JP6599447B2 - プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 - Google Patents

Description

［関連出願との相互参照］
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０１４年９月１９日出願の米国仮特許出願第６２／０５２，９５７号に基づく優先権を主張し、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、プラダー・ウィリー症候群を処置する方法、および関連する組成物に関する。

プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）は、出生数約１６，０００人に１人の割合で発生する遺伝性障害である。この稀な複合および多系統の遺伝性障害は、父性微細欠失、母性片親性ダイソミー、および刷り込み異常の３つの主要メカニズムのうちの１つを介して起こり得る、１５番染色体ｑ１１−ｑ１３上の父性遺伝の刷り込み遺伝子の発現の欠損によって引き起こされる。

ＰＷＳの経過および自然歴は、古典的には２つの異なる臨床段階からなるものと説明されてきたが、今日の知見では、これらが当初考えられていたものから微妙に異なることが示されている。第１段階は新生児期および乳児期早期中に起こり、さまざまな程度の筋緊張低下、弱い啼泣、乏しい吸啜反射、哺乳不良（体重増加不良）、発達遅延、体温不安定、および性器形成不全（性腺発育不全）を特徴とする。運動発達および言語発達の遅延もこの第１段階において顕著である。新生児期の症状は、筋緊張が改善し、子供がより機敏になり、食欲がより適切になると共に、典型的には９〜２５月齢までに改善する。

ＰＷＳの第２段階（約２〜４歳から始まる）は、より急速な体重増加、過食症の発症および亢進、ならびに継続した成長遅延および発達遅延を特徴とする。さらに、過食症が現れると、個別の際立ってネガティブな一連の不適応または問題行動が認められる。これらの不適応（問題）行動としては、かんしゃく、苛立ち、頑固さ、反復行為および強迫行為、ならびに攻撃性が挙げられる。外部からの食物の制限および監督が必要である。さもなければ、ＰＷＳの個体は生命を脅かす肥満のリスクに直面する。いったん食物探索行動が起こると、両親は一般的に、食物の管理〔food security〕、摂取カロリーの削減、ならびに、食事および食物周辺へのアクセスの常時監督を行うことになる。監督を行った場合でも、多くのＰＷＳの個体は食物の入手に非常に長けており巧みである。生命を脅かす状態としての肥満、および、それと併発し、多くの場合深刻な不適応行動障害は、症候群の個体およびその家族にとって重要かつ困難な課題となっている。

本開示は、選択的オキシトシン受容体アゴニストがプラダー・ウィリー症候群の治療に有効であり得るという予期せぬ発見に基づいている。

一態様において、本開示は、選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、プラダー・ウィリー症候群を治療する方法を特徴とする。

他の特徴、目的、および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本開示は、概して、選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、プラダー・ウィリー症候群を治療する方法に関する。用語「選択的オキシトシン受容体アゴニスト」は、ヒトバソプレシン受容体（例えば、ヒトＶ２（ｈＶ２）受容体）よりもヒトオキシトシン（ｈＯＴ）受容体において高いアゴニスト活性を有し、かつ、オキシトシンに比べて高い選択性を有する化合物を指す。本明細書で述べるように、アゴニスト活性はＥＣ₅₀として表され、選択性はＥＣ₅₀値の比（すなわち、ＥＣ₅₀ｈＶ２／ＥＣ₅₀ｈＯＴ）として表される。オキシトシンのｈＶ２／ｈＯＴ選択比は３であり、カルベトシンのｈＶ２／ｈＯＴ選択比は２４４である。ＷＯ２００９／１２２２８５の表２を参照されたい。いくつかの実施形態において、選択的オキシトシン受容体アゴニストのｈＶ２／ｈＯＴ選択比は少なくとも５０（例えば、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも２４４、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも２，０００、少なくとも３，０００、少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも２０，０００、または少なくとも３０，０００）である。用語「有効量」は、処置された対象に治療学的効果〔therapeutic effect〕を与えるのに必要とされる組成物の量を指す。

