TW202313003A - 用於治療憂鬱之組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本揭露提供用於治療患有中度或重度失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的方法。該等方法包含向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。在其他實施例中，該其他抗憂鬱療法包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、或其組合。

Description

用於治療憂鬱之組成物及方法

本揭露係關於用於使用阿替卡普蘭(aticaprant)治療憂鬱之方法。

κ類鴉片受體(Kappa opioid receptors, KOR)及其天然配體強啡肽位於大腦區域中，其影響酬賞及壓力且可在情緒、壓力、及成癮病症中發揮關鍵作用。慢性壓力、物質濫用、及急性停藥引起增加的強啡肽表現，活化KOR及後續下游傳訊路徑以抑制中腦多巴胺激增，導致負面情感狀態。KOR拮抗作用的行為藥理學已經在失樂症、憂鬱、及焦慮的動物模型中測試，且發現其具有有意義的效果，可能會轉化為人類的治療益處。KOR拮抗劑可能對治療具有情緒病症的患者有效，可能藉由調節與壓力反應相關的負面情感狀態實現。

失樂症係憂鬱之核心症狀之一者。約90%患有重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)的患者至少存在輕微的失樂症症狀。只有約50%的MDD患者表現出有意義的反應（對第一線抗憂鬱治療的改善＞50%），使許多患者具有實質的持續性傷害。諸如更換抗憂鬱劑及使用輔助藥物治療的治療策略可改善反應，然而幾乎40%的患者仍然有症狀並且未能達到完全緩解。

需要對患有憂鬱及失樂症的患者的治療。

US 7,709,522 B2描述選擇性κ類鴉片受體拮抗劑，即3-氟基-4-[4-[2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基-甲基]苯氧基]苯甲醯胺。

Krystal et al., (2020) “A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia” Nature Medicine, Vol. 26, No.5, pages 760-768，其報導使用選擇性κ-類鴉片受體拮抗劑JNJ-67953964在患有失樂症及情緒或焦慮病症患者中進行的多中心、8週、雙盲、安慰劑對照、隨機試驗的結果。

Urbano et al., (2014) “Antagonists of the kappa opioid receptor” , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 24, No. 9, pages 2021-2032，描述OPRK拮抗劑LY2456302，其正在進行用於在治療抗性憂鬱症中增強抗憂鬱療法的II期臨床試驗。

Undurraga et al., (2012) “Randomized, Placebo-Controlled Trials of Antidepressants for Acute Major Depression: Thirty-Year Meta-Analytic Review” , Neuropsychopharmacology, Vol. 37, No. 4, pages 851-864，描述過去30年報導之急性、單極、重度憂鬱發作中的安慰劑對照試驗的整合分析評價，以藉由雙變量及多變量回歸模型來比較個別抗憂鬱劑及類別的功效（藥物-安慰劑RD），並考慮與報導年份相關的因素。

在一些態樣中，本揭露係關於用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的方法，其包含向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含以下、由以下組成、或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症。在某些實施例中，患者在用阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。在某些實施例中，其他抗憂鬱療法包含一或多種抗憂鬱劑。在某些實施例中，患者在用阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應，其包括例如，對選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)、或其組合的不良反應。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療。在某些實施例中，提供用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含以下、由以下組成、或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症，且其中患者對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療、或其組合具有不良反應。本文中進一步描述阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)，包含以下、由以下組成、或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症，且其中患者對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療、或其組合具有不良反應。在某些實施例中，患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(Snaith Hamilton Pleasure Scale, SHAPS)評分係20或更高。在某些實施例中，患者患有中度或重度失樂症。在某些實施例中，患者之SHAPS評分係38或更高。

在其他態樣中，方法包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。一或多種抗憂鬱劑可包括例如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、或其組合。

在其他態樣中，本揭露係關於阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於一種治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的方法，尤其包含向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分係20或更高。在某些實施例中，患者患有中度或重度失樂症。在某些實施例中，患者之總SHAPS評分係32或更高。在某些實施例中，患者之SHAPS評分係38或更高。

在又其他態樣中，本揭露亦關於阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有失樂症之人類患者中的重度憂鬱症，尤其包含投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。進一步描述阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類患者之重度憂鬱症(MDD)，其包含以下、由以下組成、或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症。在某些實施例中，患者在基線處之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分係20或更高。在某些實施例中，患者患有中度或重度失樂症。在某些實施例中，患者之總SHAPS評分係32或更高。在某些實施例中，患者在基線處之SHAPS評分係38或更高。

在又其他態樣中，本揭露亦關於阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的藥劑之用途，尤其，其中治療包含投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分係20或更高。在某些實施例中，患者患有中度或重度失樂症。在某些實施例中，患者之總SHAPS評分係32或更高。在某些實施例中，患者之SHAPS評分係38或更高。

在其他態樣中，本揭露進一步係關於包含阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽的包裝或藥物產品，以及用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的指示，尤其，其中治療包含投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分係20或更高。在某些實施例中，患者之總SHAPS評分如所測量係32或更高。在某些實施例中，患者患有中度或重度失樂症。在某些實施例中，患者之SHAPS評分係38或更高。

可單獨使用本文提及的所有個別特徵(例如，具體實施例或特定較佳特徵)或將其與本文提及的任何其他特徵(包括具體實施例或較佳特徵)組合使用；因此，較佳特徵可與其他較佳特徵結合使用，或獨立於其他較佳特徵(且同樣地與具體實施例)使用。

在本發明之一個態樣中，提供用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症。在本發明之另一態樣中，提供用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)的方法，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症，且其中患者對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療或其組合具有不良反應。

本文中進一步描述阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類患者之重度憂鬱症(MDD)，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症。本文中進一步描述阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類患者中之重度憂鬱症(MDD)，包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有失樂症，且其中患者對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療或其組合具有不良反應。

在本發明之一個態樣中，提供了用於治療患有更嚴重類型之憂鬱症，即重度憂鬱症且經歷失樂症，尤其中度至重度失樂症的患者的方法。

在任何前述治療方法的實施例中，患者在用阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。在某些實施例中，其他抗憂鬱療法包含一或多種抗憂鬱劑。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療或其組合。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療。在某些實施例中，一或多種抗憂鬱劑包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療。

對於本文中所描述之治療方法中之每一者，應理解，治療方法亦可被定義為製造用於治療所描述之適應症之藥劑的方法，或用於治療所描述之適應症的阿替卡普蘭。

因為MDD本身難以治療，所以治療患有失樂症的患者甚至更成問題，因患者判斷快感的能力受損。因此，此類患者常常因無效的藥物、反覆和不必要的醫療預約、缺乏患者依從性、患者整體的沮喪等而接受不充分的治療。此外，已知抗憂鬱劑具有多種副作用，諸如體重增加、代謝副作用、錐體外症狀、靜坐不能(akathisia)、認知障礙等。因此，患者可以選擇不服用或停止服用抗憂鬱劑以避免或預防任何副作用。

本文所描述之方法使用阿替卡普蘭有效控制患者之憂鬱及失樂症。理想地，方法成功地允許患者控制其憂鬱，同時減少失樂症。在具體實施例中，根據所描述之方法治療的患者患有中度至重度失樂症。如本文所用，用語「失樂症(anhedonia)」係指缺乏在日常活動中體驗樂趣的能力或該能力下降。用語失樂症包括喪失感官體驗（即，觸覺、味覺、嗅覺）以及社交互動的快感。在一些實施例中，失樂症及憂鬱情緒係作為MDD之部分的重度憂鬱發作的診斷標準。失樂症亦描述了酬賞相關行為的一或多種組分的缺陷，也被稱為快感循環，如欲望、喜好、及學習。快感循環可分為三個階段：欲求(appetitive)階段（以慾望為主）、完成(consummatory)階段（以喜好為主）、及滿足(satiety)階段（以學習為主）。欲求階段以初始能量消耗表徵，以獲得酬賞；完成階段係享受酬賞；及滿足階段以學習及反饋整合表徵。

為了評估對失樂症的潛在影響，可使用失樂症量表。例如，斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS)分析係測量失樂症的有效量表。SHAPS係對象完成量表，其中對象在進行一系列活動或經歷時，不論是否感到愉快，都會評分。SHAPS係一種自報的14項工具，為了評估享樂能力而研發。無論對象在進行一系列活動或經歷時是否感到愉快，都會評分。對象可將答案評級為1-4，其中1表示「絕對同意」，2表示「同意」，3表示「不同意」，及4表示「絕對不同意」。對象的項目反應總計得到14至56範圍的總評分。總SHAPS評分越高，表示目前失樂症的水準越高。醫師/臨床判斷可用於單獨評估失樂症或結合失樂症量表評估。另一種測量失樂症之量表係維度失樂症等級量表(Dimensional Anhedonia Rating Scale, DARS)。

在一些實施例中，患者患有失樂症。在一些實施例中，患者患有中度失樂症。在其他實施例中，患者患有重度失樂症。中度或重度失樂症的評估一般由醫師/臨牀判斷及/或由一或多個測試判定，該等測試提供對患者是否患有失樂症的深入了解。例如，可以使用SHAPS方法來判定失樂症的嚴重程度。在一些實施例中，患有中度或重度失樂症的患者被認為具有高水準的失樂症。例如，SHAPS評分達38分或更高的患者被認為患有中度至重度失樂症，該失樂症可被認為係高水準失樂症（其亦可被描述為「顯著」失樂症）。在一些實施例中，高水準失樂症由至少約40、約42、約44、約46、約48、約50、約52、約54、約56、約58或更高的SHAPS評分反映。患有輕度失樂症或無失樂症的患者將被認為患有低水準的失樂症，其由醫師/臨牀判斷及/或一或多個測試評估。例如，SHAPS評分低於38的患者被認為患有低失樂症。在某些實施例中，患有輕度失樂症之患者的SHAPS評分可為20至低於38，例如，SHAPS評分為20至約36、約22至約36、約24至約36、約26至約36、約26至約34、約26至約32、約26至約30、約26至約28、約28至約36、約30至約36、約32至約36、約34至約36、約20至約34、約22至約34、約24至約34、約28至約34、約28至約32、約28至約30、約30至約34、約30至約32或約32至約34。一般而言，低於20的SHAPS評分可被認為對應於正常的享樂功能（例如，如實例中所指示，「無失樂症」可表徵為患者的SHAPS評分低於20），且出於本揭露的目的，將屬於低類別的失樂症中，例如SHAPS評分低於38。

在本揭露之所有態樣中，患有重度憂鬱症(MDD)之患者的SHAPS評分可為20或更高。在一些實施例中，患有MDD之患者在基線處的SHAPS評分可為22或更高、24或更高、26或更高、28或更高、30或更高、32或更高、34或更高、36或更高或者38或更高。在一些實施例中，患者的SHAPS評分在基線處評估（例如，在投予阿替卡普蘭之前1天）。

在一些實施例中，患者的失樂症從高水準失樂症減少至低水準失樂症。在又其他實施例中，患者之失樂症減少至少約40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在又其他實施例中，患者之失樂症減少至少約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%，如藉由在用阿替卡普蘭治療之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在又另外實施例中，患者之失樂症減少約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約80%至約90%、約40%至約80%、約50%至約80%、約60%至約80%、約70%至約80%、約40%至約70%、約50%至約70%、約60%至約70%、約40%至約60%、約50%至約60%或約50%至約60%，如藉由在用阿替卡普蘭治療之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在又其他實施例中，患者之失樂症改善，即減少100%，如藉由在用阿替卡普蘭治療之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

可相對於如用阿替卡普蘭治療之前所測量之患者的失樂症（即，基線失樂症測量），來測量在開始用阿替卡普蘭治療之後失樂症的減少。這樣做時，治療臨牀醫師能夠在用阿替卡普蘭治療之後的任何時候計算失樂症從基線至實時失樂症測量的變化。因此，可使用測量失樂症的標準方法，諸如失樂症量表，例如SHAPS。

理想地，在開始使用阿替卡普蘭治療之前不多於約1週獲得基線失樂症測量。在一些實施例中，在用阿替卡普蘭治療之前約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天獲得基線失樂症測量。在另外實施例中，在開始使用阿替卡普蘭治療之前約24小時、約18小時、約12小時、約8小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘或約15分鐘獲得基線失樂症測量。

患者的失樂症變化將取決於若干因素，包括但不限於失樂症嚴重程度、患者對阿替卡普蘭的敏感性、正在投予的其他醫藥試劑等。在一些實施例中，在約3週的阿替卡普蘭治療之後，患者的失樂症減少。在其他實施例中，在約3週的阿替卡普蘭治療之後，患者的失樂症減少。在另外實施例中，在約3週至約6週的阿替卡普蘭治療之後，且在某些實施例中，經過6週的阿替卡普蘭治療，患者的失樂症減少。在某些實施例中，患者之失樂症減少至少約40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療約6週之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在另外實施例中，患者之失樂症在約3週內減少，且在一些實施例中，其在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化及/或由醫師/臨牀判斷所測量。

發現本文所描述的方法不僅改善患者的憂鬱及失樂症症狀，而且產生更少的抗憂鬱副作用。這樣做導致缺勤率減少（即，與醫師進行更多的訪問或互動）、認知功能提高、健康相關的生活品質改善、日常活動的興趣和參與度提高、家庭及人際關係改善、在工作場所的工作能力提高、住院減少等。

如本文所用，除非另有說明，否則用語「對象對象(subject)」及「患者(patient)」係指已為治療、觀察或實驗目標的人類。較佳地，對象對象已經歷及/或展現至少一種待治療及/或預防之疾病或病症的症狀。在一些實施例中，患者係成人。如本文所用，用語「成人(adult)」係指約18歲或以上的人類。在某些態樣中，患者係老年人，即大於或等於65歲。

如本文所用，除非另有說明，否則用語「治療(treating/treatment)」及類似用語應包括對於對象對象或患者（較佳哺乳動物，更佳人類）的管理及照護，以達到防治疾病、病狀或病症的目的，且包括投予本文所描述之化合物以預防症狀及併發症的發作，減輕一或多種症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。

如本文所用，用語「憂鬱(depression)」（亦稱為憂鬱症）包括重度憂鬱症、持續性憂鬱症、季節性情緒病症、產後憂鬱、經前情緒低落症、反應性憂鬱、失樂症、憂鬱(melancholic)、中年憂鬱、晚年憂鬱、雙相憂鬱(bipolar depression)、由可辨識的壓力因素引起的憂鬱、難治性憂鬱或其組合。在某些實施例中，憂鬱係重度憂鬱症。在其他實施例中，重度憂鬱症具有憂鬱特徵或焦慮痛苦。在另外實施例中，憂鬱為難治性憂鬱。在其他實施例中，憂鬱係具有自殺想法的重度憂鬱症。

如本領域已知，若患者在相同兩週期間展現出五或更多種症狀，該等症狀相對於先前功能有變化；必須存在憂鬱情緒及/或喪失興趣/樂趣；排除明顯歸因於另一醫療狀況的症狀，則患者被認為患有重度憂鬱症。參見例如表A。

［表 A ］

1.    憂鬱情緒：一天的大部分時間，幾乎每天；可係主觀的（例如，感到悲傷、空虛、絕望）或由他人觀察（例如，看起來是含淚的）；在兒童和青少年中，可係易怒的情緒

2.    喪失興趣/樂趣：一天的大部分時間，幾乎每天對所有（或幾乎所有）活動的興趣/樂趣顯著減少；可係主觀的或由他人觀察的

3.    減重或增重：幾乎每天都有顯著的減重（無節食）或增重（一個月體重變化＞5%），或食欲減少或增加；在兒童中，可能是沒有按預期增重

4.    失眠或嗜睡：幾乎每天

5.    心理動作性激躁或遅緩：幾乎每天且可由他人觀察（不僅僅是主觀不安或緩慢）

6.    疲倦：或精力流失，幾乎每天

7.    感到毫無價值或過度/不適當的罪惡感：幾乎每天；罪惡感可能是妄想的；不僅僅是因生病而自責或內疚

8.    集中力下降：幾乎每天；可能是優柔寡斷；可係主觀的或由他人觀察的

9.    死亡/自殺的想法：反復想到死亡（不僅僅是害怕死亡），反復的沒有具體計劃的自殺想法，或自殺企圖，或自殺的具體計劃

在一些實施例中，要診斷為患有MDD，亦滿足以下標準：

1.    症狀導致臨床上顯著的痛苦或者社交、職業或其他重要功能領域的損害

2.    發作不歸因於物質的生理作用或其他醫療狀況

3.    發作不由分裂情感性精神障礙、精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、妄想症或其他特定及不特定的精神分裂症譜系及其他精神病疾患更佳地解釋

4.    無躁狂或輕躁狂發作史

重度憂鬱症可分類為輕度、中度或重度。在一些實施例中，MDD係輕度。在其他實施例中，MDD係中度。在另外實施例中，MDD係重度。如本文所用，「輕度MDD」適用於具有超出作出診斷所需的那些症狀之極少（如果有的話）症狀的患者，該等症狀強度令人痛苦，但可以控制，且症狀導致社會或職業功能的輕微損害。輕度MDD可係單一發作(ICD-10 F32.0)或再度發作(ICD-10 F33.0)。「中度MDD」適用於具有許多症狀、症狀強度及/或功能障礙在「輕度」與「重度」之間的患者。中度MDD可係單一發作(ICD-10 F32.1)或再度發作(ICD-10 F33.1)。「重度MDD」適用於患者，其中症狀數量大大超過作出診斷所需的症狀，症狀強度嚴重痛苦且無法管理，且症狀顯著幹擾社會及職業功能且需要緊急症狀控制。在一些實施例中，重度MDD可係單一發作(ICD-10 F32.2)或再度發作(ICD-10 F33.2)。在其他實施例中，MDD根據表B的DSM-5定義分類。

［表 B ］： MDD 之 DSM-5 標準
1.  憂鬱情緒 2.  喪失興趣/樂趣（失樂症）	至少1種
1.  重量減輕或增加 2.  睡眠問題 3.  心理動作性激躁或遅緩 4.  感到內疚或無價值 5.  集中力下降 6.  自殺傾向 7.  疲倦	至少5種
1.  症狀導致顯著的痛苦或損害 2.  不歸因於醫療狀況 3.  排除精神分裂症 4.  無躁狂或輕躁狂史	必須具有4種

可利用本領域中已知的幾種量表來診斷或監測患有MDD的患者。這些量表的實例包括但不限於孟艾氏憂鬱量表(MADRS)、臨牀總體印象–嚴重程度(Clinical Global Impression – Severity, CGI-S)量表、重度憂鬱症症狀量表(Symptoms of Major Depressive Disorder Scale, SMDDS)、治療經驗自我評估(Self-Assessment of Treatment Experience, SATE)量表、及麻省總醫院(Massachusetts General Hospital ,MGH)抗憂鬱治療反應問卷(Antidepressant Treatment Response Questionnaire, ATRQ)，即MGH-ATRQ。

在一些實施例中，MADRS用於診斷及/或監測患者。MADRS係抗憂鬱研究中使用的10項等級量表。其由臨床醫師投予且經設計以用於患有MDD之對象以測量憂鬱症狀之整體嚴重程度。MADRS量表係經驗證的、可靠的，且可被監管衛生機關接受，作為判定重度憂鬱之有效性的主要量表。在一些實施例中，MADRS使用結構化面試指南(Structured Interview Guide for the MADRS, SIGMA)投予。量表由10個項目組成，其中每一者皆由0（項目不存在或正常）至6（嚴重或連續存在症狀）進行評分，總計總評分可能為60。評分越高代表病況越嚴重。MADRS評估顯著的悲傷、報告的悲傷、內部緊張、睡眠嗜好、集中力、疲倦感、無法感覺（興趣水準）、悲觀的想法、及自殺的想法。

在其他實施例中，CGI-S用於診斷及/或監測患者的憂鬱。CGI-S係評定對象在評估時的病情嚴重程度的量表，相對於臨牀醫師過去對於在治療方面有相同診斷及改善的對象的經驗。CGI-S提供了對象病情嚴重程度之由臨牀醫師判定的整體概述測量，其考慮了所有可用的資訊，包括對象之歷史、心理情況、症狀、行為、及症狀對對象功能之影響的知識。CGI-S以0至7之等級評估精神病理學的嚴重程度。在對象評估精神病情的嚴重程度時，根據以下進行評級：0=未評估；1=正常（完全沒有病）；2=臨界性精神不正常(borderline mentally ill)；3=病情輕微；4=病情中度；5=病情顯著；6=病情嚴重；7=病情最嚴重的患者。

