TW202345795A - 純質形式之結晶型阿替卡普蘭 - Google Patents

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馬克 舒米特
維尼納 波帕瓦
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拉瑪 梅爾寇特
偉恩 德瑞維茲
斯里哈里 古帕
達瑞爾 潘柏頓
恰卡拉德哈 萊吉席堤
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Abstract

本揭露提供含有純阿替卡普蘭之組成物、阿替卡普蘭之溶劑合物、及使用阿替卡普蘭治療重度憂鬱症之方法。

Description

純質形式之結晶型阿替卡普蘭
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2022年3月7日申請之美國臨時申請案第63/317,483號之優先權。
本揭露係關於化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭(aticaprant)（諸如阿替卡普蘭之純晶形III）、含有其之組成物、及使用其之方法。
κ類鴉片受體(Kappa opioid receptors, KOR)及其天然配體強啡肽位於大腦區域中，其影響酬賞及壓力且可在情緒、壓力、及成癮病症中發揮關鍵作用。慢性壓力、物質濫用、及急性停藥引起增加的強啡肽表現，活化KOR及後續下游傳訊路徑以抑制中腦多巴胺激增，導致負面情感狀態。KOR拮抗作用的行為藥理學已經在失樂症、憂鬱、及焦慮的動物模型中測試，且發現其具有有意義的效果，可能會轉化為人類的治療益處。KOR拮抗劑可能對治療具有情緒病症的患者有效，可能藉由調節與壓力反應相關的負面情感狀態實現。
阿替卡普蘭是一種用於經診斷患有憂鬱症之患者的有效治療。然而，阿替卡普蘭的合成途徑困難重重，包括安全問題、低產率、及低雜質，特別是在大規模生產時。
所需要的是對患有憂鬱症、及可選地失樂症之患者的新化合物及治療。
在一些態樣中，本揭露提供一種阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
在其他態樣中，本揭露提供用於製備阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序。
在進一步態樣中，本揭露提供根據本文所述之程序製備之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。
在又其他態樣中，本揭露提供組成物，其包含阿替卡普蘭之晶形及以該組成物之重量計小於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。
在再進一步態樣中，本揭露提供用於製備結晶阿替卡普蘭之程序： 。
在其他態樣中，本揭露提供根據本文所述之程序製備之阿替卡普蘭之晶形。
在進一步態樣中，本揭露提供用本文所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形治療人類患者之重度憂鬱症之方法。在某些實施例中，患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。
在又其他態樣中，本揭露提供如請求項43之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其用於治療人類患者之重度憂鬱症之方法，可選地患有失樂症之患者之重度憂鬱症。在某些實施例中，患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。
在再進一步態樣中，本揭露提供本文所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形之用途，其係用於治療患有失樂症之人類患者之重度憂鬱症。在某些實施例中，患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。
本文所提及之所有個別特徵（例如特定實施例或特定較佳特徵）可單獨使用或與本文所提及之任何其他特徵（包括特定實施例或較佳特徵）組合使用；因此，較佳特徵可與其他較佳特徵結合，或者獨立於其等（且與特定實施例亦同）。
本揭露提供組成物，其包含化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭之晶形III，其係無水的且以固體形式穩定。
用語「結晶(crystalline)」係指含有高度有序之分子間結構之化學部分的固體形式。
用語「多形體(polymorph)」係指具有一個特定晶體結構之分子的晶形。結晶化合物可具有一個晶體形式或可具有二或更多個晶體形式，亦即多形體。如所屬技術領域中具有通常知識者所理解的，化學化合物之多形體可藉由比較物理化學性質（諸如溶解度、溶解速率、穩定性、生體可用率）而彼此區分。多形體亦可具有不同的光譜，其可選自但不限於X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、熱重分析(TGA)、紅外光譜法、拉曼光譜法、固態核磁共振(NMR)、示差掃描量熱法(DSC)、偏光顯微術(PLM)、高溫載台顯微術、或動態溶劑吸附。
用語「結晶(crystalline)」係指化學部分之固態形式，其中原子、分子、或離子以高度有序之結構組合，該結構在所有方向上延伸。因此，「結晶」包括化合物I之所有晶形，包括其鹽類。晶形之表徵可由所屬技術領域中具有通常知識者執行，包括但不限於XRPD或DSC。一般而言，XRPD圖含有尖銳的強度峰。此與通常含有寬峰而無識別峰之非晶形式之XRPD圖形成對比。晶形可係完全結晶或部分結晶。在一些態樣中，結晶樣本可係100% w/w結晶。結晶樣本亦可含有非晶之固體。在某些態樣中，晶形可含有固體，使得樣本至少約99% w/w結晶、至少約95% w/w非晶、至少約90% w/w結晶、至少約85% w/w結晶、至少約80% w/w結晶、或類似者。
如本文中所使用，用語「無水(anhydrous)」或「水合物(anhydrate)」係指如本文所述之結晶，其實質上缺乏水。在一些態樣中，無水形式含有小於約1% w/w的水。在其他態樣中，無水形式含有小於約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1% w/w的水。
如本文所提供，所有溫度值可變化。此類變化可取決於儀器類型、儀器參數、實驗室技術、及/或實驗室條件。除非另有定義，否則所敍述之溫度可變化。在一些態樣中，本文所指出之溫度變化係約0.1°、約0.5°、約1°、約2°、約3°、約4°、或約5°。
類似地，獲自XRPD圖之2θ值亦可變化。此類變化可取決於儀器類型、儀器參數、實驗室技術、樣本（包括粒度、雜質等）、及/或實驗室條件。除非另有定義，否則XRPD圖及/或2θ峰值可變化。在某些態樣中，2θ峰值變化（更高或更低）約0.05°、約0.1°、約0.15°、或約0.2°。在其他態樣中，2θ峰值中之一或多者係更高約0.05°、約0.1°、約0.15°、或約0.2°。在進一步態樣中，2θ峰值之一或多者係更低約0.05°、約0.1°、約0.15°、或約0.2°。
如本文中所使用，用語「對應於(corresponds to)」可用於參考某些光譜。因此，「對應於」包括與另一光譜相同或實質上類似之光譜。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠比較此類光譜並判定光譜是否對應於另一者。因此，用語「對應於」在本文中用於比較XRPD圖、DSC熱分析圖、及其他者。在一些態樣中，當2θ值在上述誤差範圍內時，一個XRPD圖對應於另一個XRPD圖。在其他態樣中，當峰具有相同2θ峰值但一或多個峰具有不同高度（強度）時，一個XRPD圖對應於另一個XRPD圖。在進一步態樣中，當峰具有相同2θ峰值但一或多個峰具有不同峰面積時，一個XRPD圖對應於另一個XRPD圖。在又其他態樣中，當峰具有相同2θ峰值但一或多個峰模糊時，一個XRPD圖對應於另一個XRPD圖。此類模糊峰可歸因於雜質、賦形劑、或類似者。此類模糊峰一般不妨礙晶形之表徵。
如本文中所使用，「化學純度(chemical purity)」係指與非阿替卡普蘭之一或多種化學化合物相比，樣本中阿替卡普蘭的相對百分比。化學純度的含量或程度係參考理論組成物以%來判定，因此，如本文中所使用，「化學純(chemically pure)」意指化合物實質上不含雜質。在一些實施例中，純或化學純阿替卡普蘭具有至少約99.7至約100%之純度，如藉由HPLC面積%所測量。在進一步實施例中，純或化學純阿替卡普蘭具有約99.7至約100%之純度，如藉由HPLC面積%所測量。在其他實施例中，純或化學純阿替卡普蘭具有約99.7、約99.8、約99.9、約99.95、或約100%之純度，如藉由HPLC面積%所測量。
用語「光學純度(optical purity)」係具有未知立體化學之阿替卡普蘭之純樣本的旋光度與純阿替卡普蘭之樣本的旋光度之比較，且以百分比表示。「鏡像異構純(enantiomerically pure)」意指化合物（例如阿替卡普蘭）具有至少約99.5%之光學純度，如藉由HPLC面積%所測量。較佳地，鏡像異構純阿替卡普蘭含有至少約99.5%的S-阿替卡普蘭，如藉由HPLC面積%所測量。在其他實施例中，鏡像異構純阿替卡普蘭具有約99.5至99.9%或約99.95至99.9%之光學純度，如藉由HPLC面積%所測量。在進一步實施例中，鏡像異構純阿替卡普蘭具有至少約99.9%或至少約99.95%之光學純度，如藉由HPLC面積%所測量。
可使用新穎中間物來製備純阿替卡普蘭或含有純阿替卡普蘭之組成物。此新穎中間物係阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
在一些實施例中，四氫呋喃溶劑合物係S-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
亦描述包含四氫呋喃溶劑合物之組成物。有利地，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物比含有產生阿替卡普蘭的其他中間物之組成物含有更少的雜質。具體而言，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。
在一些實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%、或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。
含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物可含有以該組成物之重量計至少約99.5重量%的阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。在一些實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計至少約99.5、約99.6、約99.7、約99.8、約99.9、約99.95、或約99.99重量%的阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。
阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有相同者之組成物亦可含有以該組成物之總重量計小於0.05重量%的有機雜質、無機雜質、或殘餘溶劑中之一或多者。有機雜質之實例包括但不限於起始材料、副產物、中間物、降解產物、試劑、配體、催化劑、或其組合。無機雜質之實例包括但不限於試劑、配體、催化劑、重金屬、無機鹽、或其他材料，諸如助濾劑、木炭、硫酸化灰分、及其他者。在一些實施例中，殘餘溶劑係四氫呋喃、乙醇、及水中之一或多者。在進一步實施例中，殘餘溶劑係四氫呋喃。在進一步實施例中，殘餘溶劑係下列中之一或多者：乙酸、丙酮、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲基乙基酮、三級丁基甲基醚、2-甲基-1-丙醇、二甲亞碸、戊烷、乙酸乙酯、1-戊醇、乙醚、1-丙醇、甲酸乙酯、2-丙醇、甲酸、乙酸丙酯、或三乙胺。
如本文中所使用，用語「中間物(intermediate)」係指在本文所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物或結晶阿替卡普蘭之合成步驟期間產生的材料，經歷進一步化學轉變(chemical transformation)。
如本文中所使用，用語「配體(ligand)」係指與金屬離子具有強親和力之藥劑。
如本文中所使用，用語「溶劑(solvent)」係指用作媒劑之無機或有機液體，用於在本文所述之程序中製備溶液或懸浮液。
如本文中所使用，用語「起始材料(start material)」係指用於合成如本文所述製備之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物或結晶阿替卡普蘭的材料，其作為元件併入中間物及/或如本文所述製備之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物或結晶阿替卡普蘭的結構中。
在一些態樣中，含有四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
在一些實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%、或更少的R-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。在其他實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的R-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。
在其他態樣中，含有四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭： 。
在一些實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%或更少的R-阿替卡普蘭。在其他實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的R-阿替卡普蘭。
阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物可藉由使用四氫呋喃、醇及水來結晶阿替卡普蘭來製備。在一些實施例中，醇係乙醇或甲醇。在一些實施例中，醇係乙醇。在進一步實施例中，醇係甲醇。因此，在一些實施例中，用於製備阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序包括使(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽 與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺 在溶劑存在下反應。在一些實施例中，溶劑係乙酸乙酯、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃、或其混合物。在其他實施例中，溶劑係四氫呋喃。在進一步實施例中，溶劑係乙酸乙酯。在又其他實施例中，溶劑係2-甲基-四氫呋喃。用於製備阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序可使用鹼淬熄。合適的鹼之實例包括但不限於鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉。亦可在還原劑存在下進行用於製備阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑之程序。合適的還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉。在一些實施例中，還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
對於不利用四氫呋喃作為溶劑（亦即其中溶劑係乙酸乙酯或2-甲基-四氫呋喃）之程序，在(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺之間的反應完成後，移除溶劑。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠容易地施用合適的技術來移除溶劑。例如，可使用蒸發、蒸餾、及其他者。
一旦移除溶劑，將所得材料（例如固體）與四氫呋喃組合。在一些實施例中，將四氫呋喃添加至由(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺之間的反應所得之材料中。所使用之四氫呋喃之量可取決於反應之規模，且可由所屬技術領域中具有通常知識者判定。
除了四氫呋喃之外，將醇及水添加至由(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺之間的反應所得之材料中。在一些實施例中，醇係乙醇或甲醇。在一些實施例中，醇係乙醇。在進一步實施例中，醇係甲醇。所使用之乙醇及水之量可取決於反應之規模，且可由熟習此項技術者所判定。在一些實施例中，將四氫呋喃添加至固體材料中，接著是乙醇，且接著是水，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。在其他實施例中，將四氫呋喃添加至固體材料中，接著是水，且接著是乙醇，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。在進一步實施例中，將乙醇添加至固體材料中，接著是四氫呋喃，且接著是水，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。在又其他實施例中，將乙醇添加至固體材料中，接著是水，且接著是四氫呋喃，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。在再進一步實施例中，將水添加至固體材料中，接著是乙醇，且接著是四氫呋喃，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。在其他實施例中，將水添加至固體材料中，接著是四氫呋喃，且接著是乙醇，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。
四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約1:1:1至約1:5:10。在一些實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約1:1:1、約1:1:2、約1:1:3、約1:1:4、約1:1:5、約1:1:6、約1:1:7、約1:1:8、約1:1:9、約1:1:10、約1:2:2、約1:2:3、約1:2:4、約1:2:5、約1:2:6、約1:2:7、約1:2:8、約1:2:9、約1:2:10、約1:3:1、約1:3:2、約1:3:3、約1:3:4、約1:3:5、約1:3:6、約1:3:7、約1:3:8、約1:3:9、約1:3:10、約1:4:1、約1:4:2、約1:4:3、約1:4:4、約1:4:5、約1:4:6、約1:4:7、約1:4:8、約1:4:9、約1:4:10、約1:5:1、約1:5:2、約1:5:3、約1:5:4、約1:5:5、約1:5:6、約1:5:7、約1:5:8、約1:5:9、或約1:5:10。在其他實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比以溶液之總體積計係約1:1:2。在進一步實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約1:1.6:3.2。在又其他實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約3:3:1。在再進一步實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約1:1:4。在其他實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約4:5:10。在進一步實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約7:5:10。在又其他實施例中，四氫呋喃與乙醇與水之體積比係約3:5:10。
然後將阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物自四氫呋喃、乙醇、及水溶液結晶。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠利用用於結晶阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑的合適技術。技術之實例包括但不限於蒸發、冷卻、濃縮、及種晶(seeding)、或其組合。在一些實施例中，將四氫呋喃、乙醇、及水溶液濃縮。在進一步實施例中，將四氫呋喃、乙醇、及水溶液蒸發。在其他實施例中，將四氫呋喃、乙醇、及水溶液冷卻，例如至降低的溫度。在進一步實施例中，將四氫呋喃、乙醇、及水溶液加熱至升高的溫度，例如四氫呋喃、乙醇、及水溶液之回流溫度，然後冷卻至降低的溫度。降低的溫度可由所屬技術領域中具有通常知識者判定。在某些態樣中，降低的溫度小於約室溫，例如約23℃。在進一步態樣中，降低的溫度小於約20、約15、約10、或約5℃。
替代地，或除了上述結晶技術之外，可將阿替卡普蘭四氫呋喃晶種添加至四氫呋喃、乙醇、及水溶液中。如本文中所使用，用語「晶種(seed crystal)」係指以晶形存在的阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物的固體樣本。在一些實施例中，晶種包含S-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。晶種可呈各種形狀之形式，包括但不限於針狀、塊狀、或其組合。
與用於製備阿替卡普蘭之其他中間物相反，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物所欲地不含雜質或含有低含量之一或多種雜質。在一些實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑、或含有相同者之組成物含有低含量之3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。
如本文中所使用，用語「低含量(low level)」用於描述阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之樣本中之3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺的量。在一些實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有相同者之組成物包含以該組成物之重量計約0.10重量%的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%、或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。
阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物可用來製備阿替卡普蘭之晶形。在一些實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物可用來製備化學及/或鏡像異構純S-阿替卡普蘭。在進一步實施例中，四氫呋喃溶劑合物可用來製備阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。在其他實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物可用來製備S-阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。
如本文所述製備之阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純形式、或含有相同者之組成物比所屬技術領域中之阿替卡普蘭形式含有更低的雜質。在一些實施例中，本文所述之阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構形式、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計低於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。
在其他實施例中，本文所述之阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純形式、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計低於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。
在一些實施例中，如本文所述製備之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%、或更少的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，含有阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物含有以該組成物之重量計約至約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、或約0.01至約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺。
化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物亦含有以該組成物之重量計約0.10重量%、或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%、或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。在其他實施例中，化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺。
阿替卡普蘭之晶形、或含有相同者之組成物可進一步含有以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭： 。
在一些實施例中，含有阿替卡普蘭之晶形之組成物含有以該組成物之重量計約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02、約0.01、約0.009、約0.008、約0.007、約0.006、約0.005、約0.004、約0.003、約0.002、或約0.001重量%或更少的R-阿替卡普蘭。在其他實施例中，含有阿替卡普蘭之晶形之組成物含有以該組成物之重量計約0.001至約0.1、約0.001至約0.05、約0.001至約0.01、約0.001至約0.005、約0.005至約0.1、約0.005至約0.05、約0.005至約0.01、約0.01至約0.1、約0.01至約0.05、或約0.05至約0.1重量%的R-阿替卡普蘭。
含有如本文所述製備之阿替卡普蘭之組成物可含有以該組成物之重量計至少約99.5重量%的化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭。在一些實施例中，含有如本文所述製備之阿替卡普蘭之組成物含有以該組成物之重量計至少約99.5、約99.6、約99.7、約99.8、約99.9、約99.95、或約99.99重量%的化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭。在其他實施例中，組成物含有以該組成物之重量計約97至約100重量%的純阿替卡普蘭。在進一步實施例中，含有如本文所述製備之阿替卡普蘭之組成物可含有以該組成物之重量計至少約99.5重量%的化學及/或鏡像異構純S-阿替卡普蘭。在又其他實施例中，含有如本文所述製備之阿替卡普蘭之組成物可含有以該組成物之重量計至少約99.5重量%的阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。在再進一步實施例中，含有如本文所述製備之阿替卡普蘭之組成物可含有以該組成物之重量計至少約99.5重量%的S-阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。