いくつかの実施形態において、選択的オキシトシン受容体アゴニストは、式（Ｉ）の化合物とすることができる：

式中、ＷおよびＸの各々は、独立して、ＣＨ₂およびＳであり、ただし、ＷおよびＸが両方ともＣＨ₂であることはなく；Ａは、側鎖上で５または６員複素芳香環で置換されているアラニン；チロシン；および、フェニル環上でハロゲン、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルキルヒドロキシ、Ｃ₁〜₄アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり；Ｂは、イソロイシン；および、α−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり；Ｃは、側鎖上で（例えば、４位において）ヒドロキシル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖が（例えば、４位において）Ｃ₁〜₄アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり；Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；および、α−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり；Ｅは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。

用語「アルキル」は、−ＣＨ₃または−ＣＨ（ＣＨ₃）₂などの、飽和の直鎖または分枝炭化水素部分を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルなどの、飽和環状炭化水素部分を指す。５員複素芳香環系は、５個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、ここで１、２、３、または４個の環原子は独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。このような環系は、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルとすることができる。６員複素芳香環系は、６個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、ここで１、２、３、または４個の環原子は独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。このような環系は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルとすることができる。

置換部分は、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、または臭素）原子、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ（ＯＨ）、アルコキシ（Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、アルキルヒドロキシ（−アルキル−ＯＨ）、アジド（−Ｎ₃）、アミノ（−ＮＲＲ’、ここでＲおよびＲ’は独立して水素またはＣ₁〜₄アルキルとすることができる）、または５員もしくは６員複素芳香環系とすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）に関して、Ｃが４−ヒドロキシプロリンである場合、Ａは、フェニル環上でハロゲンまたはＣ₁〜₄アルキルヒドロキシのいずれかで置換されているフェニルアラニンとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｃが４−ヒドロキシプロリンであり、Ａがフェニル環上でハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合、ＢまたはＤのいずれかはα−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンとすることができる、または、Ｄはイソロイシンとすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）に関して、Ａがフェニル環上でＣ₁〜₄アルキルまたはハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合、Ｃは、プロリン、または側鎖上でハロゲンで置換されているプロリンとすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）に関して、Ａがフェニル環上でハロゲンで置換されているフェニルアラニンである場合、ＢまたはＤのいずれかはα−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンとすることができる、または、Ｄはイソロイシンとすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＡは、４−ハロフェニルアラニン、例えば、Ｃｐａ（４−クロロフェニルアラニン）；４−ブロモフェニルアラニンであってよい。いくつかの実施形態において、Ａは、側鎖上で５または６員複素芳香環で置換されているアラニン、例えば、Ａｌａ（２−Ｆｕｒ）（２−フリルアラニン）；Ａｌａ（３−Ｆｕｒ）（３−フリルアラニン）；２−Ｔｈｉ（２−チエニルアラニン）；３−Ｔｈｉ（３−チエニルアラニン）；２−もしくは３−ピロリルアラニン；２−、３−、もしくは４−ピリジルアラニン；２−、４−、もしくは５−イミダゾリルアラニン；２−、４−、もしくは５−チアゾリルアラニン；および、２−もしくは５−チアジアゾリル；または５−テトラゾリルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａはチロシンとすることができる、またはＡは、フェニル環の４位においてＣ₁〜₄アルコキシ基またはアミノ基で置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ）（４−メトキシフェニルアラニン）；４−エトキシフェニルアラニン；Ａｐｈ（４−アミノフェニルアラニン）；または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルアラニンとすることができる。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル環上の４位においてＣ₁〜₄アルキルヒドロキシル、Ｃ₁〜₄アルキル、またはハロで置換されているフェニルアラニン、例えば、Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）（４−エチルフェニルアラニン）；４−メチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（４−ＣＨ₂ＯＨ）（４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン）；４−ヒドロキシエチルフェニルアラニン；Ｐｈｅ（Ｂｒ）（４−ブロモフェニルアラニン）；４−クロロフェニルアラニン；または４−フルオロフェニルアラニンとすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＢは、イソロイシンとすることができる、または、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、もしくはシクロヘキシルグリシンなどの、Ｃ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンである。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＣは、プロリン環の４位においてヒドロキシ、Ｃ₁〜₄アルコキシ、ハロ、またはアジド基で置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）；Ｈｙｐ（Ｍｅ）（４−メトキシプロリン）；Ｐｒｏ（Ｆ）（４−フルオロプロリン）；またはＰｒｏ（Ｎ３）（４−アジドプロリン）とすることができる。いくつかの実施形態において、Ｃは、プロリン環中にヘテロ原子が割り込んでおり、かつ、該プロリン環上でＣ₁〜₄アルキルで置換されていてもよいプロリン、例えば、Ｔｈｚ（４−チアプロリン）またはＤｍｔ（５，５−ジメチルチアプロリン）とすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＤは、ロイシン、Ｈｏｌ（ホモロイシン）、イソロイシン、および、Ｇｌｙ（ｃＰｅ）（シクロペンチルグリシン）、Ｇｌｙ（ｃＢｕ）（シクロブチルグリシン）、またはシクロヘキシルグリシンなどの、Ｃ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンとすることができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＥは、グリシンまたはＡｚＧｌｙ（アザグリシン）とすることができる。