在另外實施例中，SMDDS用於診斷及/或監測患者的憂鬱。SMDDS係患者之主觀評定。SMDDS係16個項目的PRO測量。每項目均由對象根據5級李克特量表(5-point Likert scale)評分。對象使用在0（「完全不」或「從未」）至4（「極度」或「總是」）之間的評分量表來回答每個問題。總評分在0至60之範圍內。SMDDS使用7天回憶期及口頭評分量表。評分越高表示憂鬱症狀越嚴重。

在又其他實施例中，SATE用於診斷及/或監測患者的憂鬱。SATE係當對象無法完成其他評估時，即離開臨牀環境，如在家裡時施用的一至三份問卷。SATE適用於在短時間期間評估對象之憂鬱症狀的改善或惡化。對於整體憂鬱評分，對象從改善、未改變或惡化中選擇一個選項；對於憂鬱改善，對象從稍微改善、大大改善、極大改善中選擇一個選項，對於憂鬱惡化，對象從稍微惡化、大大惡化、極大惡化中選擇。參見表C。

［表 C ］： SATE 問卷
問題1：自從開始投予此研究藥物，您認為總體上您的憂鬱係：
	○改善
	○惡化
	○未改變
若對象選擇答案1（改善），則詢問以下問題：
問題2：您的憂鬱改善了多少?
	○稍微改善
	○大大改善
	○極大改善
若對象選擇答案3（惡化），則詢問以下問題：
問題3：您的憂鬱惡化了多少?
	○稍微惡化
	○大大惡化
	○極大惡化

MGH-ATRQ係一種自評量表，用於判定患有MDD之患者的治療抗性。此問卷檢查抗憂鬱治療史，使用特定的錨點來定義每個抗憂鬱試驗之劑量及持續時間的充分性，以及症狀改善的程度。MGH-ATRQ允許判定憂鬱中的治療抗性，且所屬技術領域中具有通常知識者已知。

在某些實施例中，患者對其他抗憂鬱療法（即，用於治療憂鬱的抗憂鬱藥物或治療，而不是阿替卡普蘭）具有不良反應。如本文所用，「不良反應」係指患者自開始治療起，經歷小於約50%的憂鬱症狀嚴重程度降低。一般而言，不良反應係在憂鬱的目前/活躍發作期間。在一些實施例中，不良反應係指自開始治療起，患者經歷約26%至小於約50%的憂鬱症狀嚴重程度降低。在其他實施例中，不良反應係指患者自開始治療起，經歷約26%至約49%、約26%至約45%、約26%至約40%、約26%至約35%、約26%至約30%、約30%至約49%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約49%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約49%或約40%至約45%的憂鬱症狀嚴重程度降低。患者之反應可藉由本文所描述之一或多種量表及/或由醫師/臨床判斷所測量。在一些實施例中，不良反應由MGH-ATRQ、MADRS或SHAPS測量。在另外實施例中，不良反應由MGH-ATRQ測量。

在患者據稱對治療有部分反應的情況下，此係指自治療開始以來的一些小至中度症狀改善，但一些初始症狀仍然存在且令患者困擾，且此等持續症狀仍然影響行為及功能。例如，患者的動機、生產力、及對其日常活動的興趣仍可能受到影響。

抗憂鬱療法係指可用於治療憂鬱的任何藥物試劑。合適的實例包括但不限於單胺氧化酶抑制劑、三環素、四環素、非環素、三唑并吡啶、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素受體拮抗劑、血清素正腎上腺素能再吸收抑制劑(serotonin noradrenergic reuptake inhibitor, SNRI)、正腎上腺素能及特異性血清素能試劑、正腎上腺素再吸收抑制劑或抗精神病劑(典型或非典型的抗精神病劑)。單胺氧化酶抑制劑的實例包括苯乙肼、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、及其類似物。三環素的實例包括伊米胺(imipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多慮平(doxepin)、普炊替啉(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、安莫散平(amoxapine)、及其類似物。四環素的實例包括麥普替啉(maprotiline)及其類似物。非環素的實例包括諾米芬新(nomifensine)及其類似物。三唑并吡啶的實例包括曲唑酮(trazodone)及其類似物。SSRI的實例包括氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依他普崙(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、及其類似物。血清素受體拮抗劑的實例包括奈法唑酮(nefazadone)及其類似物。SNRI的實例包括文拉法辛(venlafaxine)、米那普崙(milnacipran)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普崙(levomilnacipran)、及其類似物。正腎上腺素能及特異性血清素能試劑的實例包括米氮平(mirtazapine)及其類似物。正腎上腺素再吸收抑制劑的實例包括瑞波西汀(reboxetine)、依地沃西汀(edivoxetine)、及其類似物。典型的抗精神病劑的實例包括啡噻

(phenothiazine)（例如，氯丙

(chlorpromazine)、硫利達井(thioridazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、配非那靜(perphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、左美丙嗪(levomepromazin)）；硫

(thioxanthene)（例如，替沃噻吨(thiothixene)、氟哌噻吨(flupentixol)）；苯丁酮(butyrophenone)（例如，氟哌啶醇(haloperidol)）；二苯氧氮平(dibenzoxazepine)（例如，洛沙平(loxapine)）；二氫吲哚酮(dihydroindolone)（例如，嗎茚酮(molindone)）；經取代的苯甲酰胺（例如，舒必利(sulpride)、阿米舒必利(amisulpride)）；及其類似物。非典型的抗精神病劑的實例包括帕利哌酮(paliperidone)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、布南色林(blonanserin)、舍吲哚(sertindole)、ORG-5222、索奈哌唑(sonepiprazole)、阿立哌唑(aripiprazole)、奈莫必利(nemonapride)、SR-31742、CX-516、SC-111、NE-100、二丙戊酸酯（情緒穩定劑）及其類似物。在另外實施例中，抗憂鬱療法包括天然產品，如Kava-Kava、St. John's Wort、及其類似物，或膳食補充劑，如s-腺苷甲硫氨酸及其類似物。在又其他實施例中，抗憂鬱療法包括神經肽，如促甲狀腺素釋放激素及其類似物，或靶向神經肽受體的化合物，如神經激肽受體拮抗劑及其類似物。在又另外實施例中，抗憂鬱療法係激素，如三碘甲狀腺素及其類似物。在其他實施例中，抗憂鬱療法係SSRI、SNRI或其組合。較佳地，抗憂鬱劑係SSRI，其係依他普崙、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀或西酞普蘭。在其他實施例中，抗憂鬱劑係SNRI，其係文拉法辛、度洛西汀、伏硫西汀(vortioxeine)或地文拉法辛。亦存在非藥理學治療，諸如心理療法及經顱磁刺激，其亦係可用的且係輔助療法的選擇。

用於其他抗憂鬱療法的治療有效量/治療有效劑量含量及劑量方案可容易地由本領域的普通技術人員決定。例如，核準銷售的藥物試劑的治療劑量及方案係公開可用的，例如列於包裝標籤、標準劑量準則、標準劑量參考，如醫師案頭參考(Physician's Desk Reference)（Medical Economics Company或網絡http:///www.pdrel.com）或者其他來源。

在一些實施例中，其他抗憂鬱療法可包括一種抗憂鬱藥物。在其他實施例中，其他抗憂鬱療法包括二或更多種抗憂鬱藥物。在另外實施例中，其他抗憂鬱療法包括兩種抗憂鬱藥物。在又其他實施例中，其他抗憂鬱療法包括三種抗憂鬱藥物。主治醫師將能夠選擇適合於如本文所描述用途的抗憂鬱治療劑。

在某些實施例中，患者在接受阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽之前正在接受用其他抗憂鬱療法的治療。在一些實施例中，患者正在接受用包含SSRI、SNRI或其組合的其他抗憂鬱療法的治療。在其他實施例中，患者在開始用阿替卡普蘭治療之前停止用其他抗憂鬱療法的治療。

本文所描述之方法亦涵蓋包括用有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。如本文所用，用語「輔助治療(adjunctive treatment)」及「輔助療法(adjunctive therapy)」意指藉由投予阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，尤其阿替卡普蘭，與一或多種抗憂鬱劑組合來治療有需要的患者，其中阿替卡普蘭及一或多種抗憂鬱劑以任何合適的方式同時、依序、分開或以單一藥物製劑投予。

在一些態樣中，阿替卡普蘭與目前施用至患者的其他一或多種抗憂鬱劑輔助投予，該一或多種抗憂鬱劑包括目前患者對其具有不良反應的一或多種抗憂鬱劑。在其他實施例中，阿替卡普蘭與先前未施用至患者的一或多種抗憂鬱劑輔助投予。在又其他實施例中，阿替卡普蘭以先前施用至患者之用一或多種抗憂鬱劑的方案投予。

其中，阿替卡普蘭及其他一或多種抗憂鬱劑以單獨劑量形式投予，各活性化合物每日所投予之劑量的數目可係相同的或不同的，且一般係不同的。抗憂鬱劑可由主治醫師及/或根據其標示按處方給藥，且阿替卡普蘭按本文所描述給藥。一般而言，患者正在同時使用抗憂鬱劑及阿替卡普蘭治療，其中兩者都通過其處方的劑量方案投予。阿替卡普蘭及一或多種抗憂鬱劑可根據同時或交替方案，在療法之時程期間同時或不同時，並行地以分開或單個形式投予。

阿替卡普蘭及一或多種抗憂鬱劑可經由相同或不同的投予途徑投予。合適的投予方法的實例包括但不限於口服、靜脈內(iv)、鼻內(in)、肌內(im)、皮下(sc)、經皮、口腔或直腸。在一些實施例中，阿替卡普蘭係口服投予。

如本文所描述之用阿替卡普蘭的治療與本領域的治療相比具有幾種優勢。在一些實施例中，患者不經歷與其他抗憂鬱劑，即除阿替卡普蘭以外的抗憂鬱劑相關的許多副作用。在某些態樣中，患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。如本文所用，用語「體重增加(weight gain)」係指患者體重相對於服用阿替卡普蘭之前的患者體重或在阿替卡普蘭之初始投予時評估的患者體重的增加。在某些實施例中，患者實際上可看到整體體重相對於在服用阿替卡普蘭之前之患者體重的降低。在另外實施例中，患者的體重係穩定的，即不增加或降低。在某些實施例中，患者不經歷臨牀相關的體重增加，其特徵在於體重增加≥ 7%。

此與許多其他抗憂鬱劑相反，其中體重增加（包括臨牀相關的體重增加）係常見的，但不幸的是具有副作用。

在某些實施例中，阿替卡普蘭之投予達到約20 ng/mL至約45 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。在另外實施例中，阿替卡普蘭之投予達到約25 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。在又另外實施例中，阿替卡普蘭之投予達到約30 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

在另外態樣中，患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能下降。如本文所用，用語「性功能下降(decrease in sexual functioning)」係指人類性衝動，即性功能之一或多種組分的減少或減輕。在一些實施例中，性功能包含性衝動、性興奮(sexual arousal)、陰道潤滑、勃起、性高潮達成或性高潮滿足中的一或多者。在其他實施例中，性功能包含性衝動。在另外實施例中，性功能包含陰道潤滑滿足度。在另外實施例中，性功能包含性高潮達成。在又其他實施例中，性功能包含性高潮滿足。理想地，在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的性功能。因此，患者服用阿替卡普蘭時的性功能可與患者投予阿替卡普蘭前的性功能相比。性功能可使用標準量表及技術，如亞利桑那性經驗量表(Arizona Sexual Experience Scale, ASEX)進行評估。ASEX用於研究阿替卡普蘭對性功能是否有另外的正面或負面影響。ASEX係向患者施用的5項等級量表，其量化性衝動、性興奮、陰道潤滑或陰莖勃起、達到性高潮及滿意的能力。評分範圍從5至30，且有兩種不同的量表版本可用（男性及女性）。

可利用其他量表來判定本文使用之用於治療患者之方法的有效性。實例包括認知及身體機能問卷(Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ)、卡羅琳斯卡睡眠量表(Karolinska Sleepiness Scale, KSS)、及時間性愉快體驗量表(Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS)。CPFQ係一種簡短的自我報告量表，提供有關輔助治療在認知及執行功能（包括注意力、記憶力和精神敏銳度）之態樣的額外資訊。患有MDD的對象經常被報告在此區域有功能困難。KSS係一種對象報告的評估，用於對睡眠進行1至9之等級的評分，從「極度警惕」(1)至「非常疲倦、努力保持清醒、與睡眠作鬥爭」(9)不等。TEP包括18個項目，2個子量表，旨在區分預期性愉快(anticipatory pleasure)與消費性愉快(consummatory pleasure)。

如本文所用，除非另外指出，否則用語「阿替卡普蘭(aticaprant)」係指3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基苯氧基苯甲酰胺，即以下化合物：

且亦稱為JNJ-67953964、CERC-501、及LY-2456302。在一些實施例中，「阿替卡普蘭」係指阿替卡普蘭的(S)-鏡像異構物，即以下化合物：

亦稱為(S)-阿替卡普蘭或(S)-3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基苯氧基苯甲酰胺。在其他實施例中，在本文所描述之方法中使用的阿替卡普蘭實質上不含(R)-鏡像異構物，即(R)-阿替卡普蘭或(R)-3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基-甲基苯氧基苯甲酰胺，其具有以下結構：

在其他實施例中，以阿替卡普蘭重量計，阿替卡普蘭含有小於約10重量%的阿替卡普蘭的(R)-鏡像異構物。在另外實施例中，以阿替卡普蘭重量計，阿替卡普蘭含有小於約10重量%、約9重量%、約8重量%、約7重量%、約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%、約2重量%、約1重量%、約0.5重量%、約0.1重量%、約0.005重量%或約0.001重量%的阿替卡普蘭的(R)-鏡像異構物。在又其他實施例中，以阿替卡普蘭重量計，阿替卡普蘭含有約0.001重量%至約10重量%的阿替卡普蘭的(R)-鏡像異構物。在又另外實施例中，以阿替卡普蘭重量計，阿替卡普蘭含有約0.001重量%至約10重量%、約0.001重量%至約5重量%、約0.001重量%至約1重量%、約0.001重量%至約0.5重量%、約0.001重量%至約0.1重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約5重量%或約0.5重量%至約5%重量%的阿替卡普蘭的(R)-鏡像異構物。

本發明亦考慮阿替卡普蘭的醫藥上可接受之鹽，其可由所屬技術領域中具有通常知識者容易地選擇。「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指無毒、生物學上可耐受、或生物學上以其他方式適用於投予至對象的阿替卡普蘭之鹽。大致上參見G.S. Paulekuhn, “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database” , J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72；S.M. Berge, “Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19；及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。醫藥上可接受之鹽的實例係藥理學上有效且適合向不具有過度毒性、刺激或過敏反應之患者投予的彼等鹽。

醫藥上可接受之鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物（如氫溴化物）、碘化物（如氫碘化物）、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。

本文所描述之方法包括向患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。如本文所用，用語「有效量(effective amount)」意指在人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥物試劑的量，該反應由研究者、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕所治療之疾病或病症的一或多種症狀。在一些實施例中，阿替卡普蘭以由主治醫師決定的有效量使用。在其他實施例中，其他一或多種抗憂鬱劑以有效量單獨使用或與阿替卡普蘭組合使用。

根據本文所描述之方法投予之阿替卡普蘭的量可由本領域的技術人員確定，並且除非另外指出，否則基於阿替卡普蘭遊離基。亦即，量指示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）之所投予阿替卡普蘭分子的量。在一些實施例中，阿替卡普蘭的有效量小於約60 mg。在其他實施例中，阿替卡普蘭的有效量係約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約4 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg。在另外實施例中，阿替卡普蘭的有效量係約1 mg至約50 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約50 mg、約40 mg至約50 mg、約1 mg至約45 mg、約2 mg至約45 mg、約5 mg至約45 mg、約10 mg至約45 mg、約20 mg至約45 mg、約30 mg至約45 mg、約30 mg至約40 mg、約30 mg至約35 mg、約1 mg至約40 mg、約5 mg至約40 mg、約10 mg至約40 mg、約20 mg至約40 mg、約30 mg至約40 mg、約1 mg至約35 mg、約2 mg至約35 mg、約5 mg至約35 mg、約10 mg至約35 mg、約20 mg至約35 mg、約25 mg至約35 mg、約30 mg至約35 mg、約1 mg至約30、約2 mg至約30 mg、約5 mg至約30 mg、約10 mg至約30 mg、約20 mg至約30 mg、約25 mg至約30 mg、約1 mg至約20 mg、約2 mg至約20 mg、約5 mg至約20 mg、約10 mg至約20 mg、約15 mg至約20 mg、約1 mg至約15 mg、約2 mg至約15 mg、約5 mg至約15 mg、約10 mg至約15 mg、約1至約10 mg、約2 mg至約10 mg或約5 mg至約10 mg。在又其他實施例中，阿替卡普蘭的有效量係約5 mg至約15 mg。在又另外實施例中，阿替卡普蘭的有效量係約10 mg。在又另外實施例中，阿替卡普蘭的有效量係約5 mg。

本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。較佳藥物組成物含有根據習知藥物混合技術與藥物載劑緊密摻和的作為活性成分的阿替卡普蘭，其中載劑可採取多種形式，其取決於製備所需的投予形式。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。

調配藥物組成物的方法已描述於眾多出版物中，諸如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3，由Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2，由Avis等人編輯；及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2，由Lieberman等人編輯；Marcel Dekker, Inc出版。

在某些實施例中，對於本文使用的藥物組成物，該組成物進一步包含一或多種緩衝劑、防腐劑、滲透試劑、潤濕劑、界面活性劑、增溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑、乳化劑、等張劑、懸浮劑及/或增黏劑。

在一些實施例中，藥物組成物包含一或多種緩衝劑及/或緩衝系統（即，共軛酸鹼對(conjugate acid-base-pair)）。如本文所用，用語「緩衝劑(buffer)」應意指任何固體或液體組成物（較佳水性、液體組成物），其中當添加至水性調配物中時調整該調配物之pH。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，緩衝劑可在任何方向上調整水性調配物的pH（向更酸性、更鹼性或更中性pH）。較佳地，緩沖劑係醫藥上可接受的。可在本文所描述之水性調配物中使用的緩沖劑的合適實例包括但不限於檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸、硼酸、硼酸鈉、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、及其類似物。

可選地，本文的藥物組成物可含有防腐劑。如本文所用，除非另外指出，否則用語「抗微生物防腐劑(antimicrobial preservative)」及「防腐劑(preservative)」係指添加至藥物組成物以防微生物降解或微生物生長的任何物質。就此而言，微生物生長一般起到必不可少的作用，即防腐劑用於避免微生物污染的主要目的。其亦可期望避免微生物分別對活性成分及賦形劑的任何影響，即避免微生物降解。防腐劑的代表性實例包括但不限於苯扎氯銨、芐索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴胺(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、洛赫西定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替定(hexetidine)、咪脲、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苄酯、山梨酸、及山梨酸鉀。

如本文所用，用語「滲透試劑(penetration agent)」、「滲透增強劑(penetration enhancer)」、及「滲透劑(penetrant)」係指增加或有助於阿替卡普蘭之吸收及/或生物利用度的任何物質。較佳地，在投予後，滲透試劑增加或有助於阿替卡普蘭之吸收及/或生物可用度。適合的實例包括但不限於十四烷基麥芽糖苷(tetradecyl maltoside)、甘膽酸鈉(sodium glycocholate)、牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid)、卵磷脂、及其類似物；及殼聚醣(chitosan)（及鹽），及表面活性成分，諸如苯扎氯銨、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium docusate)、聚山梨醇酯、月桂醇醚-9 (laureth-9)、辛酚(oxtoxynol)、去氧膽酸鈉、聚精氨酸、及其類似物。較佳地，選擇滲透試劑以符合以下一般要求中之一或多者：

(a)  可有效地增加阿替卡普蘭的吸收，較佳地以暫時及/或可逆的方式；

(b)  具有藥理惰性；

(c)  無過敏性、無毒性及/或無刺激性；

(d)  非常有效（少量有效）；

(e)  與藥物組成物的其他組分相容；

(f)   無氣味、無色及/或無味；

(g)  為管理機構所接受；及

(h)  價格低廉且具有高純度。

本文使用的藥物組成物可進一步含有一或多種額外的賦形劑，例如潤濕劑、界面活性劑組分、增溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑組分、及其類似物。

