JP2020019790A - プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で2014年9月19日出願の米国仮特許出願第62/052,957号に基づく優先権を主張し、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれる。
びに、食事および食物周辺へのアクセスの常時監督を行うことになる。監督を行った場合でも、多くのPWSの個体は食物の入手に非常に長けており巧みである。生命を脅かす状態としての肥満、および、それと併発し、多くの場合深刻な不適応行動障害は、症候群の個体およびその家族にとって重要かつ困難な課題となっている。
方ともCH2であることはなく;Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されてい
るアラニン;チロシン;および、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルヒドロキシ、C1〜4アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり;Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4
〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり
;Cは、側鎖上で(例えば、4位において)ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖が(例えば、4位において)C1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり;Dは、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;Eは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。
炭化水素部分を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルなどの、飽和環状炭化水素部分を指す。5員複素芳香環系は、5個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、ここで1、2、3、または4個の環原子は独立してN、O、およびSから選択される。このような環系は、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルとすることができる。6員複素芳香環系は、6個の環原子を有する単環式芳香環系を指し、ここで1、2、3、または4個の環原子は独立してN、O、およびSから選択される。このような環系は、例えば、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルとすることができる。
RR’、ここでRおよびR’は独立して水素またはC1〜4アルキルとすることができる)、または5員もしくは6員複素芳香環系とすることができる。
−ヒドロキシメチルフェニルアラニン);4−ヒドロキシエチルフェニルアラニン;Phe(Br)(4−ブロモフェニルアラニン);4−クロロフェニルアラニン;または4−フルオロフェニルアラニンとすることができる。
、C1〜4アルコキシ、ハロ、またはアジド基で置換されていてもよいプロリン、例えば、Hyp(4−ヒドロキシプロリン);Hyp(Me)(4−メトキシプロリン);Pro(F)(4−フルオロプロリン);またはPro(N3)(4−アジドプロリン)とすることができる。いくつかの実施形態において、Cは、プロリン環中にヘテロ原子が割り込んでおり、かつ、該プロリン環上でC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリン、例えば、Thz(4−チアプロリン)またはDmt(5,5−ジメチルチアプロリン)とすることができる。
のような実施形態において、Aは、フェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフェニルアラニン(例えば、フェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニ
ルアラニン)とすることができる。このような式(I)の化合物の例は、WがCH2であ
り、XがSであり、Aがフェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニル
アラニンであり、Bがイソロイシンであり、Cがプロリンであり、Dがロイシンであり、Eがグリシンである、カルベトシンである。
基で置換されていてもよいアリールであり;R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、5員複素芳香環系、または6員複素芳香環系であり;R3は、H、または、
R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結合であり;R4は、少なくとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換されているC1〜6アルキレン部分であり;WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、
WおよびXが両方ともCH2であることはなく;アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分
枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく;アリールは、非置換または置換フェニルであり;シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。
はない。いくつかの実施形態において、R2がHであり、pが0であり、R3がHであり、nが1であり、WおよびXが共にSである場合、R1は4−ヒドロキシフェニルではない
。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、[1−β−Mpa,7−Sar]OTまたはデアミノ[7−グリシン]オキシトシンではない。
酸、および硝酸など)、および、脂肪族、脂環式、芳香族、または複素環式のスルホン酸またはカルボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、p−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸など)との反応により生成する塩が挙げられる。