式（Ｉ）の化合物のサブセットは、ＷがＣＨ₂であり、ＸがＳである化合物である。このような実施形態において、Ａは、フェニル環上でＣ₁〜₄アルコキシで置換されているフェニルアラニン（例えば、フェニル環上の４位においてＯＣＨ₃で置換されているフェニルアラニン）とすることができる。このような式（Ｉ）の化合物の例は、ＷがＣＨ₂であり、ＸがＳであり、Ａがフェニル環上の４位においてＯＣＨ₃で置換されているフェニルアラニンであり、Ｂがイソロイシンであり、Ｃがプロリンであり、Ｄがロイシンであり、Ｅがグリシンである、カルベトシンである。

式（Ｉ）の特定の例示的な化合物としては、つぎのものが挙げられる。

いくつかの実施形態において、選択的オキトシン受容体アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物である：

式中、ｎは、０、１、または２であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ₁は、少なくとも１つのＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、またはＯ−アルキル置換基で置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₂は、Ｒ₄、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、５員複素芳香環系、または６員複素芳香環系であり；Ｒ₃は、Ｈ、または、Ｒ₂がＲ₄である場合、環構造を形成するためのＲ₂に対する共有結合であり；Ｒ₄は、少なくとも１つのＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、またはＯＨ置換基で置換されているＣ₁〜₆アルキレン部分であり；ＷおよびＸの各々は、独立して、ＣＨ₂およびＳであり、ただし、ＷおよびＸが両方ともＣＨ₂であることはなく；アルキルは、Ｃ₁〜₆直鎖またはＣ₄〜₈分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよく；アリールは、非置換または置換フェニルであり；シクロアルキルはＣ₃〜₆シクロアルキルであり、かつ、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。

式（ＩＩ）の基の置換部分は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、および臭素（Ｂｒ）原子、ならびに、アルキル、ヒドロキシ（ＯＨ）、アルコキシ（Ｏ−アルキル）、およびアルキルチオ（Ｓ−アルキル）から選択することができる。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のＲ₂がＨであり、ｐが１であり、Ｒ₃がＨであり、ｎが１であり、ＷおよびＸが共にＳである場合、Ｒ₁は４−ヒドロキシフェニルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ₂がＨであり、ｐが０であり、Ｒ₃がＨであり、ｎが１であり、ＷおよびＸが共にＳである場合、Ｒ₁は４−ヒドロキシフェニルではない。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、［１−β−Ｍｐａ，７−Ｓａｒ］ＯＴまたはデアミノ［７−グリシン］オキシトシンではない。

式（ＩＩ）の特定の例示的な化合物としては、つぎのものが挙げられる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の例示的な化合物は、例えば、ＷＯ２０１１／０３５３３０およびＷＯ２００９／１２２２８５に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

また、本開示は、治療有効量の少なくとも１種（例えば、２種以上）の上記選択的オキシトシン受容体アゴニスト（例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、また、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体も含有する、医薬組成物を特徴とする。薬学的に許容される塩の例としては、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸など）、鉱酸（硫酸、リン酸、および硝酸など）、および、脂肪族、脂環式、芳香族、または複素環式のスルホン酸またはカルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸など）との反応により生成する塩が挙げられる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、ＷＯ２０１１／０３５３３０およびＷＯ２００９／１２２２８５に記載されているような、当該技術分野で知られている方法によって製造することができ、これらは参照により本明細書中に組み込まれる。