適合的抗氧化劑組分（若使用）的實例包括但不限於以下之一或多者：亞硫酸酯；抗壞血酸；抗壞血酸鹽，如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣或抗壞血酸鉀；抗壞血酸棕櫚酸酯；富馬酸；乙烯二胺四乙酸或其鈉或鈣鹽；生育酚；五倍子酸酯，如五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯或五倍子酸十二烷酯；維生素E；及其混合物。抗氧化劑組分為液體組成物提供長期穩定性。

可包括增溶劑及乳化劑，以促進活性成分或通常不溶於液體載劑中的其他賦形劑更均勻分散。合適的乳化劑（若使用）的實例包括但不限於，例如明膠、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍、果膠、甲基纖維素、卡波姆(carbomer)、及其混合物。合適的增溶劑的實例包括聚乙二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉、及其混合物。增溶劑或乳化劑可以足以溶解或分散在載劑中之活性成分，即阿替卡普蘭的量存在。

適合的等張劑（若使用）可包括氯化鈉、甘油、D-甘醇、D-山梨糖醇、葡萄糖、及其混合物。

亦可向藥物組成物中添加懸浮劑或增黏劑。合適的實例包括但不限於羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、卡波姆、果膠、藻酸鈉、殼聚糖鹽、結冷膠(gellan gum)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯啶酮、黃原膠、及其類似物。

有利的是，阿替卡普蘭可以每日一次投予，或每日總劑量可以每日二次、三次或四次的分次劑量投予。

如本文所描述，尤其，患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。因此，在一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。在另一具體實施例中，本揭露亦涉及如本文所描述之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽在藥劑製造中的用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述之包裝或藥物產品，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。此類抗憂鬱療法可尤其選自選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

如本文所描述，阿替卡普蘭可用作輔助治療，或換句話說，其與一或多種抗憂鬱劑一起、加成或組合，例如，患者可已投予或亦投予一或多種抗憂鬱劑。因此，在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，包含投予阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，作為用有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，包含將阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑一起投予。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，包含將阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予。在另一具體實施例中，本揭露亦涉及如本文所描述之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽在藥劑製造中的用途，其中治療包含投予有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，作為用有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在另一具體實施例中，本揭露亦涉及如本文所描述之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽的用途，其中治療包含將有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑一起投予。在另一具體實施例中，本揭露亦涉及如本文所描述之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽的用途，其中治療包含將有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述之包裝或藥物產品，其中治療之說明指導投予有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，作為用有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述之包裝或藥物產品，其中治療之說明指導將有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑一起投予。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述之包裝或藥物，其中治療之說明指導將有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予。此類一或多種抗憂鬱劑可選自選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

如已描述，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在一具體實施例中，阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在本揭露的另一實施例中，如本文所描述使用的阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，將以約2 mg至約35 mg，更尤其，約10 mg，更尤其，約5 mg的量投予。在又另一實施例中，如本文所描述使用的阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽係口服投予。此外，在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽係每日一次投予。本公開亦涉及如本文所描述之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽在藥劑製造中的用途。在一具體實施例中，阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在如本文所描述之用途的另一實施例中，投予約2 mg至約35 mg阿替卡普蘭，更尤其，約10 mg，更尤其，約5 mg。在用途的又另一實施例中，阿替卡普蘭將係口服投予。此外，在用途的另一具體實施例中，阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽將係每日一次投予。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述的包裝或藥物產品，其中阿替卡普蘭尤其是S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。在如本文所描述之包裝或藥物產品的另一實施例中，治療之說明指導投予約2 mg至約35 mg阿替卡普蘭，更尤其，約10 mg，更尤其，約5 mg。在如本文所描述之包裝或藥物產品的又另一實施例中，治療之說明指導經口投予阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。此外，在如本文所描述之包裝或藥物產品的另一具體實施例中，治療之說明指導每日一次投予阿替卡普蘭，尤其S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

有利地，在治療期間投予阿替卡普蘭不會導致體重增加，包括臨牀相關的體重增加。因此，在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間未經歷體重增加。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所定義的用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。在另一具體實施例中，本揭露進一步涉及如本文所描述之包裝或藥物產品，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。尤其可在開始投予阿替卡普蘭時評估患者的體重。

亦意外觀察到，基於開始投予時的評估，患者在使用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。因此，在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述的用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述之包裝或藥物產品，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。此類用語「性功能(sexual functioning)」包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成或性高潮滿足。性滿意度可藉由本領域中熟習此項技術者已知之方法評估，例如藉由應用亞利桑那性經驗量表(ASEX)。

如以描述，患者患有失樂症，尤其中度或重度失樂症。可通過失樂症量表，例如斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)來測量失樂症。因此，在一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者的失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量，更尤其，患者的失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在另一具體實施例中，失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。因此，在一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述的用途，其中患者的失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量，更尤其，患者的失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。在另一具體實施例中，本揭露涉及如本文所描述的包裝或藥物產品，其中患者的失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量，更尤其，患者的失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。 態樣

態樣1：一種用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的方法，其包含向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣2：如態樣1所述之方法，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。

態樣3：如態樣2所述之方法，其中其他抗憂鬱療法包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣4：如前述態樣中任一者所述之方法，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。

態樣5：如態樣4所述之方法，其中一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣6：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣7：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭的有效量係約2 mg至約35 mg。

態樣8：如態樣7所述之方法，其中阿替卡普蘭的有效量係約10 mg。

態樣9：如態樣7所述之方法，其中阿替卡普蘭的有效量係約5 mg。

態樣10：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭係口服投予。

態樣11：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭係每日一次投予。

態樣12：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分為20或更高。

態樣13：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者之SHAPS評分為22或更高、24或更高、26或更高、28或更高、30或更高、32或更高、34或更高、36或更高或者38或更高。

態樣14：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者之SHAPS評分為38或更高。

態樣15：如態樣1至11中任一者所述之方法，其中患者患有中度失樂症。

態樣16：如態樣1至11中任一者所述之方法，其中患者患有重度失樂症。

如前述態樣中任一者所述之方法，其中治療改善患者之憂鬱及失樂症症狀。

態樣17：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。

態樣18：如態樣17所述之方法，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的體重。

態樣19：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能下降。

態樣20：如態樣19所述之方法，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的性功能。

態樣21：如態樣19或20所述之方法，其中性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成或性高潮滿足。

態樣22：如態樣19至21中任一者所述之方法，其中藉由亞利桑那性經驗量表(ASEX)評估性功能。

態樣23：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者之失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣24：如前述態樣中任一者所述之方法，其中患者之失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣25：如態樣23或24所述之方法，其中失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。

態樣26：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭之投予達到約20 ng/mL至約45 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣27：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭之投予達到約25 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(Cmax)。

態樣28：如前述態樣中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭之投予達到約30 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣29：阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽用於治療患有失樂症之人類患者中的重度憂鬱症。

態樣30：如態樣29使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中治療包含投予有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣31：如態樣29或30使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。

態樣32：如態樣29至31中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中其他抗憂鬱療法包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣33：如態樣29至32中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。

態樣34：如態樣29至33中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣35：如態樣29至34中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣36：如態樣29至35中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭的有效量係約2 mg至約35 mg。

態樣37：如態樣36使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭的有效量係約10 mg。

態樣38：如態樣36使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭的有效量係約5 mg。

態樣39：如態樣29至38中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭係口服投予。

態樣40：如態樣29至39中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭係每日一次投予。

態樣41：如態樣29至40中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分為20或更高。

態樣42：如態樣29至40中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者之SHAPS評分為22或更高、24或更高、26或更高、28或更高、30或更高、32或更高、34或更高、36或更高或者38或更高。

態樣43：如態樣29至40中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者之SHAPS評分為38或更高。

態樣44：如態樣29至43中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有中度失樂症。

態樣45：如態樣29至43中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者患有重度失樂症。

如態樣29至45中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中治療改善患者之憂鬱及失樂症症狀。

態樣46：如態樣29至45中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。

態樣47：如態樣46使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的體重。

態樣48：如態樣29至47中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。

態樣49：如態樣48使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的性功能。

態樣50：如態樣48或49使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成或性高潮滿足。

態樣51：如態樣48至50中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中藉由亞利桑那性經驗量表(ASEX)評估性功能。

態樣52：如態樣29至51中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者之失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣53：如態樣29至52中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中患者之失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣54：如態樣52或53使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。

態樣55：如態樣29至54中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭達到約20 ng/mL至約45 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣56：如態樣29至55中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭達到約25 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣57：如態樣29至56中之任一者使用的阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其中阿替卡普蘭達到約30 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣58：一種阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的藥劑。

態樣59：如態樣58所述之用途，其中治療包含投予有效量之阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣60：如態樣58或59所述之用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。

態樣61：如態樣58至60中之任一者所述之用途，其中其他抗憂鬱療法包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣62：如態樣58至61中之任一者所述之用途，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。

態樣63：如態樣58至62中之任一者所述之用途，其中一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或其組合。

態樣64：如態樣58至63中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽。

態樣65：如態樣58至64所述之用途，其中阿替卡普蘭的量係約2 mg至約35 mg。

態樣66：如態樣65所述之用途，其中阿替卡普蘭的量係約10 mg。

態樣67：如態樣65所述之用途，其中阿替卡普蘭的量係約5 mg。

態樣68：如態樣58至67中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭係口服投予。

態樣69：如態樣58至68中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭係每日一次投予。

態樣70：如態樣58至69中之任一者所述之用途，其中患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)評分為20或更高。

態樣71：如態樣58至69中之任一者所述之用途，其中患者之SHAPS評分為22或更高、24或更高、26或更高、28或更高、30或更高、32或更高、34或更高、36或更高或者38或更高。

態樣72：如態樣58至69中之任一者所述之用途，其中患者之SHAPS評分為38或更高。

態樣73：如態樣58至72中之任一者所述之用途，其中患者患有中度失樂症。

態樣74：如態樣58至72中之任一者所述之用途，其中患者患有重度失樂症。

如態樣58至72中之任一者所述之用途，其中治療改善患者之憂鬱及失樂症症狀。態樣75：如態樣58至74中之任一者所述之用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷體重增加。

態樣76：如態樣75所述之用途，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的體重。

態樣77：如態樣58至76中之任一者所述之用途，其中患者在用阿替卡普蘭治療期間不經歷性功能降低。

態樣78：如態樣77所述之用途，其中在阿替卡普蘭的初始投予時評估患者的性功能。

態樣79：如態樣77或78所述之用途，其中性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成或性高潮滿足。

態樣80：如態樣77至79中之任一者所述之用途，其中藉由亞利桑那性經驗量表(ASEX)評估性功能。

態樣81：如態樣58至80中之任一者所述之用途，其中患者之失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣82：如態樣58至81中之任一者所述之用途，其中患者之失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。

態樣83：如態樣81或82所述之用途，其中失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。

態樣84：如態樣58至83中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭達到約20 ng/mL至約45 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣85：如態樣58至84中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭達到約25 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

態樣86：如態樣58至85中之任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭達到約30 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。

下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。

縮寫
AE	不良事件
AESI	特別關注的不良事件
ALKS	Alkermes
ALT	丙胺酸胺基轉移酶
抗HEV (IgM)	抗E型肝炎病毒（免疫球蛋白M）
ASEX	亞利桑那性經驗量表
AST	天冬胺酸轉胺酶
ATRQ	抗憂鬱治療史問卷(Antidepressant Treatment History Questionnaire)
BMI	體質指數(Body Mass Index)
CBD	大麻二酚
CERC	Cerecor
CGI-S	臨牀總體印象–嚴重程度
CI	信賴區間
CPFQ	認知及身體機能問卷
C-SSRS	哥倫比亞自殺嚴重程度等級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
DCS	直流電刺激
DSM-IV/5	精神疾病的診斷及統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4/5版
ECG	心電圖
EQ-5D-5L	歐洲生活品質，5維，5級
eITT	富集治療意向（群體）
EOT	治療結束
FAS	全安全性分析集
FDA	美國食品藥品局(Food and Drug Administration)
fITT	全治療意向（群體）
FSH	濾泡刺激素
FT4	遊離甲狀腺素
G17	胃泌素-17
GAD	一般焦慮症(General Anxiety Disorder)
GAD-7	一般焦慮症7項量表
GI	胃腸道
HAM-A | HDRS-17	漢密爾頓憂鬱等級量表(Hamilton Depression Rating Scale)
HAM-A6	HAM-A的6項子量表
HPA	下丘腦垂體腎上腺
Hp IgG	螺旋杆菌IgG抗體
KOR	κ類鴉片受體
KSS	卡羅琳斯卡睡眠量表
LS	最小平方
MADRS	蒙格馬利阿斯伯格憂鬱等級量表
MAOI	單胺氧化酶抑制劑
MDMA	亞甲二氧基甲基苯丙胺
MCI	輕度認知障礙
MDD	重度憂鬱症
MDE	最大期望平均暴露量
MedDRA	監管活動醫學字典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
MINI	簡明國際神經精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview)
MMRM	重復測量的混合效應模型(Mixed-effects Model for Repeated Measures)
NSAID	非類固醇消炎藥物
PCP	苯環利定(Phencyclidine)
PGI	胃蛋白酶原I
PGII	胃蛋白酶原Ⅱ
PGI-S	患者嚴重程度總體印象(Patient Global Impression of Severity)
PK	藥物動力學
PPI	質子泵抑制劑
PRO	患者報告結果
PWC-20	醫師停藥檢查表20項(Physician Withdrawal Checklist 20-items)
QD	每日一次
SAMe	S-腺苷甲硫胺酸
SCID-CT	DSM-5 I軸病症臨床試驗之結構化臨床訪談(Structured Clinical Interview for DSM-5 Axis I Disorders Clinical Trials)
SATE	治療經驗自我評估
SD	標準偏差
SDS	希罕殘疾量表(Sheehan Disability Scale)
SHAPS	斯奈思-漢密爾頓快感量表
SIGH-A	漢密爾頓焦慮量表結構化訪談指南(Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety scale)
SIGMA	MADRS的結構化訪談指南(The Structured Interview Guide for the MADRS)
SMDDS	重度憂鬱症症狀量表
SNRI	血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑
SSRI	選擇性血清素再吸收抑制劑
T3	甲狀腺素/三碘甲狀腺素
TEAE	治療引發的不良事件
TMS	經顱磁刺激
TSH	甲狀腺-刺激素
ULN	正常上限
WOCBP	有生育潛力的女性

實例 1

這是一項多中心、安慰劑對照、隨機、雙盲研究，針對對SSRI/SNRI治療具有不良反應之患有MDD的對象。阿替卡普蘭被評為輔助療法；因此，在研究期間，合格對象在SSRI/SNRI治療中保持不變。至少50%的招募對象具有失樂症（由SHAPS總評分≥20所測量）。 A. 目標

主要目標係評估阿替卡普蘭相比於安慰劑在向憂鬱症狀減輕方面部分回應於SSRI / SNRI治療的MDD對象作為輔助治療投予時的功效，由安慰劑導入期間無反應者之MADRS相對於基線的變化評定。

次要目標係： i.    評估阿替卡普蘭相比於安慰劑在向憂鬱症狀減輕方面部分回應於SSRI/SNRI治療的MDD對象作為輔助治療投予時的功效，由安慰劑導入期間反應者及無反應者之MADRS相對於基線的變化評定。 ii.   研究在與SSRI或SNRI組合使用時，在MDD對象中使用輔助阿替卡普蘭治療的整體安全性及耐受性。 iii.  藉由SHAPS評估，研究阿替卡普蘭相對於安慰劑對憂鬱相關之失樂症的影響。 iv.  使用臨牀總體印象-嚴重程度(CGI-S)、患者報告的重度憂鬱症症狀量表(SMDDS)及治療經驗自我評估(SATE)來研究阿替卡普蘭對憂鬱症狀的影響。 v.   使用HAM-A研究阿替卡普蘭對焦慮症狀的影響，以及使用HAM-A ₆子量表研究阿替卡普蘭對焦慮核心症狀的影響。 vi.  評估MDD對象中之阿替卡普蘭的血漿PK，並探索其與有效性及安全性參數之間的關係。

次要探索目標包括： i.    使用CPFQ探索阿替卡普蘭對認知及執行功能之態樣的影響。 ii.   探索情緒相關的生物標誌（包括但不限於生長因素、HPA軸標誌、免疫系統活化、代謝標誌）以及可與阿替卡普蘭的臨牀反應、無反應或安全性及耐受性參數有關的基因/表觀遺傳變化。 B. 研究設計

對於每名對象，研究由兩個期組成：至多5週的篩選期及持續11週的雙盲治療期。參見圖1。

篩選使用允許的SSRI/SNRI開始治療且對此治療不良反應或僅部分反應的患有MDD的對象。評估包括MINI、抗憂鬱治療史問卷(TRQ)及MADRS。

治療期由3個週期組成。一段隱藏期間的安慰劑導入期，此後對象進入雙盲治療期，此時該等對象隨機分配10 mg阿替卡普蘭（兩粒5 mg膠囊）或繼續使用安慰劑持續治療6週。在硬明膠膠囊中每粒膠囊含有阿替卡普蘭(5 mg)、微晶纖維素(94.95 mg)、及硬脂酸鎂(0.05 mg)。完成治療期的對象進入停藥期，且在治療期的剩餘時間內用安慰劑治療。每名對象的總持續時間約為16週。安排有11次問診，包括篩選。圖1中顯示整體流程圖。

在第1天的前35天至前2天內篩選對象，以按照入選及排除標準確定其合格性。使用MADRS的結構化訪談指南評估憂鬱症狀。 雙盲治療期

雙盲治療期的持續時間為11週，分為3個週期。對象在第1天完成就診後服用藥物。第2天在家中服用第一劑量。所有藥物均在禁食狀況下服用。在第3次、第4次及第5次問診時，對象在安慰劑導入期期間再隨機分組為盲的對象。在雙盲期期間，對象每1週至2週前往門診中心就診。參見表1。

［ 表 1］ ：時間及事件日程表 (Time and Events Schedule, TES)
期	篩選	a 雙盲治療期
問診次數	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	b 11 或 EW
週（結束）	-5 至 0	0	1	2	3	4	6	7	8	9	11
天	-35 至 -2	1	8	15	22	29	43	50	57	64	78
安全性評估
身體及神經檢查	X	X				X					X
ASEX		X			X	X	X			X	X
KSS		X			X	X	X			X	X
C-SSRS的自殺傾向	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
給藥
隨機化		X	X	X	X
供應新藥物		X	X	X	X	X	X	X	X	X
口服藥物 d		第2天至第78天（包括第78天） e
給藥後進食		X l	X l	X l	X l	X l	X l	X l	X l	X l	X l
臨床評估
MADRS結構化訪談 指南	X j	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
SIGH-A結構化訪談指南		X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
CGI-S		X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
SMDDS		X			X	X	X			X
CPFQ		X			X	X	X			X
SHAPS	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
SATE k		在家每周一次
持續的對象審查
對象參與評估 k	X	在家至多3次機會
不良事件	持續
伴隨藥物	持續
EW =提前退出；a.問診應在預定日期的± 3天內進行（基於第2次問診，而不是基於先前問診）。b.若對象在雙盲治療期結束前停止治療，應完成EW問診。d.在家：處於禁食狀態。在診所就診天數：使用先前就診時分配的泡殼(blister)。處於劑前評估完成後的禁食狀態。e.當計劃最晚3天後進行第11次問診，繼續服用藥物。j.若在篩選之MADRS評級與第2次問診之間經過2週或更長時間，則在第一次篩選問診與在第2次問診之前至多4天期間通過電話進行。k. 在對象的智慧型手機上使用Q1.6-app。l.在現場服用藥物後攝取早餐、午餐或晚餐。

導入期：在臨牀中心/單位成功完成基線檢查問診的對象，在整個導入期期間使用安慰劑治療。

治療期：在導入期結束時，安慰劑引入的反應者及安慰劑引入的無反應者均以1:1的比例隨機分配為接受安慰劑或10 mg阿替卡普蘭，持續6週。對象仍然不清楚每名對象的隨機分組的確切時間、反應標準及藥物治療任務。