如本文所述製備之結晶阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物亦可含有以該組成物之總重量計小於0.05重量%的有機雜質、無機雜質、或殘餘溶劑中之一或多者。有機雜質之實例包括但不限於起始材料、副產物、中間物、降解產物、試劑、配體、催化劑、或其組合。無機雜質之實例包括但不限於試劑、配體、催化劑、重金屬、無機鹽、或其他材料，諸如助濾劑、木炭、及其他者。
一般而言，使用本文所述之程序製備之結晶阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.15重量%、或更少的本文所述之一或多種雜質，並向患者投予2 g/天的阿替卡普蘭。替代地，使用本文所述之程序製備之結晶阿替卡普蘭、或含有相同者之組成物含有以該組成物之重量計約0.05重量%、或更少的本文所述之一或多種雜質，並向患者投予大於2 g/天的阿替卡普蘭。參見描述於下列中之臨限值：國際醫藥法規協合組織規範，「Impurities: Guide for Residual Solvents Q3C(R8)」，2021年4月22日，第1至44頁及「Guidance for Industry – Q3A Impurities in New Drug Substances」，第2版，美國衛生及公共服務部，2008年6月，第1至14頁，其等係以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，殘餘溶劑係四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、乙醇、及水中之一或多者。在進一步實施例中，殘餘溶劑係四氫呋喃。在其他實施例中，殘餘溶劑係乙醇。在又進一步實施例中，殘餘溶劑係水。在再其他實施例中，殘餘溶劑係2-甲基-四氫呋喃。在進一步實施例中，殘餘溶劑係下列中之一或多者：乙酸、丙酮、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲基乙基酮、三級丁基甲基醚、2-甲基-1-丙醇、二甲亞碸、戊烷、乙酸乙酯、1-戊醇、乙醚、1-丙醇、甲酸乙酯、2-丙醇、甲酸、乙酸丙酯、或三乙胺。在其他實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有相同者之組成物含有少於約57 ppm的乙醇。在進一步實施例中，阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物、或含有相同者之組成物含有少於約200 ppm的2-甲基-四氫呋喃。
可於包含自2-甲基四氫呋喃及正庚烷中結晶阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序中製備如本文所述之結晶阿替卡普蘭。在一些實施例中，程序提供結晶S-阿替卡普蘭。在其他實施例中，程序提供阿替卡普蘭之晶形III。在進一步實施例中，程序提供S-阿替卡普蘭之晶形III。不希望受理論束縛，本發明人發現使用正庚烷保護了阿替卡普蘭免於降解，從而得到更高的化學純度及增加的產率。
用於製備化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭之結晶技術使用小於約48℃之溫度。在一些實施例中，結晶溫度係小於約45、約40、約35、約30、約25、約20、約15、約10、約5、約0、約-5、約-10、約-15、約-20、約-25、約-30、約-35、或約-40℃。在其他實施例中，結晶溫度係約-40至約40、約-40至約30、約-40至約20、約-40至約10、約-40至約0、約-40至約-10、約-40至約-20、約-40至約-30、約-30至約40、約-30至約30、約-30至約20、約-30至約10、約-30至約0、約-30至約-10、約-30至約-20、約-20至約40、約-20至約30、約-20至約20、約-20至約10、約-20至約0、約-20至約-10、約-10至約40、約-10至約30、約-10至約20、約-10至約10、約-10至約0、約0至約40、約0至約30、約0至約20、約0至約10、約10至約40、約10至約30、約10至約20、約20至約40、約20至約30、或約30至約40℃。不希望受理論束縛，本發明人發現，溫度愈低使得阿替卡普蘭產物的化學純度愈高。
2 -甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:1至約1:7。在一些實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之莫耳比係約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、或約1:7。在其他實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:1至約1:6、約1:1至約1:5、約1:1至約1:4、約1:1至約1:3、約1:1至約1:2、約1:2至約1:7、約1:2至約1:6、約1:2至約1:5、約1:2至約1:4、約1:2至約1:3、約1.3至約1:7、約1:3至約1:6、約1:3至約1:5、約1:3至約1:4、約1:4至約1:7、約1:4至約1:6、約1:4至約1:5、約1:5至約1:7、約1:5至約1:6、或約1:6至約1:7。在進一步實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:3。在又其他實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:4。在再進一步實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:5。在其他實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:6。在進一步實施例中，2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:7。
在一些態樣中，結晶阿替卡普蘭（例如化學及/或鏡像異構純結晶阿替卡普蘭）係阿替卡普蘭之晶形III。阿替卡普蘭之晶形III可藉由多種技術表徵，包括但不限於X射線繞射及示差掃描量熱法。在一些實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於X射線繞射。在其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰。在進一步實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰及在16.4°、20.1°、20.3°、24.1°、及25.7°之一或多個額外峰。在又其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰及在15.1°、16.4°、20.0°、20.1°、20.3°、24.1°、25.0°、25.7°、26.2°、及28.8°之一或多個額外峰。在再進一步實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰及在8.2°、9.7°、12.0°、13.5°、15.1°、16.4°、19.4°、28.4°、20.0°、20.1°、20.3°、24.1°、25.0°、25.7°、26.2°、28.8°、及30.0℃之一或多個額外峰。在其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於2θ(±0.2)為3.1°、19.0°、24.0°、24.3°、或26.2°之四或更多個X射線繞射圖形峰及表1之一或多個額外峰。
表1 表1 表1 表1
位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ)
4.1 18.6 26.23 33.0
8.2 19.4 26.4 33.2
9.0 19.7 27.1 33.6
9.7 20.1 28.4 33.9
10.7 20.3 28.6 34.4
12.0 20.6 28.8 35.4
12.3 21.4 20.0 36.0
13.5 22.2 30.2 36.4
15.1 24.1 30.5 37.0
16.4 24.4 31.2 38.2
16.8 25.0 31.8 38.5
17.6 25.2 32.2 39.5
18.0 25.7 32.5
在再其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於表2中之X射線繞射圖形峰。
表2 表2 表2 表2
位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ)
4.1 15.1 20.1 26.3
8.2 16.4 20.3 28.4
9.0 17.6 21.4 28.8
9.7 18.0 24.1 30.0
12.0 19.4 25.0
13.5 19.7 25.7
在再其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於表3中之X射線繞射圖形峰。
表3 表3 表3 表3
位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ) 位置(2θ)
4.1 18.0 25.7 32.5
8.2 18.6 26.3 33.0
9.0 19.4 26.4 33.2
9.7 19.7 27.1 33.6
10.7 20.1 28.4 33.9
12.0 20.3 28.6 34.4
12.3 20.6 28.8 35.4
13.5 21.4 30.0 36.0
15.1 22.2 30.2 36.4
16.4 24.1 30.5 37.0
16.8 24.4 31.2 38.2
17.6 25.0 31.8 38.5
25.2 32.2 39.5
在進一步實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於對應於圖1之X射線粉末繞射圖形。
阿替卡普蘭之晶形III亦可藉由示差掃描量熱法表徵。在一些實施例中，示差掃描量熱法熱分析圖包含在約121℃之峰溫度(T m)。在其他實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之特徵在於對應於圖2之示差掃描量熱法熱分析圖。 參考標準
本揭露亦提供含有如本文所述製備之阿替卡普蘭的參考標準。如本文中所使用，用語「參考標準(reference standard)」係由FDA選擇的阿替卡普蘭，尋求ANDA核准的申請人必須使用該阿替卡普蘭以進行核准ANDA所需的體內生體相等性試驗。參見例如“Referencing Approve Drug Products in ANDA Submissions – Guidance for Industry”，美國衛生及公共服務部，第1至16頁，2020年10月，其係以引用方式併入本文中。在一些實施例中，參考標準含有本文所述之組成物。在進一步實施例中，參考標準含有如本文所述之阿替卡普蘭之晶形。所欲的是，參考標準包含具有化學及/或鏡像異構純度為約99.7%之結晶阿替卡普蘭，如藉由HPLC所測量。 治療方法
在本發明之一個態樣中，提供用於治療患有更嚴重的憂鬱症類型（亦即重度憂鬱症）之患者之方法。在一些實施例中，患者亦經歷中度至重度失樂症。因為單獨的MDD很難治療，患有失樂症之患者的治療甚至更成問題，因為其等衡量樂趣的能力受損。因此，此類患者由於無效藥物、重複及不必要的醫療預約、缺乏患者順從性(patient compliance)、總體患者挫折、及其他者，通常接受不足治療。此外，已知抗憂鬱劑具有各種副作用，諸如重量增加、代謝副作用、錐體外症狀、靜坐不能、認知損傷、及其他者。因此，患者會選擇不服用或停止服用抗憂鬱劑以避免或預防任何副作用。
本文所述之方法在使用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物來管理患者之憂鬱症及失樂症方面係有效的。所欲的是，該等方法成功地允許患者管理其等之憂鬱症，同時降低失樂症。在特定實施例中，根據所述方法治療之患者具有中度至重度失樂症。如本文中所使用，用語「失樂症(anhedonia)」係指體驗日常活動之樂趣的能力缺乏或下降。用語失樂症包括喪失感官體驗（亦即，觸覺、味覺、嗅覺）、以及社會互動的樂趣。在一些實施例中，失樂症及情緒低落係用於作為部分MDD之重度憂鬱症發作的診斷標準。失樂症亦描述酬賞相關行為（亦稱為樂趣循環，諸如想要、喜歡、及學習）中之一或多個組分之缺陷。樂趣循環可分成三個階段：慾望萌發階段（以想要為主）、圓滿階段（以喜歡為主）、及滿足階段（以學習為主）。慾望萌發階段(appetitive phase)之特徵在於獲得酬賞之初始能量消耗；圓滿階段(consummatory phase)係享受酬賞；及滿足階段(satiety phase)之特徵在於學習及回饋整合。
為了評估對失樂症的潛在影響，可使用失樂症量表。例如，斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS)分析係用於測量失樂症的有效量表。SHAPS係一種對象完成的量表，其中對象對其在進行一系列活動或經歷時是否體驗樂趣進行評分。SHAPS係一種自我報導的14項工具，為了評估享樂能力而開發。對象對其在進行一系列活動或經歷時是否體驗樂趣進行評分。對象可將答案評級為1至4，其中1指示「完全同意」，2指示「同意」，3指示「不同意」，及4指示「完全不同意」。將對象之項目反應加總以提供14至56之範圍之總評分。較高的總SHAPS評分指示較高的目前失樂症水平。醫師/臨床判斷可用於單獨或與失樂症量表結合評估失樂症。
在一些實施例中，患者患有中度失樂症。在其他實施例中，患者患有重度失樂症。中度或重度失樂症之評估一般係由醫師/臨床判斷及/或藉由一或多種測試判定，其提供患者是否患有失樂症之深入見解。例如，失樂症之嚴重性可使用SHAPS方法來判定。在一些實施例中，患有中度或重度失樂症之患者被視為具有高失樂症水平。例如，具有38或更大之SHAPS評分之患者被視為患有中度至重度失樂症，其可被視為高失樂症水平。在一些實施例中，高失樂症水平係由至少約40、約42、約44、約46、約48、約50、約52、約54、約56、約58、或更高之SHAPS評分所反映。患有輕度或未患有失樂症之患者將被視為具有低失樂症水平，其係由醫師/臨床判斷及/或一或多項測試評估。例如，具有小於38之SHAPS評分之患者被視為患有低失樂症。在某些實施例中，患有輕度失樂症之患者可具有20至小於38之SHAPS評分，例如20至約36、約22至約36、約24至約36、約26至約36、約26至約34、約26至約32、約26至約30、約26至約28、約28至約36、約28至約36、約30至約36、約32至約36、約34至約36、約20至約34、約22至約34、約24至約34、約26至約32、約26至約30、約26至約28、約28至約36、約28至約34、約28至約32、約28至約30、約30至約36、約30至約34、約30至約32、約32至約36、約32至約34、或約34至約36之SHAPS評分。一般而言，小於20之SHAPS評分可被視為對應於正常享樂功能，並且出於本揭露之目的，將屬於低失樂症類別，例如小於38之SHAPS評分。
在一些實施例中，患者之失樂症係從高失樂症水平降低至低失樂症水平。在又其他實施例中，患者之失樂症降低至少約40%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在又其他實施例中，患者之失樂症降低至少約40%、、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、或約95%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在再進一步實施例中，在又其他實施例中，患者之失樂症降低約40至約90%、約50至約90%、約60至約90%、約70至約90%、約80至約90%、約40至約80%、約50至約80%、約60至約80%、約70至約80%、約40至約70%、約50至約70%、約60至約70%、約40至約60%、約50至約60%、或約50至約60%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在其他實施例中，患者之失樂症經改善，亦即降低100%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。
用本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物起始治療之後的失樂症降低可相對於在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療之前所測量之患者之失樂症（亦即基線失樂症測量值）來測量。如此做時，治療臨床醫師能夠計算在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療之後自基線到任何時間點的實時失樂症測量值之失樂症變化。因此，可使用用於測量失樂症之標準方法，諸如失樂症量表，例如SHAPS。
所欲的是，在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物起始治療之前不超過約1週獲得基線失樂症測量值。在一些實施例中，在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療之前約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天、或約1天獲得基線失樂症測量值。在進一步實施例中，在用本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物起始治療之前約24小時、約18小時、約12小時、約8小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、或約15分鐘獲得基線失樂症測量值。
患者之失樂症的變化將取決於若干因素，包括但不限於失樂症嚴重性、患者對本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之靈敏度、正在投予之藥劑、及其他者。在一些實施例中，在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療約3週之後，患者之失樂症降低。在其他實施例中，在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療約3週之後，患者之失樂症降低。在進一步實施例中，在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療約3週至約6週之後，且在某些實施例中，直至第6週，患者之失樂症降低。在某些實施例中，患者之失樂症降低至少約40%，如藉由用v治療約6週後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在進一步實施例中，患者之失樂症在約3週內降低，且在一些實施例中，在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化及/或由醫師/臨床判斷所測量。
發現本文所述之方法不僅改善患者之憂鬱及失樂症症狀，而且導致更少的抗憂鬱劑副作用。這樣做可造成較少的缺勤（亦即更多的訪視或與醫師之互動）、更好的認知功能、與健康相關之生活品質之改善、更加關注並參與日常活動、家庭及人際關係之改善、在工作場所中之工作能力、較少的住院、及其他者。
除非另有說明，否則本文中所使用之用語「對象(subject)」及「患者(patient)」係指已為治療、觀察、或實驗標的之人類。較佳的是，對象已經歷及/或展現至少一種待治療及/或預防之疾病或病症的症狀。在一些實施例中，患者係成人。如本文中所使用，如本文中所使用之用語「成人(adult)」係指約18歲或更大之人類。在某些態樣中，患者係老年人，亦即大於或等於65歲。
除非另有說明，否則本文中所使用之用語「治療(treating/treatment)」及類似用語應包括對於對象或患者（較佳係哺乳動物，更佳係人類）之管理及照護，以達到防治疾病、病況、或病症的目的，並且包括投予本文中所述之化合物以預防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症之一或多者、或消除疾病、病況、或病症。
如本文中所使用，用語「憂鬱症(depression)」（亦稱為憂鬱症(depressive disorder)）包括重度憂鬱症、持續性憂鬱症、季節性情感性病症(seasonal affective disorder)、產後憂鬱症、經期前情緒病症、反應性憂鬱症、失樂症、憂鬱病質(melancholic)、中期憂鬱症、晚期憂鬱症、雙極性憂鬱症(bipolar depression)、由於可識別的壓力源導致之憂鬱症、難治型憂鬱症(treatment resistant depression)、或其組合。在某些實施例中，憂鬱症係重度憂鬱症。在其他實施例中，重度憂鬱症係具有憂鬱特徵或焦慮窘迫。在進一步實施例中，憂鬱症係難治性憂鬱症。在其他實施例中，憂鬱症係具有自殺意念之重度憂鬱症。
如所屬技術領域中已知，若患者在相同兩週期間展現出五或更多種症狀，係與之前功能不同之變化，則被認為患有重度憂鬱症；必須存在情緒低落及/或失去興趣/樂趣；排除明顯歸因於另一種醫療病況之症狀。參見例如表4。
表4
1.情緒低落：一天中大部分，幾乎每天；可為主觀的（例如感到悲傷、空虛、絕望），或由其他人觀察到（例如出現流淚）；在兒童及青少年中，可能是易受刺激的情緒
2.失去興趣/樂趣：一天中大部分，幾乎每天，對所有（或幾乎所有）活動的興趣/樂趣明顯減少；可係主觀的或由其他人觀察到
3.重量減輕或增加：顯著的重量減輕（沒有節食）或增加（一個月內體重變化＞5%），或幾乎每天食慾減少或增加；在兒童中，可能無法如預期增加重量
4.失眠或嗜睡：幾乎每天
5.精神運動性激躁或遲滯：幾乎每天且由其他人觀察到（不僅是主觀上的不安或緩慢）
6.疲勞：或能量喪失，幾乎每天
7.感到無價值或過度/不適當的內疚：幾乎每天；內疚可能是妄想的；不僅僅是因為生病而自責或內疚
8.注意力下降：幾乎每天；可能優柔寡斷；可係主觀的或由其他人觀察到
9.死亡/自殺的想法：反覆出現死亡的想法（不僅是害怕死亡）、反覆出現自殺意念而無具體計劃、或企圖自殺、或有具體自殺計劃
在一些實施例中，待診斷患有MDD亦符合下列標準：
1.症狀引起社交、職業、或其他重要功能領域方面臨床上顯著的窘迫或損害
2.發作不能歸因於物質或另一種醫療病況之生理效應
3.發作不能藉由情感思覺失調症、思覺失調症、類思覺失調症、妄想症、或其他指定及未指定之思覺失調類群及其他精神病症更好地解釋
4.無躁狂症或輕躁症發作病史
重度憂鬱症可分類為輕度、中度、或重度。在一些實施例中，MDD係輕度的。在其他實施例中，MDD係中度的。在進一步實施例中，MDD係重度的。如本文中所使用，「輕度MDD」適用於幾乎沒有（若有的話）超過進行診斷所需症狀之患者，該等症狀之強度雖令人窘迫但可管理，且該等症狀引起社交或職業功能上的輕微損害。輕度MDD可係單次發作(ICD-10 F32.0)或反覆發作(ICD-10 F33.0)。「中度MDD」適用於許多症狀、症狀強度、及/或功能損害介於指定為「輕度」及「重度」之間之患者。中度MDD可係單次發作(ICD-10 F32.1)或反覆發作(ICD-10 F33.1)。「重度MDD」適用於症狀的數目實質上超過進行診斷所需的數目之患者，該等症狀之強度嚴重令人窘迫且不可管理，且該等症狀顯著干擾社交及職業功能，並且緊急症狀控制係必需的。在一些實施例中，重度MDD可係單次發作(ICD-10 F32.2)或反覆發作(ICD-10 F33.2)。在其他實施例中，MDD係根據表5之DSM-5定義分類。
表5 ：MDD 之DSM-5 標準
1.情緒低落 2.失去興趣/樂趣（失樂症） 至少1項
1.重量減輕或增加 2.睡眠問題 3.精神運動性激躁或遲滯 4.內疚或無價值 5.注意力下降 6.自殺 7.疲勞 至少5項
1.症狀引起顯著的窘迫或損害 2.不歸因於醫療病況 3.排除思覺失調症 4.無狂躁症或輕躁症病史 必須具有全部4項
可用於診斷或監測患有MDD之患者的若干量表係所屬技術領域已知的。此等量表之實例包括但不限於蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱症評定量表(MADRS)、臨床總體印象-嚴重性(Clinical Global Impression – Severity, CGI-S)量表、重度憂鬱症症狀量表(Symptoms of Major Depressive Disorder Scale, SMDDS)、治療經驗之自我評估(Self-Assessment of Treatment Experience, SATE)量表、及麻省總醫院抗憂鬱治療反應問卷（(Massachusetts General Hospital (MGH) Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ)，亦即MGH-ATRQ）。
在一些實施例中，MADRS用於診斷及/或監測患者。MADRS係一種用於抗憂鬱研究之10項評定量表。其係由臨床醫師管理且經設計以用於患有MDD之對象，以測量憂鬱症狀之總體嚴重性。MADRS量表係經驗證、可靠、及可被衛生監管機構接受為在重度憂鬱症中判定功效之主要量表。在一些實施例中，使用MADRS之結構化面談指南(Structured Interview Guide for the MADRS, SIGMA)來管理MADRS。量表由10個項目組成，其各者之評分皆從0（項目不存在或正常）至6（症狀嚴重或持續存在），加總之可能總評分為60。評分愈高代表病況愈嚴重。MADRS評估明顯的悲傷、報導的悲傷、內心緊張、嗜睡、專注、厭倦、無法感受（興趣水平）、悲觀的想法、自殺的想法。
在其他實施例中，CGI-S用於診斷及/或監測患者之憂鬱症。CGI-S係一種在評估時評定對象疾病的嚴重性之量表，相對於臨床醫師對具有相同診斷及治療改善的對象之過去經驗。CGI-S提供由臨床醫師判定之對象疾病的嚴重性之總體彙總量度，其中考慮所有可用資訊，包括對對象之病史、心理社會環境、症狀、行為、及症狀對對象運作能力的影響之了解。CGI-S以0至7之等級評估精神病理學之嚴重性。在評定時根據下列標準評估對象之精神疾病之嚴重性：0=未評估；1=正常（完全沒有生病）；2=邊緣型精神上生病；3=輕度生病；4=中度生病；5=明顯生病；6=重度生病；7=生病最嚴重的患者中。
在進一步實施例中，SMDDS用於診斷及/或監測患者之憂鬱症。SMDDS係患者之主觀評定。SMDDS係一種16項之PRO量度。各項均由對象根據5點李克特量表(Likert scale)評定。對象使用0（「完全沒有」或「從不」）至4（「極度」或「總是」）之間的評定量表回應各問題。總評分在0至60之範圍內。SMDDS使用7天回憶期及口頭評定量表。評分愈高指示憂鬱的症狀愈嚴重。
在又其他實施例中，SATE用於診斷及/或監測患者之憂鬱症。SATE係當對象無法完成其他評估時進行的一至三份問卷，亦即遠離臨床環境，諸如在家。SATE可用於評估對象之憂鬱症症狀在短時間內之改善或惡化。對於評定總體憂鬱症，對象從經改善、未改變、或變得更差中選擇一個選項；對於憂鬱症改善，對象從輕微改善、改善很多、改善非常多中選擇一個選項，並且對於憂鬱症變差，對象從輕微變差、更差、非常差中選擇一個選項。參見表6。
表6 ：SATE 問卷
問題1 ：自開始本研究用藥以來，總體而言，您認為您的憂鬱症係：
o經改善
o變差
o未改變
若對象選擇答案1（經改善），則接下來問的問題係：
問題2 ：您的憂鬱症改善多少？
o輕微改善
o改善很多
o改善非常多
若對象選擇答案3（變差），則接下來問的問題係：
問題3 ：您的憂鬱症變差多少?