本明細書に記載の医薬組成物は、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、防腐剤、着色剤、およびそれらの任意の混合物から選択される少なくとも１種のさらなる添加剤を含有することもできる。そのような添加剤および他の添加剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」；Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編，第３版，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ，２０００に見出すことができる。

本明細書に記載の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、経鼻、頬側、眼内、耳内、舌下、もしくは皮下投与用、または気道を介した投与用、例えば、エアロゾルもしくは気中浮遊微粒子に適合させることができる。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、経皮パッチ、または坐剤の形態とすることができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、水溶液に溶解した選択的オキシトシン受容体アゴニストを含有することができる。例えば、組成物は希釈剤として働く塩化ナトリウム水溶液（例えば、０．９重量％の塩化ナトリウムを含有するもの）を含有することができる。

さらに、本開示は、プラダー・ウィリー症候群の治療のための、またはプラダー・ウィリー症候群の治療のための医薬品の製造のための、上記に概説した選択的オキシトシン受容体アゴニストの使用に関する。さらに、本開示は、プラダー・ウィリー症候群の治療のための医薬品における、またはプラダー・ウィリー症候群の治療のための医薬品の製造における、上記に概説した選択的オキシトシン受容体アゴニストの使用に関する。

本開示は、さらに、プラダー・ウィリー症候群の治療のための（またはプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための）選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を提供する。プラダー・ウィリー症候群の治療は、過食症を軽減させるための治療および／または強迫性行為を低減させるための治療であってよい。

選択的オキシトシン受容体アゴニストは、ヒトバソプレシン受容体（例えば、ヒトＶ２（ｈＶ２）受容体）よりもヒトオキシトシン（ｈＯＴ）受容体において高いアゴニスト活性を有し、かつ、オキシトシンに比べて高い選択性を有する化合物である。アゴニスト活性および選択性は、ＷＯ２００９／１２２２８５（ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５３５１）に記載の方法によって測定してよい。この方法では、ｈＯＴ受容体における化合物のアゴニスト活性は、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて、ｈＯＴ受容体発現ＤＮＡを、ホタルルシフェラーゼの発現を制御する細胞内カルシウム応答性プロモーターエレメントを含むレポーターＤＮＡと共にチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に一過的にトランスフェクトすることにより決定する。本アッセイのさらなる手引きについては、Ｂｏｓｓ，Ｖ．，Ｔａｌｐａｄｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９６年５月３日；２７１（１８），１０４２９−１０４３２を参照されたい。用量毎に１０倍希釈した化合物の連続希釈物に細胞を５時間曝露した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰により化合物の有効性およびＥＣ₅₀値を決定する。オキシトシン（ＯＴ）を各実験の内部対照として使用し、少なくとも３回の独立した実験で化合物を試験する。選択性を決定するために、ヒトバソプレシン（ｈＶ２）受容体を発現するルシフェラーゼに基づく転写レポーター遺伝子アッセイで、化合物をさらに試験する。さらなる比較目的のために、カルベトシンも参照化合物として使用する。得られるＥＣ₅₀値はｎａｎｏｍｏｌ／ｌ（ｎＭ）で表される幾何平均である。選択性の値はＥＣ₅₀比として得られる。したがって、アゴニスト活性はＥＣ₅₀として表され、選択性はＥＣ₅₀値の比（すなわち、ＥＣ₅₀ｈＶ２／ＥＣ₅₀ｈＯＴ）として表してよい。オキシトシンのｈＶ２／ｈＯＴ選択比は３であり、カルベトシンのｈＶ２／ｈＯＴ選択比は２４４である（ＷＯ２００９／１２２２８５の表２を参照されたい）。

いくつかの例において、選択的オキシトシン受容体アゴニストは、少なくとも５０（例えば、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも２４４、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも２，０００、少なくとも３，０００、少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも２０，０００、または少なくとも３０，０００）のｈＶ２／ｈＯＴ選択比を有する。