を含むレポーターDNAと共にチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株に一過的にトランスフェクトすることにより決定する。本アッセイのさらなる手引きについては、Boss,V.,Talpade,D.J.,Murphy,T.J.,J.Biol.Chem,1996年5月3日;271(18),10429−10432を参照されたい。用量毎に10倍希釈した化合物の連続希釈物に細胞を5時間曝露した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰により化合物の有効性およびEC50値を決定する。オキシトシン(OT)を各実験の内部対照として使用し、少なくとも3回の独立した実験で化合物を試験する。選択性を決定するために、ヒトバソプレシン(hV2)受容体を発現するルシフェラーゼに基づく転写レポーター遺伝子アッセイで、化合物をさらに試験する。さらなる比較目的のために、カルベトシンも参照化合物として使用する。得られるEC50値はnanomol/l(nM)で表される幾何平均である。選択性の値はEC50比として得られる。したがって、アゴニスト活性はEC50として表され、選択性はEC50値の比(すなわち、EC50hV2/EC50hOT)として表してよい。オキシトシンのhV2/hOT選択比は3であり、カルベトシンのhV2/hOT選択比は244である(WO2009/122285の表2を参照されたい)。
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されているアラニン;チロシン;および、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルヒドロキシ、C1〜4アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Cは、側鎖上でヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖がC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Dは、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Eは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。
は、フェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフェニルアラニンである。いくつかの例において、Aは、フェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニル
アラニンである。式(I)の化合物は、カルベトシンであってよい。
nは、0、1、または2であり;
pは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
R1は、少なくとも1つのOH、F、Cl、Br、アルキル、またはO−アルキル置換
基で置換されていてもよいアリールであり;
R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、5員複素芳香環系、または6員複素芳香環系であり;
R3は、H、または、R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結合であり、
R4は、少なくとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換され
ているC1〜6アルキレン部分であり;
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく、
アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、
アリールは、非置換または置換フェニルであり;
シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。
ものであってよい。
方法
PWSの遺伝学的確定診断を受けており、Millerら,2011(Am J Med Genet A,155A(5):1040−1049)に記載の基準に基づいて栄養段階3と記録されている、10歳から18歳の間のPWSの被験者において、前向き二重盲検プラセボ対照並行試験を実施した。本試験には、スクリーニング期間、14日間の治療期間、およびフォローアップ期間が含まれた。被験者には、親/介護者と共に、試験期間中に治験実施施設に4回来院し、2回の電話評価に参加してもらった。試験スケジュールは以下の通りである。
− 来院1:スクリーニング期間(−7日目〜0日目)
− 来院2:オンサイトでのベースライン1日目投与(1日目)
− 来院3:オンサイトでの2日目投与(2日目)
− 電話評価(8±1日目)
− 来院4:治療終了時来院(15日目)
− フォローアップ電話(19±3日目)
朝投与:午前6時00分〜午前9時00分
昼投与:午前11時00分〜午後1時00分
夕投与:午後4時30分〜午後6時00分
来院2(1日目)および来院3(2日目)の初回IMP投与は、適切な投与技術の確保のために、治験実施施設において実施施設職員の観察の下で実施した。
PWSの遺伝学的確定診断を受けており、PWS基準の栄養段階3(Millerら,2011に基づく)と記録されている10〜18歳の38例の被験者を無作為化した。36例の被験者が試験を完了した。
組み入れ基準:
1.10〜18歳(両端を含む)の男性または女性
2.PWSの遺伝学的確定診断
3.Millerら,2011(Am J Med Genet A,155A(5):1040−1049)に基づくPWS基準の栄養段階3
4.スクリーニング時(来院1)のプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPWSQ−R)スコアが13を超えること
1.PWS以外の認知機能障害の既知の遺伝学的要因、ホルモン要因、または染色体要因
2.現在アクティブな精神病性症状があること
3.いかなる心血管障害、てんかん、頻繁な片頭痛、または重度の喘息があること
4.過去に有資格医療提供者によって自閉症スペクトル障害の診断がなされていること
5.スクリーニング(来院1)から1年以内の鼻または鼻洞手術
6.慢性副鼻腔炎−年間3回を超えるエピソード
7.鼻腔内投与薬の沈着に影響を与え得る他の鼻疾患
8.スクリーニング時(来院1)の血清ナトリウム<135mmol/L
本試験で使用したIMPは、カルベトシン鼻腔内スプレーおよびプラセボ鼻腔内スプレーであった。
主要評価項目
本試験で測定した主要評価項目はプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPWSQ−R)の合計スコアの来院2から来院4への変化量であり、質問票−回答は親/介護者が記入した。
本試験の副次的評価項目はつぎの項目とした。
1.来院4の治療後の臨床全般印象−改善度(CGI−I)
2.以下の測定値の来院2から来院4への変化量
− HPWSQ−Rの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