o輕微變差
o更差
o非常差
MGH-ATRQ係一種自評定量表，用於判定患有MDD之患者之難治性(treatment resistance)。該問卷檢查抗憂鬱治療史，使用特定錨點來界定各抗憂鬱劑試驗之劑量及持續時間是否充分，以及症狀改善的程度。MGH-ATRQ允許判定憂鬱症之難治性且係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
在某些實施例中，患者對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。如本文中所使用，「反應不足(inadequate response)」係指患者從起始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度小於約50%降低。一般而言，反應不足係在憂鬱症當下/活躍發作期間。在一些實施例中，反應不足係指患者從起始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度約26至小於約50%降低。在其他實施例中，反應不足係指患者從起始治療開始經歷憂鬱症狀嚴重程度約26至約49、約26至約45、約26至約40、約26至約35、約26至約30、約30至約49、約30至約45、約30至約40、約30至約35、約35至約49、約35至約45、約35至約40、約40至約49、或約40至約45%降低。患者之反應可藉由本文所述之一或多個量表及/或由醫師/臨床判斷來測量。在一些實施例中，藉由MGH-ATRQ、MADRS、或SHAPS測量反應不足。在進一步實施例中，藉由MGH-ATRQ測量反應不足。
在據說患者對治療具有部分反應的情況下，此係指自初始治療以來一些輕微至中度症狀改善，但一些初始症狀仍存在且對患者造成困擾，並且此等持續性症狀仍影響行為及功能。例如，患者的動力、生產力、及對其日常活動中之關注仍可能受到損害。
本文中所使用之用語「其他抗憂鬱療法」係指用於治療患有憂鬱症之患者的抗憂鬱劑藥物或非藥理學治療。在一些態樣中，其他抗憂鬱療法係抗憂鬱劑藥物。在其他態樣中，其他抗憂鬱療法係非藥理學治療。在進一步態樣中，其他抗憂鬱療法係除阿替卡普蘭以外之抗憂鬱劑藥物。
抗憂鬱劑藥物係可用於治療憂鬱症之任何藥劑。合適的實例包括但不限於單胺氧化酶抑制劑、三環類、四環類、非環類、三唑并吡啶類、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素受體拮抗劑、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、正腎上腺素及特異性血清基能藥劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、或抗精神性藥物（典型或非典型抗精神性藥物）。單胺氧化酶抑制劑之實例包括苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、及類似者。三環類之實例包括丙咪𠯤(imipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、及類似者。四環類之實例包括麥普替林(maprotiline)、及類似者。非環類之實例包括諾米芬辛(nomifensine)、及類似者。三唑并吡啶類之實例包括查諾頓(trazodone)、及類似者。SSRI之實例包括氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭、草酸依西普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、及類似者。血清素受體拮抗劑之實例包括奈法唑酮(nefazadone)、及類似者。SNRI之實例包括文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、及類似者。正腎上腺素及特異性血清基能藥劑之實例包括米氮平(mirtazapine)、及類似者。正腎上腺素再吸收抑制劑之實例包括瑞波西汀(reboxetine)、艾迪西汀(edivoxetine)、及類似者。典型抗精神性藥物之實例包括啡噻𠯤（例如氯丙𠯤(chlorpromazine)、硫利達𠯤(thioridazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉𠯤(trifluoperazine)、左美丙𠯤(levomepromazin)）、硫𠮿 (thioxanthene)（例如硫噻吨(thiothixene)、氟哌噻吨(flupentixol)）、丁醯苯（例如氟哌啶醇(haloperidol)、二苯氧氮呯(dibenzoxazepine)（例如洛沙平(loxapine)、二氫吲哚酮（例如嗎啉酮(molindone)）、經取代之苯甲醯胺（例如磺必利(sulpride)、胺磺必利(amisulpride)）、及類似者。非典型抗精神性藥物之實例包括帕潘立酮(paliperidone)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、佐替呯(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、波那舍林(blonanserin)、舍吲哚(sertindole)、ORG-5222、索尼哌唑(sonepiprazole)、阿立哌唑(aripiprazole)、奈莫必利(nemonapride)、SR-31742、CX-516、SC-111、NE-100、二丙戊酸（情緒穩定劑）、及類似者。在進一步實施例中，抗憂鬱劑藥物包括天然產物（諸如卡法根(Kava-Kava)、聖約翰草(St John's wort)、及類似者）或膳食補充劑（諸如S-腺苷甲硫胺酸、及類似者）。在又其他實施例中，抗憂鬱劑藥物包括神經肽（諸如促甲狀腺釋放激素及類似者）或靶向神經肽受體之化合物（諸如神經激肽受體拮抗劑及類似者）。在再進一步實施例中，抗憂鬱劑藥物係激素，諸如三碘甲狀腺素、及類似者。在其他實施例中，抗憂鬱劑藥物係SSRI、SNRI、或其組合。較佳地，抗憂鬱劑係SSRI，其係草酸依西普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、或西它普蘭。在其他實施例中，抗憂鬱劑藥物係SNRI，其係文拉法辛、度洛西汀、沃替西汀(vortioxeine)、或去甲文拉法辛。
本文中所使用之非藥理學治療可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。在一些實施例中，非藥理學治療係精神療法、跨顱磁刺激、或類似者。
用於其他抗憂鬱療法之治療有效量/劑量水平及劑量方案可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。例如，經核准銷售之藥劑的治療劑量及方案係公開可用的，例如於包裝標籤上、標準劑量指南中、標準劑量參考中列出的，諸如美國醫師桌上參考書（Medical Economics Company或線上http:///www.pdrel.com）或其他來源。
在一些實施例中，其他抗憂鬱療法可包括一種抗憂鬱劑藥物。在其他實施例中，其他抗憂鬱療法包括二或更多種抗憂鬱劑藥物。在進一步實施例中，其他抗憂鬱療法包括兩種抗憂鬱劑藥物。在又其他實施例中，其他抗憂鬱療法包括三種抗憂鬱劑藥物。主治醫師將能夠選擇合適的抗憂鬱劑療法，用於如本文所述之用途。
在某些實施例中，在接受本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之純晶形III）、或含有相同者之組成物前，患者接受用其他抗憂鬱療法治療。在一些實施例中，患者正在接受其他抗憂鬱療法，其包含SSRI、SNRI、或其組合。在其他實施例中，在用本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之純晶形III）、或含有相同者之組成物起始治療之前，患者停止用其他抗憂鬱療法治療。
亦由本文所述之方法所涵蓋者包括具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。如本文中所使用，用語「輔助治療(adjunctive treatment)」及「輔助療法(adjunctive therapy)」應意指藉由與一或多種抗憂鬱劑組合投予本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之純晶形III）、或含有相同者之組成物治療有需要之患者，其中本文所述之純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之純晶形III）、或含有相同者之組成物及（多種）抗憂鬱劑係藉由任何合適的手段，同時、依序、分開、或以單一醫藥調配物投予。
在一些態樣中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物係與目前正向患者投予之其他（多種）抗憂鬱劑一起輔助投予，該等抗憂鬱劑包括患者對其具有之反應不足之目前的（多種）抗憂鬱劑，亦即無法治療患者之抗憂鬱劑。在其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物係與先前未投予至患者之（多種）抗憂鬱劑（亦即新的抗憂鬱劑）一起輔助投予。在再其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物係與先前投予至患者之（多種）抗憂鬱劑於方案中一起投予。
當本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物及其他（多種）抗憂鬱劑以分開的劑型投予時，各活性化合物每天投予的劑量數可相同或不同，且更一般而言係不同的。抗憂鬱劑可按照主治醫師的處方及/或由其標籤給藥，並且本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物係如本文所述給藥。一般而言，患者在用抗憂鬱劑及本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物並行治療時，其中兩者皆按照其規定的給藥方案投予。本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物及（多種）抗憂鬱劑可根據同時或交替方案，在療法之過程期間，在相同或不同時間，以分開或單一的形式並行投予。
本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物及（多種）抗憂鬱劑可經由相同或不同投予途徑投予。合適的投予方法之實例包括但不限於：口服投予、靜脈投予(iv)、鼻內投予(in)、肌肉內投予(im)、皮下投予(sc)、經皮投予、頰投予、或直腸投予。在一些實施例中，化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）_、或含有如本文所述相同者之組成物係口服投予。
在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有如本文所述相同者之組成物治療具有優於所屬技術領域中之治療的若干優點。在一些實施例中，患者未經歷與其他抗憂鬱劑（亦即除了本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物以外的抗憂鬱劑相關之許多副作用。在某些態樣中，患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷體重增加。如本文中所使用，用語「體重增加(weight gain)」係指患者之體重相對於患者在服用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之前的體重或是患者在初始投予本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物時所評估的體重增加。在某些實施例中，患者實際上可見總體體重相對於在患者服用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之前的總體體重減少。在進一步實施例中，患者之重量穩定，亦即未增加或減少。在某些實施例中，患者未經歷臨床相關之重量增加，其特徵為≥ 7%之重量增加。
此與許多其他抗憂鬱劑相反，其中重量增加（包括臨床相關的重量增加）係常見但不幸的副作用。
在進一步態樣中，患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭之晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷性功能降低。如本文中所使用，用語「性功能降低(decrease in sexual functioning)」係指人類性衝動（亦即性功能）之一或多種組分降低或減小。在一些實施例中，性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足之一或多者。在其他實施例中，性功能包含性衝動。在進一步實施例中，性功能包含陰道潤滑滿足。在進一步實施例中，性功能包含性高潮達成。在又其他實施例中，性功能包含性高潮滿足。所欲的是，在初始投予阿替卡普蘭之晶形III時評估患者的性功能。因此，可將服用阿替卡普蘭之晶形III時之患者的性功能與在投予阿替卡普蘭之晶形III之前患者的性功能進行比較。可藉由使用標準量表及技術（諸如亞利桑那性經驗量表(Arizona Sexual Experience Arizona Sevent Experience Scale, ASEX)）評估性功能。ASEX係用於研究阿替卡普蘭之晶形III對性功能是否具有進一步正面或負面影響。ASEX係對患者投予之5項評定量表，用於量化性衝動、性興奮、陰道潤滑或陰莖勃起、達到性高潮及滿足的能力。評分範圍從5至30，並且有兩種不同版本的量表可用（男性及女性）。
其他量表可用於判定本文中所使用以治療患者之方法之有效性。實例包括認知及身體功能問卷(Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ)、卡羅林斯嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale, KSS)、及愉悅時間經驗量表(Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS)。CPFQ係一種簡要的自我報告量表，其提供關於輔助治療對認知及執行功能（包括注意力、記憶力、及精神敏銳度）方面的影響之額外資訊。患有MDD之對象時常被報導在此區域之功能有困難。KSS係一項對象報告的評估，用於按1至9之等級對嗜睡進行評級，範圍從「極度警覺」(1)至「非常嗜睡，努力保持清醒，與睡眠作鬥爭」(9)。TEPS包括18個項目，2個子量表，其經設計以區分預期性(anticipatory)樂趣與消費性(consummatory)樂趣。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「阿替卡普蘭(aticaprant)」係指3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基-甲基苯氧基苯甲醯胺，亦即以下化合物： 。 且亦稱為JNJ-67953964、CERC-501、及LY-2456302。在一些實施例中，「阿替卡普蘭」係指阿替卡普蘭之(S)-鏡像異構物，亦即以下化合物： 。 亦稱為(S)阿替卡普蘭或(S)-3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基-甲基苯氧基苯甲醯胺。在其他實施例中，本文所述之方法中所使用之阿替卡普蘭實質上不含(R)-鏡像異構物，亦即，(R)-阿替卡普蘭或(R)-3-氟-4-4-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基-甲基苯氧基苯甲醯胺，其具有以下結構： 。
本發明亦考慮阿替卡普蘭之醫藥上可接受之鹽，其可輕易地由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象的阿替卡普蘭之鹽。大致上參見G.S.Paulekuhn, 「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」, J.Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M.Berge, 「Pharmaceutical Salts」, J.Pharm.Sci., 1977, 66:1-19，及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。醫藥上可接受的鹽之實例係藥學上有效並適合用於投予至患者且無不當毒性、刺激性、或過敏性反應之鹽類。
其他醫藥上可接受之鹽之實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物（諸如氫溴酸鹽）、碘化物（諸如氫碘酸鹽）、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。
在其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物含有以本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之重量計小於約10重量%的阿替卡普蘭之(R)-鏡像異構物。在進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物含有以本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之重量計小於約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2、約1、約0.5、約0.1、約0.005、或約0.001重量%的阿替卡普蘭之(R)-鏡像異構物。在又其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物含有以本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之重量計小於約0.001至約10重量%的阿替卡普蘭之(R)-鏡像異構物。在再進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物含有以本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之重量計約0.001至約10%、約0.001至約5%、約0.001至約1%、約0.001至約0.5%、約0.001至約0.1%、約0.1至約5%、約0.1至約1%、約0.1至約5%、或約0.5至約5重量%。
本文所述之方法包括投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭，例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。如本文中所使用之用語「有效量(effective amount)」意指能在人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應由研究者、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕欲治療的疾病或病症之症狀之一或多者。在一些實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）係以如由主治醫師所判定之有效量使用。在其他實施例中，其他（多種）抗憂鬱劑係以有效量單獨或與本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物一起組合使用。
用於根據本文所描述之方法投予之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）的量可由所屬技術領域中具有通常知識者判定，且除非另有說明，否則係在本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、游離鹼的基礎上闡述。亦即，該等量指示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）所投予之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）分子之量。在一些實施例中，阿替卡普蘭之晶形III之有效量係小於約60 mg。在其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之有效量係約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約4 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、或約60 mg。在進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之有效量係約1至約50 mg、約5至約50 mg、約10至約50 mg、約20至約50 mg、約30至約50 mg、約40至約50 mg、約1至約45 mg、約2至約45 mg、約5至約45 mg、約10至約45 mg、約20至約45 mg、約30至約45 mg、約30至約40 mg、約30至約35 mg、約1至約40 mg、約5至約40 mg、約10至約40 mg、約20至約40 mg、約30至約40 mg、約1至約35 mg、約2至約35 mg、約5至約35 mg、約10至約35 mg、約20至約35 mg、約25至約35 mg、約30至約35 mg、約1至約30、約2至約30 mg、約5至約30 mg、約10至約30 mg、約20至約30 mg、約25至約30 mg、約1至約20 mg、約2至約20 mg、約5至約20 mg、約10至約20 mg、約15至約20 mg、約1至約15 mg、約2至約15 mg、約5至約15 mg、約10至約15 mg、約1至約10 mg、約2至約10 mg、或約5至約10 mg。在又其他實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之有效量係約5至約15 mg。在再進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之有效量。根據本文所述之方法投予之阿替卡普蘭的量可由所屬技術領域中具有通常知識者判定且除非另有說明，否則係在阿替卡普蘭游離鹼基礎上闡述。亦即，該等量指示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）所投予之阿替卡普蘭分子之量。 醫藥組成物
本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。較佳的醫藥組成物含有本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之晶形III）作為活性成分，根據習知醫藥混配技術與醫藥載劑或賦形劑密切混合，其中載劑可採用各種形式，其取決於用於投予所欲之製劑形式。合適的醫藥上可接受之載劑或賦形劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑或賦形劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
配製醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded，Volumes 1-3，由Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications，Volumes 1-2，由Avis等人編輯；及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems，Volumes 1-2，由Lieberman等人編輯；Marcel Dekker, Inc出版。
在某些實施例中，用於本文中之醫藥組成物，該組成物進一步包含一或多種緩衝劑、防腐劑、滲透劑、潤濕劑、界面活性劑、增溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑、乳化劑、等張劑、懸浮劑、及/或黏度增加劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包含一或多種緩衝劑及/或緩衝劑系統（亦即共軛酸-鹼對）。如本文中所使用，用語「緩衝劑(buffer)」應意指任何固體或液體組成物（較佳為水性、液體組成物），當其添加至水性調配物中時調整該調配物之pH。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，緩衝劑可以任何方向（朝向更酸性、更鹼性、或更中性pH）調整水性調配物之pH。較佳地，緩衝劑係醫藥上可接受的。可用於本文所述之水性調配物中之緩衝劑的合適實例包括但不限於檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸、硼酸、硼酸鈉、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、及類似者。
可選地，本文中之醫藥組成物可含有防腐劑。如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「抗微生物防腐劑(antimicrobial preservative)」及「防腐劑(preservative)」係指添加至醫藥組成物以保護其等對抗微生物降解或微生物生長之任何物質。就此而言，微生物生長通常扮演必要角色，亦即防腐劑提供避免微生物污染之主要目的。亦可所欲地分別避免微生物對活性成分及賦形劑之任何影響，亦即避免微生物降解。防腐劑之代表性實例包括但不限於氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲苯酚(chlorocresol)、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞(thimerosal)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苄酯、山梨酸、及山梨酸鉀。
如本文中所使用，用語「滲透劑(penetration agent)」、「滲透增強劑(penetration enhancer)」、及「滲透劑(penetrant)」係指增加或促進本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）的吸收及/或生體可用率之任何物質。較佳地，滲透劑在投予後增加或促進本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）的吸收及/或生體可用率。合適的實例包括但不限於十四烷基麥芽糖苷、甘膽酸鈉、牛磺熊去氧膽酸、卵磷脂及類似者；及幾丁聚醣(chitosan)（及鹽類）、及表面活性成分，諸如氯化苯二甲烴銨、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-9 (laureth-9)、辛苯聚醇(oxtoxynol)、去氧膽酸鈉、聚精胺酸、及類似者。較佳地，選擇滲透劑以符合下列一般要求中之一或多者：
(a)有效增加本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）的吸收，較佳地以暫時及/或可逆的方式；
(b)為藥理學惰性；
(c)為非過敏性、非毒性、及/或非刺激性；
(d)為高度有效（少量即有效）；
(e)與醫藥組成物之其他組分相容；
(f)為無氣味、無色、及/或無味；
(g)其被監管機構接受；及
(h)不昂貴且純度高。
本文使用之醫藥組成物可進一步含有一或多種額外賦形劑，例如潤濕劑、界面活性劑組分、增溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑組分、及類似者。
合適的抗氧化劑組分之實例（若使用）包括但不限於下列之一或多者：亞硫酸鹽；抗壞血酸；抗壞血酸鹽，諸如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、或抗壞血酸鉀；抗壞血基棕櫚酸酯；反丁烯二酸；乙二胺四乙酸或其鈉鹽或鈣鹽；生育酚；沒食子酸酯，諸如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、或沒食子酸十二酯；維生素E；及其混合物。抗氧化劑組分為液體組成物提供長期穩定性。
可包括增溶劑及乳化劑以促進活性成分或其他賦形劑更均勻分散，其一般不可溶於液體載劑中。合適的乳化劑之實例（若使用）包括但不限於例如明膠、膽固醇、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、及其混合物。合適的增溶劑之實例包括聚乙二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、醋酸鈉、及其混合物。增溶劑或乳化劑可以足以將活性成分（本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III））溶解或分散在載體中之量存在。
合適的等滲劑（若使用）可包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖、及其混合物。
懸浮劑或黏度增加劑亦可添加至醫藥組成物中。合適的實例包括但不限於羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、卡波姆、果膠、海藻酸鈉、幾丁聚醣鹽、結蘭膠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯啶酮、黃原膠、及類似者。
有利地，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物可每天投予一次，或總每日劑量可以每天兩次、三次、或四次之分次劑量投予。
如本文所述，具體是患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。因此，在特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。在進一步特定實施例中，本揭露亦關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物在製造藥劑之用途，如本文所述，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。在進一步特定實施例中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。此類抗憂鬱療法可特別選自選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)、或其組合。
如本文所述，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物可用作為輔助治療，或者換言之，作為附加物結合，或與一或多種抗憂鬱劑組合，例如患者可能已經或亦被投予一或多種抗憂鬱劑。因此，在進一步特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其包含投予本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，作為具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在進一步特定實施例中，本揭露係關於阿替卡普蘭，其包含與有效量之一或多種抗憂鬱劑結合投予阿替卡普蘭，用於如本文所述之用途。在進一步特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其包含與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物。在進一步特定實施例中，本揭露亦關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物在製造藥劑之用途，如本文所述，其中該治療包含投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，作為具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在進一步特定實施例中，本揭露亦關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之用途，如本文所述，其中該治療包含與有效量之一或多種抗憂鬱劑結合投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物。在進一步特定實施例中，本揭露亦關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物之用途，如本文所述，其中該治療包含與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）。在進一步特定實施例中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中用於治療之說明書指示投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III），作為具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。在進一步特定實施例中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中用於治療之說明書指示與有效量之一或多種抗憂鬱劑結合投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）。在進一步特定實施例中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或醫藥品，其中用於治療之說明書指示與有效量之一或多種抗憂鬱劑組合投予有效量之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）。此類一或多種抗憂鬱劑可選自選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、或其組合。