選択的オキシトシン受容体アゴニストは、式（Ｉ）の化合物であってよい：

式中、
ＷおよびＸの各々は、独立して、ＣＨ₂およびＳであり、ただし、ＷおよびＸが両方ともＣＨ₂であることはなく；
Ａは、側鎖上で５または６員複素芳香環で置換されているアラニン；チロシン；および、フェニル環上でハロゲン、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルキルヒドロキシ、Ｃ₁〜₄アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｂは、イソロイシン；および、α−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｃは、側鎖上でヒドロキシル、Ｃ₁〜₄アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖がＣ₁〜₄アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｄは、ロイシン；ホモロイシン；イソロイシン；および、α−炭素がＣ₄〜₆シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｅは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。

いくつかの例において、ＷはＣＨ₂であり、ＸはＳである。いくつかの例において、Ａは、フェニル環上でＣ₁〜₄アルコキシで置換されているフェニルアラニンである。いくつかの例において、Ａは、フェニル環上の４位においてＯＣＨ₃で置換されているフェニルアラニンである。式（Ｉ）の化合物は、カルベトシンであってよい。

選択的オキシトシン受容体アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物であってよい：

式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ₁は、少なくとも１つのＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、またはＯ−アルキル置換基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ₂は、Ｒ₄、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、５員複素芳香環系、または６員複素芳香環系であり；
Ｒ₃は、Ｈ、または、Ｒ₂がＲ₄である場合、環構造を形成するためのＲ₂に対する共有結合であり、
Ｒ₄は、少なくとも１つのＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、またはＯＨ置換基で置換されているＣ₁〜₆アルキレン部分であり；
ＷおよびＸの各々は、独立して、ＣＨ₂およびＳであり、ただし、ＷおよびＸが両方ともＣＨ₂であることはなく、
アルキルは、Ｃ₁〜₆直鎖またはＣ₄〜₈分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、
アリールは、非置換または置換フェニルであり；
シクロアルキルはＣ₃〜₆シクロアルキルであり、かつ、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。

組成物は、鼻腔内投与による（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。組成物は、例えば、各投与が約１ｍｇ〜約１０ｍｇの選択的オキシトシン受容体アゴニストを送達する、かつ／または、各投与が食前に行われる、１日３回投与するためのものであってよい。

組成物は、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの１日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、約５．７６ｍｇ〜約２８．８ｍｇの１日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、約１０ｍｇ〜約２８．８ｍｇの１日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、約２８．８ｍｇの１日用量のカルベトシンを投与することを含む、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、水溶液を含有し、選択的オキシトシン受容体アゴニストは該水溶液に溶解している、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、塩化ナトリウム水溶液を含有する、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

組成物は、約０．９重量％の塩化ナトリウムを含有する、（プラダー・ウィリー症候群の治療における）使用のためのものであってよい。

本明細書中に記載の選択的オキシトシン受容体アゴニストの典型的な投与量は、広い範囲で変更することができ、各患者の個別のニーズおよび投与経路などのさまざまな要因に依存することになる。例示的な１日投与量は、少なくとも約０．５ｍｇ（例えば、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．７６ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約１５ｍｇ）、および／または、最大約３０ｍｇ（例えば、最大約２８．８ｍｇ、最大約２５ｍｇ、最大約２０ｍｇ、または最大約１５ｍｇ）の選択的オキシトシン受容体アゴニスト（例えば、カルベトシン）とすることができる。当業者または医師は、目の前の状況に合わせて、この投与量範囲および実際の実施について適切な変更を検討してよい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、鼻腔内投与形態（例えば、経鼻スプレー）で投与することができる。このような実施形態では、組成物は、単回用量で、または、例えば、片方もしくは両方の鼻孔に送達される、１、２、もしくは３回のサブ用量（例えば、１吹き〔puff〕）に分割して、投与することができる。例えば、１吹き当たり１．６ｍｇの選択的オキシトシン受容体アゴニスト（例えばカルベトシン）を含有する用量を各鼻孔が受けるように、両鼻孔に経鼻スプレーを３吹き送達することによって組成物を投与することができる。このような例では、各投与により、合計９．６ｍｇの選択的オキシトシン受容体アゴニストが患者に送達される。いくつかの実施形態において、組成物の各投与により、少なくとも約１ｍｇ（例えば、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、または少なくとも約５ｍｇ）、および／または、最大約１０ｍｇ（例えば、最大約９ｍｇ、最大約８ｍｇ、最大約７ｍｇ、または最大約６ｍｇ）の選択的オキシトシン受容体アゴニストを患者に送達することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は１日１回投与することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１日複数回（例えば、１日２回、１日３回、または１日４回）投与することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、食前に投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、食物と共に、または食物なしで投与することができる。