停藥期：在第11週結束之前完成雙盲治療期的對象進入停藥期，其中其在治療期的剩餘時間內用安慰劑治療。 C. 劑量及投予

阿替卡普蘭以5-mg膠囊形式提供。安慰劑以匹配膠囊形式提供。所有對象均服用2粒膠囊QD。從第2天至第78天，每天在禁食狀態下用一些水服用膠囊（在給藥前至少禁食4小時）。在早餐前服用藥物。若對象忘記在早餐前服用藥物，則這是在下一次進食之前完成的，最晚在同一天的晚餐。若對象在晚餐後記起，則那一天的劑量被省略，且對象在第二天早餐前服用劑量。

當計劃至多3天後進行第11次問診時，對象繼續服用藥物直到第11次問診。

膠囊被整個吞入而沒有被咀嚼、分割、溶解或壓碎。服用藥物後，對象至少30分鐘不飲食。

在雙盲期的第2天在禁食狀況下服用第一劑量。藥物劑量係： •     10 mg阿替卡普蘭：2粒5 mg的阿替卡普蘭膠囊 •     安慰劑：2粒安慰劑膠囊。

基於安全性資料的盲審結果，根據需要調整藥物劑量至5 mg QD。當決定減少劑量時，這僅應用於新對象，且藥物劑量係： •     5 mg阿替卡普蘭：1粒5 mg的阿替卡普蘭膠囊 •     安慰劑：1粒安慰劑膠囊。

如本文所用，富集ITT分析集(eITT)被定義為所有入選的導入安慰劑無反應者，其被隨機分配至治療期，在治療期接受至少一劑研究藥物，且在治療期間有至少一次基線後MADRS評估。同樣地，全ITT分析集(fITT)被定義為所有入選的對象，其被隨機分配至治療期，在治療期接受至少一劑研究藥物，且在治療期間有至少一次治療後基線MADRS評估。 D. 臨床評估(i)  憂鬱：孟艾氏憂鬱量表(MADRS)、臨牀總體印象–嚴重程度(CGI-S)、重度憂鬱症症狀量表(SMDDS)、及治療經驗自我評估(SATE) (ii)  失樂症：斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS) (iii)  焦慮：漢密爾頓焦慮量表結構化訪談指南(SIGH-A)及HAM-A6 (iv)  對認知的影響：認知及身體機能問卷(CPFQ) (v)   安全性評估

進行標準安全性評估，包括身體及神經檢查、生命體徵、12導聯ECG、臨牀化學、血液學、及尿液分析。基於先前研究中GI病患(GI complaints)的觀察，將包括PGI、PGII、G17及Hp IgG的小組加入臨牀實驗室測試小組，以測試胃黏膜狀態。 (vi)  自殺想法：C-SSRS (vii)  探索性：CPFQ (viii)  中心性鎮靜作用：卡羅琳斯卡睡眠量表 (ix)  性功能障礙：ASEX E. 患者群體

在184名對象中，169名被隨機分配至治療期，並被包括於安全性群體，而166名對象被考慮為全ITT群體。在全ITT群體之166名對象中，121名(73%)為導入安慰劑無反應者（富集ITT群體），且剩餘45名(27%)為導入安慰劑反應者。在富集群體之121名對象中，112名(92.6%)為白人且84名(69.4%)為女性。平均年齡為41.6歲，範圍在19歲至64歲之間。所有對象在治療基線時均患有失樂症（定義為SHAPS總評分≥ 20）。在43.8%的對象中觀測到高失樂症水準（定義為SHAPS總評分≥ 38）。通常，治療組在基線特性方面相似。用於eITT及安全分析之對象人口統計資料提供於表2及表3中。

［ 表 2］ ：人口統計資料及基線特性的概述；全安全性分析
	安慰劑 (N=84)	阿替卡普蘭 10 mg (N=85)	總計 (N=169)
年齡（歲）
N	84	85	169
平均值(SD)	42.1 (12.54)	43.0 (12.81)	42.6 (12.65)
中位數	43.5	43.0	43.0
範圍	(19; 64)	(21; 64)	(19; 64)
性別
N	84	85	169
女性	62 (73.8%)	60 (70.6%)	122 (72.2%)
男性	22 (26.2%)	25 (29.4%)	47 (27.8%)
種族
N	84	85	169
美洲印第安人或 阿拉斯加原住民	1 (1.2%)	0	1 (0.6%)
亞洲人	2 (2.4%)	2 (2.4%)	4 (2.4%)
黑人或非裔美國人	2 (2.4%)	5 (5.9%)	7 (4.1%)
白人	79 (94.0%)	78 (91.8%)	157 (92.9%)
民族
N	84	85	169
西班牙裔或拉丁裔	10 (11.9%)	13 (15.3%)	23 (13.6%)
非西班牙裔或拉丁裔	74 (88.1%)	72 (84.7%)	146 (86.4%)
國家
N	84	85	169
德國	4 (4.8%)	5 (5.9%)	9 (5.3%)
摩爾多瓦	15 (17.9%)	14 (16.5%)	29 (17.2%)
俄羅斯	25 (29.8%)	21 (24.7%)	46 (27.2%)
烏克蘭	9 (10.7%)	7 (8.2%)	16 (9.5%)
英國	10 (11.9%)	15 (17.6%)	25 (14.8%)
美國	21 (25.0%)	23 (27.1%)	44 (26.0%)
基線身高 (cm)
N	84	85	169
平均值(SD)	167.4 (7.91)	168.2 (8.64)	167.8 (8.27)
中位數	167.5	167.6	167.6
範圍	(150; 183)	(152; 195)	(150; 195)
基線體重 (kg)
N	84	85	169
平均值(SD)	76.2 (14.73)	78.7 (15.23)	77.4 (14.99)
中位數	75.3	78.9	77.1
範圍	(47; 116)	(42; 119)	(42; 119)
基線 BMI (kg/m 2)
N	84	85	169
平均值(SD)	27.2 (4.92)	27.7 (4.56)	27.5 (4.73)
中位數	26.6	28.1	27.6
範圍	(19; 35)	(18; 35)	(18; 35)
基線時是否存在失樂症
N	84	85	169
否	0	1 (1.2%)	1 (0.6%)
是	84 (100.0%)	84 (98.8%)	168 (99.4%)
導入反應狀態
N	84	85	169
否	62 (73.8%)	62 (72.9%)	124 (73.4%)
是	22 (26.2%)	23 (27.1%)	45 (26.6%)

［ 表 3］ ：人口統計資料及基線特性的概述； eITT
	安慰劑 (N=61)	阿替卡普蘭 10 mg (N=60)	總計 (N=121)
年齡（歲）
N	61	60	121
平均值(SD)	41.6 (12.34)	41.6 (12.78)	41.6 (12.51)
中位數	43.0	40.5	42.0
範圍	(19; 64)	(21; 64)	(19; 64)
性別
N	61	60	121
女性	42 (68.9%)	42 (70.0%)	84 (69.4%)
男性	19 (31.1%)	18 (30.0%)	37 (30.6%)
種族
N	61	60	121
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	1 (1.6%)	0	1 (0.8%)
亞洲人	2 (3.3%)	1 (1.7%)	3 (2.5%)
黑人或非裔美國人	2 (3.3%)	3 (5.0%)	5 (4.1%)
白人	56 (91.8%)	56 (93.3%)	112 (92.6%)
民族
N	61	60	121
西班牙裔或拉丁裔	3 (4.9%)	7 (11.7%)	10 (8.3%)
非西班牙裔或拉丁裔	58 (95.1%)	53 (88.3%)	111 (91.7%)
國家
N	61	60	121
德國	4 (6.6%)	4 (6.7%)	8 (6.6%)
摩爾多瓦	15 (24.6%)	14 (23.3%)	29 (24.0%)
俄羅斯	19 (31.1%)	18 (30.0%)	37 (30.6%)
烏克蘭	7 (11.5%)	5 (8.3%)	12 (9.9%)
英國	6 (9.8%)	10 (16.7%)	16 (13.2%)
美國	10 (16.4%)	9 (15.0%)	19 (15.7%)
基線身高 (cm)
N	61	60	121
平均值(SD)	168.1 (8.19)	167.3 (8.10)	167.7 (8.13)
中位數	168.0	166.3	167.0
範圍	(151; 183)	(152; 186)	(151; 186)
基線體重 (kg)
N	61	60	121
平均值(SD)	74.7 (14.19)	76.8 (15.12)	75.7 (14.63)
中位數	74.2	77.1	75.6
範圍	(47; 116)	(42; 119)	(42; 119)
基線 BMI (kg/m 2)
N	61	60	121
平均值(SD)	26.4 (4.67)	27.3 (4.36)	26.9 (4.52)
中位數	25.7	27.8	26.7
範圍	(19; 35)	(18; 35)	(18; 35)
基線時是否存在失樂症
N	61	60	121
否	0	0	0
是	61 (100.0%)	60 (100.0%)	121 (100.0%)
導入反應狀態
N	61	60	121
否	61 (100.0%)	60 (100.0%)	121 (100.0%)
是	0	0	0

E. 功效評估

在導入期結束時，根據基於MADRS相對於導入基線之減少的雙盲反應標準來評估對象的反應狀態。在治療期間，導入安慰劑反應者及導入安慰劑無反應者均以1:1的比例隨機分配至阿替卡普蘭或安慰劑。隨機分組分為導入反應狀態（無反應者（導入期結束時MADRS總評分相對於基線減少＜30%）相對於反應者（導入期結束時相對於基線減少≥30%）及存在/不存在失樂症（存在被定義為SHAPS總評分≥ 20）。

治療期間：研究由兩個週期組成：至多5週的篩選期及11週的雙盲治療期。試驗的雙盲治療期由3個週期組成。第一週期係3週的安慰劑導入期，之後對象進入治療期，此時其被隨機分配至阿替卡普蘭或繼續服用安慰劑，持續6周。成功完成治療期的對象在2周的停藥期，即第3週期期間用安慰劑治療。每名對象的總持續時間約為16週。

主要功效分析集：功效分析係基於eITT，定義為所有入選的導入安慰劑無反應者，其被隨機分配至治療期，接受至少一劑藥物，且在治療期間有至少一次基線後MADRS評估。主要分析集用於所有功效終點。

次要功效分析集：次要分析集係fITT集，定義為所有入選的對象，其被隨機分配至治療期，接受至少一劑藥物，且在治療期間有至少一次基線後MADRS評估。次要分析集用於所有功效終點，以檢查在一般群體中的影響，這可能適用於設計研發計劃中的後續研究。

安全性分析集：安全性分析係基於全安全性分析集，定義為在治療期中接受至少一劑藥物的所有入選的對象。

均呈現eITT及fITT的功效終點。

顯著性水準：主要功效終點的分析以0.20（單邊）的顯著性水準進行。次要功效終點的分析以0.20（雙邊）的顯著性水準進行。未對多重對比進行調整。 F.結果 (i)主要終點：安慰劑導入期期間無反應者在治療第6週的MADRS總評分相對於治療基線的變化 富集ITT分析集

在治療基線，MADRS總評分的平均值(SD)係29.0 (4.61)，範圍為19至41。參見圖2。在治療第6週，MADRS總評分相對於治療基線的平均變化(SD)對於阿替卡普蘭為-10.2 (8.44)，且對於安慰劑為-8.2 (8.53)。觀察到的效應量(effect size)係0.23。參見表4至表6及圖6。

［ 表 4］ ：導入期及治療期開始時基線精神病評級量表的摘要； eITT 分析集
	MADRS 總評分	SHAPS 總評分
N	平均值 (SD)	中位數 （範圍）	N	平均值 (SD)	中位數 （範圍）
導入基線
安慰劑	61	33.4 (4.25)	34.0 (26;42)	61	38.0 (6.28)	38.0 (22; 55)
阿替卡普蘭	60	32.5 (4.18)	32.0 (25; 45)	60	38.3 (5.66)	38.0 (21; 53)
總計	121	32.9 (4.22)	33.0 (25; 45)	121	38.1 (5.96)	38.0 (21; 55)
治療基線
安慰劑	61	29.2 (5.47)	29.0 (19; 41)	61	36.8 (5.75)	37.0 (23; 50)
阿替卡普蘭	60	28.7 (3.58)	28.5 (21; 36)	60	36.4 (5.16)	36.5 (20; 49)
總計	121	29.0 (4.61)	29.0 (19; 41)	121	36.6 (5.45)	37.0 (20; 50)

［ 表 5］ ： MADRS 總評分：治療期期間安慰劑的平均變化； eITT 分析集
分析           問診 治療	N	相對於基線之平均變化 (SD)	安慰劑 平均變化 （合併 SD ）	安慰劑平 均變化的 90% CI	效應量
治療第1週
安慰劑	61	-2.2 (3.73)
阿替卡普蘭	60	-3.3 (5.21)	-1.1 (4.52)	[-2.4,0.3]	-0.24
治療第3週
安慰劑	59	-4.3 (5.99)
阿替卡普蘭	59	-5.7 (6.38)	-1.4 (6.18)	[-3.3,0.5]	-0.22
治療第4週
安慰劑	60	-6.4 (6.66)
阿替卡普蘭	57	-7.3 (7.35)	-0.9 (7.00)	[-3.1,1.2]	-0.14
治療第5週
安慰劑	60	-7.4 (7.15)
阿替卡普蘭	55	-8.4 (7.36)	-1.1 (7.25)	[-3.3,1.2]	-0.14
治療第6週
安慰劑	59	-8.2 (8.53)
阿替卡普蘭	59	-10.2 (8.44)	-2.0 (8.49)	[-4.6,0.6]	-0.23
相對於基線的負變化表示改善。安慰劑的負變化表示良好的阿替卡普蘭作用。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。

［ 表 6］ ： MADRS 總評分： MMRM 結果 - 估計的 LS 平均值及相對於安慰劑的比較； eITT 分析集
分析     問診 治療	N	平均值 (SD)	平均值 (SD)	LS 平均值 (SE)	LS 平均值 差異 (SE)\ 治 療安慰劑	差異的 60% 信賴區間	p 值 a
治療第 1 週
安慰劑	61	26.9 (6.77)	-2.2 (3.73)	-2.0 (0.92)
阿替卡普蘭	60	25.4 (5.93)	-3.3 (5.21)	-3.2 (0.93)	-1.2 (1.24)	[-2.28,-0.19]	0.1604
治療第 3 週
安慰劑	59	24.8 (8.25)	-4.3 (5.99)	-4.2 (0.92)
阿替卡普蘭	59	23.1 (6.58)	-5.7 (6.38)	-5.6 (0.93)	-1.5 (1.25)	[-2.55,-0.44]	0.1159
治療第 4 週
安慰劑	60	22.7 (9.10)	-6.4 (6.66)	-6.2 (0.92)
阿替卡普蘭	57	21.5 (7.49)	-7.3 (7.35)	-7.3 (0.93)	-1.1 (1.25)	[-2.19,-0.09]	0.1811
治療第 5 週
安慰劑	60	21.7 (9.54)	-7.4 (7.15)	-7.2 (0.92)
阿替卡普蘭	55	20.5 (7.44)	-8.4 (7.36)	-8.7 (0.94)	-1.5 (1.25)	[-2.60,-0.48]	0.1103
治療第 6 週
安慰劑	59	20.9 (10.54)	-8.2 (8.53)	-8.0 (0.92)
阿替卡普蘭	59	18.6 (8.14)	-10.2 (8.44)	-10.1 (0.93)	-2.1 (1.25)	[-3.20,-1.09]	0.0443
a對象作為隨機效應之MMRM模型的治療之間無差異的單邊測試；國家、治療、時間及時間與治療的相互作用作為因素；及基線MADRS總評分作為連續協變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。

基於以對象為隨機效應之MMRM模型的結果；國家、治療、時間及時間與治療的相互作用作為因素；及基線MADRS總評分為連續協變量，在單邊0.20顯著性水準下偵測到阿替卡普蘭相對於安慰劑的顯著正功效信號。在治療第6週在阿替卡普蘭與安慰劑之間的估計LS平均值差異為-2.1，其中80%的單邊CI上限為-1.09。對應的p值係0.044。fITT群體中的治療效果大於eITT群體中的治療效果：-3.1，其中80%的單邊CI上限為-2.2 (p= 0.002)。效應量分別係0.36及0.23。參見圖2及圖3。 全ITT分析集

在治療基線，基線MADRS總評分的平均值(SD)係25.3 (7.86)，範圍為0至41。參見圖7A及圖7B。fITT的在治療第6週MADRS總評分相對於治療基線的平均變化小於eITT的變化：對於阿替卡普蘭為-9.7 (8.02)且對於安慰劑為-6.6 (8.57)。觀察到的效應量係0.36。此等結果說明了與安慰劑相比具有統計優勢，其中耐久性的效應在第6週顯示出最大的差異。參見表7。

［ 表 7］ ：導入期及治療期開始時基線精神病評級量表的摘要； fITT 分析集
	MADRS 總評分	SHAPS 總評分
	N	平均值 (SD)	中位數 （範圍）	N	平均值 (SD)	中位數 （範圍）
導入基線
安慰劑	83	32.8 (4.25)	33.0 (26; 42)	83	37.8 (6.01)	38.0 (22; 55)
阿替卡普蘭	83	32.4 (4.27)	32.0 (21; 45)	83	37.3 (6.23)	38.0 (14; 53)
總計	166	32.6 (4.25)	32.0 (21; 45)	166	37.6 (6.11)	38.0 (14; 55)
治療基線
安慰劑	83	25.7 (7.73)	26.0 (10; 41)	83	36.3 (5.44)	36.0 (23; 50)
阿替卡普蘭	83	24.8 (8.02)	27.0 (0; 36)	83	35.0 (5.85)	36.0 (14; 49)
總計	166	25.3 (7.86)	26.5 (0; 41)	166	35.6 (5.67)	36.0 (14; 50)

在fITT群體中亦偵測到阿替卡普蘭相對於安慰劑的顯著影響。在治療第6週在阿替卡普蘭與安慰劑之間的估計LS平均值差異為-3.1，其中80%的單邊CI上限為-2.21。對應的p值係0.002。參見表8至表9及圖3。

［ 表 8］ ： MADRS 總評分： MMRM 結果 - 估計的 LS 平均值及相對於安慰劑的比較； fITT 分析集
	相對於基線的變化
分析          問診 治療	N	平均值 (SD)	平均值 (SD)	LS 平均 值 (SE)	LS 平均值 差異 (SE)\ 治療安慰劑	差異的 60% 信 賴區間	p 值 a
治療第1週
安慰劑	83	24.0 (8.12)	-1.8 (4.00)	-1.7 (0.78)
阿替 卡普蘭	83	21.7 (8.78)	-3.1 (4.81)	-3.2 (0.77)	-1.6 (1.03)	[-2.44,-0.70]	0.0653
治療第3週
安慰劑	81	22.2 (9.28)	-3.4 (6.50)	-3.4 (0.78)
阿替 卡普蘭	80	20.0 (8.53)	-5.1 (6.74)	-5.2 (0.78)	-1.9 (1.04)	[-2.74,-0.99]	0.0368
治療第4週
安慰劑	82	20.8 (9.24)	-4.9 (7.02)	-4.8 (0.78)
阿替 卡普蘭	78	17.9 (9.32)	-7.2 (7.02)	-7.3 (0.78)	-2.5 (1.04)	[-3.34,-1.59]	0.0093
治療第5週
安慰劑	82	19.2 (9.89)	-6.4 (7.16)	-6.3 (0.78)
阿替 卡普蘭	76	16.7 (9.47)	-8.3 (7.48)	-8.7 (0.78)	-2.4 (1.05)	[-3.24,-1.47]	0.0125
治療第6週
安慰劑	81	19.0 (10.35)	-6.6 (8.57)	-6.5 (0.78)
阿替 卡普蘭	77	15.9 (9.09)	-9.7 (8.02)	-9.6 (0.79)	-3.1 (1.05)	[-3.97,-2.21]	0.0017
a對象作為隨機效應之MMRM模型的治療之間無差異的單邊測試；國家、治療、時間及時間與治療的相互作用作為因素；及基線MADRS總評分作為連續協變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。