如已描述的，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途。在特定實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）係S-阿替卡普蘭。在本揭露之進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III），特別是S-阿替卡普蘭，用於如本文所述之用途，係以約2至約35 mg、更特別為約10 mg之量投予。在又進一步實施例中，阿替卡普蘭之晶形III，特別是S-阿替卡普蘭，用於如本文所述之用途，係口服投予。此外，在進一步特定實施例中，本揭露係關於阿替卡普蘭之晶形III，特別是S-阿替卡普蘭，用於如本文所述之用途，每天投予一次。本揭露亦關於如本文所述之阿替卡普蘭在製造藥劑中之用途。在特定實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）係化學及/或鏡像異構純S-阿替卡普蘭。在另一實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III。在如本文所述之用途之另一實施例中，約2至約35 mg之本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）將被投予，更具體為約10 mg。在用途之又進一步實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）係口服投予。此外，在用途之進一步特定實施例中，本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，具體是S-阿替卡普蘭，係每天投予一次。在進一步具體實施例中，本揭露進一步係關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物具體是化學及/或鏡像異構純S-阿替卡普蘭。在如本文所述之包裝或醫藥產品之進一步實施例中，用於治療之說明書指示投予約2至約35 mg的本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III），更具體為約10 mg。在如本文所述之包裝或醫藥產品之又進一步實施例中，用於治療之說明書指示本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III），具體是S-阿替卡普蘭，係用於口服投予。此外，在如本文所述之包裝或醫藥產品之進一步特定實施例中，用於治療之說明書指示本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III），具體是S-阿替卡普蘭，係用於每日投予一次。
有利地，投予本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物不會導致治療期間體重增加，包括臨床相關體重增加。因此，在進一步特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷體重增加。在進一步特定實施例中，本揭露係關於如本文所定義之用途，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷體重增加。在進一步特定實施例中，本揭露進一步關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷體重增加。在初始投予阿替卡普蘭時可特別評估患者之體重。
亦意外觀察到，基於初始投予時之評估，患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷性功能降低。因此，在進一步特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷性功能降低。在進一步特定實施例中，本揭露係關於如本文所述之用途，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷性功能降低。在進一步特定實施例中，本揭露係關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中患者在用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療期間未經歷性功能降低。此類用語「性功能(sexual functioning)」包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足。可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法評估性滿足，例如藉由應用亞利桑那性經驗量表(ASEX)。
如已描述，患者患有失樂症。在某些態樣中，失樂症係中度的。在其他態樣中，失樂症係重度的。失樂症可透過失樂症量表測量，例如斯奈思漢密爾頓快感量表(Snaith Hamilton Pleasure Scale, SHAPS)。因此，在特定實施例中，本揭露係關於本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物，用於如本文所述之用途，其中患者之失樂症降低至少約40%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療6週後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量，更特定言之，患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在進一步特定實施例中，失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。因此，在特定實施例中，本揭露係關於如本文所述之用途，其中患者之失樂症降低至少約40%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療6週後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量，更特定言之，患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在進一步特定實施例中，失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。在進一步特定實施例中，本揭露係關於如本文所述之包裝或醫藥產品，其中患者之失樂症降低至少約40%，如藉由用本文所述之化學及/或鏡像異構純阿替卡普蘭（例如阿替卡普蘭之化學及/或鏡像異構純晶形III）、或含有相同者之組成物治療6週後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量，更特定言之，患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。在進一步特定實施例中，失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表(SHAPS)。 實施例：
本發明亦提供下列非限制性實施例： 實施例1係阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。 實施例2係如實施例1所述之四氫呋喃溶劑合物，其係S-阿替卡普蘭： 。 實施例3係包含如實施例1或2所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物。 實施例4係如實施例2所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例5係如實施例3或4所述之組成物，其包含以該組成物之重量計至少約99.5重量%的如實施例1或2之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。 實施例6係如實施例3至5中任一者所述之組成物，其包含以該組成物之重量計小於0.05重量%的有機雜質、無機雜質、或殘餘溶劑中之一或多者。 實施例7係如實施例3至6中任一者所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。 實施例8係如實施例3至7中任一者所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少地R-阿替卡普蘭： 。 實施例9係一種用於製備如實施例1或2所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序，其包含使用四氫呋喃、乙醇、及水結晶阿替卡普蘭。 實施例10係一種用於製備如實施例1或2所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序，其包含使(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽 與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺 在四氫呋喃存在下反應。 實施例11係一種用於製備如實施例1或2所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之程序，其包含使(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽 與3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺 在鹼、還原劑、及溶劑存在下反應。 實施例12係如實施例11所述之程序，其中該鹼係氫氧化鈉。 實施例13係如實施例11或12所述之程序，其中該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。 實施例14係如實施例11至13中任一者所述之程序，其中該溶劑係乙酸乙酯、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃、或其混合物。 實施例15係如實施例11至14中任一者所述之程序，其進一步包含移除該溶劑並添加四氫呋喃。 實施例16係如實施例15所述之程序，其進一步包含添加乙醇及水，以形成四氫呋喃/乙醇/水溶液。 實施例17係如實施例15或16所述之程序，其進一步包含添加阿替卡普蘭晶種。 實施例18係如實施例16或17所述之程序，其中四氫呋喃與乙醇與水之體積比以溶液之總體積計係約1:1:2。 實施例19係如實施例9至18中任一者所述之程序，其中包含阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物之組成物包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例20係根據如實施例9至19中任一者所述之程序製備之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。 實施例21係一種組成物，其包含阿替卡普蘭之晶形及以該組成物之重量計小於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例22係如實施例21所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰。 實施例23係如實施例21或22所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例24係如實施例21至23中任一者所述之組成物，其包含以該組成物之重量計至少約99.5重量%之阿替卡普蘭之該晶形。 實施例25係如實施例21至24中任一者所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭。 實施例26係如實施例21至25中任一者所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖1之X射線粉末繞射圖形。 實施例27係如實施例21至26中任一者所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於在約121℃之示差掃描量熱法之峰溫度(T m)。 實施例28係如實施例21至27中任一者所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖4之示差掃描量熱法熱分析圖。 實施例29係如實施例21至28中任一者所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形係無水的。 實施例30係一種用於製備結晶阿替卡普蘭之程序： 其包含如實施例1、2、或20之自2-甲基四氫呋喃及正庚烷中結晶阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。 實施例31係如實施例30所述之程序，其中該結晶阿替卡普蘭係S-阿替卡普蘭： 實施例32係如實施例30或31所述之程序，其在小於約48℃之溫度下進行。 實施例33係如實施例30至32中任一者所述之程序，其中2-甲基四氫呋喃與正庚烷之比係約1:1至約1:4。 實施例34係如實施例30至33中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形存在於組成物中，該組成物包含以該組成物之重量計小於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例35係如實施例30至34中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於2θ(±0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰。 實施例36係如實施例30至35中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形存在於組成物中，該組成物包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。 實施例37係如實施例30至36中任一者所述之程序，其包含以該組成物之重量計至少約99.5重量%的阿替卡普蘭之該晶形。 實施例38係如實施例30至37中任一者所述之程序，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭。 實施例39係如實施例30至38中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖1之X射線粉末繞射圖形。 實施例40係如實施例30至39中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於在約121℃之示差掃描量熱法之峰溫度(T m)。 實施例41係如實施例30至40中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖4之示差掃描量熱法熱分析圖。 實施例42係如實施例30至41中任一者所述之程序，其中阿替卡普蘭之該晶形係無水的。 實施例43係根據如實施例30至42中任一者所製備之阿替卡普蘭之晶形。 實施例44係一種參考標準，其包含如實施例21至29中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形。 實施例45係一種參考標準，其包含具有約99.7%純度之阿替卡普蘭。 實施例46係如實施例21至29中任一者所述之組成物，其進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。 實施例47係一種用如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形治療人類患者之重度憂鬱症之方法。 實施例48係一種治療人類患者之重度憂鬱症之方法，可選地患有失樂症之患者之重度憂鬱症，該方法包含向該人類患者投予如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形，其中該患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例49係一種治療人類患者之重度憂鬱症之方法，其包含向有需要之人類患者投予有效量之如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形。 實施例50係如實施例49所述之方法，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例51係如實施例48或49中任一者所述之方法，其中該其他抗憂鬱療法係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例52係如實施例47至50中任一者所述之方法，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。 實施例53係如實施例47至52中任一者所述之方法，其中該一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例54係如實施例47至53中任一者所述之方法，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約2至約35 mg。 實施例55係如實施例54所述之方法，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約10 mg。 實施例56係如實施例47至55中任一者所述之方法，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係口服投予。 實施例57係如實施例47至56中任一者所述之方法，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係每天投予一次。 實施例58係如實施例47至57中任一者所述之方法，其中該患者患有失樂症。 實施例59係如實施例47至58中任一者所述之方法，其中該患者患有中度失樂症。 實施例60係如實施例47至58中任一者所述之方法，其中該患者患有重度失樂症。 實施例61係如實施例47至60中任一者所述之方法，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療期間未經歷體重增加。 實施例62係如實施例61所述之方法，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估患者之體重。 實施例63係如實施例47至62中任一者所述之方法，其中該患者在用阿替卡普蘭之該晶形治療期間未經歷性功能降低。 實施例64係如實施例63所述之方法，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估該患者之性功能。 實施例65係如實施例63或64所述之方法，其中該性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足。 實施例66係如實施例63至65中任一者所述之方法，其中藉由亞利桑那性經驗量表評估性功能。 實施例67係如實施例59至61中任一者所述之方法，其中該患者之失樂症降低至少40%，如藉由在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療6週後失樂症量表中之總評分自基線之變化所測量。 實施例68係如實施例59至61及67中任一者所述之方法，其中該患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。 實施例69係如實施例67或68所述之方法，其中該失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表。 實施例70係如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形，其用於治療人類患者之重度憂鬱症，可選地患有失樂症之患者之重度憂鬱症。 實施例71係如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形，其用於治療人類患者之重度憂鬱症，其中該患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例72係如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形，其用於治療人類患者之重度憂鬱症。 實施例73係如實施例72所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例74係如實施例71或72中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該其他抗憂鬱療法係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例75係如實施例70至74中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。 實施例76係如實施例70至75中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例77係如實施例70至76中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約2至約35 mg。 實施例78係如實施例77所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約10 mg。 實施例79係如實施例70至78中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係口服投予。 實施例80係如實施例70至79中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係每天投予一次。 實施例81係如實施例70至80中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者患有失樂症。 實施例82係如實施例70至81中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者患有中度失樂症。 實施例83係如實施例70至81中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者患有重度失樂症。 實施例84係如實施例70至83中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療期間未經歷體重增加。 實施例85係如實施例84所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估患者之體重。 實施例86係如實施例70至85中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者在用阿替卡普蘭之該晶形治療期間未經歷性功能降低。 實施例87係如實施例86所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估該患者之性功能。 實施例88係如實施例86或87所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足。 實施例89係如實施例86至88中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中藉由亞利桑那性經驗量表評估性功能。 實施例90係如實施例81至83中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者之失樂症降低至少40%，如藉由在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療6週後失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。 實施例91係如實施例81至83及90中任一者所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。 實施例92係如實施例90或91所述之組成物或阿替卡普蘭之晶形，其中該失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表。 實施例93係如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形之用途，其係用於治療患有失樂症之人類患者之重度憂鬱症。 實施例94係如實施例1至29或43中任一者或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形之用途，其係用於治療人類患者之重度憂鬱症，其中該患者先前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例95係如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之晶形之用途，其係用於治療人類患者之重度憂鬱症。 實施例96係如實施例95所述之用途，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療前對其他抗憂鬱療法具有之反應不足。 實施例97係如實施例94或95中任一者所述之用途，其中該其他抗憂鬱療法係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例98係如實施例93至97中任一者所述之用途，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。 實施例99係如實施例93至98中任一者所述之用途，其中該一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。 實施例100係如實施例93至98中任一者所述之用途，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約2至約35 mg。 實施例101係如實施例100所述之用途，其中阿替卡普蘭之該晶形之該有效量係約10 mg。 實施例102係如實施例93至101中任一者所述之用途，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係口服投予。 實施例103係如實施例93至102中任一者所述之用途，其中該組成物或阿替卡普蘭之晶形係每天投予一次。 實施例104係如實施例93至103中任一者所述之用途，其中該患者患有失樂症。 實施例105係如實施例93至104中任一者所述之用途，其中該患者患有中度失樂症。 實施例106係如實施例93至105中任一者所述之用途，其中該患者患有重度失樂症。 實施例107係如實施例93至106中任一者所述之用途，其中該患者在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療期間未經歷體重增加。 實施例108係如實施例107所述之用途，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估患者之體重。 實施例109係如實施例93至108中任一者所述之用途，其中該患者在用阿替卡普蘭之該晶形治療期間未經歷性功能降低。 實施例110係如實施例109所述之用途，其中在初始投予該組成物或阿替卡普蘭之晶形時評估該患者之性功能。 實施例111係如實施例109或110所述之用途，其中該性功能包含性衝動、性興奮、陰道潤滑、勃起、性高潮達成、或性高潮滿足。 實施例112係如實施例100至111中任一者所述之用途，其中藉由亞利桑那性經驗量表評估性功能。 實施例113係如實施例104至106中任一者所述之用途，其中該患者之失樂症降低至少40%，如藉由在用該組成物或阿替卡普蘭之晶形治療6週後失樂症量表中之總評分自基線之變化所測量。 實施例114係如實施例104至106及113中任一者所述之用途，其中該患者之失樂症在約3週至約6週內降低，如藉由失樂症量表中總評分自基線之變化所測量。 實施例115係如實施例113或114所述之用途，其中該失樂症量表係斯奈思漢密爾頓快感量表。 實施例116係一種包裝或醫藥產品，其包含(i)如實施例1至29或43中任一者所述之組成物或如實施例43所述之阿替卡普蘭之該晶形，及(ii)用於治療患有失樂症之人類患者之重度憂鬱症的指令。
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
縮寫
縮寫 意義 縮寫 意義
RH 相對濕度 RT 室溫
DSC 示差掃描量熱法 mDSC 調變示差掃描量熱法
THF 四氫呋喃 XRPD X射線粉末繞射
實例1 ：儀器及方法細節A. X射線粉末繞射(XRPD) Bruker AXS D8 Advance
使用Cu Kα輻射(40 kV, 40 mA)及裝配有Ge單色儀之θ-2θ測角計，在Bruker D8繞射儀上收集XRPD繞射圖。入射光束通過2.0 mm發散狹縫，接著通過0.2 mm防散射狹縫及刀邊。繞射光束通過具有2.5°索勒狹縫之8.0 mm接收狹縫，接著通過Lynxeye偵測器。用於數據收集及分析之軟體分別係Diffrac Plus XRD Commander及Diffrac Plus EVA。
使樣本在環境條件下按原樣使用粉末作為平盤樣品運行。將樣本在經拋光、零背景(510)矽晶圓上藉由溫和壓至平坦表面上或填充至切割腔中來製備。將樣本在其自身平面上旋轉。
標準Pharmorphix數據收集方法之細節係： ●    角範圍：2至42° 2θ ●    步距：0.05° 2θ ●    收集時間：0.5秒/步（總收集時間：6.40分鐘）
當需要時，使用其他用於數據收集之方法，細節如表7中所示。
表7 ：額外D8 XRPD 方法
4分鐘方法
角範圍 2至31° 2θ
步距 0.06 ° 2θ
每步時間 0.5秒/步
PANalytical Empyrean
在PANalytical Empyrean繞射儀上使用穿透幾何中之Cu Kα輻射(40 kV, 40 mA)，收集XRPD繞射圖。在入射光束上使用0.5°狹縫、4 mm遮罩及具有聚焦鏡之0.04 rad索勒狹縫。置於繞射光束上之PIXcel 3D偵測器裝配有接收狹縫及0.04 rad索勒狹縫。用於數據收集之軟體係使用X’Pert Operator Interface之X’Pert Data Collector。使用Diffrac PlusEVA或HighScore Plus分析並呈現數據。
將樣本在金屬或Millipore 96孔盤中以穿透模式製備並分析。在金屬孔盤上之金屬片材與粉末（大約1至2 mg）之間按原樣使用X射線透明膜。將Millipore盤用於從懸浮液中分離並分析固體，藉由在輕度真空下過濾之前將少量懸浮液直接添加至盤中。
用於金屬盤之掃描模式使用gonio掃描軸，而2θ掃描係用於Millipore盤。
標準篩選數據收集方法之細節係： ●    角範圍：2.5至32.0° 2θ ●    步距：0.0130° 2θ ●    收集時間：12.75秒/步（總收集時間為2.07分鐘）
用於數據收集之軟體係X’Pert Data Collector並使用Diffrac PlusEVA分析並呈現數據。 B.示差掃描量熱法 (DSC) TA Instruments Q2000
在配備有50位自動取樣器之TA Instruments Q2000上收集DSC數據。一般而言，將0.5至3 mg之各樣本在針孔鋁盤中，以10℃/min從25℃加熱至275℃。在樣本之上維持50 mL/min之乾燥氮氣吹掃。
使用2℃/min之潛在加熱速率及每60秒±0.636℃（振幅）之溫度調變參數進行調變溫度DSC。
儀器控制軟體係Advantage for Q Series及Thermal Advantage，並使用Universal Analysis或TRIOS分析數據。 TA Instruments Discovery DSC
在配備有50位自動取樣器之TA Instruments Discovery DSC上收集DSC數據。一般而言，將0.5至3 mg之各樣本在針孔鋁盤中，以10℃/分鐘從25℃加熱至275℃。在樣本之上維持50 mL/min之乾燥氮氣吹掃。
儀器控制軟體係TRIOS，並使用TRIOS或Universal Analysis分析數據。 C.藉由 HPLC之化學純度判定
在配備二極體陣列偵測器及使用OpenLAB軟體之Agilent HP1100/Infinity II 1260系列系統上進行純度分析。完整方法細節提供於表8中。
表8 ：用於化學純度判定之HPLC 方法
參數 值
方法類型 逆相梯度洗提
樣本製備 0.2 mg/ml於乙腈：水1:1
管柱 Supelco Ascentis Express C18 2.7 µm 100 x 4.6 mm
管柱溫度(℃) 25
注射(µL) 5
偵測：波長，頻寬(nm) 255, 90
流速(ml/min) 2
相A 0.1% TFA於水中
相B 0.085% TFA於乙腈中
時程 時間(min) 相A% 相B%
0 95 5
6 5 95
6.2 95 5
8 95 5
實例2 – 分析程序
A.藉由HPLC方法識別及定量判定阿替卡普蘭及純度。參見表10。
表10
方法A 方法B
管柱 Zorbax SB-C18, 150 x 4.6 mm, 5 µm或等效物 Chiralpak AD-H, 150 x 4.6 mm, 5 µm mm或等效物
管柱溫度 30℃ 30℃
流速 1.0 mL/min 1.0 mL/min
注射體積 20 µL 10 µL
偵測 在250 nm之UV 在250 nm之UV
動相 A：0.1% TFA於水中 B：0.1% TFA於乙腈中 正己烷：異丙醇：二乙胺
等度
洗提模式 梯度
B.藉由氣相層析(GC)判定殘餘溶劑。參見表11之操作條件及表12之驗證彙總。
表11 ：GC 操作條件
正庚烷、乙酸乙酯、及乙醇 2- 甲基- 四氫呋喃
管柱 DB-624, 75 m × 0.53 mm × 3.0 µm或等效物 6%氰基丙基苯基/94%甲基聚矽氧烷20 m × 0.18 mm, 1.0 µm膜厚度或等效物
載劑氣體 氦 N 2或等效物
流速 5 mL/min 1.0 mL/min恆定流動
注射器 分流 頂部空間
偵測器 FID FID
自動進樣器 液體注入 N/A
表12 方法驗證彙總
正庚烷、乙酸乙酯、及乙醇 2- 甲基- 四氫呋喃
特異性 殘餘溶劑之間的分離。 證明殘餘溶劑之間的分離。結果證明方法的特異性。
線性度 500–6000 ppm: r 2≥0.99 54-10864 ppm範圍：相關係數r ≥ 0.99 RSD反應因子≤ 15.0%。
精確度 系統可重複性RSD ≤10% (n = 6)分析可重複性RSD ≤10% (n = 6) 系統可重複性：≤ 10.0% 在10xRT-水平下之分析可重複性：≤ 15.0%
準確度 在報告臨限(RT)、參考、及1.2 x參考水平之回收在70.0至130%之間 在RT-水平之回收在50.0至150.0%之間在10xRT-水平之回收在70.0至130.0%之間在100xRT-水平之回收在80.0至120.0%之間在200xRT-水平之回收在80.0至120.0%之間。
範圍 500-6000 ppm 54 – 10864 ppm.