本明細書において引用した全ての刊行物（例えば、特許、特許出願公開、および文献）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は例示的なものであり、限定することを意図するものではない。

ＰＷＳと診断された患者の治療にカルベトシンを用いる臨床試験
方法
ＰＷＳの遺伝学的確定診断を受けており、Ｍｉｌｌｅｒら，２０１１（Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ，１５５Ａ（５）：１０４０−１０４９）に記載の基準に基づいて栄養段階３と記録されている、１０歳から１８歳の間のＰＷＳの被験者において、前向き二重盲検プラセボ対照並行試験を実施した。本試験には、スクリーニング期間、１４日間の治療期間、およびフォローアップ期間が含まれた。被験者には、親／介護者と共に、試験期間中に治験実施施設に４回来院し、２回の電話評価に参加してもらった。試験スケジュールは以下の通りである。
− 来院１：スクリーニング期間（−７日目〜０日目）
− 来院２：オンサイトでのベースライン１日目投与（１日目）
− 来院３：オンサイトでの２日目投与（２日目）
− 電話評価（８±１日目）
− 来院４：治療終了時来院（１５日目）
− フォローアップ電話（１９±３日目）

適切な同意取得手続き後、被験者は、無作為化前に適格性確認のためのスクリーニング評価を受けた。無作為化後、選定した来院時に、身体検査、バイタルサイン、ならびに臨床検査および薬物動態評価のための血液試料の採取を含む、有効性測定および他の評価を実施した。有害事象について試験期間を通して被験者を注意深く監視した。

治験実施施設における初回投与前に、経鼻スプレー装置の適切な使用および治験薬（ＩＭＰ）の自宅への配送手順について親／介護者の訓練を行った。親／介護者に、１日３回、食前に、以下の間隔内で、盲検化されたＩＭＰの鼻腔内スプレーを鼻孔当たり３ポンプ投与するように指示した。
朝投与：午前６時００分〜午前９時００分
昼投与：午前１１時００分〜午後１時００分
夕投与：午後４時３０分〜午後６時００分
来院２（１日目）および来院３（２日目）の初回ＩＭＰ投与は、適切な投与技術の確保のために、治験実施施設において実施施設職員の観察の下で実施した。

被験者数
ＰＷＳの遺伝学的確定診断を受けており、ＰＷＳ基準の栄養段階３（Ｍｉｌｌｅｒら，２０１１に基づく）と記録されている１０〜１８歳の３８例の被験者を無作為化した。３６例の被験者が試験を完了した。

組み入れ／除外に使用する選択基準
組み入れ基準：
１．１０〜１８歳（両端を含む）の男性または女性
２．ＰＷＳの遺伝学的確定診断
３．Ｍｉｌｌｅｒら，２０１１（Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ，１５５Ａ（５）：１０４０−１０４９）に基づくＰＷＳ基準の栄養段階３
４．スクリーニング時（来院１）のプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答（ＨＰＷＳＱ−Ｒ）スコアが１３を超えること

除外基準：
１．ＰＷＳ以外の認知機能障害の既知の遺伝学的要因、ホルモン要因、または染色体要因
２．現在アクティブな精神病性症状があること
３．いかなる心血管障害、てんかん、頻繁な片頭痛、または重度の喘息があること
４．過去に有資格医療提供者によって自閉症スペクトル障害の診断がなされていること
５．スクリーニング（来院１）から１年以内の鼻または鼻洞手術
６．慢性副鼻腔炎−年間３回を超えるエピソード
７．鼻腔内投与薬の沈着に影響を与え得る他の鼻疾患
８．スクリーニング時（来院１）の血清ナトリウム＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ

治験薬
本試験で使用したＩＭＰは、カルベトシン鼻腔内スプレーおよびプラセボ鼻腔内スプレーであった。

カルベトシン鼻腔内スプレーは、１６０のカルベトシンを０．９％滅菌塩化ナトリウム溶液に溶解することによって調製した。具体的には、予め秤量したカルベトシン粉末を塩化ナトリウム溶液で再構成し、続いて経鼻スプレー装置に移した。各スプレーポンプの作動により１．６ｍｇのカルベトシンを含有する容量５０μＬの溶液を送達した。各投与は各鼻孔における３回のスプレーポンプの作動からなり、合計９．６ｍｇのカルベトシンを送達した。カルベトシンの１日用量は２８．８ｍｇであった。

プラセボ鼻腔内スプレーは、０．９％滅菌塩化ナトリウム溶液を経鼻スプレー装置に移すことにより調製した。各スプレーポンプの作動により容量５０μＬの溶液を送達した。各投与は各鼻孔における３回のスプレーポンプの作動からなるものとした。

評価項目
主要評価項目
本試験で測定した主要評価項目はプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答（ＨＰＷＳＱ−Ｒ）の合計スコアの来院２から来院４への変化量であり、質問票−回答は親／介護者が記入した。

副次的評価項目
本試験の副次的評価項目はつぎの項目とした。
１．来院４の治療後の臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）
２．以下の測定値の来院２から来院４への変化量
− ＨＰＷＳＱ−Ｒの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
− 臨床医が記入したプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答（ＨＰＷＳＱ−Ｒ−Ｃ）の合計スコア
− ＨＰＷＳＱ−Ｒ−Ｃの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
３．以下の測定値の来院１から来院４への変化量
− 小児エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）のスコア
− レイスプロファイルの食物領域
４．カルベトシンのポピュレーションＰＫ／ＰＤ関係

安全性評価項目
本試験の安全性評価項目はつぎの項目とした。
− 有害事象の頻度、重症度、および重篤度
− バイタルサインの臨床的に意義のある変化
− 身体評価および臨床検査評価（例えば、重点的な鼻の検査および鼻の刺激を含む身体検査）における臨床的に意義のある所見

統計方法
主要評価項目は、治療および実施施設を固定効果とし、来院２（ベースライン）におけるＨＰＶＳＱ−Ｒ合計スコアを共変量とする、共分散モデル分析を用いて分析した。最終観察繰越方法〔last observation carried forward method〕を用いて、電話評価（８±１日目）におけるＨＰＷＳＱ−Ｒ合計スコアの非欠測値を繰り越して、来院４におけるＨＰＷＳＱ−Ｒ合計スコアの欠測値を補完した。プラセボとカルベトシンとの間の合計スコアの治療群間差は、カルベトシン群におけるベースラインからの平均変化量から、プラセボにおけるベースラインからの平均変化量を差し引いて算出した。治療間差の９０％片側信頼区間の上限がゼロ未満であれば、１０％有意水準におけるボーダーラインレベルの統計的有意差が達成された。副次的評価項目は、主要評価項目と同様のモデルを用いて分析した。

本試験で使用した測定値
プラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答（ＨＰＷＳＱ−Ｒ）
本試験で使用したＨＰＷＳＱ−Ｒは、元々はＰＷＳにおける過食症の心理学的、発達学的、および神経生物学的相関を調べる包括的なツールとしてＥｌｉｓａｂｅｔｈ Ｄｙｋｅｎｓ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ）が開発した記入者評価に基づく測定値である、プラダー・ウィリー症候群における過食症質問票（ＨＰＷＳＱ）（Ｄｙｋｅｎｓら，Ｏｂｅｓｉｔｙ，２００７；１５：１８１６−２６）から応用したものである。ＨＰＷＳＱ−Ｒには元のＨＰＷＳＱからの１１項目全てが再現されており、かつ、１週間の想起期間〔recall period〕を含むように構成した。ＨＰＷＳＱ−Ｒは、介入後の過食症重症度における変化量を評価するための反復測定に用いられるように設計した。ＨＰＷＳＱ−Ｒは、親／介護者（ＨＰＷＳＱ−Ｒ）および臨床医（ＨＰＷＳＱ−Ｒ−Ｃ）の両方が、来院１、２、および４中、ならびに試験８日目に記入した。

