JP7144052B2 - 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、かゆみの新たな神経伝達物質を見出し、新たなかゆみの治療手段を提供することにある。
〔2〕掻痒性皮膚疾患が、アロネーシスを伴う掻痒性皮膚疾患である〔1〕記載の予防又は治療薬。
〔3〕コレシストキニン-2受容体拮抗剤が、L-365260、YM022、CI-988、Z-360、プログルミド、CI-1015、PD135158、LY225910、YF476、LY-288513又はRP-69758である〔1〕又は〔2〕記載の予防又は治療薬。
〔4〕掻痒性皮膚疾患予防薬又は治療薬製造のための、コレシストキニン-2受容体拮抗剤製造のための使用。
〔5〕掻痒性皮膚疾患が、アロネーシスを伴う掻痒性皮膚疾患である〔4〕記載の使用。
〔6〕コレシストキニン-2受容体拮抗剤が、L-365260、YM022、CI-988、Z-360、プログルミド、CI-1015、PD135158、LY225910、YF476、LY-288513又はRP-69758である〔4〕又は〔5〕記載の使用。
〔7〕掻痒性皮膚疾患を予防又は治療するための、コレシストキニン-2受容体拮抗剤。
〔8〕掻痒性皮膚疾患が、アロネーシスを伴う掻痒性皮膚疾患である〔7〕記載のコレシストキニン-2受容体拮抗剤。
〔9〕コレシストキニン-2受容体拮抗剤が、L-365260、YM022、CI-988、Z-360、プログルミド、CI-1015、PD135158、LY225910、YF476、LY-288513又はRP-69758である〔7〕又は〔8〕記載のコレシストキニン-2受容体拮抗剤。
〔10〕コレシストキニン-2受容体拮抗剤の有効量を投与することを特徴とする掻痒性皮膚疾患の予防又は治療方法。
〔11〕掻痒性皮膚疾患が、アロネーシスを伴う掻痒性皮膚疾患である〔10〕記載の方法。
〔12〕コレシストキニン-2受容体拮抗剤が、L-365260、YM022、CI-988、Z-360、プログルミド、CI-1015、PD135158、LY225910、YF476、LY-288513又はRP-69758である〔10〕又は〔11〕記載の方法。
〔13〕被検体のコレシストキニン-2受容体に対する拮抗作用を測定することを特徴とする掻痒性皮膚疾患予防又は治療薬のスクリーニング方法。
〔14〕被検体のコレシストキニン-2受容体に対する拮抗作用の測定が、コレシストキニン又はその部分ペプチド類及び被検体を投与した非ヒト動物の掻破行動を測定するものである〔13〕記載のスクリーニング方法。
また、これらのCCK-2受容体拮抗剤は、中枢作用を示さない投与量において、コレシストキニン8Sにより生じるアロネーシスを抑制することから、安全性も高い。
アトピー性皮膚炎未発症のNC/Ngaマウスとアトピー性皮膚炎発症のNC/Ngaマウスの後根神経節(DRG)を用いて、DNAマイクロアレイ解析を行った。すなわち、DRGからのRNA抽出は、RNeasy Micro Kit(Qiagen社)を用いて行い、抽出後、RNAの吸光度をNanoDrop 1000を用いて測定した。抽出したRNAの品質はAgilent 2100 BioAnalyzer series IIを使用して確認した。次に、Low Input Quick Amp Labeling kit(Agilent Technologies)を使用し、cDNA合成、cRNAのラベルと増幅を行った。RNeasy mini spin columns(Qiagen社)を使用しラベル化cRNAを精製し、Agilent 2100 BioAnalyzer series IIを使用してラベル化cRNAの品質を確認した。次に、Gene Expression Hybridization kit(Agilent Technologies)を用いてハイブリダイゼーションを行い、スライドガラスをGene Expression Wash Buffer(Agilent Technologies)で洗浄した。その後、Agilent Technologies Microarray Scannerを用いてスライドガラスをスキャンした。次に、Agilent Feature Extraction 12.0.3.1ソフトを用いて各スポットの数値化、ノーマライズを行い、FoldChangeの解析を行った。