LOQ 500 ppm (RT) QL =報告臨限 平均回收在50.0至150.0%之間 %RSD: ≤ 25.0%
LOD ≤1/3 LOQ DL = 27 ppm
穩定性 報告溶液顯示在環境條件下穩定7天標準溶液顯示在環境條件下穩定3天樣本溶液顯示在環境條件下穩定5天。 樣本溶液在自動進樣器中1天的時間期間展現出溶液穩定性。 若儲存在環境溫度並保護免受日光照射，則參考溶液在2個月的時間期間展現出溶液穩定性。
實例3 – 阿替卡普蘭THF 溶劑合物之製備
將氫氧化鈉水溶液添加至於2-甲基四氫呋喃中之化合物1中。在相分離後，將於2-MeTHF中之化合物2（亦即化合物1之游離鹼），進行溶劑轉換成四氫呋喃(THF)。藉由添加三乙醯氧基硼氫化鈉及THF，使用化合物2對化合物3進行還原胺化。反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉及氯化鈉洗滌。將含有粗製化合物4之有機相濃縮並添加乙醇及水。使用THF、乙醇、及水使產物結晶，以產生呈固體之化合物4。
在室溫下在攪拌下向反應容器中添加水(7.3 L/kg)、接著2-甲基四氫呋喃(6.6 L/kg)、及(2S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶D-酒石酸鹽（1.15莫耳/莫耳），接著在22℃下在最少為20分鐘內添加NaOH（2.3莫耳/莫耳50% aq.）。將反應器用水(1.0 L/kg)潤洗，並將混合物在22℃下攪拌最少30分鐘，然後使其沉降最少30分鐘。將層分離並丟棄下層水層。將有機層在真空下在最高45℃下濃縮至最小體積。逐份裝入THF並將其蒸餾回最小體積以完成溶劑轉換。然後將溫度調整至20℃並添加THF (5.0 L/kg)，接著添加3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺(1.00 mol)及額外THF (10.0 L/kg)。將溫度調整至32℃，並將混合物攪拌最少1 h。然後將溫度調整至15℃，然後在15℃下逐份添加NaBH(OAc) 3（1.50莫耳/莫耳）。將混合物在15℃下進一步攪拌最少1 h。在15℃下添加水(5.0 L/kg)，接著在15℃下添加NaOH（3.05莫耳/莫耳50% aq.），並將所得混合物進一步攪拌最少2 h。將反應器用水(0.5 L/kg)潤洗，並使混合物沉降最少30 min。將層分離並丟棄下層水層。然後將NaCl (6.2 L/kg 20% aq.)在15℃下添加至有機層，並將其攪拌最少30 min，然後使混合物沉降至最少30分鐘，將層分離並丟棄下層水層。將有機層在真空下在最高45℃下濃縮至8.0 L/kg。將溫度調整至25℃，然後在25℃下添加EtOH (2% MeOH) (8.0 L/kg)及水(8.0 L/kg)。在25℃下在最少2.5 h內添加額外水(2.0 L/kg)。在25℃下添加粗製阿替卡普蘭晶種(0.03 kg/kg)，並在25℃下將混合物攪拌2 h。在25℃下在最少7.5 h內添加額外水(6.0 L/kg)。然後將混合物在最少7 h內冷卻至2.5℃，並在2.5℃下再攪拌最少6 h。將產物分離，用THF/EtOH/水1:1:2（體積比）洗滌並在25℃下乾燥。 實例4 – 純阿替卡普蘭之製備
使用表13中註明之2-甲基-四氫呋喃及正庚烷比，向在反應器容器中之2-甲基四氫呋喃及正庚烷之攪拌溶液中添加粗製阿替卡普蘭(1.0 mol)。
表13
溫度( ℃) 溶劑比(w/w) 結晶體積 理論產率(w/w%)
40 5/95 113.5 96
30 1/3 22 84
1/4 27.4 90
1/5 33.2 93
1/7 44.7 95
25 1/3 22 86
1/4 27.4 92
20 1/3 22 89
10 35/65 15.2 82
30/70 17.9 87
繼續攪拌，將溫度調整至42℃，並將混合物攪拌最少10分鐘，直至完全溶解。將溶液過濾通過拋光過濾器至結晶反應器中，以移除可能存在之不溶性物質並潤洗該拋光過濾器。將溶液在40℃下攪拌最少10 min，然後在最少1 h內如表13中所述冷卻，然後在相同溫度下攪拌最少10分鐘。在最少30分鐘內添加正庚烷。將混合物攪拌最少10分鐘，然後用阿替卡普蘭（0.02莫耳/莫耳）種晶，並進一步攪拌最少8 h。在最少12 h內添加額外正庚烷，並將混合物攪拌最少2 h，然後在最少3 h內冷卻至10℃，並在10℃下攪拌最少4小時。然後將產物分離，將所得濕濾餅用2-甲基四氫呋喃/正庚烷洗滌(25/75 w/w%)，並在50℃下乾燥。產物之表徵顯示MS m/z419/2且元素分析如表14中所示。
表14 ：元素分析
C (%) H (%) N (%)
理論值 74.62 6.50 6.69
量測值 74.45 6.68 6.63
絕對差 0.17 0.18 0.06
如表15中所示執行來自實例3及4之樣本的HPLC。
表15
儀器 Agilent 1260
軟體 Agilent OpenLAB v2.0
管柱 Zorbax SB-C18, 150 x 4.6 mm, 5 µm或等效物
波長 250 nm
流速 1.0 mL/min
管柱溫度 30℃
注射體積 20 µL
分析時間 35 min
動相 A: 0.01 V% TFA水溶液
B: 0.01 V% TFA CH 3CN
梯度 時間 A B
初始 90% 10%
25 min 30% 70%
28 min 30% 70%
28.1 min 90% 10%
35 min 90% 10%
表16中之結果顯示所請之程序提供阿替卡普蘭之高度化學純樣本。
表16 ：HPLC 純度結果
描述 15.2
實例3阿替卡普蘭 99.31
實例4阿替卡普蘭 99.82
對化合物5進行表徵且結果顯示於表17中。
表17 ：用於形式III 之表徵數據
XRPD 結晶
HPLC 純度 99.3%
DSC ●      吸熱121.0℃, 75 J/g。 ●      未觀察到降解
TGA ●      在降解之前未觀察到重量損失。 ●      降解開始約250℃
GVS ●      在90% RH下0.4%最大吸收 ●      未觀察到遲滯 ●      GVS之後XRPD不變
藉由XRPD發現阿替卡普蘭之形式III為結晶。 1H NMR顯示材料與所提出之結構一致，其中存在殘餘的乙酸乙酯。離子層析法顯示不存在陽離子/陰離子，且HPLC顯示99.8%純度。DSC（以10℃/min自20加熱至131℃）顯示121℃之峰溫度。參見圖3。
判定了R-阿替卡普蘭、雜質、殘餘溶劑、殘餘物、及水之水平。參見表18。
表18 ：批次分析
測試參數 接受標準 批次
1 2 3 4 5
檢定(% w/w) 97.0至103.0%在乾燥基礎上 98.4 100.1 100.1 100.1 100.0
( R)-鏡像異構物掌性雜質（面積%） NMT 1.5% 0.2 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
層析純度(% w/w) b
雜質1 NMT 0.20% 0.20 0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
未指定的雜質 NMT 0.10% RRT 1.11-1.13: 0.16 RRT 1.25-1.31: 0.08 0.05 RRT 0.92: 0.05 RRT 1.41: 0.09 RRT 1.41: 0.09
總雜質 NMT 2.0% 0.44 0.19 0.05 0.09 0.09
殘餘溶劑(%)
正庚烷 NMT 5000 ppm NT ＜503 ＜503 824 740
乙酸乙酯 NMT 5000 ppm NT 1072 1167 ＜505 ＜505
乙醇 NMT 5000 ppm 0.03 c ＜501 ND ＜501 ＜501
2-甲基-四氫呋喃 NMT 5000 ppm NT ＜54 ＜54 1145 1063
灼燒殘餘物 NMT 0.3% NT 0.0 0.0 0.0 0.0
水 NMT 1.0% w/w NT ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1
表18 ：批次分析
測試參數 接受標準 批次
6 7 8 9 10 11
檢定(% w/w) 97.0至103.0%在乾燥基礎上 100.1 100.1 100.2 100.0 100.2 100.0
( R)-鏡像異構物掌性雜質（面積%） NMT 1.5% ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
層析純度(% w/w) b
雜質1 NMT 0.20% ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
未指定的雜質 NMT 0.10% RRT 1.41: 0.09 RRT 1.41: 0.09 RRT 1.20: 0.06 ＜0.05 ＜0.05 RRT 1.41: 0.10
總雜質 NMT 2.0% 0.09 0.09 0.06 ＜0.05 ＜0.05 0.10
殘餘溶劑(%)
正庚烷 NMT 5000 ppm 700 825 ＜503 ＜503 ＜503 538
乙酸乙酯 NMT 5000 ppm ＜505 ＜505 ＜505 ＜505 ＜505 ＜505
乙醇 NMT 5000 ppm ＜501 ＜501 ＜501 ＜501 ＜501 ＜501
2-甲基-四氫呋喃 NMT 5000 ppm 1069 1147 674 643 642 940
灼燒殘餘物 NMT 0.3% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
水 NMT 1.0% w/w ＜0.1 ＜0.1 0.0 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1
識別出原料藥之雜質。除毒理學批次外，尚有5種雜質（雜質1、RRT 1.12、RRT 1.20、RRT 1.41、及RRT 0.92）處於或高於0.05%之報告臨限。雜質1係唯一觀察到高於0.10%識別臨限值之雜質，其係根據SM 1.1所製造。
雜質1之結構係如表19且藉由高解析度質譜法(HRMS)及NMR判定。
表19
雜質RRT a 雜質 雜質結構 類別 b
1.15-1.18 雜質1 第5類
aRRT=相對滯留時間； b參照ICH M7規範：Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.，採認：2014年9月25日；公開於聯邦公報中，2015年5月28日，Vol. 80, No 102, p. 30465。
總之，無機雜質之含量（亦即，灼燒殘餘物/硫酸化灰分）一致低於或等於0.3%。此外，殘餘溶劑之含量一致低於ICH Q3C極限，且水之含量一致低於NMT 1.0%之規格極限。 實例5
此係一項多中心、安慰劑對照、隨機、雙盲研究，用於對SSRI/SNRI治療具有之反應不足之患有MDD的對象。阿替卡普蘭被評估為一種輔助療法；因此，符合條件之對象在整個研究過程中保持不變地接受其SSRI/SNRI治療。至少50%的募集對象必須係失樂的（如藉由SHAPS總評分≥20所測量）。 A. 目的
主要目標係在作為輔助治療投予對SSRI / SNRI治療有部分反應之患有MDD之對象時，評估阿替卡普蘭與安慰劑相比在降低憂鬱症症狀方面之功效，如藉由在安慰劑導入期期間無反應者在MADRS自基線之變化所評估。
次要目標為： i.      當作為輔助治療投予對SSRI/SNRI治療有部分反應之患有MDD之對象時，評估阿替卡普蘭與安慰劑相比在降低憂鬱症症狀方面之功效，如藉由在安慰劑導入期期間反應者及非反應者在MADRS自基線之變化所評估。 ii.     在與SSRI或SNRI組合使用時，研究患有MDD之對象用輔助阿替卡普蘭治療的總體安全性及耐受性。 iii.    研究阿替卡普蘭相對於安慰劑對憂鬱症相關之失樂症的影響，如藉由SHAPS所評估。 iv.    為了使用臨床總體印象-嚴重性(CGI-S)研究阿替卡普蘭對憂鬱症之症狀的影響，患者報導了重度憂鬱症症狀量表(SMDDS)、及治療經驗之自我評估(SATE)。 v.     使用HAM-A研究阿替卡普蘭對焦慮症狀的影響，並使用HAM-A 6分量表研究阿替卡普蘭對焦慮核心症狀的影響。 vi     評估患有MDD之對象之阿替卡普蘭血漿PK並探索其與功效及安全性參數之關係。
次要探索目標包括： i.      使用CPFQ探索阿替卡普蘭對認知及執行功能方面的影響。 ii.     探索可能與阿替卡普蘭之臨床反應、無反應、或安全性及耐受性參數相關的情緒相關生物標記物（包括但不限於生長因子、HPA軸標記物、免疫系統活化、代謝標記物）及遺傳/表觀遺傳變化。 B. 研究設計
對於各對象，研究由兩個階段組成：至多5週之篩選期及持續11週之雙盲治療期。參見圖4。
篩選用已准許的SSRI/SNRI起始治療並且對該治療具有之反應不足或僅部分反應之患有MDD之對象。評估包括MINI、抗憂鬱治療史問卷(Treatment History Questionnaire, TRQ)、及MADRS。
治療期由3個階段組成。隱藏持續時間之安慰劑導入期，之後對象進入雙盲治療期，其等被隨機分配至10 mg阿替卡普蘭（兩個5 mg膠囊）或繼續服用安慰劑持續6週。各膠囊在硬明膠膠囊中含有阿替卡普蘭(5 mg)、微晶纖維素(94.95 mg)、及硬脂酸鎂(0.05 mg)。完成治療期之對象，進入停藥期並在治療期的其餘時間內用安慰劑治療。各對象之總持續時間大約係16週。有11個排定訪視，包括篩選。整體流程圖顯示於圖4中。
在第1天前35至2天內篩選對象，以確定其等符合納入及排除標準之資格。使用MADRS之結構化面談指南評估憂鬱症之症狀。 雙盲治療期
雙盲治療期之持續時間係11週分成3個時期。對象在第1天訪視完成後接受藥物治療。第2天在家中服用第一劑量。在空腹條件下服用所有藥物。在訪視3、4、及5時，在安慰劑導入期的持續時間內，將對象重新隨機分配成盲化對象。在雙盲期期間，對象每1至2週至門診中心訪視。參見表20。
表20 ：時間及事件排程(TES)
相 篩選 a 雙盲治療期
訪視數目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 b11 或EW
週（結束） -5 至0 0 1 2 3 4 6 7 8 9 11
天 -3 5 至-2 1 8 15 22 29 43 50 57 64 78
安全性評估
身體及神經檢查 X X X X
ASEX X X X X X X
KSS X X X X X X
根據C-SSRS之自殺傾向 X X X X X X X X X X X
給藥
隨機化 X X X X
供應新藥物 X X X X X X X X X
口服劑量藥物 d 第2天直至且包括第78天 e
給藥之後之膳食 X l X l X l X l X l X l X l X l X l X l
臨床評估
結構化面談指南MADRS X j X X X X X X X X X X
結構化面談指南SIGH-A X X X X X X X X X X
CGI-S X X X X X X X X X X
SMDDS X X X X X
CPFQ X X X X X
SHAPS X X X X X X X X X X X
SATE k 在家時每週一次
持續對象審查
對象參與之評估 k X 在家時至多3處
不良事件 連續的
併用藥物 連續的
EW =早期退出；a.訪視應在排定日的±3天內（基於第2次訪視，非基於先前訪視）進行。b.若對象在雙盲治療期結束之前停止治療，則應完成EW訪視。d.在家：在空腹條件下。臨床訪視日：使用先前訪視時分配之水泡。在完成預給藥評估之後處於空腹條件下。e.訪視11計畫在至多3天後，繼續用藥。j.在第一次篩選訪視期間，且在訪視2之前至多4天藉由電話，若在篩選的MADRS評定及訪視2之間的2週或經過更久。k. 在對象的智慧型手機上使用Q1.6-app。在現場服用藥物後的早餐、午餐、或晚餐。
導入期：在臨床站點/單位成功完成基線檢查訪視的對象，在整個導入期的持續時間用安慰劑治療。
治療期：在導入期結束時，將安慰劑導入反應者及安慰劑導入無反應者以1:1比例隨機分組接受安慰劑或10 mg阿替卡普蘭持續6週。對於各對象，對象維持對隨機分組之確切時機、反應標準、及藥物治療指派盲化。
停藥期：在第11週結束前完成雙盲治療期之對象進入停藥期，並在治療期的其餘時間內用安慰劑治療。 C. 劑量及投予
阿替卡普蘭係以5 mg膠囊供應。安慰劑係以匹配膠囊供應。所有對象服用2個膠囊QD。在第2天至第78天在空腹條件下用一些水每天服用膠囊（給藥前空腹至少4小時）。早餐之前服用藥物。若對象在早餐之前已忘記服用藥物，此係在接下來的餐點之前完成，最晚在同一天的晚餐時完成。若對象在晚餐之後才記起，則省略該天之劑量，並在次日早餐之前服用該劑量。
當訪視11計劃在至多3天後進行時，對象持續用藥直至訪視11為止。
膠囊整個吞入，而沒有咀嚼、分割、溶解、或壓碎。在服用藥物之後，對象至少30分鐘不能進食或喝水。
在雙盲期的第2天在空腹條件下服用第一劑。藥物之劑量係： ●    10 mg阿替卡普蘭：2個膠囊之5 mg阿替卡普蘭 ●    安慰劑：2個安慰劑膠囊。
基於安全數據之盲化審查結果，將藥物劑量如所需調整至5 mg QD。當已決定降低劑量時，此僅適用於新對象且藥物之劑量係： ●    5 mg阿替卡普蘭：1個膠囊之5 mg阿替卡普蘭 ●    安慰劑：1個安慰劑膠囊。
如本文中所使用，富集之ITT分析集(eITT)定義為隨機分入治療期中之所有收案導入安慰劑無反應者，在治療期接受至少一劑研究藥物，並在治療期期間進行至少一次基線後MADRS評估。類似地，完整ITT分析集(fITT)定義為隨機分入治療期中之所有收案對象，在治療期接受至少一劑研究藥物，並在治療期期間進行至少一次治療基線後MADRS評估。 D. 臨床評估(i)       憂鬱症：蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱評定量表(MADRS)、臨床總體印象-嚴重性(CGI-S)、重度憂鬱症症狀量表(SMDDS)、及治療經驗之自我評估(SATE) (ii)      失樂症：斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS) (iii)     焦慮：漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety scale, SIGH-A)及HAM-A6之結構化面談指南 (iv)     對認知的影響：認知及身體功能問卷(CPFQ) (v)      安全性評估
執行標準安全性評估包括身體及神經檢查、生命體徵、12導程ECG、臨床化學、血液學、及尿液分析。基於先前研究中GI主訴之觀察，將包括PGI、PGII、G17、及Hp IgG之組添加到臨床實驗室測試組中以測試胃黏膜狀態。 (vi)     自殺意念：C-SSRS (vii)    探索：CPFQ (viii)   中樞鎮靜效果：卡羅林斯嗜睡量表 (ix)     性功能障礙：ASEX E. 患者群體
在184名對象中，169名隨機分入治療期中並包括在安全性群體中，而166名對象被視為完整ITT群體。在完整ITT群體中之166名對象中，121名(73%)係導入安慰劑無反應者（富集之ITT群體），及其餘45名(27%)係導入安慰劑反應者。在富集群體中之121名對象中，112名(92.6%)係白人且84名(69.4%)係女性。平均年齡係41.6歲，範圍在19至64歲。所有對象在治療基線患有失樂症（定義為SHAPS總評分≥ 20）。在43.8%之對象中觀察到高失樂症水平（定義為SHAPS總評分≥ 38）。通常，治療組相對於基線特性係類似的。用於eITT及安全性分析之對象人口統計資訊提供於表21及22中。