［ 表 9］ ：孟艾氏憂鬱量表 (MADRS) 總評分：治療期期間安慰劑的平均變化； fITT 分析集
分析      問診 治療	N	安慰劑平 均變化 （合併 SD ）	安慰劑平 均變化的 90% CI	效應量
治療第 1 週
安慰劑	83
阿替卡普蘭	83	-1.3 (4.43)	[-2.4,-0.2]	-0.29
治療第 3 週
安慰劑	81
阿替卡普蘭	80	-1.7 (6.62)	[-3.4,0.0]	-0.26
治療第 4 週
安慰劑	82
阿替卡普蘭	78	-2.3 (7.02)	[-4.1,-0.4]	-0.32
治療第 5 週
安慰劑	82
阿替卡普蘭	76	-1.9 (7.31)	[-3.9,-0.0]	-0.26
治療第 6 週
安慰劑	81
阿替卡普蘭	77	-3.0 (8.31)	[-5.2,-0.8]	-0.36
相對於基線的負變化表示改善。安慰劑的負變化表示良好的阿替卡普蘭作用。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。

COVID-19對主要功效評估的影響

使用如用於主要分析在2020年3月15日（大多數參與試驗之國家的COVID-19封鎖的預計日期）之前收集的所有資料所描述的相同的MMRM模型進行補充分析。由於COVID-19影響，17%的fITT對象及19%的eITT群體至少有一個MADRS評估被排除在模型之外。分析結果證實了eITT及fITT群體中之主要功效分析的發現。eITT的LS平均值差異估算值為-3.0（80%的單邊CI上限為-1.88），fITT的LS平均值差異估算值為-3.4（80%的單邊CI上限為-2.51）。 (ii)次要終點 MADRS在治療期間的緩解率

在治療第6週，eITT群體中具有MADRS緩解（MADRS總評分≤10）的對象百分比對於阿替卡普蘭為16.9%，且對於安慰劑為16.9%。fITT群體中之治療第6週的緩解率對於阿替卡普蘭為31.2%，且對於安慰劑為22.2%。對於兩種群體（eITT及fITT），使用卡方測試(Chi-square test)在治療第6週未偵測到顯著的治療差異（雙邊分別p=0.999及p=0.203）。參見圖8及圖9。 MADRS在治療期間的反應率（至少30%改善）

在eITT群體中，治療第6週之MADRS總評分改善≥30%的對象百分比對於阿替卡普蘭為57.6%，且對於安慰劑為45.8%。fITT群體中之治療第6週的反應率對於阿替卡普蘭為61.8%，且對於安慰劑44.4%。對於兩種群體，治療第6週之在20%雙邊顯著性水準下的治療差異係顯著的（卡方測試：對於eITT，p=0.197且對於fITT，p=0.029）。 MADRS在治療期間的反應率（至少50%改善）

在eITT群體中，治療第6週之MADRS總評分改善≥50%的對象百分比對於阿替卡普蘭為35.6%，且對於安慰劑為22.0%。fITT群體中之治療第6週的反應率對於阿替卡普蘭為38.2%，且對於安慰劑為23.5%。對於兩種群體，治療第6週之在20%雙邊顯著性水準下的治療差異係顯著的（卡方測試：對於eITT，p=0.104且對於fITT，p=0.046）。參見表10及圖10至圖13。

［ 表 10］ ：安慰劑導入期期間反應者及無反應者兩者在治療第 6 週的 MADRS 總評分相對於治療基線的變化
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	81	77
單位：量表上的評分
測量類型：最小平方平均值（標準誤差）	-6.5 ± 0.78	-9.6 ± 0.79
P-值	= 0.0017
參數類型	最小平方平均差
分數估算	-3.1
信賴區間
水準	80%
邊	單邊
下限	-
上限	-2.21
可變性估算	平均值的標準誤差
分散值	1.05

SHAPS總評分自治療基線至治療第6週的變化 富集 ITT分析集

在eITT群體中，在具有高失樂症水準（基線SHAPS總評分≥ 38）的對象子組中，在治療第6週觀察到的阿替卡普蘭安慰劑之間的差異比在具有低失樂症水準（20 ≤基線SHAPS總評分＜38）的對象中觀察到的更大。效應量分別係0.38及0.11。

在治療基線，SHAPS總評分的平均值(SD)係36.6 (5.45)，範圍為20至50。在治療第6週，SHAPS總評分相對於治療基線的平均變化(SD)對於阿替卡普蘭為-4.6 (6.23)，且對於安慰劑為-4.2 (5.04)。觀察到的效應量係0.07。參見表11以及圖14及圖23。

［ 表 11］ ： SHAPS 總評分：治療期期間安慰劑的平均變化； eITT 分析集
分析        問診 治療	N	相對於基線 之平均變化 (SD)	安慰劑平 均變化 （合併 SD ）	安慰劑平 均變化的 90% CI	效應量
治療第1週
安慰劑	61	-1.3 (3.17)
阿替卡普蘭	60	-1.9 (4.30)	-0.6 (3.77)	[-1.7,0.6]	-0.15
治療第3週
安慰劑	59	-2.2 (4.65)
阿替卡普蘭	59	-3.4 (5.25)	-1.2 (4.96)	[-2.8,0.3]	-0.25
治療第4週
安慰劑	60	-3.3 (4.47)
阿替卡普蘭	57	-4.5 (5.89)	-1.2 (5.21)	[-2.8,0.4]	-0.23
治療第5週
安慰劑	60	-3.9 (4.88)
阿替卡普蘭	56	-4.3 (6.07)	-0.4 (5.49)	[-2.1,1.3]	-0.08
治療第6週
安慰劑	59	-4.2 (5.04)
阿替卡普蘭	59	-4.6 (6.23)	-0.4 (5.66)	[-2.1,1.3]	-0.07
相對於基線的負變化表示改善。安慰劑的負變化表示良好的阿替卡普蘭作用。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。

使用用於MADRS總評分相同的MMRM模型分析SHAPS總評分的變化。在治療第6週在阿替卡普蘭與安慰劑之間，具有80%雙邊CI之估計的LS平均差為-0.7 [-1.81, 0.41]。參見圖4以及表12及表13以及圖15。對應的p值係0.419。

［ 表 12］ ： SHAPS 總評分： MMRM 結果 - 估計的 LS 平均值及相對於安慰劑的比較； eITT 分析集
	相對於基線的變化
分析問診 治療	N	平均值 (SD)	平均值 (SD)	LS 平均 值 (SE)	LS 平均值差 異 (SE)\ 治療 安慰劑	差異的 60% 信賴區間	p 值 a
治療第1週
安慰劑	61	35.5 (6.00)	-1.3 (3.17)	-0.9 (0.63)
阿替卡普蘭	60	34.5 (5.63)	-1.9 (4.30)	-1.7 (0.64)	-0.8 (0.86)	[-1.90,0.31]	0.3542
治療第3週
安慰劑	59	34.9 (6.09)	-2.2 (4.65)	-1.8 (0.64)
阿替卡普蘭	59	33.0 (6.39)	-3.4 (5.25)	-3.2 (0.64)	-1.4 (0.86)	[-2.53,-0.31]	0.1005
治療第4週
安慰劑	60	33.7 (5.89)	-3.3 (4.47)	-2.9 (0.63)
阿替卡普蘭	57	32.0 (6.24)	-4.5 (5.89)	-4.3 (0.64)	-1.4 (0.86)	[-2.48,-0.26]	0.1131
治療第5週
安慰劑	60	33.1 (5.88)	-3.9 (4.88)	-3.5 (0.64)
阿替卡普蘭	56	32.4 (6.61)	-4.3 (6.07)	-4.0 (0.64)	-0.5 (0.87)	[-1.65,0.57]	0.5332
治療第6週
安慰劑	59	32.9 (6.04)	-4.2 (5.04)	-3.7 (0.64)
阿替卡普蘭	59	31.9 (6.60)	-4.6 (6.23)	-4.4 (0.64)	-0.7 (0.87)	[-1.81,0.41]	0.4188
a對象作為隨機效應之MMRM模型的治療之間無差異的雙邊測試；國家、治療、時間及時間與治療的相互作用作為因素；及基線SHAPS總評分作為連續協變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。

［ 表 13］ ： SHAPS 總評分： MMRM 結果 - 估計的 LS 平均值及相對於安慰劑的比較； fITT 分析集
	相對於基線的變化
分析問診 治療	N	平均值 (SD)	平均值 (SD)	LS 平均 值 (SE)	LS 平均 值差異 (SE)\ 治 療安慰劑	差異的 60% 信賴區間	p 值 a
治療第1週
安慰劑	83	34.8 (5.86)	-1.5 (3.57)	-1.0 (0.54)
阿替卡普蘭	83	32.9 (6.09)	-2.0 (4.05)	-1.9 (0.54)	-1.0 (0.72)	[-1.88,-0.02]	0.1888
治療第3週
安慰劑	81	34.3 (6.36)	-2.2 (5.11)	-1.7 (0.54)
阿替卡普蘭	80	31.9 (6.54)	-3.2 (5.07)	-3.1 (0.54)	-1.4 (0.73)	[-2.32,-0.45]	0.0580
治療第4週
安慰劑	82	33.4 (5.70)	-3.0 (4.41)	-2.5 (0.54)
阿替卡普蘭	78	30.8 (6.37)	-4.2 (5.70)	-4.1 (0.55)	-1.6 (0.73)	[-2.51,-0.63]	0.0321
治療第5週
安慰劑	82	32.6 (5.63)	-3.8 (4.76)	-3.3 (0.55)
阿替卡普蘭	77	30.9 (6.76)	-4.3 (5.70)	-4.1 (0.55)	-0.8 (0.73)	[-1.71,0.17]	0.2912
治療第6週
安慰劑	81	32.2 (5.81)	-4.2 (4.98)	-3.7 (0.55)
阿替卡普蘭	77	30.5 (6.98)	-4.7 (5.91)	-4.5 (0.55)	-0.8 (0.73)	[-1.79,0.10]	0.2503
a對象作為隨機效應之MMRM模型的治療之間無差異的雙邊測試；國家、治療、時間及時間與治療的相互作用作為因素；及基線SHAPS總評分作為連續協變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。

在治療第6週在阿替卡普蘭與安慰劑之間，具有80%雙邊CI之估計的LS平均差為-0.8 [-1.79, 0.10]。對應的p值係0.250。參見圖4及圖5。 全ITT分析集

在fITT群體中觀察到相似的趨勢，且差異在量值上大於在eITT群體中觀察到的差異。效應量分別係0.51及0.29。在治療基線，基線SHAPS總評分的平均值(SD)係35.6 (5.67)，範圍為14至50。fITT群體之在治療第6週SHAPS總評分相對於治療基線的平均變化類似於eITT的變化：對於阿替卡普蘭為-4.7 (5.91)且對於安慰劑為-4.2 (4.98)。觀察到的效應量係0.08。參見表14。

［ 表 14］ ： SHAPS 總評分：治療期期間安慰劑的平均變化； fITT 分析集
分析        問診治療	N	相對於基線 之平均變化 (SD)	安慰劑平 均變化 （合併SD）	安慰劑平 均變化的 90% CI	效應量
治療第1週
安慰劑	83	-1.5 (3.57)
阿替卡普蘭	83	-2.0 (4.05)	-0.6 (3.82)	[-1.5,0.4]	-0.15
治療第3週
安慰劑	81	-2.2 (5.11)
阿替卡普蘭	80	-3.2 (5.07)	-1.0 (5.09)	[-2.4,0.3]	-0.20
治療第4週
安慰劑	82	-3.0 (4.41)
阿替卡普蘭	78	-4.2 (5.70)	-1.2 (5.08)	[-2.5,0.1]	-0.23
治療第5週
安慰劑	82	-3.8 (4.76)
阿替卡普蘭	77	-4.3 (5.70)	-0.5 (5.24)	[-1.8,0.9]	-0.09
治療第6週
安慰劑	81	-4.2 (4.98)
阿替卡普蘭	77	-4.7 (5.91)	-0.5 (5.45)	[-1.9,1.0]	-0.08
相對於基線的負變化表示改善。安慰劑的負變化表示良好的阿替卡普蘭作用。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。

MADRS總評分藉由基線處之失樂症水準的自治療基線至治療第6週的變化 富集 ITT分析集

在治療基線時具有高失樂症水準（SHAPS總評分≥ 38）的對象子組中，n=53，在治療第6週觀察到之阿替卡普蘭與安慰劑之間的差異比具有低失樂症水準（20 ≤基線SHAPS總評分＜38）的對象更大，n=65：分別為-3.4，其中90%雙邊CI為[-7.5, 0.7]以及-0.9，其中90%雙邊CI為[-4.2, 2.5]（表15）。觀察到的效應量分別係0.38及0.11。

［ 表 15］ ：孟艾氏憂鬱量表 (MADRS) 總評分：治療期期間藉由治療基線處失樂症水準之 安慰劑的平均變化； eITT 分析集
分析        問診 治療	N	相對於基線之 平均變化 (SD)	安慰劑平均變化 （合併 SD ）	安慰劑平均變化的 90% CI	效應量
低失樂症
治療第1週
安慰劑	34	-1.8 (3.43)
阿替卡普蘭	34	-2.3 (5.03)	-0.5 (4.30)	[-2.2,1.2]	-0.12
治療第3週
安慰劑	32	-4.8 (5.70)
阿替卡普蘭	33	-4.9 (5.99)	-0.1 (5.85)	[-2.5,2.4]	-0.01
治療第4週
安慰劑	33	-6.5 (6.16)
阿替卡普蘭	32	-6.4 (7.40)	0.0 (6.80)	[-2.8,2.9]	0.01
治療第5週
安慰劑	33	-7.6 (6.80)
阿替卡普蘭	29	-7.2 (6.46)	0.3 (6.65)	[-2.5,3.2]	0.05
治療第6週
安慰劑	32	-8.3 (8.25)
阿替卡普蘭	33	-9.2 (8.01)	-0.9 (8.13)	[-4.2,2.5]	-0.11
高失樂症
治療第1週
安慰劑	27	-2.7 (4.08)
阿替卡普蘭	26	-4.6 (5.25)	-1.8 (4.69)	[-4.0,0.3]	-0.39
治療第3週
安慰劑	27	-3.6 (6.35)
阿替卡普蘭	26	-6.7 (6.83)	-3.0 (6.59)	[-6.1,0.0]	-0.46
治療第4週
安慰劑	27	-6.3 (7.34)
阿替卡普蘭	25	-8.5 (7.26)	-2.2 (7.30)	[-5.6,1.2]	-0.30
治療第5週
安慰劑	27	-7.1 (7.67)
阿替卡普蘭	26	-9.7 (8.18)	-2.6 (7.93)	[-6.3,1.0]	-0.33
治療第6週
安慰劑	27	-8.1 (9.01)
阿替卡普蘭	26	-11.5 (8.95)	-3.4 (8.98)	[-7.5,0.7]	-0.38
低失樂症水準（治療基線處之SHAPS總評分＞=20且＜38)，高失樂症水準(治療基線處之SHAPS總評分＞=38）。MADRS總評分範圍為0至60，其中評分越高表示憂鬱越嚴重。

全 ITT分析集

在fITT群體中亦觀察到相似的趨勢。與eITT群體相比，差異在量值上更大：對於高失樂症水準對象(n=63)為-4.6，其中90%雙邊CI為[-8.4, -0.8]，對於低失樂症水準對象(n=94)為-2.3，其中90%雙邊CI為[-5.0, 0.4]。參見表16。觀察到的效應量分別係0.51及0.29。

［ 表 16］ ：孟艾氏憂鬱量表 (MADRS) 總評分：治療期期間藉由治療基線處失樂症水準 之安慰劑的平均變化； fITT 分析集
分析        問診 治療	N	相對於基線之 平均變化 (SD)	安慰劑平 均變化 （合併 SD ）	安慰劑平 均變化的 90% CI	效應量
低失樂症
治療第1週
安慰劑	49	-1.3 (4.17)
阿替卡普蘭	52	-2.4 (4.59)	-1.0 (4.39)	[-2.5,0.4]	-0.24
治療第3週
安慰劑	47	-3.6 (6.04)
阿替卡普蘭	49	-4.1 (6.67)	-0.5 (6.37)	[-2.7,1.7]	-0.08
治療第4週
安慰劑	48	-4.9 (6.53)
阿替卡普蘭	48	-6.4 (6.77)	-1.5 (6.65)	[-3.8,0.8]	-0.23
治療第5週
安慰劑	48	-6.6 (6.82)
阿替卡普蘭	45	-7.3 (6.90)	-0.7 (6.86)	[-3.1,1.7]	-0.10
治療第6週
安慰劑	47	-6.5 (8.11)
阿替卡普蘭	47	-8.8 (7.48)	-2.3 (7.80)	[-5.0,0.4]	-0.29
高失樂症
治療第1週
安慰劑	34	-2.4 (3.71)
阿替卡普蘭	30	-4.4 (5.04)	-2.0 (4.38)	[-3.8,-0.1]	-0.45
治療第3週
安慰劑	34	-3.1 (7.17)
阿替卡普蘭	30	-6.9 (6.66)	-3.8 (6.94)	[-6.7,-0.9]	-0.54
治療第4週
安慰劑	34	-4.8 (7.75)
阿替卡普蘭	29	-8.6 (7.32)	-3.8 (7.56)	[-7.0,-0.6]	-0.50
治療第5週
安慰劑	34	-6.2 (7.72)
阿替卡普蘭	30	-10.2 (8.04)	-4.0 (7.87)	[-7.3,-0.7]	-0.51
治療第6週
安慰劑	34	-6.8 (9.30)
阿替卡普蘭	29	-11.3 (8.69)	-4.6 (9.03)	[-8.4,-0.8]	-0.51
低失樂症水準（治療基線處之SHAPS總評分＞=20且＜38)，高失樂症水準(治療基線處之SHAPS總評分＞=38）。MADRS總評分範圍為0至60，其中評分越高表示憂鬱越嚴重。

此資料說明，分成高失樂症及低失樂症對於治療MDD有益處：阿替卡普蘭的治療效果更高。此外，與低失樂症相比，患有高低失樂症之患者的安慰劑反應更低。 CGI-S總評分在治療時相對於治療基線的變化

［ 表 17］ ： CGI-S 總評分在治療時相對於治療基線的變化
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	59	59
單位：量表上的評分
測量類型：算術平均值(SD)	-0.76 ± 0.858	-0.92 ± 1.039

SMDDS總評分在治療第6週相對於治療基線的變化

［ 表 18］ ： SMDDS 總評分在治療週相對於治療基線的變化
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	59	59
單位：量表上的評分
測量類型：算術平均值(SD)	-8.49 ± 9.567	-8.03 ± 9.957

在治療第6周具有SATE評分的對象數目

［ 表 19］ ：在治療第 6 週具有 SATE 評分的對象數目
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	61	60
單位：對象
整體憂鬱（惡化）(n= 40, 30)	1	0
整體憂鬱（未改變）(n= 40, 30)	12	9
整體憂鬱（改善）(n= 40, 30)	27	21
憂鬱惡化（稍微惡化）(n= 1, 0)	1	0
憂鬱惡化（大大惡化）(n= 1, 0)	0	0
憂鬱惡化（極大惡化）(n=1,0)	0	0
憂鬱稍微改善(n=27, 21)	13	15
憂鬱大大改善(n=27, 21)	11	6
憂鬱極大改善(n=27, 21)	3	0

HAM-A6總評分在治療第6週相對於治療基線的變化

［ 表 20］ ： HAM-A6 總評分在治療第 6 週相對於治療基線的變化
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	59	59
單位：量表上的評分
測量類型：算術平均值(SD)	-2.19 ± 2.837	-2.73 ± 2.651

此等資料顯示,用阿替卡普蘭治療的患者相對於用安慰劑治療的患者，HAMA6評分有更大的改善。 SIGH-A評分在治療第6週之結構化訪談指南中之相對於治療基線的變化

［ 表 21］ ： SIGH-A 評分在治療第 6 週之結構化訪談指南中之相對於治療基線的變化
終點值	安慰劑	阿替卡普蘭 10 毫克 (mg)
分析的對象數目	59	59
單位：量表上的評分
測量類型：算術平均值(SD)	-5.37 ± 6.549	-5.85 ± 5.369

阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)

