EA010430B1 - Сочетание антагониста nmda-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении разработан способ лечения депрессии, включая лечение устойчивой к терапии депрессии, и других психических расстройств с помощью сочетания антагониста NMDA-рецептора, который представляет собой мемантин или нерамексан, и SSRI, который представляет собой циталопрам или эсциталопрам. Неожиданно выяснилось, что указанное сочетание обладает синергическим и потенцирующим эффектом по отношению к эффекту каждого из этих соединений при монотерапии, приводя к усиленному терапевтическому эффекту при сниженных дозах.

Description

Настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, в том числе устойчивой к лечению депрессии, а также иных психических расстройств с использованием антагониста ΝΜΌΆ-рецептора и циталопрама или эсциталопрама.

Предпосылки создания изобретения

Психические расстройства

Психические расстройства, такие как депрессия, биполярный психоз, а также сезонное аффективное расстройство, как правило, лечат с помощью разных классов антидепрессантов. Классические психофармацевтические препараты для лечения психических расстройств можно сгруппировать в три класса: трициклические антидепрессанты (ТСА), ингибиторы моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ) и соли лития. В то время как лекарственные средства ТСА и ΜΑΟI показаны при депрессивной фазе биполярного психоза, литий, как известно, ослабляет резкие скачки биполярного психоза. Более новые антидепрессанты включают в себя селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88К1), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΑΚΙ), а также двухкомпонентные селективные ингибиторы 88Κ.Ι/ΝΑΚ.Ι. названные 8ΝΚΙ.

Лекарственные препараты ТСА блокируют обратный захват моноаминов, повышая тем самым содержание норадреналина и серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ). Примерами ТСА являются имипрамин и амитриптилин. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, 88Ш, регулируют уровень серотонина. Тразодон контролирует действие 5-НТ, а флуоксетин представляет собой сильный и селективный ингибитор обратного захвата 5-НТ. 3-Хлороимипрамин, который подавляет обратный захват и 5-НТ, и норадреналина, широко используют в качестве антидепрессанта в Европе и в Канаде. Другие соединения, которые в настоящее время представляют интерес или же были проанализированы в качестве антидепрессантов, включают в себя флувоксамин (Ьцуох®), циталопрам (Се1еха®), эсциталопрам (Ьехарго®), сертралин (Ζο1οίΐ®), бупропион (\Уе11Ьи1пи\ ΖуЬаη®), ребоксетин (Ебгопах®) и миртазапин (Ветегоп®). Флувоксамин облегчает серотонинэргическую нейропередачу в результате сильного и селективного ингибирования обратного захвата серотонина в пресинаптических нейронах. Ребоксетин представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норадреналина и весьма полезен при лечении тяжелой депрессии. Однако другие соединения, такие как милнаципран (1хе1®), венлафаксин (Ейсхог®), дулоксетин (СушЬаЙа®), миртазапин и атомоксетин (81гайега®), блокируют обратный захват и 5-НТ, и норадреналина.

Многие из указанных соединений, особенно ТСА, при введении терапевтических количеств обладают неблагоприятными побочными эффектами. Неблагоприятные эффекты, чаще наблюдаемые при лечении с использованием 88ΒΙ, характеризуются расстройствами желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота, диарея/частый жидкий стул в 6-37% случаев (Ьеоиагб е1 а1., Эгидх 1992; 43 (8ирр1. 2): 3-9), а также половой дисфункцией. По частоте встречаемости тошнота является основным неблагоприятным эффектом. Указанные неблагоприятные эффекты, несмотря на неострый характер, отпугивают некоторых пациентов от лечения с использованием 88ΒΙ. Неблагоприятные эффекты, обусловленные ТСА, включают в себя сухость во рту, запор, смазанную картину антигистаминэргического действия, седативный эффект и прибавление в весе. МАО1 используют редко, так как данный класс лекарственных препаратов часто взаимодействует с рядом других лекарственных средств и во многом взаимодействует с пищей. Самые обычные побочные эффекты МАО1 включают в себя снижение кровяного давления в вертикальном положении и бессонницу. Избыточное количество лития является токсичным, а другие побочные эффекты включают в себя головокружение, диарею, сонливость, рвотную дрожь и прибавление в весе. Препараты ТСА могут взаимодействовать с МАО1 и вызывать лихорадку, нервное возбуждение, конвульсии и даже смерть.