− 臨床医が記入したプラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPWSQ−R−C)の合計スコア
− HPWSQ−R−Cの過食行動、衝動、および重症度領域のスコア
3.以下の測定値の来院1から来院4への変化量
− 小児エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度(CY−BOCS)のスコア
− レイスプロファイルの食物領域
4.カルベトシンのポピュレーションPK/PD関係
本試験の安全性評価項目はつぎの項目とした。
− 有害事象の頻度、重症度、および重篤度
− バイタルサインの臨床的に意義のある変化
− 身体評価および臨床検査評価(例えば、重点的な鼻の検査および鼻の刺激を含む身体検査)における臨床的に意義のある所見
主要評価項目は、治療および実施施設を固定効果とし、来院2(ベースライン)におけ
るHPVSQ−R合計スコアを共変量とする、共分散モデル分析を用いて分析した。最終観察繰越方法〔last observation carried forward method〕を用いて、電話評価(8±
1日目)におけるHPWSQ−R合計スコアの非欠測値を繰り越して、来院4におけるHPWSQ−R合計スコアの欠測値を補完した。プラセボとカルベトシンとの間の合計スコアの治療群間差は、カルベトシン群におけるベースラインからの平均変化量から、プラセボにおけるベースラインからの平均変化量を差し引いて算出した。治療間差の90%片側信頼区間の上限がゼロ未満であれば、10%有意水準におけるボーダーラインレベルの統計的有意差が達成された。副次的評価項目は、主要評価項目と同様のモデルを用いて分析した。
プラダー・ウィリー症候群における過食症質問票−回答(HPWSQ−R)
本試験で使用したHPWSQ−Rは、元々はPWSにおける過食症の心理学的、発達学的、および神経生物学的相関を調べる包括的なツールとしてElisabeth Dykens(Vanderbilt)が開発した記入者評価に基づく測定値である、プラダー・ウィリー症候群における過食症質問票(HPWSQ)(Dykensら,Obesity,2007;15:1816−26)から応用したものである。HPWSQ−Rには元のHPWSQからの11項目全てが再現されており、かつ、1週間の想起期間〔recall period〕を含むように構成した。HPWSQ−Rは、介入後の過食症重症度における変化
量を評価するための反復測定に用いられるように設計した。HPWSQ−Rは、親/介護者(HPWSQ−R)および臨床医(HPWSQ−R−C)の両方が、来院1、2、および4中、ならびに試験8日目に記入した。
CGI評価尺度は、精神障害、神経障害、または行動障害を有する被験者の治療研究において、症状の重症度、治療反応性、および治療有効性の測定値として一般的に使用されている。CGIは、被験者の既往歴、心理社会的状況、症状、行動、および被験者の機能能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能な全ての情報を考慮に入れる、臨床医が決定する総括尺度である。CGIでは、1)疾患重症度、2)全般改善度、および3)有効性指数(被験者のベースラインの状態と、副作用重症度に対する現在の治療有用性の比との対比)の3つの構成要素を測定する。
CY−BOCSは、小児強迫性障害(OCD)における特定症状および症状の重症度についての臨床医評価による半構造化インベントリである。これには、症状チェックリストおよび重症度尺度の、2つの主要構成要素が含まれる。重症度10項目を合計して、強迫観念重症度スコア(5項目)、強迫行為重症度スコア(5項目)、および合計スコア(重症度10項目全ての合計)とする。CY−BOCSは、心理測定試験においてよく研究されており、治療感受性があることが報告されている。CY−BOCSは、例えば、Scahillら,J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,36:844−52,1997により詳細に記載されている。
レイスプロファイルの食物領域は、食物探索行動に関連する7つの質問で構成されており、例えば、Dykensら,Am.J.Mental Retardation,1999,104(2):158−169に記載されている。レイスプロファイルの食物領域は、来院1および4の際、ならびに試験8日目に記入した。
上記臨床試験の結果を以下の表1に要約する。
Claims (18)
- 選択的オキシトシン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、プラダー・ウィリー症候群を治療する方法。
- 選択的オキシトシン受容体が、式(I)の化合物である、請求項1に記載の方法:
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
Aは、側鎖上で5または6員複素芳香環で置換されているアラニン;チロシン;および、フェニル環上でハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルヒドロキシ、C1〜4アルキル、またはアミノで置換されているフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Bは、イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Cは、側鎖上でヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、またはアジドで置換されていてもよいプロリン、および、ヘテロ原子に割り込まれていてもよい側鎖を有し、該割り込まれていてもよい側鎖がC1〜4アルキルで置換されていてもよいプロリンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Dは、ロイシン;ホモロイシン;イソロイシン;および、α−炭素がC4〜6シクロアルキルで置換されているグリシンからなる群より選択されるアミノ酸であり;
Eは、グリシンおよびアザグリシンからなる群より選択されるアミノ酸である。 - WがCH2であり、XがSである、請求項2に記載の方法。
- Aがフェニル環上でC1〜4アルコキシで置換されているフェニルアラニンである、請求項3に記載の方法。
- Aがフェニル環上の4位においてOCH3で置換されているフェニルアラニンである、
請求項4に記載の方法。 - 式(I)の化合物がカルベトシンである、請求項5に記載の方法。
- 選択的オキシトシン受容体が、式(II)の化合物である、請求項1に記載の方法:
nは、0、1、または2であり;
pは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
R1は、少なくとも1つのOH、F、Cl、Br、アルキル、またはO−アルキル置換
基で置換されていてもよいアリールであり;