C _max定義為阿替卡普蘭的最大血漿濃度。eITT群體包括所有選入的導入安慰劑無反應者，其被隨機分配至治療期，接受至少1劑研究藥物，且在治療期間有至少1次基線後MADRS評估。此處『N』（分析的對象數目）包括針對此終點可評估的對象數目。此處『n』（分析的數目）包括針對指定時間點類別可評估的所有對象。

［ 表 22］ ：阿替卡普蘭 (10 mg) 的 C max
分析的對象數目	58
單位：奈克/毫升(ng/mL)
測量類型：算術平均值(SD)
第1週(n = 56)	32.7 ± 10.9
第3週(n = 56)	33.5 ± 11.1
第6週(n = 56)	34.3 ± 11.1
此終點沒有統計分析。

(iii)安全性終點

總體來說，在全安全性分析集中，在治療期間，阿替卡普蘭組中之40/85名(47.1%)對象及安慰劑組中之30/84名(35.7%)對象至少經歷了一種TEAE。參見表23。

［ 表 23］ ：治療期期間治療引發的不良事件的整體概述；全安全性分析集
	安慰劑 (N=84) n (%)	阿替卡普蘭 10 mg (N=85) n (%)	整體 (N=169) n (%)
具有1或多種TEAE的對象	30 (35.7)	40 (47.1)	70 (41.4)
受非嚴重不良事件影響的對象總數	9 (10.7%)	23 (27.1%)
具有藥物相關之TEAE的對象 a	13 (15.5)	20 (23.5)	33 (19.5)
具有導致死亡之TEAE的對象	0	0	0
具有1或多種嚴重TEAE的對象	1 (1.2)	0	1 (0.6)
具有導致試劑停止之TEAE的對象	1 (1.2)	1 (1.2)	2 (1.2)
a可能(possible)、很可能(probable)、及極可能的藥物關係包括於此類別中。對象按照治療期期間所接收之治療呈現。

在治療期間最常見的TEAE係頭痛（10/85名對象–阿替卡普蘭組中11.8%經歷且6/84名對象–安慰劑組中7.1%經歷）以及腹瀉（7/85名對象–阿替卡普蘭組中8.2%經歷且2/84名對象–安慰劑組中2.4%經歷）。參見表24。

［ 表 24］ ：在治療期期間任一治療組中 ＞=5% 的對象中的按人體系統或器官 類別及詞典衍生用語的治療引發的不良事件；全安全性分析集
	安慰劑 (N=84)	阿替卡普蘭 10 mg (N=85)	整體 (N=169)
人體系統較佳用語	n (%)	n (%)	n (%)
具有不良事件的對象總數	30 (36)	40 (47)	70 (41)
感染及侵染	9 (11)	13 (15)	22 (13)
鼻咽炎	2 (2)	5 (6)	7 (4)
神經系統病症	9 (11)	13 (15)	22 (13)
頭痛	6 (7)	10 (12)	16 (10)
胃腸道病症	9 (11)	12 (14)	21 (12)
腹瀉	2 (2)	7 (8)	9 (5)
皮膚及皮下組織病症	3 (4)	6 (7)	9 (5)
瘙癢	0	5 (6)	5 (3)
以各組對象數目為分母所計算的百分比。報告的字典版本：MedDRA 22.1。對象按照治療期期間所接收之治療呈現。

由於治療引發的不良事件，在治療期間總共有2名對象停止：阿替卡普蘭10組中之1名對象由於腹瀉、噁心、嘔吐及頭痛停止，且安慰劑組中之另一名對象由於急性結石性膽囊炎停止。

總體而言，17/169名對象在治療期間經歷特別關注之TEAE：阿替卡普蘭組中有13/85名(15.3%)且安慰劑組中有4/84名(4.8%)。治療期期間最常見的治療引發的不良事件為頭痛及腹瀉。治療期間特別關注之最常見的TEAE為腹瀉及瘙癢（阿替卡普蘭組中之5/85名對象-5.9%，且在安慰劑組中之0/84名對象經歷）。此外，相較於0名患者接受阿替卡普蘭，安慰劑組中之1名患者(1.19%)經歷急性膽囊炎。參見表25。

［ 表 25］ ：治療期期間特別關注的治療引發的不良事件；全安全性分析集
	安慰劑 (N=84)	阿替卡普蘭 10 mg (N=85)	整體 (N=169)
人體系統較佳用語	n (%)	n (%)	n (%)
具有特別關注之不良事件的對象總數	4 (4.8)	13 (15.3)	17 (10.1)
胃腸道病症	4 (4.8)	9 (10.6)	13 (7.7)
與治療/全部有因果關聯的死亡
腹瀉	2 (2.4)	7 (8.2)	9 (5.3)
上腹痛	2 (2.4)	0	2 (1.2)
消化不良	1 (1.2)	1 (1.2)	2 (1.2)
腹痛	0	1 (1.2)	1 (0.6)
皮膚及皮下組織病症	0	5 (5.9)	5 (3.0)
瘙癢	0	5 (5.9)	5 (3.0)
以各組對象數目為分母所計算的百分比。報導的字典版本：MedDRA 22.1。對象按照治療期期間所接收之治療呈現。

發生兩種嚴重不良事件。安慰劑組的一名對象在治療期間經歷急性結石性膽囊炎，且另一名對象在導入期間具有自殺想法。兩名對象均由於此等AE而停止。

無死亡報告。 (iv)失樂症分析

較大fITT組的患者維持與eITT組一致的基線憂鬱水準及失樂症嚴重程度。參見表26至表28。

［ 表 26］ ：在治療基線處患有失樂症之對象的頻率； fITT 分析集
	N	無失樂症 (SHAPS 總評分 ＜20)	失樂症 (SHAPS 總評分 ＞=20)
基線 / 第 22 天
安慰劑	83	0	83 (100%)
阿替卡普蘭	83	1 (1.2%)	82 (98.8%)
總計	166	1 (0.6%)	165 (99.4%)
失樂症分類基於問診第22天計算的SHAPS總評分

結果說明，在基線處患有更嚴重失樂症的患者中，治療效果較大。參見圖16。

［ 表 27］ ：在治療基線及治療第 6 週時患有不同水準失樂症的對象的頻率； eITT 分析集
	N	無失樂症 (SHAPS 總 評分 ＜20)	低水準失樂症 (20＜=SHAPS 總評分 ＜38)	高水準失樂症 (SHAPS 總 評分 ＞=38)
治療基線
安慰劑	61	0	34 (55.74%)	27 (44.26%)
阿替卡普蘭	60	0	34 (56.67%)	26 (43.33%)
總計	121	0	68 (56.2%)	53 (43.8%)
治療第 6 週
安慰劑	59	0	46 (77.97%)	13 (22.03%)
阿替卡普蘭	59	3 (5.08%)	48 (81.36%)	8 (13.56%)
總計	118	3 (2.54%)	94 (79.66%)	21 (17.8%)
失樂症分類係基於在分析問診治療基線及治療第6週時重新計算的SHAPS總評分。

［ 表 28］ ：在治療基線及治療第 6 週時患有不同水準失樂症的對象的頻率； fITT 分析集
	N	無失樂症 (SHAPS 總 評分 ＜20)	低水準失樂症 (20＞=SHAPS 總評分 ＜38)	高水準失樂症 (SHAPS 總 評分 ＞=38)
治療基線
安慰劑	83	0	49 (59.04%)	34 (40.96%)
阿替卡普蘭	83	1 (1.2%)	52 (62.65%)	30 (36.14%)
總計	166	1 (0.6%)	101 (60.84%)	64 (38.55%)
治療第 6 週
安慰劑	81	0	66 (81.48%)	15 (18.52%)
阿替卡普蘭	77	7 (9.09%)	62 (80.52%)	8 (10.39%)
總計	158	7 (4.43%)	128 (81.01%)	23 (14.56%)
失樂症分類係基於在分析問診治療基線及治療第6週時重新計算的SHAPS總評分。

結果說明，在基線處患有更嚴重失樂症的患者中，治療效果較大。參見圖17A及圖17B。與圖17B中之低失樂症組相比，在圖17A中，即高失樂症組，安慰劑+口服抗憂鬱劑組顯示出更少的安慰劑反應。相似地，高失樂症組中之阿替卡普蘭+口服抗憂鬱劑組的治療效果較低失樂症組高。總體而言，效應量在高失樂症組的每個時間點（從第1週起）較大。在第6周時，高失樂症組中之LSMD係低失樂症組中之LSMD的2倍多。此外，當查看症狀水準時，在高失樂症相對於低失樂症的情況下，在子組中與失樂症及不安相關之項目有更大改善。參見圖18。 (v)體重變化

在引入基線時間點，安慰劑組中之對象的平均體重係76.17 kg，相比之下，阿替卡普蘭組中之對象的平均體重係78.66 kg。在雙盲治療期6週後，安慰劑組的平均體重係75.75 kg，期比之下，阿替卡普蘭組的平均體重係78.57 kg。此表明在6週的雙盲治療期間，兩組的體重保持相對穩定。這是意想不到的，因為MDD的其他輔助治療導致平均體重增加。參見Thase M,等人J Clin Psych. 2015: 76(9), 1224-1231；Thase, J Clin Psych. 2015, 76(9):1232-1240；El Khalili, Int J Neuropsychopharmacol .2010, 13, 917-932；Marcus, J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28:156–165；Berman, J. Clin. Psychiatry 2007; 68:843–853；Berman, American College of Neuropsychopharmacology, 2008, Annual Meeting Abstracts (Scottsdale, Ariz, Dec 7–11, 2008)。Nashville, Tenn, ACNP, 2008; Earley, American College of Neuropsychopharmacology, 2007, Annual Meeting Abstracts (Boca Raton, Fla, Dec 9– 13, 2007)。Nashville, TN, ACNP, 2007)。參見表29。

［ 表 29］ ：治療組的平均重量 (kg)
	安慰劑 n = 84	阿替卡普蘭 n = 85
篩選，平均值(SE)	76.39 (1.61)	78.42 (1.65)
導入基線，平均值(SE)	76.17 (1.61)	78.66 (1.65)
停藥基線，平均值(SE)	75.75 (1.62)	78.57 (1.71)
絕對變化（停藥-導入）	-0.42	-0.09
相對變化%	-0.55%	-0.11%

(vi)完成率

通過篩選期的患者進入導入期，然後進入雙盲期。在導入期期間對安慰劑反應的患者被標籤為無反應者。對安慰劑無反應的患者被標籤為無反應者。雙盲治療期隨後持續額外6週，之後患者進入停藥期。

在富集群體中之121名對象（60名在阿替卡普蘭組，61名在安慰劑組）中，有117名(96.7%)完成了研究。全ITT分析集的整體完成率係95%。這與輔助性阿立哌唑研究之約85%的完成率(Pae, CNS Drugs, 2011; 25, 109-127)及輔助性喹硫平研究之45%至62的完成率（上文引用之El Khalili）形成對比。總共4名對象(3.3%)停止研究：2名安慰劑治療組對象及2名阿替卡普蘭治療組對象。參見表30及表31。

［ 表 30］ ：完成 / 提前退出資訊； eITT 分析集
	安慰劑 (N=61)	阿替卡普蘭 10 mg (N=60)	總計 (N=121)
對象完成治療 / 試驗
已完成	59 (96.7%)	58 (96.7%)	117 (96.7%)
退出	2 (3.3%)	2 (3.3%)	4 (3.3%)
退出 / 中止的原因
缺乏功效	0	1 (1.7%)	1 (0.8%)
不遵從藥物	0	1 (1.7%)	1 (0.8%)
對象退出	1 (1.6%)	0	1 (0.8%)
其他	1 (1.6%)	0	1 (0.8%)
以各組對象數目為分母所計算的百分比。

［ 表 31］ ：完成 / 提前退出資訊；全安全性分析集
	安慰劑 (N=84)	阿替卡普蘭 10 mg (N=85)	總計 (N=169)
對象完成治療 / 試驗
已完成	81 (96.4%)	79 (92.9%)	160 (94.7%)
退出	3 (3.6%)	6 (7.1%)	9 (5.3%)
退出 / 中止的原因
不良事件	1 (1.2%)	1 (1.2%)	2 (1.2%)
缺乏功效	0	2 (2.4%)	2 (1.2%)
不遵從藥物	0	1 (1.2%)	1 (0.6%)
方案偏差	0	1 (1.2%)	1 (0.6%)
對象退出	1 (1.2%)	0	1 (0.6%)
其他	1 (1.2%)	1 (1.2%)	2 (1.2%)
以各組對象數目為分母所計算的百分比。

(vii)性功能

性功能受損係抗憂鬱治療的常見副作用，可能會令患者及其性伴侶非常不安。重度憂鬱症本身與性功能障礙增加相關，且已知許多藥理治療甚至進一步使性功能惡化。在法國近5000名患者的大規模調查中，估計在未治療的MDD患者中，性功能障礙的患病率係65%。對於用抗憂鬱療法治療的患者，性功能障礙的患病率增至71%。

性快感係享樂狀態(hedonic tone)的重要組分。大腦酬賞迴路由幾個區域控制：依核(nucleus accumbens)、腹侧盖区及杏仁核。假設用κ類鴉片受體的治療可恢復患有過活化患者的正常恆定性平衡。使用阿替卡普蘭治療可能改善失樂症的症狀。與酬賞迴路相關的其他症狀包括：性快感、缺乏興趣及缺乏樂趣。

測量患者的性功能使用標準、公認的評級量表：ASEX。參見表32。

［ 表 32］ ：治療組的 ASEX 評分
	安慰劑 n = 84	阿替卡普蘭 n = 85
基線	22.04	21.26
終點	21.36	19.79
絕對變化	-0.68	-1.47
相對變化%	-3.09%	-6.91%

到第6週，ASEX總評分相對於治療基線的平均變化(SD)對於阿替卡普蘭為-1.5 (4.02)，相比之下對於安慰劑為-0.7 (2.98)。ASEX的較低評分表示改善。與安慰劑相比，阿替卡普蘭組中之第6周的評分降低更多。這是意想不到的，因為使用其他試劑的輔助治療預計會使性功能惡化，即隨著時間的推移增加ASEX評分。參見圖19。

接受阿替卡普蘭的患者在性功能方面有顯著改善。亦進行了個別項目水準變化的檢查，且揭示出與滿意快感相關的項目變化最大：性高潮滿足、性高潮達成及陰道潤滑/勃起。圖20的第3、4及5項中的大部分得到改善。 (viii)起效

可自研究估計阿替卡普蘭起效。圖7B繪示相對於基線的最小平方平均變化。早在第3周就看到有利於阿替卡普蘭的顯著治療效果。就這一點，阿替卡普蘭顯示出比安慰劑統計上較優秀的效果。 實例 2 ：作為輔助抗憂鬱療法的單劑阿替卡普蘭

研究設計：一項為期6周、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，旨在評估在患有MDD並伴有顯著失樂症(MDD ANH+)，且在目前的憂鬱發作中對SSRI或血清素及SNRI具有不良反應的成人及老年對象（18歲至74歲）中之阿替卡普蘭的功效、安全性及耐受性。參見圖21。

對於所有對象，本研究將由3個期組成：合格篩選期（第一劑量投予之前至多4週）、6週的雙盲治療期及1週至2週的追蹤。已完成雙盲期的對象可參與開放標籤的長期安全性研究。

樣本大小及隨機分組：約544名患有MDD並伴有顯著失樂症(MDD ANH+)及無顯著失樂症(MDD ANH-)的對象將以1:1的比例相對於輔助安慰劑或阿替卡普蘭進行隨機分組，以達到最少314名符合MDD ANH+預定標準的成人對象有資格包括於主要分析。將根據研究中心、年齡組（成人[＜65歲]、老年人[≥65歲]）、基線失樂症及基線MADRS總評分進行隨機分組。在整個研究期間，所有對象都將繼續服用其基線抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)。

劑量及投予除其基線SSRI/SNRI外，所有合格對象都將接受阿替卡普蘭或安慰劑，這將在整個研究期間持續。每日服用研究藥物。

入選標準:

1.    年齡為18歲至74歲（包括端點）。

2.    基於篩選及基線時進行的身體檢查（包括簡短的神經檢查）、病史、生命體徵（包括血壓）、及12導聯ECG，保持醫療上的穩定。若在入選及排除標準中未指定任何異常，必須確定其重要性。

3.    基於篩選時進行的臨床實驗室測試，保持醫療上的穩定。若血清化學組(serum chemistry panel)、血液學或尿液分析的結果超出正常參考範圍，則篩選期期間將允許重新測試可能導致排除的異常實驗室值一次。

4.    基於臨牀評估及SCID-CT，符合MDD再發或單一發作而無精神病特徵的DSM-5診斷標準（DSM-5 296.22、296.23、296.32或296.33）。年齡為65歲或以上之對象的首次憂鬱症發作必須在55歲前。目前憂鬱發作的時長必須≤18個月。

5.    在目前憂鬱發作期間，以足夠的劑量及持續時間投予，對至少1種但不多於2種抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)具有不良反應。如MGH-ATRQ所評估，不良反應被定義為憂鬱症狀嚴重程度及整體良好耐受性降低26%至＜50%。充分的試驗被定義為在MGH-ATRQ中指定的穩定治療劑量或在其以上，持續至少6週（且在目前發作時不多於12個月）的抗憂鬱治療，其必須包括對象目前的抗憂鬱治療。若對象在目前發作時已接受2次足夠劑量及持續時間的SSRI/SNRI治療，且已顯示兩者均改善≤25%，則基於排除標準（第一排除標準），對象將不具有資格。

6.    必須確認目前重度憂鬱發作、憂鬱症狀嚴重程度、目前憂鬱發作中是否存在失樂症及抗憂鬱治療反應。在篩選時，以穩定的劑量（以治療劑量水準）接受且耐受以下呈任何調配形式且可在參與國家獲得之用於憂鬱症狀的SSRI或SNRI中的任何一者：西酞普蘭、度洛西汀、依他普崙、氟伏沙明、氟西汀、米那普崙、左旋米那普崙、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、地文拉法辛，持續至少6週，且在目前發作中不多於12個月。上述SSRI/SNRI需要批準用於MDD的治療。接受使用氟伏沙明作為基線SSRI且具有正常腎及肝功能的對象。

7.    在篩選開始時HDRS-17總評分≥22，且不得證明從篩選開始至結束（從第一個到最後一個獨立的HDRS-17評級）的臨牀顯著改善（其定義為其HDRS-17總評分改善＞20%）。

8.    失樂症症狀基於臨床評估，且在篩選及基線時（在隨機分組之前第1天）藉由SCID-CT上之失樂症的陽性反應（MDE症狀第2項）確認。

9.    BMI在18 kg/m 2與40 kg/m 2之間（包括端點）。

10.  門診篩選。

11.  在篩選時，有生育潛力之女性的高敏感血清(β-hCG)妊娠測試必須為陰性，且隨機分組前雙盲期第1天之初始劑量的尿妊娠測試必須為陰性。

12.  男性或女性使用避孕藥具應符合當地關於臨牀研究中對象之避孕方法使用的規定。

13.  女性必須符合以下條件之一者： •        絕經後 •        永久不育 •        具有生育潛力且採用非常有效的避孕方法（當始終使用且正確時，每年失敗率＜1%）。

14.  在研究期間及接受最後一劑研究藥物後的至少1個月內，女性不得捐贈卵子（卵細胞、卵母細胞）或冷凍以供未來出於輔助生殖之目的使用。

15.  在研究期間且在接受最後一劑研究藥物後至少1個精子生成週期（定義為約3個月）內，男性具備以下條件： •        與有生育潛力的女性有性行為的男性必須使用屏障避孕方法（例如，具有殺精泡沫/凝膠/膜/霜/栓劑的避孕套），且其女性伴侶必須使用非常有效的避孕方法。 •        與懷孕婦女有性行為的男性必須使用避孕套。 •        不得捐贈精子。

排除標準：

1.    難治性MDD病史，定義為在目前發作時對2或更多種充分的抗憂鬱藥物治療缺乏反應，如當用足夠劑量（按照MGH-ATRQ）及持續時間（至少6週）的抗憂鬱藥物治療時，無改善或改善極小（≤25%改善）所指示。

2.    目前或之前DSM-5診斷患有精神病病症或具有精神病特徵之MDD、躁鬱症或相關病症（由SCID-CT確認）、智力障礙（DSM-5診斷代碼317、318.0、318.1、318.2、315.8、及319）、自閉譜系病症、邊界人格病症、反社會人格病症、做作型人格病症、自戀人格病症或似體形病症。