Кроме того, 88ΒΙ взаимодействуют с другими антидепрессантами. Например, 88ΒΙ могут обусловить увеличение содержания ТСА, что приводит к аномалии сердечного ритма. Известно, что взаимодействие 88ΒΙ с МАО1 вызывает тяжелые, а иногда смертельные реакции, включая гипертермию, оцепенение, автономную нестабильность с возможными быстрыми флуктуациями жизненно важных функций организма, а также изменения в психическом состоянии, которые включают в себя сильное возбуждение, развивающееся до бредового состояния и комы. Серотониновый синдром происходит в результате чрезмерной стимуляции серотонинэргических рецепторов центральной и периферической нервной системы. Серотониновый синдром является опасным и потенциально смертельным синдромом, который связан с быстрыми изменениями в параметрах жизненно важных функций организма (лихорадка, колебания кровяного давления), потоотделением, тошнотой, рвотой, ригидностью мышц, миоклонусом, возбуждением, бредовым состоянием, судорогами и комой. Повышен риск судорог; необходима осторожность. Препараты 88ΒΙ не назначают совместно из-за повышения под действием этих лекарственных средств кровяного давления.

- 1 010430

В противоположность вышеописанным факторам, ΝΑΚΙ имеют совершенно иные характеристики. Они почти лишены сродства к участкам поглощения серотонина и дофамина или к адренэргическим, гистаминэргическим и мускариновым рецепторам. Побочные эффекты при блокировании обратного захвата норадреналина и увеличения их усвояемости в центральной и периферической нервной системе включают в себя тремор, тахикардию, а также приостановку мочевыделения. Возможное побочное действие препаратов ΝΆΚΙ включает в себя тошноту, головную боль, сухость во рту, седативный эффект, а также тремор.

Большинство побочных эффектов является дозозависимым. Поэтому пациенты, страдающие от таких побочных эффектов, будут испытывать благотворное воздействие от введения сниженной дозы препарата(ов), если указанная сниженная доза окажется терапевтически эффективной.

ΝΜΌΑ-рецепторы и психические расстройства

Рецептор Ν-метил-Б-аспартат (ΝΜΌΑ) представляет собой постсинаптический, ионотропный рецептор, который ответственен, между прочим, за возбуждающие аминокислоты глутаминовую и глицин и за синтетическое соединение ΝΜΌΑ, впредь именуемое рецептором. ΝΜΌΆ-рецептор контролирует поток двухвалентных (Са++) и одновалентных (Να+, К+) ионов в постсинаптических нервных клетках посредством ассоциированных с рецептором каналов (Рок1ег с1 а1., №Шгс 1987; 329: 395-396; Мауег с1 а1., Тгепбк ίη Ркагтасо1. 8сг 1990; 11: 254-260). Кроме того, вблизи участка связывания ΝΜΌΆ/глутамат/аспартат существует нечувствительный к стрихнину участок связывания глицина. Глицин вместе с глутаматом является коагонистом ΝΜΌΆ-рецепторного комплекса и одновременно связывает два агониста, которые необходимы для активации ΝΜΌΆ-рецепторного канала. Частичное связывание глициновых агонистов с этим участком аллостерически ингибирует участок связывания ΝΜΌΆ. Такие частичные глициновые агонисты считаются также антагонистами ΝΜΌΆ.

В числе других причин аномальная активация ΝΜΌΆ-рецептора, возникающая из-за чрезмерного и/или длительного синаптического уровня возбуждения глутаминовой аминокислоты или окислительного стресса, приводит к увеличению поступления кальция. Высокие уровни внутриклеточного кальция, который активирует биохимические каскады, влияющие на нормальную клеточную функцию, при сохранении в течение длительного периода времени воздействуют на белок, ДНК и разрушают мембраны, что приводит к повреждению клетки и в конечном итоге к ее гибели. Считается, что данный феномен, известный в качестве феномена усиления токсичности (сверхцитотоксичности), также ответственен за неврологическое повреждение, связанное с другими нарушениями, начиная от гипогликемии и остановки сердца до эпилепсии.

Чрезмерная активация глутаматных рецепторов осложняется также чувством страха и состояниями тревоги. У пациентов с психическими расстройствами по сравнению с обычными людьми обнаруживаются существенно более высокие уровни глутамата в плазме. В тестах на социальное взаимодействие у крыс блокирование базального глутаматного возбуждения выявляет анксиолитическиподобные эффекты (Вгобкш е1 а1., Ркагтасо1. Вюскет. Векау. 2002; 73 (2): 359-66). Кроме того, имеются сообщения, свидетельствующие об аналогичном поражении при хронических нейродегенеративных заболеваниях Гентингтона, Паркинсона и Альцгеймера (Μаίίκоη, №игото1еси1аг Μеб. 2003; 3 (2): 65-94). Установлено, что активация ΝΜΌΆ-рецептора ответственна за судороги после эпилептического припадка, а в некоторых моделях эпилепсии показано, что для возникновения эпилептических припадков необходима активация ΝΜΌΆ-рецептора.