臨床全般印象（ＣＧＩ）
ＣＧＩ評価尺度は、精神障害、神経障害、または行動障害を有する被験者の治療研究において、症状の重症度、治療反応性、および治療有効性の測定値として一般的に使用されている。ＣＧＩは、被験者の既往歴、心理社会的状況、症状、行動、および被験者の機能能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能な全ての情報を考慮に入れる、臨床医が決定する総括尺度である。ＣＧＩでは、１）疾患重症度、２）全般改善度、および３）有効性指数（被験者のベースラインの状態と、副作用重症度に対する現在の治療有用性の比との対比）の３つの構成要素を測定する。

ＣＧＩ尺度は、試験開始時における疾患重症度の７段階の臨床医評価（ＣＧＩ−Ｓ；１＝正常、全く病気ではない、７＝極めて重度の患者）、ならびに、試験中および試験終了時における患者の状態の改善度の７段階の臨床医評価（ＣＧＩ−Ｉ；１＝ベースラインからとても改善、７＝ベースラインからとても悪化）である（ＢｕｓｎｅｒおよびＴａｒｇｕｍ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｅｄｇｍｏｎｔ）４：２８−３７，２００７）。ＣＧＩ−Ｓ尺度は来院１中に記入し、ＣＧＩ−Ｉ尺度は来院４中および試験８日目に記入した。

小児エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（ＣＹ−ＢＯＣＳ）
ＣＹ−ＢＯＣＳは、小児強迫性障害（ＯＣＤ）における特定症状および症状の重症度についての臨床医評価による半構造化インベントリである。これには、症状チェックリストおよび重症度尺度の、２つの主要構成要素が含まれる。重症度１０項目を合計して、強迫観念重症度スコア（５項目）、強迫行為重症度スコア（５項目）、および合計スコア（重症度１０項目全ての合計）とする。ＣＹ−ＢＯＣＳは、心理測定試験においてよく研究されており、治療感受性があることが報告されている。ＣＹ−ＢＯＣＳは、例えば、Ｓｃａｈｉｌｌら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３６：８４４−５２，１９９７により詳細に記載されている。

ＣＹ−ＢＯＣＳは、来院１および４の際、ならびに試験８日目に記入した。

レイスプロファイルの食物領域
レイスプロファイルの食物領域は、食物探索行動に関連する７つの質問で構成されており、例えば、Ｄｙｋｅｎｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｎｔａｌ Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，１９９９，１０４（２）：１５８−１６９に記載されている。レイスプロファイルの食物領域は、来院１および４の際、ならびに試験８日目に記入した。

結果
上記臨床試験の結果を以下の表１に要約する。

表１に示すように、カルベトシンで治療した患者は、ＨＰＷＳＱ−Ｒ、ＨＰＷＳＱ−Ｒ−Ｃ、ＣＧＩ、ＣＹ−ＢＯＣＳ、およびレイスプロファイルの食物領域スコアについての１５日目の結果に示すように、プラセボで治療した患者に比して統計的に有意な改善（Ｐ＜０．０５）を示した。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (12)

1. 治療有効量のカルベトシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、プラダー・ウィリー症候群を治療するための医薬組成物であって、
   前記治療有効量は、前記カルベトシンまたはその薬学的に許容される塩の、約５．７６ｍｇ〜約２８．８ｍｇの１日用量であり、
   鼻腔内投与されるものである、医薬組成物。
2. １日３回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 各投与が、約１０ｍｇのカルベトシンまたはその薬学的に許容される塩を送達する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 各投与が食前に行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 約１０ｍｇ〜約２８．８ｍｇの１日用量のカルベトシンまたはその薬学的に許容される塩を投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 約２８．８ｍｇの１日用量のカルベトシンまたはその薬学的に許容される塩を投与する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 水溶液に溶解しているカルベトシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 塩化ナトリウム水溶液を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 水溶液が約０．９重量％の塩化ナトリウムを含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 鼻腔内スプレーとして投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. カルベトシンまたはその薬学的に許容される塩の、約１０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 散剤の形態である、請求項１〜６、１０および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。