表21 ：人口統計資訊及基線特性之彙總；完整安全性分析
安慰劑(N=84) 阿替卡普蘭10 mg (N=85) 總計(N=169)
年齡（歲）
N 84 85 169
平均值(SD) 42.1 (12.54) 43.0 (12.81) 42.6 (12.65)
中位數 43.5 43.0 43.0
範圍 (19; 64) (21; 64) (19; 64)
性別
N 84 85 169
女性 62 (73.8%) 60 (70.6%) 122 (72.2%)
男性 22 (26.2%) 25 (29.4%) 47 (27.8%)
種族
N 84 85 169
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 1 (1.2%) 0 1 (0.6%)
亞洲人 2 (2.4%) 2 (2.4%) 4 (2.4%)
黑人或非裔美國人 2 (2.4%) 5 (5.9%) 7 (4.1%)
白人 79 (94.0%) 78 (91.8%) 157 (92.9%)
族裔
N 84 85 169
西班牙裔或拉丁裔 10 (11.9%) 13 (15.3%) 23 (13.6%)
非西班牙人或非拉丁裔 74 (88.1%) 72 (84.7%) 146 (86.4%)
國家
N 84 85 169
德國 4 (4.8%) 5 (5.9%) 9 (5.3%)
摩爾多瓦 15 (17.9%) 14 (16.5%) 29 (17.2%)
俄羅斯 25 (29.8%) 21 (24.7%) 46 (27.2%)
烏克蘭 9 (10.7%) 7 (8.2%) 16 (9.5%)
英國 10 (11.9%) 15 (17.6%) 25 (14.8%)
美國 21 (25.0%) 23 (27.1%) 44 (26.0%)
基線高度(cm)
N 84 85 169
平均值(SD) 167.4 (7.91) 168.2 (8.64) 167.8 (8.27)
中位數 167.5 167.6 167.6
範圍 (150; 183) (152; 195) (150; 195)
基線重量(kg)
N 84 85 169
平均值(SD) 76.2 (14.73) 78.7 (15.23) 77.4 (14.99)
中位數 75.3 78.9 77.1
範圍 (47; 116) (42; 119) (42; 119)
基線BMI (kg/m 2)
N 84 85 169
平均值(SD) 27.2 (4.92) 27.7 (4.56) 27.5 (4.73)
中位數 26.6 28.1 27.6
範圍 (19; 35) (18; 35) (18; 35)
基線存在失樂症
N 84 85 169
否 0 1 (1.2%) 1 (0.6%)
是 84 (100.0%) 84 (98.8%) 168 (99.4%)
導入反應狀態
N 84 85 169
否 62 (73.8%) 62 (72.9%) 124 (73.4%)
是 22 (26.2%) 23 (27.1%) 45 (26.6%)
表22 ：人口統計資訊及基線特性之彙總；eITT
安慰劑(N=61) 阿替卡普蘭10 mg (N=60) 總計(N=121)
年齡（歲）
N 61 60 121
平均值(SD) 41.6 (12.34) 41.6 (12.78) 41.6 (12.51)
中位數 43.0 40.5 42.0
範圍 (19; 64) (21; 64) (19; 64)
性別
N 61 60 121
女性 42 (68.9%) 42 (70.0%) 84 (69.4%)
男性 19 (31.1%) 18 (30.0%) 37 (30.6%)
種族
N 61 60 121
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 1 (1.6%) 0 1 (0.8%)
亞洲人 2 (3.3%) 1 (1.7%) 3 (2.5%)
黑人或非裔美國人 2 (3.3%) 3 (5.0%) 5 (4.1%)
白人 56 (91.8%) 56 (93.3%) 112 (92.6%)
族裔
N 61 60 121
西班牙裔或拉丁裔 3 (4.9%) 7 (11.7%) 10 (8.3%)
非西班牙人或非拉丁裔 58 (95.1%) 53 (88.3%) 111 (91.7%)
國家
N 61 60 121
德國 4 (6.6%) 4 (6.7%) 8 (6.6%)
摩爾多瓦 15 (24.6%) 14 (23.3%) 29 (24.0%)
俄羅斯 19 (31.1%) 18 (30.0%) 37 (30.6%)
烏克蘭 7 (11.5%) 5 (8.3%) 12 (9.9%)
英國 6 (9.8%) 10 (16.7%) 16 (13.2%)
美國 10 (16.4%) 9 (15.0%) 19 (15.7%)
基線高度(cm)
N 61 60 121
平均值(SD) 168.1 (8.19) 167.3 (8.10) 167.7 (8.13)
中位數 168.0 166.3 167.0
範圍 (151; 183) (152; 186) (151; 186)
基線重量(kg)
N 61 60 121
平均值(SD) 74.7 (14.19) 76.8 (15.12) 75.7 (14.63)
中位數 74.2 77.1 75.6
範圍 (47; 116) (42; 119) (42; 119)
基線BMI (kg/m 2)
N 61 60 121
平均值(SD) 26.4 (4.67) 27.3 (4.36) 26.9 (4.52)
中位數 25.7 27.8 26.7
範圍 (19; 35) (18; 35) (18; 35)
基線存在失樂症
N 61 60 121
否 0 0 0
是 61 (100.0%) 60 (100.0%) 121 (100.0%)
導入反應狀態
N 61 60 121
否 61 (100.0%) 60 (100.0%) 121 (100.0%)
是 0 0 0
E. 功效之評估
在導入期結束時，根據基於MADRS相對於導入基線降低之雙盲反應標準評估對象之反應狀態。導入安慰劑反應者及導入安慰劑無反應者在治療期中以1:1比例隨機分配至阿替卡普蘭或安慰劑。藉由導入反應狀態分層隨機化（無反應者：在導入期結束時之MADRS總評分自基線降低＜30%相對於反應者：在導入期結束時自基線降低≥30%）及存在/不存在失樂症（存在定義為SHAPS總評分≥ 20）。
治療持續時間研究由兩個階段組成：至多5週之篩選期及11週之雙盲治療期。試驗之雙盲治療期由3個階段組成。第一階段係3週的安慰劑導入期，之後對象進入治療期，其等被隨機分配至阿替卡普蘭或繼續服用安慰劑持續6週。成功完成治療期之對象在2週停藥期（亦即第3期）期間用安慰劑治療。各對象之總持續時間大約係16週。
用於功效之主要分析集：功效分析係基於eITT集，其定義為隨機分入治療期中之所有收案導入安慰劑無反應者，接受至少一劑藥物，並在治療期期間進行至少一次基線後MADRS評估。主要分析集用於所有功效終點。
用於功效之次要分析集：次要分析集係定義為隨機分入治療期中之所有收案對象，接受至少一劑藥物，並在治療期期間進行至少一次基線後MADRS評估。次要分析集用於所有功效終點，以檢查在一般群體中之效果，其可用於設計開發程式之後續研究。
用於安全性之分析集：安全性分析係基於完整安全性分析集，定義為在治療期中接受至少一劑藥物之所有收案對象。
eITT及fITT皆呈現功效終點。
顯著性水平：以0.20（單側）之顯著性水平進行主要功效終點之分析。以0.20（雙側）之顯著性水平進行次要功效終點之分析。對於多個比較沒有進行調整。 F.結果 (i)   主要終點在安慰劑導入期期間之無反應者中在治療第6週之MADRS總評分自治療基線之變化 富集之ITT 分析集
治療基線時的平均值(SD) MADRS總評分係29.0 (4.61)，範圍從19至41。參見圖5。在治療第6週之MADRS總評分之自治療基線之平均值變化(SD)阿替卡普蘭為-10.2 (8.44)及安慰劑為-8.2 (8.53)。所觀察到之效應量係0.23。參見表23至表25及圖8。
表23 ：導入期及治療期開始時之基線精神病學評定量表彙總；eITT 分析集
MADRS 總分 SHAPS 總評分
N 平均值(SD) 中位數（範圍） N 平均值(SD) 中位數（範圍）
導入基線
安慰劑 61 33.4 (4.25) 34.0 (26; 42) 61 38.0 (6.28) 38.0 (22; 55)
阿替卡普蘭 60 32.5 (4.18) 32.0 (25; 45) 60 38.3 (5.66) 38.0 (21; 53)
總計 121 32.9 (4.22) 33.0 (25; 45) 121 38.1 (5.96) 38.0 (21; 55)
治療基線
安慰劑 61 29.2 (5.47) 29.0 (19; 41) 61 36.8 (5.75) 37.0 (23; 50)
阿替卡普蘭 60 28.7 (3.58) 28.5 (21; 36) 60 36.4 (5.16) 36.5 (20; 49)
總計 121 29.0 (4.61) 29.0 (19; 41) 121 36.6 (5.45) 37.0 (20; 50)
表24 ：MADRS 總評分：治療期期間安慰劑之平均值變化；eITT 分析集
分析 訪視 治療 N 自基線之平均值變化(SD) 安慰劑之平均值變化（合併SD ） 90%CI 用於安慰劑之平均值變化 效應量
治療第1週
安慰劑 61 -2.2 (3.73)
阿替卡普蘭 60 -3.3 (5.21) -1.1 (4.52) [-2.4, 0.3] -0.24
治療第3週
安慰劑 59 -4.3 (5.99)
阿替卡普蘭 59 -5.7 (6.38) -1.4 (6.18) [-3.3, 0.5] -0.22
治療第4週
安慰劑 60 -6.4 (6.66)
阿替卡普蘭 57 -7.3 (7.35) -0.9 (7.00) [-3.1, 1.2] -0.14
治療第5週
安慰劑 60 -7.4 (7.15)
阿替卡普蘭 55 -8.4 (7.36) -1.1 (7.25) [-3.3, 1.2] -0.14
治療第6週
安慰劑 59 -8.2 (8.53)
阿替卡普蘭 59 -10.2 (8.44) -2.0 (8.49) [-4.6, 0.6] -0.23
自基線之負向變化指示改善。安慰劑之負向變化指示有利於阿替卡普蘭效果。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。
表25 ：MADRS 總評分：MMRM 結果- 估計的LS 平均值及相對於安慰劑之比較；eITT 分析集
分析 訪視 治療 N 平均值(SD) 平均值(SD) LSMean (SE) LSMean 差異(SE) \ 治療安慰劑 差異之60% 信賴區間 p- 值 a
治療第1 週
安慰劑 61 26.9 (6.77) -2.2 (3.73) -2.0 (0.92)
阿替卡普蘭 60 25.4 (5.93) -3.3 (5.21) -3.2 (0.93) -1.2 (1.24) [-2.28, -0.19] 0.1604
治療第3 週
安慰劑 59 24.8 (8.25) -4.3 (5.99) -4.2 (0.92)
阿替卡普蘭 59 23.1 (6.58) -5.7 (6.38) -5.6 (0.93) -1.5 (1.25) [-2.55, -0.44] 0.1159
治療第4 週
安慰劑 60 22.7 (9.10) -6.4 (6.66) -6.2 (0.92)
阿替卡普蘭 57 21.5 (7.49) -7.3 (7.35) -7.3 (0.93) -1.1 (1.25) [-2.19, -0.09] 0.1811
治療第5 週
安慰劑 60 21.7 (9.54) -7.4 (7.15) -7.2 (0.92)
阿替卡普蘭 55 20.5 (7.44) -8.4 (7.36) -8.7 (0.94) -1.5 (1.25) [-2.60, -0.48] 0.1103
治療第6 週
安慰劑 59 20.9 (10.54) -8.2 (8.53) -8.0 (0.92)
阿替卡普蘭 59 18.6 (8.14) -10.2 (8.44) -10.1 (0.93) -2.1 (1.25) [-3.20, -1.09] 0.0443
a對以對象為隨機效應之MMRM模型之治療之間無差異之單側測試；國家、治療、時間、及治療時間交互作用作為因子；及基線MADRS總評分作為連續共變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。
基於以對象為隨機效應之MMRM模型之結果；國家、治療、時間、及治療時間交互作用作為因子；及基線MADRS總評分作為連續共變量，在單側0.20顯著性水平下偵測到相對於安慰劑之阿替卡普蘭之顯著正向功效信號。在治療第6週之阿替卡普蘭與安慰劑之間之估計的LS平均值差異係-2.1，80% 1-側CI上限為-1.09。對應的p-值係0.044。在fITT中比在eITT群體中之治療效果更大：-3.1，其80% 1-側CI上限為-2.2 (p= 0.002)。效應量分別係0.36及0.23。參見圖2及圖3。 完整ITT 分析集
治療基線時的平均值(SD)基線MADRS總評分係25.3 (7.86)，範圍從0至41。參見圖10A及圖10B。fITT在治療第6週MADRS總評分中平均值自治療基線之變化小於eITT：阿替卡普蘭為-9.7 (8.02)及安慰劑為-6.6 (8.57)。所觀察到之效應量係0.36。此等結果說明優於安慰劑之統計優勢，效果持久，在第6週時可見差異最大。參見表26。
表26 ：導入期及治療期開始時之基線精神病學評定量表彙總；fITT 分析集
MADRS 總評分 SHAPS 總評分
N 平均值(SD) 中位數（範圍） N 平均值(SD) 中位數（範圍）
導入基線
安慰劑 83 32.8 (4.25) 33.0 (26; 42) 83 37.8 (6.01) 38.0 (22; 55)
阿替卡普蘭 83 32.4 (4.27) 32.0 (21; 45) 83 37.3 (6.23) 38.0 (14; 53)
總計 166 32.6 (4.25) 32.0 (21; 45) 166 37.6 (6.11) 38.0 (14; 55)
治療基線
安慰劑 83 25.7 (7.73) 26.0 (10; 41) 83 36.3 (5.44) 36.0 (23; 50)
阿替卡普蘭 83 24.8 (8.02) 27.0 (0; 36) 83 35.0 (5.85) 36.0 (14; 49)
總計 166 25.3 (7.86) 26.5 (0; 41) 166 35.6 (5.67) 36.0 (14; 50)
亦偵測到在fITT群體中阿替卡普蘭相對於安慰劑之顯著效果。在治療第6週之阿替卡普蘭與安慰劑之間之估計的LS平均值差異係-3.1，80% 1-側CI上限為-2.21。對應的p-值係0.002。參見表27至表28及圖6。
表27 ：MADRS 總評分：MMRM 結果- 估計的LS 平均值及相對於安慰劑之比較；fITT 分析集
自基線之變化
分析 訪視 治療 N 平均值(SD) 平均值(SD) LSMean (SE) LSMean 差異(SE) \ 治療安慰劑 差異之60% 信賴區間 p- 值 a
治療第1週
安慰劑 83 24.0 (8.12) -1.8 (4.00) -1.7 (0.78)
阿替卡普蘭 83 21.7 (8.78) -3.1 (4.81) -3.2 (0.77) -1.6 (1.03) [-2.44, -0.70] 0.0653
治療第3週
安慰劑 81 22.2 (9.28) -3.4 (6.50) -3.4 (0.78)
阿替卡普蘭 80 20.0 (8.53) -5.1 (6.74) -5.2 (0.78) -1.9 (1.04) [-2.74, -0.99] 0.0368
治療第4週
安慰劑 82 20.8 (9.24) -4.9 (7.02) -4.8 (0.78)
阿替卡普蘭 78 17.9 (9.32) -7.2 (7.02) -7.3 (0.78) -2.5 (1.04) [-3.34, -1.59] 0.0093
治療第5週
安慰劑 82 19.2 (9.89) -6.4 (7.16) -6.3 (0.78)
阿替卡普蘭 76 16.7 (9.47) -8.3 (7.48) -8.7 (0.78) -2.4 (1.05) [-3.24, -1.47] 0.0125
治療第6週
安慰劑 81 19.0 (10.35) -6.6 (8.57) -6.5 (0.78)
阿替卡普蘭 77 15.9 (9.09) -9.7 (8.02) -9.6 (0.79) -3.1 (1.05) [-3.97, -2.21] 0.0017
a對以對象為隨機效應之MMRM模型之治療之間無差異之單側測試；國家、治療、時間、及治療時間交互作用作為因子；及基線MADRS總評分作為連續共變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。
表28 ：MADRS （蒙哥馬利- 艾森貝格憂鬱評定量表）總評分：治療期期間安慰劑之平均值變化；fITT 分析集
分析 訪視 治療 N 安慰劑之平均值變化（合併SD ） 90%CI 用於安慰劑之平均值變化 效應量
治療第1 週
安慰劑 83
阿替卡普蘭 83 -1.3 (4.43) [-2.4, -0.2] -0.29
治療第3 週
安慰劑 81
阿替卡普蘭 80 -1.7 (6.62) [-3.4, 0.0] -0.26
治療第4 週
安慰劑 82
阿替卡普蘭 78 -2.3 (7.02) [-4.1, -0.4] -0.32
治療第5 週
安慰劑 82
阿替卡普蘭 76 -1.9 (7.31) [-3.9, -0.0] -0.26
治療第6 週
安慰劑 81
阿替卡普蘭 77 -3.0 (8.31) [-5.2, -0.8] -0.36
自基線之負向變化指示改善。安慰劑之負向變化指示有利於阿替卡普蘭效果。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。
COVID-19 對主要功效評估之影響
使用對2020年3月15日（在大部分參與試驗的國家進行COVID-19封鎖的估計日期）前收集的所有數據進行初步分析時描述的相同MMRM模型進行補充分析。由於COVID-19的影響，fITT中百分之十七的對象及eITT群體中19%的對象至少一項MADRS評估被排除在模型之外。分析結果在下列兩者中證實了主要功效分析之發現：eITT及fITT群體。eITT的LSMeans差異估計值為-3.0（80% 1-側CI上限為-1.88），fITT的為-3.4（80% 1-邊CI上限為-2.51）。 (ii)次要終點 治療期之MADRS 緩解率
在治療第6週，eITT群體中MADRS緩解（MADRS總評分≤10）之對象的百分比阿替卡普蘭為16.9%及安慰劑為16.9%。fITT群體中治療第6週的緩解率阿替卡普蘭為31.2%及安慰劑為22.2%。對於兩種群體（eITT及fITT），使用卡方檢定(Chi-square test)在治療第6週未偵測到顯著的治療差異（分別為2側p =0.999及p=0.203）。參見圖11及圖12。 治療期之MADRS 反應率（至少30% 改善）
eITT群體中在治療第6週MADRS總評分具有≥30%改善之對象的百分比阿替卡普蘭為57.6%及安慰劑為45.8%。fITT群體中治療第6週的反應率阿替卡普蘭為61.8%及安慰劑為44.4%。對於兩種群體，治療第6週的治療差異顯著，2側顯著性水平為20%（卡方檢定：eITT之p=0.197及fITT之p=0.029）。 治療期之MADRS 反應率（至少50% 改善）