R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、5員複素芳香環系、または6員複素芳香環系であり;
R3は、H、または、R2がR4である場合、環構造を形成するためのR2に対する共有結合であり、
R4は、少なくとも1つのO−アルキル、S−アルキル、またはOH置換基で置換され
ているC1〜6アルキレン部分であり;
WおよびXの各々は、独立して、CH2およびSであり、ただし、WおよびXが両方と
もCH2であることはなく;
アルキルは、C1〜6直鎖またはC4〜8分枝鎖アルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく;
アリールは、非置換または置換フェニルであり;
シクロアルキルはC3〜6シクロアルキルであり、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい。 - 組成物が鼻腔内投与される、請求項1に記載の方法。
- 組成物が1日3回投与される、請求項8に記載の方法。
- 各投与が、約1mg〜約10mgの選択的オキシトシン受容体アゴニストを送達する、請求項9に記載の方法。
- 各投与が食前に行われる、請求項9に記載の方法。
- 約0.5mg〜約30mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約5.76mg〜約28.8mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約10mg〜約28.8mgの1日用量の選択的オキシトシン受容体アゴニストを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約28.8mgの1日用量のカルベトシンを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 組成物が水溶液を含有し、選択的オキシトシン受容体アゴニストが該水溶液に溶解して
いる、請求項1に記載の方法。 - 組成物が塩化ナトリウム水溶液を含有する、請求項16に記載の方法。
- 水溶液が約0.9重量%の塩化ナトリウムを含有する、請求項17に記載の方法。
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KR20230131850A (ko) * | 2020-12-18 | 2023-09-14 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 아동의 성장 및 사회 기능을 향상시키기 위한 프로바이오틱스조성물 및 이의 사용 방법 |
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235956A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-11-25 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
JP2011516460A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-05-26 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | オキシトシン類似体 |
WO2011147889A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of a feeding disorder with early-onset in a patient |
JP2013505269A (ja) * | 2009-09-21 | 2013-02-14 | フェリング インターナショナル センター エス.アー. | オキシトシン受容体アゴニスト |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235956A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-11-25 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
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JP2013505269A (ja) * | 2009-09-21 | 2013-02-14 | フェリング インターナショナル センター エス.アー. | オキシトシン受容体アゴニスト |
WO2011147889A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of a feeding disorder with early-onset in a patient |
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WO2014095773A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Peptides as oxytocin agonists |
WO2014111356A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxytocin receptor agonists for the treatment of cns diseases |
Non-Patent Citations (3)
Title |
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ANONYMOUS: "Treatment Of Hyperphagia Behavioral Symptoms In Children And Adults Diagnosed With Prader-Willi Synd", [ONLINE], JPN5017007632, 7 May 2014 (2014-05-07), ISSN: 0004345163 * |
ANONYMOUS: "Treatment Of Hyperphagia Behavioral Symptoms In Children And Adults Diagnosed With Prader-Willi Synd", CLINICALTRIALS.GOV ARCHIVE, JPN5017007633, 19 August 2014 (2014-08-19), ISSN: 0004345164 * |
ANONYMOUS: "Validation Of Analytical Procedure For Carbetocin, FE992097", [ONLINE], JPN5017007634, 20 September 2010 (2010-09-20), ISSN: 0004345165 * |
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