3.    目前活性DSM-5診斷患有強迫症、創傷後壓力障礙、神經性厭食症或神經性貪食症。

4.    主要DSM-5診斷患有恐慌症、廣泛性焦慮症、社會焦慮症或特定恐懼症，其已為過去2年內精神病治療的主要關注點。若MDD係治療的主要關注點，則此等診斷可作為次要診斷。

5.    目前抗憂鬱療法不符合臨牀上有意義的病史或證據。

6.    中度至重度物質使用病症的歷史，包括在篩選之前6個月內根據DSM-5標準的酒精使用病症，或在篩選或基線時，酒精及/或藥物濫用的陽性測試結果（例如，鴉片劑[包括美沙酮(methadone)]、可卡因、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、大麻素(cannabinoid)、CBD、巴比妥藥物(barbiturate)、MDMA）。篩選期間允許進行一次重試。煙草及咖啡因的使用不排除在外。

7.    過去5年內曾接受過任何使用氯胺酮(ketamine)/艾氯胺酮(esketamine)、電痙攣療法、迷走神經刺激或深腦刺激裝置的前抗憂鬱治療。可考慮招募先前服用2劑氯胺酮/艾氯胺酮且未繼續（例如，未從治療中受益或經歷耐受性問題）的對象。

8.    按照臨牀判斷或基於C-SSRS，在篩選期開始前3個月內具有殺人想法/意圖或有自殺想法並有意圖採取行動，對應於C-SSRS之自殺想法的第4項（具有意圖採取行動而無特定計劃的積極自殺想法）或第5項（具有特定計劃及意圖的積極自殺想法）上「是」的回應，或在篩選期開始前一年內由自殺行為的歷史。應排除在雙盲治療期開始之前，報告具有意圖行動的自殺想法或具有自殺行為的對象。

9.    認知障礙會使知情同意失效或限制對象遵守研究要求的能力。對象具有神經退化性病症（例如，阿茲海默症(Alzheimer's disease)、血管性癡呆、巴金森氏病(Parkinson's disease)，其中具有認知障礙之臨牀證據）或MCI證據。年齡≥65歲的對象：對於具有低於高中同等教育的對象，其MMSE＜25或＜23。

10.  目前或既往癲癇發作（無後遺症的單純性兒童發熱性癲癇不是排除性的）。

11.  篩選時或隨機分組前第1天的臨牀顯著ECG異常，可能會危及對象的安全性或研究的完整性，定義為： •        在篩選及/或第1天，根據Fridericia公式校正的QT間隔(QTcF)：≥450 msec（男性）；≥470 msec（女性）。 •        二度及三度房室傳導阻滯(atrioventricular block)的證據。 •        新型缺血的特徵。 •        其他具有臨牀重要性的心律失常或心臟異常。

12.  肝硬化的病史或有跡象之肝硬化的症狀及體徵（例如，食管靜脈曲張、腹水、及凝血酶原時間增加）或者ALT或AST值在篩選期≥3倍ULN或總膽紅素＞1.5倍ULN。在篩選期間，允許對異常ALT及AST進行重複篩選測試，對超出範圍的值有其他解釋。

13.  對於膽紅素升高，若膽紅素升高符合吉爾伯特氏病(Gilbert's disease)，則對象可參與。

14.  在篩選期開始時或隨機分組前雙盲治療期的第1天，濫用藥物（例如巴比妥藥物、美沙酮、鴉片劑、可卡因、PCP、MDMA、及安非他命/甲基安非他命）的陽性測試結果。

15.  在篩選時由於因任何適應症而服用處方精神興奮劑而具有陽性檢查結果的對象必須在雙盲治療期第1天的至少2週前（隨機分組前）停止服用藥物。對於要隨機分組的對象，第1天（隨機分組前）的藥物濫用測試結果必須為陰性。若藥物在雙盲治療期的第1天前（隨機分組前）至少停用1週或5個半衰期（以較長者為準），則在篩選時因處方/非處方鴉片劑或巴比妥藥物而具有陽性檢測結果的對象可被允許在篩選期中繼續。對於要隨機分組的對象，第1天（隨機分組前）的藥物濫用測試結果必須為陰性。 •        只要對象不符合物質使用病症的標準，在篩選期開始之前間歇使用大麻素就不是排除性的。 •        在篩選期開始時，大麻素的陽性測試不是排除性的；然而，雙盲治療期第1天之大麻素初始劑量的陽性測試結果係排除性的。

16.  在篩選期開始時，每日服用總劑量大於6 mg/天之蘿拉西泮(lorazepam)當量的苯并二氮呯(benzodiazepine)。

17.  最近（過去3個月）的病史或目前體徵及症狀具有以下： •        重度腎功能不全（肌酐清除率＜30毫升/分鐘） •        臨牀上顯著或不穩定的心血管、呼吸、胃腸道、神經、血液、風濕、免疫或內分泌病症。 •        不受控制的1型或2型糖尿病。患有1型或2型糖尿病之受控的（在篩選時血紅素A1c ≤8.0%且葡萄糖≤150 mg/dL）對象，若其他方面醫學健康，且若在篩選前接受至少2個月的穩定降糖藥物方案，則其可有資格參與。

18.  目前具有甲狀腺功能減退症或甲狀腺功能亢進症的體徵/症狀。對於有甲狀腺疾病病史的對象，以及不論有無甲狀腺病史，TSH值超出範圍的對象，將進行FT 4測試。若FT 4值異常且被認為具有臨牀顯著性，則對象不具有資格。

19.  有甲狀腺疾病/病症既往病史且用甲狀腺激素治療的對象需要在篩選期開始前接受3個月的穩定劑量。不允許對象出於抗憂鬱目的服用甲狀腺補充劑。具有庫欣病(Cushing's Disease)、阿狄森病(Addison's Disease)、原發性閉經或下丘腦-垂體-腎上腺軸之顯著醫學病症的其他證據。

20.  顯著的醫學疾病，尤其是不穩定的醫學問題。

21.  在篩選開始前6週內開始進行的心理治療（例如，認知行為療法、人際心理療法、心理動力學心理療法等）。若心理治療的持續時間及頻率穩定，則已接受持續心理治療多於6週時段的對象符合資格。

22.  顯著的醫學疾病，尤其是不穩定的醫學問題。

23.  在篩選或基線時，具有按照臨牀判斷之臨牀相關的GI病患（除非有I軸病症的症狀），或者具有有記錄的胃部疾病（包括但不限於有記錄的消化性潰瘍疾病、胃炎[包括萎縮性胃炎]、上GI出血、巴雷斯特食道症(Barret's esophagus)、克羅恩病(Crohn disease)、潰瘍性結腸炎、GI癌前期病況或任何其他臨牀相關的GI疾病腸易激症候群）的病史。

24.  需要長期使用PPI。長期使用NSAID或阿司匹林(aspirin)的病史。（例如，允許在心血管疾病預防中使用低劑量阿司匹林）。

25.  篩選期開始前5年內有惡性腫瘤病史（例外係皮膚的鱗狀及基礎細胞癌以及子宮頸部原位癌，或被認為治癒且具有極小復發風險的惡性腫瘤）。

26.  已知對阿替卡普蘭及/或其賦形劑具有過敏(allergy)、過敏症(hypersensitivity)、不耐受或禁忌症。

27.  接受任何不允許在第1天給藥的禁用療法。

28.  在篩選期開始前60天內接受研究藥物（包括研究疫苗）或使用侵入性研究醫療裝置，或者在篩選期開始前1年內參與過2或多種MDD或其他精神病病況臨牀研究（使用不同的研究藥物），或者目前已選入研究介入研究。

29.  在入選時或在最後一劑研究藥物後6個月內懷孕、哺乳、或計劃懷孕的女性。

30.  計劃在入選時或最後一劑研究介入後90天內生育兒童的男性。

31.  診斷患有後天免疫機能喪失症候群。不需要人體免疫缺陷病毒測試。

32.  任何參與不符合對象最佳利益的條件或情況/情況（例如，損害健康），或可能會阻止、限制或混淆方案指定的評估。

A.功效目標及終點

對主要及次要（關鍵及其他）終點的評估將在FAS上進行，該FAS包括服用至少1劑研究藥物的患有MDD ANH+的成人（非老年）對象。

主要：評估阿替卡普蘭與安慰劑期比，用作抗憂鬱劑（SSRI或SNRI）的輔助療法在改善患有MDD ANH+的成人對象的憂鬱症狀以及對目前抗憂鬱劑的不良反應方面的功效，如從第1天（隨機分組前）至6週雙盲治療期（第43天）的MADRS總評分期對於基線的變化所評估： •     MADRS總評分從基線至第43天的變化。

關鍵次要：評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，在患有MDD ANH+之成人對象中作為輔助療法對抗憂鬱劑在患者報告的失樂症結果的評估方面的功效： •     維度失樂症評級量表(DARS)總評分從基線至第43天的變化。

其他次要：評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，在患有MDD ANH+之成人對象中作為輔助療法在以下方面的功效： •     第43天的反應者比例（MADRS總評分減少≥50%）。 •     憂鬱症狀緩解的對象比例，其定義為在第43天時MADRS總評分≤12。 •     MADRS 6從基線至第43天的變化 •     PHQ-9總評分從基線至第43天的變化。 •     SHAPS總評分從基線至第43天的變化。 •     使用GAD-7之焦慮症狀從基線至第43天的變化。

探索性：評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，在患有MDD ANH+的成人對象及所有MDD對象（患有MDD ANH+及MDD ANH-的成人對象及老年對象）中作為輔助療法在以下方面的功效： •     MADRS總評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     MADRS失樂症項目因子評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     失樂症之患者報告的結果(SHAPS, DARS)隨時間推移相對於基線的變化。 •     PHQ-9總評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     由EQ-5D-5L問卷評估之健康相關生活品質及健康狀態從基線至第43天的變化。 •     SDS總評分從基線至第43天的變化。 •     CGI-S評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用GAD-7之焦慮症狀隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用PGI-S之憂鬱症狀隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用ASEX之患者報告的性功能從基線至第43天的變化。

評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，在患有MDD ANH-之成人對象中作為輔助療法在以下方面的功效： •     MADRS總評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     DARS總評分隨時間推移相對於基線的變化。

安全性目標（全部）：將分開評估成人對象及老年對象的以下安全性終點；各年齡組之安全性分析將包括已接受至少一劑研究藥物的所有隨機分組對象： •     包括AESI的AE。AE可能係與使用藥用（研究或非研究）產品有時間關聯之任何不良及非計劃的跡象（包括異常發現）、症狀或疾病，無論是否與該藥用（研究或非研究）產品有關。TEAE係自基線以來已惡化之在治療期期間發作的AE。全安全性分析集包括在治療期間接受至少1劑研究藥物的所有入選的對象。 •     生命體徵 •     ECG，實驗室值 •     重量/BMI •     使用C-SSRS的自殺傾向評估 •     使用PWC-20的戒斷症狀評估 B.伴隨療法及禁用療法

背景療法：在整個研究期間，所有對象都將繼續服用其基線抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)。允許下列抗憂鬱劑：西酞普蘭、度洛西汀、依他普崙、氟伏沙明、氟西汀、米那普崙、左旋米那普崙、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、及地文拉法辛。對象將在研究期間以充足且耐受的劑量（即，單一療法）僅繼續服用此等允許的抗憂鬱劑中之一者。從篩選直至研究結束，不允許抗憂鬱劑或劑量的變化。

禁用療法：對象不得在研究前或研究期間使用以下藥物或食物補充劑（如所示），除非是治療AE或突破性症狀，較佳在EOT問診後： •     篩選前4週內直至首次追蹤的MAOI。 •     第1天前至少14天至首次追蹤的抗精神病藥物。 •     催眠藥物或食物補充劑（從第1天前至少7天直至首次追蹤問），包括但不限於苯并二氮呯、非苯并二氮呯催眠劑（例如，佐沛眠(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、扎來普隆(zaleplon)、艾斯佐匹克隆(eszopiclone)、蘇沃雷生(suvorexant)及雷美替胺(ramelteon)）；鎮靜抗組織胺劑，包括非處方催眠劑（例如，二苯安明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、及羧乙基(hydroxyzine)）；及褪黑激素/阿戈美拉汀(agomelatine)。 在篩選期期間服用苯并二氮呯及/或允許的非苯并二氮呯睡眠藥物的對象可在雙盲治療期期間繼續服用此等藥物（以等於或少於6 mg/天之蘿拉西泮當量的劑量）。在雙盲治療期期間，不允許劑量增加超過當量6 mg/天之蘿拉西泮或新的苯并二氮呯藥物。 •     從第1天前至少7天直至首次追蹤的非SSRI/SNRI抗憂鬱劑（例如，多慮平、曲唑酮、米氮平、安非他酮(bupropion)、三環素抗憂鬱劑、阿戈美拉汀、及SAMe）。 •     在篩選及雙盲期期間，禁止任何形式的新心理療法或改變目前的心理療法。 •     第1天前至少7天至首次追蹤的鴉片劑及情緒穩定劑（例如，鋰及抗痙攣劑）。 •     第1天前至少7天至EOT的刺激物（例如，右旋安非他命(dexamphetamine)、呱甲酯(methylphenidate)、右呱甲酯(dexmethylphenidate)）、口服全身類固醇、及食欲抑制劑（麻黃鹼(ephedrine)）、及異舒普林(isoxsuprine)。 •     磁刺激及電刺激療法：從篩選至研究結束問診的電痙攣療法、迷走神經刺激、深腦刺激、任何類型的TMS、或DCS或電刺激。篩選前使用TMS或DCS或電刺激並不排除。 •     T3、甲狀腺激素或開處方用於憂鬱症的其他甲狀腺功能補充。 當給予此等藥物以控制先前存在的甲狀腺疾病/病症時，允許使用此等藥物。 •     研究前5年內及研究期間的氯胺酮或艾氯胺酮（在篩選前壽命期中允許至多2劑量）。 •     迷幻藥(Psychedelic)（例如，裸蓋菇素(psilocybin)）。 •     美金剛(Memantine)。 •     研究前30天內及研究期間的其他研究藥物。 實例 3 ：一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，以評估 5 mg 和 10 mg 固定劑量的阿替卡普蘭作為輔助療法在患有顯著失樂症且對目前抗憂鬱療法不良反應的 MDD 的成人及老年對象中的功效、安全性、及耐受性

研究設計：一項為期8周、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，旨在評估在患有MDD並伴有顯著失樂症且在目前的憂鬱發作中對SSRI或SNRI具有不良反應的成人及老年對象（18歲至74歲）中之阿替卡普蘭的功效、安全性、及耐受性。參見圖22。

對於所有對象，此研究由3個期組成： •     合格篩選期（在第一劑量投予之前至多4週）， •     8周的雙盲治療期， •     及1週至2周的追蹤期。

約624名對象（以2:1:1的比例隨機分至安慰劑、阿替卡普蘭5 mg、及阿替卡普蘭10 mg）將被招募到研究中。此招募的目標係達到最少556名成人對象患有伴有顯著失樂症的MDD，及約68名老年對象（≥65歲）患有伴有顯著失樂症的MDD。

已完成雙盲治療期的對象可參與開放標籤的長期安全性研究。

樣本大小及隨機分組：約624名患有伴有顯著失樂症的MDD的成人對象（＜65歲）及老年對象（≥65歲）將以2:1:1的比例隨機分至輔助安慰劑、5-mg阿替卡普蘭或10-mg阿替卡普蘭，以達到最少556名符合伴有顯著失樂症之MDD的預定標準的成人對象有資格包括於主要功效分析集。將根據研究中心、年齡組（成人、老年人）及基線MADRS總評分進行隨機分組。在整個研究期間，所有對象都將繼續服用其基線抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)。

劑量及投予：除其基線SSRI/SNRI外，所有合格對象都將接受阿替卡普蘭5 mg、阿替卡普蘭10 mg或安慰劑，這將在整個研究期間持續。每日服用研究藥物。

入選標準:

1.年齡為18歲至74歲（包括端點）。

2.基於篩選及基線時進行的身體檢查（包括簡短的神經檢查）、病史、生命體徵（包括血壓）、及12導聯ECG，保持醫療上的穩定。

3.基於篩選時進行的臨床實驗室測試，保持醫療上的穩定。若血清化學組、血液學或尿液分析的結果超出正常參考範圍，則篩選期期間將允許重新測試可能導致排除的異常實驗室值一次。

4.基於臨牀評估及由SCID-CT確認，符合MDD再發或單一發作而無精神病特徵的DSM-5診斷標準（DSM-5 296.22、296.23、296.32或296.33）。年齡為65歲或以上之對象的首次憂鬱症發作必須在55歲前。目前憂鬱發作的時長必須≤18個月。

5.失樂症症狀基於臨床評估，且在篩選及基線時（在隨機分組之前第1天）藉由SCID-CT上之失樂症的陽性反應（MDE症狀第2項）確認。

6.在篩選時SHAPS總評分≥ 38分，且基線（隨機分組前第1天）對應於失樂症的顯著（高水準）。

7.在目前憂鬱發作期間，以足夠的劑量及持續時間投予，對至少1種但不多於2種抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)的不良反應。如MGH-ATRQ所評估，不良反應被定義為憂鬱症狀嚴重程度及整體良好耐受性降低26%至＜50%。充分的試驗被定義為在MGH-ATRQ中指定的穩定治療劑量或在其以上，持續至少6週（且在目前發作時不多於12個月）的抗憂鬱治療，其必須包括對象目前的抗憂鬱治療。若對象在目前發作時已接受2次足夠劑量及持續時間的SSRI/SNRI治療，且已顯示兩者均改善≤25%，則基於排除標準（第一排除標準），對象將不具有資格。

8.必須確認目前重度憂鬱發作、憂鬱症狀嚴重程度、目前憂鬱發作中是否存在失樂症及抗憂鬱治療反應。在篩選時，以穩定的劑量（以治療劑量水準）接受且耐受以下呈任何調配形式且可在參與國家獲得之用於憂鬱症狀的SSRI或SNRI中的任何一者：西酞普蘭、度洛西汀、依他普崙、氟伏沙明、氟西汀、米那普崙、左旋米那普崙、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、地文拉法辛，持續至少6週，且在目前發作中不多於12個月。SSRI/SNRI需要批準用於MDD的治療。

9.在篩選開始時HDRS-17總評分≥22，且不得證明從篩選開始至結束（從第一個到最後一個獨立的HDRS-17評級）的臨牀顯著改善（其定義為其HDRS-17總評分改善＞20%）。

10.BMI在18 kg/m 2與40 kg/m 2之間（包括端點）。

11.門診篩選。

12.在篩選時，有生育潛力之女性的高敏感血清(β人絨毛膜促性腺激素[β human chorionic gonadotropin, β -hCG])妊娠測試必須為陰性，且隨機分組前雙盲期第1天之初始劑量的尿妊娠測試必須為陰性。

13.男性或女性使用避孕藥具應符合當地關於臨牀研究中對象之避孕方法使用的規定。

14.女性必須符合以下條件之一者： •        絕經後：絕經後狀態定義為沒有其他醫療原因，12個月內沒有月經。基於中央實驗室的參考範圍，絕經後高FSH水準可用於確認未使用激素避孕或激素替代療法的女性的絕經後狀態，但是在沒有12個月之無月經期的情況下，單次FSH測量係不足夠的。 •        永久不育 •        具有生育潛力且採用非常有效的避孕方法（當始終使用且正確時，每年失敗率＜1%）。 •        在研究藥物之最後劑量後至少1個月內，繼續使用非常有效的方法。 •        在研究期間及接受最後一劑研究藥物後的至少1個月內，女性不得捐贈卵子（卵細胞、卵母細胞）或冷凍以供未來出於輔助生殖之目的使用。 •        在研究期間及在接受最後一劑研究藥物後至少1個精子生成週期（定義為約3個月）內，對於男性：與有生育潛力的女性有性行為的男性必須使用屏障避孕方法，且其女性伴侶必須使用非常有效的避孕方法；(b)與懷孕婦女有性行為的男性必須使用避孕套；(c)不得捐贈精子。

排除標準：

1.    難治性MDD病史，定義為在目前發作時對2或更多種充分的抗憂鬱藥物治療缺乏反應，如當用足夠劑量（按照MGH-ATRQ）及持續時間（至少6週）的抗憂鬱藥物治療時，無改善或改善極小（≤25%改善）所指示。