eITT群體中在治療第6週MADRS總評分具有≥50%改善之對象的百分比阿替卡普蘭為35.6%及安慰劑為22.0%。fITT群體中治療第6週的反應率阿替卡普蘭為38.2%及安慰劑為23.5%。對於兩種群體，治療第6週的治療差異顯著，2側顯著性水平為20%（卡方檢定：eITT之p=0.104及fITT之p=0.046）。參見表29及圖13至圖16。
表29 ：在安慰劑導入期期間之反應者及無反應者中在治療第6 週之MADRS 總評分自治療基線之變化
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 81 77
單位：量表上之評分
測量類型：最小平方平均值（標準誤差） -6.5 ± 0.78 -9.6 ± 0.79
P-值 = 0.0017
參數類型 最小平方平均值差異
點估計 -3.1
信賴區間
水平 80%
側 1-側
下限 -
上限 -2.21
可變性評估 平均值之標準誤差
分散值 1.05
自治療基線至治療第6 週SHAPS 總評分之變化富集之 ITT分析集
在eITT群體中，在具有高失樂症水平（基線SHAPS總評分≥ 38）之對象的子組中，在治療第6週觀察到阿替卡普蘭與安慰劑之間的差異大於具有低失樂症水平（20 ≤基線SHAPS總評分＜38）之對象。效應量分別係0.38及0.11。
治療基線時的平均值(SD) SHAPS總評分係36.6 (5.45)，範圍從20至50。在治療第6週之SHAPS總評分之自治療基線之平均值變化(SD)對於阿替卡普蘭係-4.6 (6.23)及對於安慰劑係-4.2 (5.04)。所觀察到之效應量係0.07。參見表30及圖17及圖25。
表30 ：SHAPS 總評分：治療期期間安慰劑之平均值變化；eITT 分析集
分析 訪視 治療 N 自基線之平均值變化(SD) 安慰劑之平均值變化（合併SD ） 90%CI 用於安慰劑之平均值變化 效應量
治療第1週
安慰劑 61 -1.3 (3.17)
阿替卡普蘭 60 -1.9 (4.30) -0.6 (3.77) [-1.7, 0.6] -0.15
治療第3週
安慰劑 59 -2.2 (4.65)
阿替卡普蘭 59 -3.4 (5.25) -1.2 (4.96) [-2.8, 0.3] -0.25
治療第4週
安慰劑 60 -3.3 (4.47)
阿替卡普蘭 57 -4.5 (5.89) -1.2 (5.21) [-2.8, 0.4] -0.23
治療第5週
安慰劑 60 -3.9 (4.88)
阿替卡普蘭 56 -4.3 (6.07) -0.4 (5.49) [-2.1, 1.3] -0.08
治療第6週
安慰劑 59 -4.2 (5.04)
阿替卡普蘭 59 -4.6 (6.23) -0.4 (5.66) [-2.1, 1.3] -0.07
自基線之負向變化指示改善。安慰劑之負向變化指示有利於阿替卡普蘭效果。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。
使用與用於MADRS總評分相同的MMRM模型來分析SHAPS總評分之變化。在治療第6週之阿替卡普蘭與安慰劑之間之估計的LS平均值差異係-0.7 [-1.81, 0.41]，80% 2-側CI。參見圖7及表31及表32及圖18。對應的p-值係0.419。
表31 ：SHAPS 總評分：MMRM 結果- 估計的LS 平均值及相對於安慰劑之比較；eITT 分析集
自基線之變化
分析訪視 治療 N 平均值(SD) 平均值(SD) LSMean (SE) LSMean 差異(SE) \ 治療安慰劑 差異之60% 信賴區間 p- 值 a
治療第1週
安慰劑 61 35.5 (6.00) -1.3 (3.17) -0.9 (0.63)
阿替卡普蘭 60 34.5 (5.63) -1.9 (4.30) -1.7 (0.64) -0.8 (0.86) [-1.90, 0.31] 0.3542
治療第3週
安慰劑 59 34.9 (6.09) -2.2 (4.65) -1.8 (0.64)
阿替卡普蘭 59 33.0 (6.39) -3.4 (5.25) -3.2 (0.64) -1.4 (0.86) [-2.53, -0.31] 0.1005
治療第4週
安慰劑 60 33.7 (5.89) -3.3 (4.47) -2.9 (0.63)
阿替卡普蘭 57 32.0 (6.24) -4.5 (5.89) -4.3 (0.64) -1.4 (0.86) [-2.48, -0.26] 0.1131
治療第5週
安慰劑 60 33.1 (5.88) -3.9 (4.88) -3.5 (0.64)
阿替卡普蘭 56 32.4 (6.61) -4.3 (6.07) -4.0 (0.64) -0.5 (0.87) [-1.65, 0.57] 0.5332
治療第6週
安慰劑 59 32.9 (6.04) -4.2 (5.04) -3.7 (0.64)
阿替卡普蘭 59 31.9 (6.60) -4.6 (6.23) -4.4 (0.64) -0.7 (0.87) [-1.81, 0.41] 0.4188
a對以對象為隨機效應之MMRM模型之治療之間無差異之雙側測試；國家、治療、時間、及治療時間交互作用(time-by-treatment interaction)作為因子；及基線SHAPS總評分作為連續共變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。
表32 ：SHAPS 總評分：MMRM 結果- 估計的LS 平均值及相對於安慰劑之比較；fITT 分析集
自基線之變化
分析訪視 治療 N 平均值(SD) 平均值(SD) LSMean (SE) LSMean 差異(SE) \ 治療安慰劑 差異之60% 信賴區間 p- 值 a
治療第1週
安慰劑 83 34.8 (5.86) -1.5 (3.57) -1.0 (0.54)
阿替卡普蘭 83 32.9 (6.09) -2.0 (4.05) -1.9 (0.54) -1.0 (0.72) [-1.88, -0.02] 0.1888
治療第3週
安慰劑 81 34.3 (6.36) -2.2 (5.11) -1.7 (0.54)
阿替卡普蘭 80 31.9 (6.54) -3.2 (5.07) -3.1 (0.54) -1.4 (0.73) [-2.32, -0.45] 0.0580
治療第4週
安慰劑 82 33.4 (5.70) -3.0 (4.41) -2.5 (0.54)
阿替卡普蘭 78 30.8 (6.37) -4.2 (5.70) -4.1 (0.55) -1.6 (0.73) [-2.51, -0.63] 0.0321
治療第5週
安慰劑 82 32.6 (5.63) -3.8 (4.76) -3.3 (0.55)
阿替卡普蘭 77 30.9 (6.76) -4.3 (5.70) -4.1 (0.55) -0.8 (0.73) [-1.71, 0.17] 0.2912
治療第6週
安慰劑 81 32.2 (5.81) -4.2 (4.98) -3.7 (0.55)
阿替卡普蘭 77 30.5 (6.98) -4.7 (5.91) -4.5 (0.55) -0.8 (0.73) [-1.79, 0.10] 0.2503
a對以對象為隨機效應之MMRM模型之治療之間無差異之雙側測試；國家、治療、時間、及治療時間交互作用(time-by-treatment interaction)作為因子；及基線SHAPS總評分作為連續共變量。採用AR(1)變異數共變異數矩陣。
在治療第6週之阿替卡普蘭與安慰劑之間之估計的LS平均值差異係-0.8 [-1.79, 0.10]，80% 2-側CI。對應的p-值係0.250。參見圖7及圖8。 完整ITT 分析集
在fITT群體中觀察到類似的趨勢，並且差異的量值比在eITT群體中觀察到的大。效應量分別係0.51及0.29。治療基線時的平均值(SD)基線SHAPS總評分係35.6 (5.67)，範圍從14至50。fITT在治療第6週之SHAPS總評分自治療基線之平均值變化類似於eITT之變化：阿替卡普蘭為-4.7 (5.91)及安慰劑為-4.2 (4.98)。所觀察到之效應量係0.08。參見表33。
表33 ：SHAPS 總評分：治療期期間安慰劑之平均值變化；fITT 分析集
分析 訪視治療 N 自基線之平均值變化(SD) 安慰劑之平均值變化（合併SD） 90%CI用於安慰劑之平均值變化 效應量
治療第1週
安慰劑 83 -1.5 (3.57)
阿替卡普蘭 83 -2.0 (4.05) -0.6 (3.82) [-1.5, 0.4] -0.15
治療第3週
安慰劑 81 -2.2 (5.11)
阿替卡普蘭 80 -3.2 (5.07) -1.0 (5.09) [-2.4, 0.3] -0.20
治療第4週
安慰劑 82 -3.0 (4.41)
阿替卡普蘭 78 -4.2 (5.70) -1.2 (5.08) [-2.5, 0.1] -0.23
治療第5週
安慰劑 82 -3.8 (4.76)
阿替卡普蘭 77 -4.3 (5.70) -0.5 (5.24) [-1.8, 0.9] -0.09
治療第6週
安慰劑 81 -4.2 (4.98)
阿替卡普蘭 77 -4.7 (5.91) -0.5 (5.45) [-1.9, 1.0] -0.08
自基線之負向變化指示改善。安慰劑之負向變化指示有利於阿替卡普蘭效果。負效應量有利於阿替卡普蘭；正效應量有利於安慰劑。
按照基線之失樂症水平自治療基線至治療第6 週MADRS 總評分之變化富集之 ITT分析集
在治療基線時具有高失樂症水平（SHAPS總評分≥ 38）之對象的子組中，n=53，在治療第6週觀察到阿替卡普蘭與安慰劑之間的差異大於具有低失樂症水平（20 ≤基線SHAPS總評分＜38）之對象，n=65：分別為-3.4，其中90% 2-側CI為[-7.5, 0.7]，及-0.9，其中90% 2-側CI為[-4.2, 2.5]（表34）。所觀察到之效應量分別係0.38及0.11。
表34 ：MADRS （蒙哥馬利- 艾森貝格憂鬱評定量表）總評分：依治療基線之失樂症水平在治療期期間安慰劑之平均值變化；eITT 分析集
分析訪視治療 N 自基線之平均值變化(SD) 安慰劑之平均值變化（合併SD ） 90%CI 用於安慰劑之平均值變化 效應量
低失樂症
治療第1週
安慰劑 34 -1.8 (3.43)
阿替卡普蘭 34 -2.3 (5.03) -0.5 (4.30) [-2.2, 1.2] -0.12
治療第3週
安慰劑 32 -4.8 (5.70)
阿替卡普蘭 33 -4.9 (5.99) -0.1 (5.85) [-2.5, 2.4] -0.01
治療第4週
安慰劑 33 -6.5 (6.16)
阿替卡普蘭 32 -6.4 (7.40) 0.0 (6.80) [-2.8, 2.9] 0.01
治療第5週
安慰劑 33 -7.6 (6.80)
阿替卡普蘭 29 -7.2 (6.46) 0.3 (6.65) [-2.5, 3.2] 0.05
治療第6週
安慰劑 32 -8.3 (8.25)
阿替卡普蘭 33 -9.2 (8.01) -0.9 (8.13) [-4.2, 2.5] -0.11
高失樂症
治療第1週
安慰劑 27 -2.7 (4.08)
阿替卡普蘭 26 -4.6 (5.25) -1.8 (4.69) [-4.0, 0.3] -0.39
治療第3週
安慰劑 27 -3.6 (6.35)
阿替卡普蘭 26 -6.7 (6.83) -3.0 (6.59) [-6.1, 0.0] -0.46
治療第4週
安慰劑 27 -6.3 (7.34)
阿替卡普蘭 25 -8.5 (7.26) -2.2 (7.30) [-5.6, 1.2] -0.30
治療第5週
安慰劑 27 -7.1 (7.67)
阿替卡普蘭 26 -9.7 (8.18) -2.6 (7.93) [-6.3, 1.0] -0.33
治療第6週
安慰劑 27 -8.1 (9.01)
阿替卡普蘭 26 -11.5 (8.95) -3.4 (8.98) [-7.5, 0.7] -0.38
低失樂症水平（治療基線時的SHAPS總評分＞=20且＜38），高失樂症水平（治療基線時的SHAPS總評分＞=38）。MADRS總評分在0至60範圍內，評分愈高指示憂鬱症的嚴重性愈大。
完整 ITT分析集
在fITT群體中觀察到類似的趨勢。相較於eITT群體，差異的量值較大：對於具有高失樂症水平之對象(n=63) -4.6，其中90% 2-側CI為[-8.4, -0.8]及對於具有低失樂症水平之對象(n=94) -2.3，其中90% 2-側CI為[-5.0, 0.4]。參見表35。所觀察到之效應量分別係0.51及0.29。
表35 ：MADRS （蒙哥馬利- 艾森貝格憂鬱評定量表）總評分：依治療基線之失樂症水平在治療期期間安慰劑之平均值變化；fITT 分析集
分析 訪視 治療 N 自基線之平均值變化(SD) 安慰劑之平均值變化（合併SD ） 90%CI 用於安慰劑之平均值變化 效應量
低失樂症
治療第1週
安慰劑 49 -1.3 (4.17)
阿替卡普蘭 52 -2.4 (4.59) -1.0 (4.39) [-2.5, 0.4] -0.24
治療第3週
安慰劑 47 -3.6 (6.04)
阿替卡普蘭 49 -4.1 (6.67) -0.5 (6.37) [-2.7, 1.7] -0.08
治療第4週
安慰劑 48 -4.9 (6.53)
阿替卡普蘭 48 -6.4 (6.77) -1.5 (6.65) [-3.8, 0.8] -0.23
治療第5週
安慰劑 48 -6.6 (6.82)
阿替卡普蘭 45 -7.3 (6.90) -0.7 (6.86) [-3.1, 1.7] -0.10
治療第6週
安慰劑 47 -6.5 (8.11)
阿替卡普蘭 47 -8.8 (7.48) -2.3 (7.80) [-5.0, 0.4] -0.29
高失樂症
治療第1週
安慰劑 34 -2.4 (3.71)
阿替卡普蘭 30 -4.4 (5.04) -2.0 (4.38) [-3.8, -0.1] -0.45
治療第3週
安慰劑 34 -3.1 (7.17)
阿替卡普蘭 30 -6.9 (6.66) -3.8 (6.94) [-6.7, -0.9] -0.54
治療第4週
安慰劑 34 -4.8 (7.75)
阿替卡普蘭 29 -8.6 (7.32) -3.8 (7.56) [-7.0, -0.6] -0.50
治療第5週
安慰劑 34 -6.2 (7.72)
阿替卡普蘭 30 -10.2 (8.04) -4.0 (7.87) [-7.3, -0.7] -0.51
治療第6週
安慰劑 34 -6.8 (9.30)
阿替卡普蘭 29 -11.3 (8.69) -4.6 (9.03) [-8.4, -0.8] -0.51
低失樂症水平（治療基線時的SHAPS總評分＞=20且＜38），高失樂症水平（治療基線時的SHAPS總評分＞=38）。MADRS總評分在0至60範圍內，評分愈高指示憂鬱症的嚴重性愈大。
此數據說明分段成高失樂症與低失樂症對於治療MDD有益處：阿替卡普蘭之治療效果較高。此外，相較於低失樂症之患者，患有高失樂症之患者之安慰劑反應較低。 在治療時CGI-S 總評分自治療基線之變化
表36 ：在治療時CGI-S 總評分自治療基線之變化
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 59 59
單位：量表上之評分
測量類型：算術平均值(SD) -0.76 ± 0.858 -0.92 ± 1.039
治療第6 週之SMDDS 總評分之自治療基線之變化
表37 ：治療週之SMDDS 總評分之自治療基線之變化
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 59 59
單位：量表上之評分
測量類型：算術平均值(SD) -8.49 ± 9.567 -8.03 ± 9.957
治療第6 週具有SATE 評分之對象數目
表38 ：治療第6 週具有SATE 評分之對象數目
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 61 60
單位：對象
總體憂鬱症（變差）(n= 40, 30) 1 0
總體憂鬱症（未改變）(n= 40, 30) 12 9
總體憂鬱症（改善）(n= 40, 30) 27 21
憂鬱症惡化（輕微變差）(n= 1, 0) 1 0
憂鬱症惡化（更差）(n= 1, 0) 0 0
憂鬱症惡化（非常差）(n=1,0) 0 0
憂鬱症輕微改善(n=27, 21) 13 15
憂鬱症改善很多(n=27, 21) 11 6
憂鬱症改善非常多(n=27, 21) 3 0
在治療第6 週之HAM-A6 總評分自治療基線之變化
表39 ：在治療第6 週之HAM-A6 總評分自治療基線之變化
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 59 59
單位：量表上之評分
測量類型：算術平均值(SD) -2.19 ± 2.837 -2.73 ± 2.651
此等數據顯示在經阿替卡普蘭治療之患者相對於安慰劑之HAMA6評分改善更大。 治療第6 週SIGH-A 之結構化面談指南評分中自治療基線之變化
表40 ：治療第6 週SIGH-A 之結構化面談指南評分中自治療基線之變化
終點值 安慰劑 阿替卡普蘭10 毫克(mg)
分析之對象數目 59 59
單位：量表上之評分
測量類型：算術平均值(SD) -5.37 ± 6.549 -5.85 ± 5.369
阿替卡普蘭之最大血漿濃度(C 最大)
C 最大係定義為阿替卡普蘭之最大血漿濃度。eITT群體包括隨機分入治療期中之所有收案導入安慰劑無反應者，接受至少1劑研究藥物，並在治療期期間進行至少1次基線後MADRS評估。此處的「N」（分析之對象數目）包括針對此終點可評估之對象數目。此處「n」（分析數目）包括針對指定時間點類別可評估之所有對象。
表41 ：阿替卡普蘭之C 最大(10 mg)
分析之對象數目 58
單位：每毫升奈克(ng/mL)
測量類型：算術平均值(SD)
第1週(n = 56) 32.7 ± 10.9
第3週(n = 56) 33.5 ± 11.1
第6週(n = 56) 34.3 ± 11.1
無此終點之統計分析。
(iii)安全性終點
總體而言，在完整安全性分析集中，40/85 (47.1%)阿替卡普蘭組之對象及30/84 (35.7%)安慰劑組之對象經歷至少一個TEAE。參見表42。
表42 ：治療期期間治療中出現的不良事件之總體彙總；完整安全性分析集
安慰劑(N=84) n (%) 阿替卡普蘭10 mg (N=85) n (%) 總計(N=169) n (%)
對象具有1或多個TEAE 30 (35.7) 40 (47.1) 70 (41.4)
受非嚴重不良事件影響之總對象 9 (10.7%) 23 (27.1%)
對象具有藥物相關之TEAE a 13 (15.5) 20 (23.5) 33 (19.5)
對象具有導致死亡之TEAE 0 0 0
對象具有1或多個嚴重TEAE 1 (1.2) 0 1 (0.6)
對象具有導致藥劑停用之TEAE 1 (1.2) 1 (1.2) 2 (1.2)
a可能、很可能、及非常可能之藥物關係均包括在此類別中。對象由治療期期間所接收之治療所呈現。
治療期最常見之TEAE係頭痛（阿替卡普蘭組中10/85名對象– 11.8%經歷，及安慰劑組中6/84名對象– 7.1%經歷）及腹瀉（阿替卡普蘭組中7/85名對象– 8.2%經歷，及安慰劑組中2/84名對象– 2.4%經歷）。參見表43。