アトピー性皮膚炎発症NC/NgaのDRGにおいて、アトピー性未発症NC/NgaのDRGに比べて2倍以上発現が上昇していた遺伝子(mRNA)を表1に示す。
C57BL/6Jマウスの髄腔内にコレシストキニン8S(CCK8硫酸付加物)0.5nmolを注射し、掻破行動を観察した。掻破行動は、以前報告された方法に従い、下記のように観察・測定した(Kuraishi Y, Nagasawa T, Hayashi K, Satoh M. Scratching behavior induced by pruritogenic but not algesiogenic agents in mice. 1995, 275(3):229-33)。各マウスの吻側背部の毛を電気シェーバーで剃毛した。マウスを個々に4つの部屋(13×9×35cm)からなるアクリル製ケージに入れた。ケージの上部に三脚を用いてビデオカメラ(HC-W850M;Panasonic、Osaka、Japan)を配置し、掻破行動を録画した。マウスは撮影前に、少なくとも1時間、馴化させ、その後セボフルラン(Maruishi Pharmaceutical Co.,大阪、日本)麻酔下で、生理食塩水(溶媒)、0.5nmol CCK8Sを髄腔内投与した。髄腔内注射の直後に、マウスをケージに置き、観察室に実験者がいない状態で3時間ビデオカメラにて掻破行動を記録した。各ビデオを再生することによって掻破行動の発作の数を計測した。
3時間の掻破行動の発作回数を図1に、掻破行動のタイムコースを図2に示す。
図1及び図2より、CCK8Sの髄腔内投与により、マウスの掻破行動が有意に増加し、コレシストキニンが掻痒の神経伝達物質である可能性が示唆された。
アロネーシスアッセイは以前の報告された文献に基づき行った(Akiyama T, Carstens MI, Ikoma A, Cevikbas F, Steinhoff M, E. Carstens. Mouse model of touch-evoked itch (alloknesis). J Invest Dermatol. 2012, 132(7): 1886-1891、Bourane S, Duan B,Koch SC, Dalet A, Britz O, Garcia-Campmany L, Kim E, Cheng L, Ghosh A, Ma Q, Goulding M. Gate control of mechanical itch by a subpopulation of spinal cord interneurons. Science. 2015 Oct 30;350(6260):550-4.)。すなわち、Von Frey フィラメントを用いて軽微な機械的刺激をC57BL/6Jマウスの皮膚に与え、刺激直後に掻破行動が生じるか否かを解析するアローネシスアッセイを行った。アロネーシスアッセイを実施する3日前にマウスの吻側背部を剃毛した。各マウスの髄腔内に生理食塩水5μLを溶媒とした0.5または1.0nmolのCCK8Sを溶解した溶液を投与し、髄腔内投与5分、30分、60分、90分、120分、150分、180分後にアロネーシスアッセイを行った。無作為に選んだ5つの部位でvon Freyフィラメント(0.16g)を用いてマウスに10秒間隔で5回のVon Frey刺激を与え、そのうちマウスが刺激した場所を掻破した回数をスコア化し、評価した。0.5nmol又は1.0nmolCCK8Sはを髄腔内投与し、アロネーシスアッセイを行った結果を図3に示す。
図3より、CCK8Sの髄腔内投与により、投与後の時間経過及び投与量依存的にアロネーシスを誘発した。
実施例3のアロネーシスアッセイにおいて、CCK8Sとともに、CCK-1R拮抗剤であるSR27897(1nmol)又はCCK-2R拮抗剤であるL-365260(1nmol)を髄腔内投与し、マウスの掻破行動を測定した。
その結果、図4及び図5に示すように、CCK-1R拮抗剤ではCCK8S誘発性アロネーシスが抑制されなかったが、CCK-2R拮抗剤投与によりCCK8S誘発性アロネーシスが有意に抑制された。
CCK-2受容体拮抗剤として知られているL-365260、PD135158及びLY-288513を使用してアロネーシス抑制作用を検討した。
(1)投与量の決定
C57BL/6Jマウス(雄、6-8週齢)を1時間撮影ケージで馴化した。中枢移行性があることが知られているCCK-2受容体拮抗剤(L-365260、PD135158、LY-288513)を経口投与した。SCLABA-Realシステムを用いて、2.5時間、自発運動量を測定した。