2.    目前或之前DSM-5診斷患有精神病病症或具有精神病特徵之MDD、躁鬱症或相關病症（由SCID-CT確認）、智能障礙（DSM-5診斷代碼317、318.0、318.1、318.2、315.8、及319）、自閉譜系病症、邊緣性人格病症、反社會人格病症、做作型人格病症、自戀人格病症或似體形病症。

3.    目前活性DSM-5診斷患有強迫症、創傷後壓力障礙、神經性厭食症或神經性貪食症。

4.    主要DSM-5診斷患有恐慌症、廣泛性焦慮症、社會焦慮症或特定恐懼症，其已為過去2年內精神病治療的主要關注點。若MDD係治療的主要關注點，則此等診斷可作為次要診斷。

5.    目前抗憂鬱療法不符合臨牀上有意義的病史或證據。

6.    中度至重度物質使用病症的歷史，包括在篩選之前6個月內根據DSM-5標準的酒精使用病症，或在篩選或基線時，酒精及/或藥物濫用的陽性測試結果（例如，鴉片劑[包括美沙酮]、可卡因、安非他命、甲基安非他命、大麻素、CBD、巴比妥酯、MDMA）。篩選期間允許進行一次重試。煙草及咖啡因的使用不排除在外。

7.    過去5年內曾接受過任何使用氯胺酮/艾氯胺酮、電痙攣療法、迷走神經刺激或深腦刺激裝置的前抗憂鬱治療。可考慮招募先前服用2劑氯胺酮/艾氯胺酮且未繼續（例如，未從治療中受益或經歷耐受性問題）的對象。

8.    按照臨牀判斷或基於C-SSRS，在篩選期開始前3個月內具有殺人想法/意圖或有自殺想法並有意圖採取行動，對應於C-SSRS之自殺想法的第4項（具有意圖採取行動而無特定計劃的積極自殺想法）或第5項（具有特定計劃及意圖的積極自殺想法）上「是」的回應，或在篩選期開始前一年內由自殺行為的歷史。應排除在雙盲治療期開始之前，報導具有意圖行動的自殺想法或具有自殺行為的對象。

9.    認知障礙會使知情同意失效或限制對象遵守研究要求的能力。對象具有神經退化性病症（例如，阿茲海默症(Alzheimer's disease)、血管性癡呆、巴金森氏病(Parkinson's disease)，其中具有認知障礙之臨牀證據）或MCI證據。年齡≥65歲的對象：對於具有低於高中同等教育的對象，其MMSE＜25或＜23。

10.  目前或既往癲癇發作（無後遺症的單純性兒童發熱性癲癇不是排除性的）。

11.  篩選時或隨機分組前第1天的臨牀顯著心電圖(ECG)異常，可能會危及對象的安全性或研究的完整性，定義為： •        在篩選及/或第1天，根據Fridericia公式校正的QT間隔(QTcF)：≥450 msec（男性）；≥470 msec（女性）。 •        二度及三度房室傳導阻滯的證據。 •        新型缺血的特徵。 •        其他具有臨牀重要性的心律失常或心臟異常。

12.  肝硬化的病史或有跡象之肝硬化的症狀及體徵（例如，食管靜脈曲張、腹水、及凝血酶原時間增加）或者ALT或AST值在篩選期≥3倍ULN或總膽紅素＞1.5倍ULN。在篩選期間，允許對異常ALT及AST進行重複篩選測試，其條件係對超出範圍的值有其他解釋。

13.  對於膽紅素升高，若膽紅素升高符合吉爾伯特氏病，則對象可參與研究。

14.  在篩選期開始時或隨機分組前雙盲治療期的第1天，濫用藥物（例如巴比妥藥物、美沙酮、鴉片劑、可卡因、PCP、MDMA、及安非他命/甲基安非他命）的陽性測試結果。

15.  在篩選時由於因任何適應症而服用處方精神興奮劑而具有陽性檢查結果的對象必須在雙盲治療期第1天的至少2週前（隨機分組前）停止服用藥物。對於要隨機分組的對象，第1天（隨機分組前）的藥物濫用測試結果必須為陰性。否则，若藥物在雙盲治療期的第1天前（隨機分組前）至少停用1週或5個半衰期（以較長者為準），則在篩選時因處方/非處方鴉片劑或巴比妥藥物而具有陽性檢測結果的對象可被允許在篩選期中繼續。對於要隨機分組的對象，第1天（隨機分組前）的藥物濫用測試結果必須為陰性。

16.  只要對象不符合物質使用病症的標準，在篩選期開始之前間歇使用大麻素就不是排除性的。在篩選期開始時，大麻素的陽性測試不是排除性的；然而，雙盲治療期第1天之大麻素初始劑量的陽性測試結果係排除性的。

17.  在篩選期開始時，每日服用總劑量大於6 mg/天之蘿拉西泮當量的苯并二氮呯。

18.  最近（過去3個月）的病史或目前體徵及症狀具有以下： •        重度腎功能不全（肌酐清除率＜30毫升/分鐘） •        臨牀上顯著或不穩定的心血管、呼吸、胃腸道、神經、血液、風濕、免疫或內分泌病症。 •        不受控制的1型或2型糖尿病。患有1型或2型糖尿病之受控的（在篩選時血紅素A1c ≤8.0%且葡萄糖≤150 mg/dL）對象，若其他方面醫學健康，且若在篩選前接受至少2個月的穩定降糖藥物方案，則其可有資格參與。

19.  目前具有甲狀腺功能減退症或甲狀腺功能亢進症的體徵/症狀。對於有甲狀腺疾病病史的對象，以及不論有無甲狀腺病史，TSH值超出範圍的對象，將進行FT 4測試。若FT 4值異常且被認為具有臨牀顯著性，則對象不具有資格。

20.  有甲狀腺疾病/病症既往病史且用甲狀腺激素治療的對象需要在篩選期開始前接受3個月的穩定劑量。不允許對象出於抗憂鬱目的服用甲狀腺補充劑。

21.  具有庫欣病、阿狄森病、原發性閉經或下丘腦-垂體-腎上腺軸之顯著醫學病症的其他證據。

22.  顯著的醫學疾病，尤其是不穩定的醫學問題。

23.  在篩選開始前6週內開始進行的心理治療（例如，認知行為療法、人際心理療法、心理動力學心理療法等）。已接受持續心理治療多於6週時段的對象符合資格。

24.  顯著的醫學疾病，尤其是不穩定的醫學問題。

25.  在篩選或基線時，具有臨牀相關的GI病患（除非有I軸病症的症狀），或者具有胃部疾病（包括但不限於有記錄的消化性潰瘍疾病、胃炎[包括萎縮性胃炎]、上GI出血、巴雷斯特食道症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、GI癌前期病況或任何其他臨牀相關的GI疾病腸易激症候群）的病史。

26.  需要長期使用PPI。長期使用NSAID或阿司匹林的病史。（例如，允許在心血管疾病預防中使用低劑量阿司匹林）。

27.  篩選期開始前5年內有惡性腫瘤病史（例外係皮膚的鱗狀及基礎細胞癌以及子宮頸部原位癌，或被認為治癒且具有極小復發風險的惡性腫瘤）。

28.  已知對阿替卡普蘭及/或其賦形劑具有過敏、過敏症、不耐受或禁忌症。

29.  已接受任何不允許在第1天給藥的禁用療法。

30.  在篩選期開始時，每日服用總劑量大於6 mg/天之蘿拉西泮當量的苯并二氮呯。

31.  在篩選期開始前60天內接受研究藥物（包括研究疫苗）或使用侵入性研究醫療裝置，或者在篩選期開始前1年內參與過2或多種MDD或其他精神病病況臨牀研究（使用不同的研究藥物），或者目前已選入研究介入研究。

32.  在入選此研究時或在最後一劑研究藥物後6個月內懷孕、哺乳、或計劃懷孕的女性。

33.  計劃在入選此研究時或最後一劑研究介入後90天內生育兒童的男性。

34.  診斷患有後天免疫機能喪失症候群。此研究不需要人體免疫缺陷病毒測試。

35.  任何參與不符合對象最佳利益的條件或情況/情況（例如，損害健康），或可能會阻止、限制或混淆方案指定的評估。

A.功效目標及終點

對主要及次要（關鍵及其他）終點的評估將在全分析集(FAS)上進行，該全分析集包括服用至少1劑研究藥物的患有伴有顯著失樂症之MDD的成人（非老年）對象。

主要：評估2個固定劑量的阿替卡普蘭（5 mg及10 mg）與安慰劑相比，用作抗憂鬱劑（SSRI或SNRI）的輔助療法在改善患有伴有顯著失樂症之MDD的成人對象（18歲至64歲）的憂鬱症狀以及對目前抗憂鬱劑的不良反應方面的功效： •     MADRS總評分從基線至第43天的變化。

關鍵次要：評估阿替卡普蘭10 mg與安慰劑相比，在患有伴有顯著失樂症之MDD的成人對象中作為輔助療法對抗憂鬱劑在患者報告的失樂症結果的評估方面的功效： •     維度失樂症評級量表(DARS)總評分從基線至第43天的變化。

其他次要：評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，用作抗憂鬱劑（SSRI或SNRI）的輔助療法在患有伴有顯著失樂症之MDD的成人對象中的功效： •  第43天及第57天的反應者比例（MADRS總評分減少≥50%）。 •     憂鬱症狀緩解的對象比例，其定義為在第43天及第57天時MADRS總評分≤12。 •     MADRS-6從基線至第43天及第57天的變化 •     患者健康調查問卷9項(PHQ-9)總評分從基線至第43天及第57天的變化。

探索性：評估阿替卡普蘭與安慰劑相比，在患有伴有顯著失樂症之MDD的成人對象中作為輔助療法在以下方面的功效： •     MADRS總評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     MADRS失樂症項目因子評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     失樂症之患者報導的結果(SHAPS, DARS)隨時間推移相對於基線的變化。 •     PHQ-9總評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     由EQ-5D-5L問卷評估之健康相關生活品質及健康狀態從基線至第43天的變化。 •     希罕殘疾量表(SDS)總評分從基線至第43天的變化。 •     CGI-S評分隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用GAD-7之焦慮症狀隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用PGI-S之憂鬱症狀隨時間推移相對於基線的變化。 •     使用ASEX之患者報告的性功能從基線至第43天的變化。

安全性目標（全部）：將分開評估成人對象及老年對象的以下安全性終點；各年齡組之安全性分析將包括已接受至少一劑研究藥物的所有隨機分組對象： •     包括AESI的AE •     生命體徵 •     ECG •     實驗室值 •     重量/BMI •     使用C-SSRS的自殺傾向評估 •     使用PWC-20的戒斷症狀評估

其他目標（探索性）： •     辨識診斷性生物標誌，以及研究MDD相關生物標誌與憂鬱症狀的臨牀反應及用阿替卡普蘭單一治療時失樂症的變化。 •     辨識可影響阿替卡普蘭的藥物動力學(PK)、安全性或耐受性的遺傳因素及其他因素。 B.伴隨療法及禁用療法

背景療法：在整個研究期間，所有對象都將繼續服用其基線抗憂鬱劑(SSRI/SNRI)。允許下列抗憂鬱劑：西酞普蘭、度洛西汀、依他普崙、氟伏沙明、氟西汀、米那普崙、左旋米那普崙、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、及地文拉法辛。對象將在研究期間以充足且耐受的劑量（即，單一療法）僅繼續服用此等允許的抗憂鬱劑中之一者。從篩選直至研究結束，不允許抗憂鬱劑或劑量的變化。

禁用療法：

對象不得在研究前或研究期間使用以下藥物或食物補充劑（如所示），除非是治療AE或突破性症狀，較佳在EOT問診後： •     篩選前4週內直至首次追蹤的MAOI。 •     第1天前至少14天至首次追蹤的抗精神病藥物。 •     催眠藥物或食物補充劑（從第1天前至少7天直至首次追蹤問），包括但不限於苯并二氮呯、非苯并二氮呯催眠劑（例如，佐沛眠、佐匹克隆、扎來普隆、艾斯佐匹克隆、蘇沃雷生及雷美替胺）；鎮靜抗組織胺劑，包括非處方催眠劑（例如，二苯安明、多西拉敏、及羧乙基）；及褪黑激素。在篩選期期間服用苯并二氮呯及/或允許的非苯并二氮呯睡眠藥物的對象可在雙盲治療期期間繼續服用此等藥物（以等於或少於6 mg/天之蘿拉西泮當量的劑量）。在雙盲治療期期間，不允許劑量增加超過當量6 mg/天之蘿拉西泮或新的苯并二氮呯藥物。 •     從第1天前至少7天直至首次追蹤的非SSRI/SNRI抗憂鬱劑（例如，多慮平、曲唑酮、米氮平、安非他酮、三環素抗憂鬱劑、阿戈美拉汀、及SAMe）。 •     在此研究之篩選及雙盲期期間，禁止任何形式的新心理療法或改變目前的心理療法。 •     第1天前至少7天至首次追蹤的鴉片劑及情緒穩定劑（例如，鋰及抗痙攣劑）。 •     第1天前至少7天至EOT的刺激物（例如，右旋安非他命、呱甲酯、右呱甲酯）、口服全身類固醇、及食欲抑制劑（麻黃鹼）、及異舒普林。 •     磁刺激及電刺激療法：從篩選至研究結束問診的電痙攣療法、迷走神經刺激、深腦刺激、任何類型的TMS、或DCS或電刺激。篩選前使用TMS或DCS或電刺激並不排除。 •     T3、甲狀腺激素或開處方用於憂鬱症的其他甲狀腺功能補充。當給予此等藥物以控制先前存在的甲狀腺疾病/病症時，允許使用此等藥物。 •     研究前5年內及研究期間的氯胺酮或艾氯胺酮（在篩選前壽命期中允許至多2劑量）。 •     迷幻藥（例如，裸蓋菇素）。 •     美金剛。 •     研究前30天內及研究期間的其他研究藥物。

［圖1］係實例1之試驗設計。 ［圖2］係顯示孟艾氏憂鬱量表(MADRS, Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale)總評分之圖表：最小平方平均值在富集治療意向(enriched intent-to-treat, eITT)分析集之治療期間相對於基線(±SE)的變化。 ［圖3］係顯示富集及完整群體在治療第6週之MADRS總評分變化的標繪圖：MMRM結果-估計LS平均值及相對於安慰劑之比較。 ［圖4］係顯示斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS)總評分之圖表：最小平方平均值在eITT分析集之治療期間相對於基線(±SE)的變化。 ［圖5］係顯示富集及完整群體在治療第6週之SHAPS總評分變化的標繪圖：重複測量的混合效應模型(Mixed-effects Model for Repeated Measures, MMRM)結果-估計的LS平均值及相對於安慰劑的比較。 ［圖6］係顯示MADRS總評分之圖表：eITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖7A］係顯示MADRS總評分之圖表：全治療意向(full intent-to-treat, fITT)分析集隨時間推移之平均值(±SE)。［圖7B］係治療第0週至第6週之圖7A的摘錄。 ［圖8］係顯示MADRS總評分之圖表：在eITT分析集之治療期間具有憂鬱症狀之緩解（總評分≤ 10）的對象百分比。 ［圖9］係顯示MADRS總評分之圖表：在fITT分析集之治療期間具有憂鬱症狀之緩解（總評分≤ 10）的對象百分比。 ［圖10］係顯示MADRS總評分之圖表：在eITT分析集之治療期間反應者（相對於基線改善≥30%）的百分比。 ［圖11］係顯示MADRS總評分之圖表：在fITT分析集之治療期間反應者（相對於基線改善≥30%）的百分比。 ［圖12］係顯示MADRS總評分之圖表：在eITT分析集之治療期間反應者（相對於基線改善≥50%）的百分比。 ［圖13］係顯示MADRS總評分之圖表：在fITT分析集之治療期間反應者（相對於基線改善≥50%）的百分比。 ［圖14］係顯示SHAPS總評分之圖表：eITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖15］係顯示SHAPS總評分之圖表：fITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖16］藉由失樂症嚴重程度繪示MADRS相對於基線之變化。 ［圖17A］係顯示患有高失樂症，即SHAPS ≥ 38之患者之MADRS相對於基線變化的圖表。［圖17B］係顯示患有低失樂症，即SHAPS ＜ 38之患者之MADRS相對於基線變化的圖表。 ［圖18］係顯示在患有低及高失樂症之患者中比較MADRS的條形圖。 ［圖19］係顯示ASEX總評分相對於基線之平均變化的圖表。 ［圖20］係顯示ASEX項目等級(item level)變化總評分相對於基線之平均變化的條形圖。 ［圖21］係實例2之研究方案。在整個研究期間，所有患者都將繼續口服抗憂鬱劑SSRI/SNRI。另有約34名老年參與者將被隨機分配。 ［圖22］係實例3之研究方案。在整個研究期間，所有患者都將繼續口服抗憂鬱劑SSRI/SNRI。另有約68名老年參與者將被隨機分配。 ［圖23］係顯示SHAPS項目之條形圖：fITT分析集之基線SHAPS總評分在第6週之LS平均值相對於基線的變化。在此圖中，並從頂部至底部，該等條替代地係指安慰劑或阿替卡普蘭。例如，第一條係指阿替卡普蘭，第二條係指安慰劑，第三條係指阿替卡普蘭等。 ［圖24］係顯示MADRS總評分之標繪圖：LS平均值的差異（fITT分析集之不同子組在第6週為60%。在此圖中，＜17表示輕度嚴重程度；18至24表示輕度至中度嚴重程度，且25至30表示中度至重度。

Claims (30)

1. 一種用於治療患有失樂症之人類患者中之重度憂鬱症的方法，其包含向有需要之患者投予有效量的阿替卡普蘭(aticaprant)或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1所述之方法，其中該患者在用阿替卡普蘭治療之前對其他抗憂鬱療法具有不良反應。
3. 如請求項2所述之方法，其中該其他抗憂鬱療法包含選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、或其組合。
4. 如前述請求項中任一項所述之方法，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。
5. 如請求項4所述之方法，其中該一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、或其組合。
6. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭，或其醫藥上可接受之鹽。
7. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中阿替卡普蘭的該有效量係約2 mg至約35 mg。
8. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中阿替卡普蘭的該有效量係約10 mg。
9. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭係口服投予。
10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭係每日一次投予。
11. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者之斯奈思漢密爾頓快感量表(Snaith Hamilton Pleasure Scale，SHAPS)評分係20或更高。
12. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者之SHAPS評分係22或更高、24或更高、26或更高、28或更高、30或更高、32或更高、34或更高、36或更高、或38或更高。
13. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者之SHAPS評分係38或更高。
14. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者患有中度或重度失樂症。
15. 如請求項14所述之方法，其中該患者患有中度失樂症。
16. 如請求項14所述之方法，其中該患者患有重度失樂症。
17. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者在用阿替卡普蘭治療期間未經歷體重增加。
18. 如請求項17所述之方法，其中在該阿替卡普蘭的初始投予時評估該患者的體重。
19. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者在用阿替卡普蘭治療期間未經歷性功能下降。
20. 如請求項19所述之方法，其中在該阿替卡普蘭的初始投予時評估該患者的該性功能。
21. 如請求項19或20所述之方法，其中該性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足。
22. 如請求項19至21中任一項所述之方法，其中藉由亞利桑那性經驗量表(Arizona Sexual Experience Scale，ASEX)評估性功能。
23. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者之該失樂症減少至少40%，如藉由在用阿替卡普蘭治療6週之後，失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。
24. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者之該失樂症在約3週至約6週內減少，如藉由失樂症量表中之總評分相對於基線的變化所測量。
25. 如請求項23或24所述之方法，其中該失樂症量表係該斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。
26. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭之該投予達到約20 ng/mL至約45 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。
27. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭之該投予達到約25 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。
28. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該阿替卡普蘭之該投予達到約30 ng/mL至約35 ng/mL之阿替卡普蘭的最大血漿濃度(C _max)。
29. 一種阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽，其係用於如請求項1至28中任一項所述之方法。
30. 一種阿替卡普蘭或其醫藥上可接受之鹽用於製造如請求項1至28中任一項所述之治療方法中使用的藥劑之用途。

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