表43 ：治療期期間，在任一治療組中＞=5% 之對象由身體系統或器官類別及詞典衍生之用語分類之治療中出現的不良事件；完整安全性分析集
安慰劑(N=84) 阿替卡普蘭10 mg (N=85) 總計(N=169)
身體系統首選語 n (%) n (%) n (%)
具有不良事件之對象總數目 30 (36) 40 (47) 70 (41)
感染及侵擾(infestation) 9 (11) 13 (15) 22 (13)
鼻咽炎 2 (2) 5 (6) 7 (4)
神經系統病症 9 (11) 13 (15) 22 (13)
頭痛 6 (7) 10 (12) 16 (10)
胃腸病症 9 (11) 12 (14) 21 (12)
腹瀉 2 (2) 7 (8) 9 (5)
皮膚及皮下組織病症 3 (4) 6 (7) 9 (5)
搔癢 0 5 (6) 5 (3)
以各組中之對象數目作為分母來計算百分比。報告詞典版本：MedDRA 22.1。對象由治療期期間所接收之治療所呈現。
總共有2名對象在治療期期間由於治療中出現的不良事件中斷：阿替卡普蘭第10組中有1名對象由於腹瀉、噁心、嘔吐、及頭痛，並且安慰劑組中之另一名對象由於急性結石性膽囊炎。
總體而言，17/169名對象在治療期期間經歷特別關注之TEAE：阿替卡普蘭組中13/85 (15.3%)及安慰劑組中4/84 (4.8%)。治療期期間最常見的治療中出現的不良事件係頭痛及腹瀉。治療期特殊關注之最常見TEAE係腹瀉及搔癢（阿替卡普蘭組中5/85名對象–5.9%經歷，及安慰劑組中0/84名對象經歷）。此外，安慰劑組中1名患者(1.19%)經歷急性膽囊炎，相較於接受阿替卡普蘭之0名患者。參見表44。
表44 ：治療期期間特別關注之治療中出現的不良事件；完整安全性分析集
安慰劑(N=84) 阿替卡普蘭10 mg (N=85) 總計(N=169)
身體系統首選語 n (%) n (%) n (%)
具有特別關注的不良事件之對象總數目 4 (4.8) 13 (15.3) 17 (10.1)
胃腸病症 4 (4.8) 9 (10.6) 13 (7.7)
與治療有因果關係的死亡/全部
腹瀉 2 (2.4) 7 (8.2) 9 (5.3)
上腹痛 2 (2.4) 0 2 (1.2)
消化不良 1 (1.2) 1 (1.2) 2 (1.2)
腹痛 0 1 (1.2) 1 (0.6)
皮膚及皮下組織病症 0 5 (5.9) 5 (3.0)
搔癢 0 5 (5.9) 5 (3.0)
以各組中之對象數目作為分母來計算百分比。報告詞典版本：MedDRA 22.1。對象由治療期期間所接收之治療所呈現。
發生兩起嚴重不良事件。安慰劑組中之一個對象在治療期期間經歷急性結石性膽囊炎，且在導入期期間其他對象有自殺念頭。由於此等AE，兩個對象皆停止。
無死亡報導。 (iv)失樂症分析
較大的fITT組中之患者維持與eITT組一致的憂鬱症及失樂症嚴重性之基線水平。參見表45至表47。
表45 ：在治療基線患有失樂症之對象的頻率；fITT 分析集
N 無失樂症（SHAPS 總評分＜20 ） 失樂症（SHAPS 總評分＞=20 ）
基線/ 第22 天
安慰劑 83 0 83 (100%)
阿替卡普蘭 83 1 (1.2%) 82 (98.8%)
總計 166 1 (0.6%) 165 (99.4%)
失樂症分類係基於在訪視第22天計算之SHAPS總評分
結果說明在基線患有較高失樂症之患者治療效果較大。參見圖19。
表46 ：在治療基線及治療第6 週時具有不同失樂症水平之對象的頻率；eITT 分析集
N 無失樂症（SHAPS 總評分＜20 ） 低失樂症水平（20＜=SHAPS 總評分＜38 ） 高失樂症水平（SHAPS 總評分＞=38 ）
治療基線
安慰劑 61 0 34 (55.74%) 27 (44.26%)
阿替卡普蘭 60 0 34 (56.67%) 26 (43.33%)
總計 121 0 68 (56.2%) 53 (43.8%)
治療第6 週
安慰劑 59 0 46 (77.97%) 13 (22.03%)
阿替卡普蘭 59 3 (5.08%) 48 (81.36%) 8 (13.56%)
總計 118 3 (2.54%) 94 (79.66%) 21 (17.8%)
失樂症分類係基於分析訪視治療基線及治療第6週重新計算之SHAPS總評分。
表47 ：在治療基線及治療第6 週時具有不同失樂症水平之對象的頻率；fITT 分析集
N 無失樂症（SHAPS 總評分＜20 ） 低失樂症水平（20＞=SHAPS 總評分＜38 ） 高失樂症水平（SHAPS 總評分＞=38 ）
治療基線
安慰劑 83 0 49 (59.04%) 34 (40.96%)
阿替卡普蘭 83 1 (1.2%) 52 (62.65%) 30 (36.14%)
總計 166 1 (0.6%) 101 (60.84%) 64 (38.55%)
治療第6 週
安慰劑 81 0 66 (81.48%) 15 (18.52%)
阿替卡普蘭 77 7 (9.09%) 62 (80.52%) 8 (10.39%)
總計 158 7 (4.43%) 128 (81.01%) 23 (14.56%)
失樂症分類係基於分析訪視治療基線及治療第6週重新計算之SHAPS總評分。
結果說明在基線患有較高失樂症之患者治療效果較大。參見圖20-A及圖20-B。在圖20-A中，亦即高失樂症組，安慰劑+口服抗憂鬱劑組相較於圖7製圖8中之低失樂症組顯示較低的安慰劑反應。類似地，阿替卡普蘭+口服抗憂鬱劑組在高失樂症組中之治療效果相較於低失樂症組高。在高失樂症組中每個單一時間點（自第1週開始）的總體效應量較大。在第6週時，高失樂症組中之LSMD超過低失樂症組的兩倍。此外，當查看症狀水平時，在高失樂症與低失樂症之子組中，與失樂症及不安(dysphoria)相關的項目改善更大。參見圖21。 (v)重量變化
在導入基線時間點，安慰劑組中之對象之平均重量係76.17 kg，而阿替卡普蘭組中係78.66 kg。在雙盲治療期6週之後，安慰劑組之平均重量係75.75 kg，相較於阿替卡普蘭組之78.57 kg。此指示兩組中之重量在6週雙盲治療期保持相對穩定。此係出乎意料的，因為MDD之其他輔助治療導致平均重量增加。參見Thase M, et al. J Clin Psych.2015: 76(9), 1224-1231；Thase, J Clin Psych.2015, 76(9):1232-1240；El Khalili, Int J Neuropsychopharmacol.2010, 13, 917-932；Marcus, J.Clin.Psychopharmacol.2008, 28:156–165；Berman, J.Clin.Psychiatry 2007；68:843–853；Berman，美國神經精神藥理學學會(American College of Neuropsychopharmacology)，2008，年會摘要(Scottsdale, Ariz, Dec 7–11, 2008)。Nashville, Tenn, ACNP, 2008；Earley，美國神經精神藥理學學會，2007，年會摘要(Boca Raton, Fla, Dec 9– 13, 2007)。Nashville, TN, ACNP, 2007）。參見表48。
表48 ：治療組之平均重量(kg)
安慰劑n = 84 阿替卡普蘭n = 85
篩選，平均值(SE) 76.39 (1.61) 78.42 (1.65)
導入基線，平均值(SE) 76.17 (1.61) 78.66 (1.65)
停藥基線，平均值(SE) 75.75 (1.62) 78.57 (1.71)
絕對變化（停藥-導入） -0.42 -0.09
相對變化% -0.55% -0.11%
(vi)完成率
通過篩選期之患者進入導入期，接著進入雙盲期。將在導入期期間對安慰劑有反應之患者標記為無反應者。將對安慰劑沒有反應之患者標記為無反應者。接著雙盲治療期再持續6週，之後患者進入停藥期。
在富集群體之121名對象中（阿替卡普蘭中61及安慰劑中61），117名(96.7%)完成研究。完整ITT分析集之總體完成率係95%。此與輔助性阿立哌唑(aripiprazole)研究的完成率大約85% (Pae, CNS Drugs, 2011; 25, 109-127)及輔助性喹硫平(quetiapine)之45至62%（上文引用之El Khalili）形成對比。總共4名對象(3.3%)停止研究：安慰劑中2名對象及阿替卡普蘭治療組中2名對象。參見表49及50。
表49 ：完成/ 提前停藥資訊；eITT 分析集
安慰劑(N=61) 阿替卡普蘭10 mg (N=60) 總計(N=121)
對象完成治療/ 試驗
已完成 59 (96.7%) 58 (96.7%) 117 (96.7%)
停藥 2 (3.3%) 2 (3.3%) 4 (3.3%)
停藥/ 終止原因
缺乏功效 0 1 (1.7%) 1 (0.8%)
不服藥 0 1 (1.7%) 1 (0.8%)
由對象停藥 1 (1.6%) 0 1 (0.8%)
其他 1 (1.6%) 0 1 (0.8%)
以各組中之對象數目作為分母來計算百分比。
表50 ：完成/ 提前停藥資訊；完整安全性分析集
安慰劑(N=84) 阿替卡普蘭10 mg (N=85) 總計(N=169)
對象完成治療/ 試驗
已完成 81 (96.4%) 79 (92.9%) 160 (94.7%)
停藥 3 (3.6%) 6 (7.1%) 9 (5.3%)
停藥/ 終止原因
不良事件 1 (1.2%) 1 (1.2%) 2 (1.2%)
缺乏功效 0 2 (2.4%) 2 (1.2%)
不服藥 0 1 (1.2%) 1 (0.6%)
方案偏差 0 1 (1.2%) 1 (0.6%)
由對象停藥 1 (1.2%) 0 1 (0.6%)
其他 1 (1.2%) 1 (1.2%) 2 (1.2%)
以各組中之對象數目作為分母來計算百分比。
(vii)性功能
性功能之損害係抗憂鬱劑治療常見的副作用，且可能會使患者及其性伴侶感到非常沮喪。重度憂鬱症本身與增加的性功能障礙相關聯，並且已知許多藥物治療甚至進一步使性功能惡化。在法國將近5000名患者的一項大型調查中，估計在未經治療之MDD患者中，性功能障礙之罹患率係65%。對於用抗憂鬱療法治療之患者，性功能障礙之罹患率增加至71%。
性樂趣係享樂基調的重要組分。腦酬賞迴路由若干區域控制：依核、腹側蓋區、及杏仁核。據推測，用κ皮質受體治療可恢復過度活化之患者的正常恆定平衡。用阿替卡普蘭治療可能會潛在地改善失樂症症狀。與酬賞迴路相關之其他症狀包括：性樂趣、缺乏興趣、及缺乏享受。
使用標準的、公認的評定量表測量患者的性功能：ASEX。參見表51。
表51 ：治療組之ASEX 評分
安慰劑 n = 84 阿替卡普蘭 n = 85
基線 22.04 21.26
終點 21.36 19.79
絕對變化 -0.68 -1.47
相對變化% -3.09% -6.91%
ASEX總評分至第6週之自治療基線之平均值變化(SD)阿替卡普蘭為–1.5 (4.02)點相較於安慰劑之–0.7 (2.98)點。ASEX上之評分愈低指示改善。相較於安慰劑，阿替卡普蘭組中第6週之評分降低更多。此係出乎意料的，因為預期與其他藥劑的輔助治療會使性功能惡化，亦即，ASEX評分隨時間推移而增加。參見圖22。
接受阿替卡普蘭之患者在性功能方面有顯著改善。亦進行個別項目水平變化之檢查，並揭示在與消費性樂趣相關之項目中可見最大變化：性高潮滿足、性高潮達成、及陰道潤滑/勃起。圖23之項目3、4、及5中可見大部分改善。 (viii)效果開始
可從研究中估計阿替卡普蘭的功效開始。圖10-B描繪自基線之最小平方平均值變化。早在第3週時即看見有利於阿替卡普蘭之顯著的治療效果。此時，相較於安慰劑，阿替卡普蘭顯示出統計學上優異效果。
無
［圖1］係阿替卡普蘭之多形體形式III之X射線粉末繞射(XRPD)圖形（透射模式）。 ［圖2］係阿替卡普蘭之多形體形式III之示差掃描量熱法(DSC)熱分析圖。 ［圖3］係阿替卡普蘭之多形體形式III之mDSC熱分析圖。 ［圖4］係實例5之試驗設計。 ［圖5］係顯示MADRS（蒙哥馬利-艾森貝格憂鬱評定量表(Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale)）總評分之線圖：最小平方平均值在富集之意圖治療(eITT)分析集之治療期期間自基線之變化(±SE)。 ［圖6］係顯示富集及完整群體在治療第6週之MADRS總評分變化之圖：MMRM結果-估計的LS平均值及相對於安慰劑之比較。 ［圖7］係顯示斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS)總評分之線圖：最小平方平均值在eITT分析集之治療期期間自基線之變化(±SE)。 ［圖8］係顯示富集及完整群體在治療第6週之SHAPS總評分變化之圖：MMRM（用於重複測量之混合效應模型(Mixed-effects Model for Repeated Measures)）結果-估計的LSMeans及相對於安慰劑之比較 ［圖9］係顯示MADRS總評分之線圖：eITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖10A］係顯示MADRS總評分之線圖：完整意圖治療(fITT)分析集隨時間推移之平均值(±SE)。［圖10B］係圖10A之治療第0至6週的摘錄。 ［圖11］係顯示MADRS總評分之線圖：在eITT分析集之治療期期間，憂鬱症緩解之對象的百分比（總評分≤ 10）。 ［圖12］係顯示MADRS總評分之線圖：在fITT分析集之治療期期間，憂鬱症緩解之對象的百分比（總評分≤ 10）。 ［圖13］係顯示MADRS總評分之線圖：在eITT分析集之治療期期間，反應者之百分比（自基線之改善≥30%）。 ［圖14］係顯示MADRS總評分之線圖：在fITT分析集之治療期期間，反應者之百分比（自基線之改善≥30%）。 ［圖15］係顯示MADRS總評分之線圖：在eITT分析集之治療期期間，反應者之百分比（自基線之改善≥50%）。 ［圖16］係顯示MADRS總評分之線圖：在fITT分析集之治療期期間，反應者之百分比（自基線之改善≥50%）。 ［圖17］係顯示SHAPS總評分之線圖：eITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖18］係顯示SHAPS總評分之線圖：fITT分析集隨時間推移之平均值(±SE)。 ［圖19］說明依失樂症嚴重性之MADRS自基線之變化。 ［圖20A］係顯示患有高失樂症（亦即SHAPS ≥ 38）之患者之MADRS自基線之變化之線圖。［圖20B］係顯示患有低失樂症（亦即SHAPS ＜ 38）之患者之MADRS自基線之變化之線圖。 ［圖21］係顯示患有低失樂症及高失樂症之患者之MADRS之比較之條形圖。 ［圖22］係顯示ASEX總評分平均值自基線之變化之線圖。 ［圖23］係顯示ASEX項目水平變化總評分平均值自基線之變化之條形圖。 ［圖24］係顯示SHAPS項目之條形圖：fITT分析集依基線SHAPS總評分在第6週LS自基線之平均值變化。在此圖中從頂部至底部，條形交替地指安慰劑或阿替卡普蘭。例如，第一條係指阿替卡普蘭，第二條係指安慰劑，第三條係指阿替卡普蘭，等等。 ［圖25］係顯示MADRS總評分之圖：fITT分析集之不同子組在第6週之LSMeans (60%的差異。在此圖中，＜17指示輕度嚴重性；18至24指示輕度至中度嚴重性，及25至30指示中度至重度。
無

Claims (21)

  1. 一種阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
  2. 如請求項1所述之四氫呋喃溶劑合物，其係S-阿替卡普蘭： 。
  3. 一種組成物，其包含如請求項1所述之阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。
  4. 如請求項2所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。
  5. 如請求項3所述之組成物，其包含以該組成物之重量計至少約99.5重量%的阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物。
  6. 如請求項3所述之組成物，其包含以該組成物之總重量計小於0.05重量%的有機雜質、無機雜質、或殘餘溶劑中之一或多者。
  7. 如請求項3所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭之四氫呋喃溶劑合物： 。
  8. 如請求項3所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭： 。
  9. 一種組成物，其包含阿替卡普蘭之晶形及以該組成物之重量計小於約0.05重量%的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)苯甲醯胺： 。
  10. 如請求項9所述之組成物，其中阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於2θ (± 0.2)為4.1°、9.0°、17.6°、18.0°、或21.4°之四或更多個X射線繞射圖形峰；阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖1之X射線粉末繞射圖形；阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於在約121℃之示差掃描量熱法之峰溫度(T m)；阿替卡普蘭之該晶形之特徵在於對應於圖4之示差掃描量熱法熱分析圖；及/或阿替卡普蘭之該晶形係無水的。
  11. 如請求項9所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的3-氟-4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲醯胺： 。
  12. 如請求項9所述之組成物，其包含以該組成物之重量計至少約99.5重量%的阿替卡普蘭之該晶形。
  13. 如請求項9所述之組成物，其包含以該組成物之重量計約0.10重量%或更少的R-阿替卡普蘭。
  14. 如請求項3所述之組成物，其進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
  15. 一種用如請求項14所述之組成物治療人類患者之重度憂鬱症之方法。
  16. 一種治療人類患者之重度憂鬱症之方法，可選地患有失樂症之患者之重度憂鬱症，該方法包含向該人類患者投予如請求項14所述之組成物，其中該患者先前對於其他抗憂鬱療法具有之反應不足。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該其他抗憂鬱療法係選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor)、或其組合。
  18. 如請求項17所述之方法，其進一步包含具有有效量之一或多種抗憂鬱劑的輔助治療。
  19. 如請求項18所述之方法，其中該一或多種抗憂鬱劑係選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、或其組合。
  20. 如請求項16所述之方法，其中該組成物包含約2至約35 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg、或約10 mg阿替卡普蘭。
  21. 如請求項16所述之方法，其中該組成物係每天口服投予一次。
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