群構成(1)
1.溶媒(0.5% メチルセルロース) 投与群(N=9)
2.10mg/kg p.o. L-365260(ベンゾジアゼピン誘導体) 投与群(N=5)
3.10mg/kg p.o. PD135158(ペプチド誘導体) 投与群(N=6)
4.10mg/kg p.o. LY-288513(ピラゾリジン誘導体) 投与群(N=9)
群構成(2)
1.溶媒(0.5%メチルセルロース) 投与群(N=9)
2.20mg/kg p.o. L-365260(ベンゾジアゼピン誘導体) 投与群(N=4)
3.20mg/kg p.o. PD135158(ペプチド誘導体) 投与群(N=4)
4.20mg/kg p.o. LY-288513(ピラゾリジン誘導体) 投与群(N=8)
C57BL/6Jマウス(雄、6-8週齢)を1時間アッセイ用のケージで馴化した。前記のCCK2受容体拮抗剤を経口投与した。
CCK2R受容体拮抗剤の経口投与30分後に、髄腔内にCCK8S(1nmoL/5μL)を投与した。CCK8S投与後5,30,60,90,120分で、von Freyフィラメント(0.16g)を用いてアロネーシスアッセイを行った。
1.Veh(p.o. 0.5% メチルセルロース)→ i.t. saline (N=9)
2.Veh(p.o. 0.5% メチルセルロース)→ i.t. CCK8S (1 nmoL) (N=9)
3.10mg/kg p.o. L-365260→i.t. CCK8S (1 nmoL) (N=9)
4.10mg/kg p.o. PD135158→i.t. CCK8S(1 nmoL) (N=8)
5.20mg/kg p.o. LY-288513→i.t. CCK8S(1 nmoL) (N=7)
(方法)
C57BL6/Jマウス(10週齢、雄)の背部を剃毛し(少なくとも実験開始3日前)、AEW処置(7日間、朝・夕・2回)を行い、ドライスキンモデルマウスを作製した。
AEW処置は、アセトン(A)とジエチルエーテル(E)を1:1で混ぜたAE溶液をコットンに染み込ませ、剃毛部に15秒間塗布した。次に滅菌水をコットンに染み込ませ、30秒間塗布した(AEW群)。コントロール群には、滅菌水で45秒間塗布した(W群)。
最後のAEW処理から16~20時間後にスクラバを用いて2時間(内、1時間は馴化のため)、掻破行動を録画した。スクラバ解析後、下記の行動試験を開始した。
1時間ケージで馴化中に、AEWドライスキンモデルマウスにCCK2R拮抗薬(L-365260)をアロネーシスアッセイ開始30分前に経口投与した。
アロネーシスアッセイは、von Frey filament 0.16gを用いて行った。計6回、Von Frey filamentで刺激した。
アロネーシスアッセイ後、経表皮水分蒸散量(TEWL)及びSC hydrationの測定し、試験を終了した。
群構成
1.W処理マウス + 溶媒(0.5%メチルセルロース)(n=8)
2.AEW処理マウス + 溶媒(0.5%メチルセルロース)(n=8)
3.AEW処理マウス + 1mg/kg L-365260(n=8)
4.AEW処理マウス + 10mg/kg L-365260(n=8)
図8に、AEWドライスキンモデルマウスの皮膚におけるTEWL及びSC hydrationの変動を示す。W処理コントロールマウスと比較して、AEW処理マウスにおいて経表皮水分蒸散量(TEWL値)の増加と角層水分保持量(SC hydration)の低下が認められた。このことから、本実験で用いたAEWマウスにおけるドライスキンが誘発されたことを確認した。
図9に、AEWドライスキンモデルマウスにおける自発的掻破行動を示す。AEW反復処理により、ドライスキンに伴う自発的掻破行動が観察された。
図10に、AEWドライスキンモデルマウスのアロネーシスに対するCCK2受容体拮抗薬の作用を示す。図10から、1mg/kg及び10mg/kg L-365260の経口投与は、AEWドライスキンマウスのアロネーシスを有意に抑制した。
Claims (1)
- L-365260、YM022、CI-988、Z-360又はプログルミドを有効成分とするアロネーシスを伴う掻痒性皮膚疾患予防又は治療薬。
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