Предполагают, что лекарственные средства, действующие на ΝΜΌΑ-рецептор, обладают существенным терапевтическим потенциалом. Например, в патенте США № 4904681, выданном Согб| е1 а1. (Согб| I), описано использование О-циклосерина, о котором известно, что он модулирует ΝΜΌΑ-рецептор для улучшения/усиления памяти и для лечения нарушений когнитивной функции, вызванной неврологическим расстройством. О-Циклосерин описан в качестве глицинового агониста, который связывает нечувствительный к стрихнину глициновый рецептор.

В патенте США № 5061721, выданном Согб| е1 а1. (Согб| II), описано использование сочетания Όциклосерина и О-аланина для лечения болезни Альцгеймера, лечения возрастного ухудшения памяти, лечения нарушений в обучении и лечения психотических нарушений, а также для улучшения памяти или улучшения обучения у здоровых индивидов. Ο-Аланин вводят в сочетании с О-циклосерином для уменьшения побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях О-циклосерина, в основном, тех из них, которые связаны с его угнетающим действием на рост бактерий, приводящим к обеднению естественной флоры кишечника. Ο-Аланин аннулирует ингибирующее действие О-циклосерина на бактерии. Сообщается также, что Ό-циклосерин, действительно, обладает свойством частичного агониста.

Известно, что некоторые производные адамантана и близкие соединения обладают антагонистической активностью к ΝΜΌΑ-рецептору. См., например, патенты США 6071966, 6034134 и 5061703, которые все включенные здесь путем ссылки.

Патент США № 5086072, выданный Тги11ак е1 а1., описывает использование 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (АСРС), о которой известно, что она модулирует ΝΜΌΑ-рецептор в качестве частичного агониста нечувствительного к стрихнину участка связывания глицина, для лечения нарушений психики, включая глубокую депрессию, биполярный психоз, дистимию и сезонное аффективное рас

- 2 010430 стройство. В нем также описано, что в животных моделях АСРС имитирует действие клинически эффективных антидепрессантов. К тому же в представленных примерах данное соединение вводят внутрибрюшинно.

Патентная заявка Мие11ег с1 а1. \¥О 00/02551 описывает соединения, активные в отношении участка обратного захвата серотонина и Ν-метил-О-аспартатного рецептора, которые можно использовать для лечения психических расстройств разных видов, таких как депрессия, навязчивые состояния (ОСО), нарушение сна, половая дисфункция и нарушение питания. В соответствии с данным РСТ большая активность по участку обратного захвата серотонина является предпочтительной (менее чем около 100 нМ), хотя благоприятна и промежуточная активность по ΝΜΌΑ-рецептору (1С₅₀ от около 100 нМ до 5 мкМ). Чрезмерно сильная активность ΝΜΌΑ-рецептора менее предпочтительна, поскольку возможны РСР-подобные побочные эффекты.

Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи, свыше 30-45% страдающих от депрессии пациентов, которым назначают антидепрессанты, реагируют лишь частично или вообще не реагируют на них. Даже среди пациентов, которых считают отреагировавшими на лечение, можно наблюдать остаточные симптомы депрессии. Наличие остаточных симптомов ассоциируется с неудовлетворительным прогнозом и повышенным риском рецидива. Стойкая депрессия, или не поддающаяся лечению депрессия, представляет собой нозологическую форму и поэтому идентифицируется только на основе неблагоприятного клинического результата. Таким образом, в данной области техники сохраняется необходимость создания комбинированного лечения депрессии с целью максимального повышения эффективности лечения пациентов во всех популяциях, а также для уменьшения нежелательных неблагоприятных побочных эффектов.

Краткое изложение существа изобретения

В настоящем изобретении разработан способ лечения пациента с психическим нарушением, выбранным из группы, состоящей из депрессии, дистимии, сезонного аффективного расстройства, биполярного нарушения и послеродовой депрессии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, сочетания, содержащего терапевтически эффективное (ί) первое количество соединения, обладающего свойствами функционального антагониста рецепторного комплекса Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), которое представляет собой мемантин или нерамексан; и (ίί) второе количество селективного ингибитора обратного захвата серотонина (88КТ), которое представляет собой циталопрам или эсциталопрам, причем сочетание первого и второго количества является эффективным при лечении указанного нарушения.

Данное сочетание лекарственных средств оказывает синергический терапевтический эффект.

В указанном способе 88К1 представляет собой циталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантин; или 88К1 представляет собой эсциталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантин; или 88К1 представляет собой циталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексан; или 88ΡΙ представляет собой эсциталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексан.

В одном из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере один из указанных функционального антагониста ΝΜΌΑ-рецептора и 88Р1-соединения из части (ίί) вводят в подпороговом или в субоптимальном количестве.

Циталопрам вводят в дозировке примерно от 10 до 60 мг/день, а мемантин вводят примерно от 1 до 60 мг/день.

Предпочтительно циталопрам вводят в количестве примерно от 20 до 40 мг/день, а мемантин вводят в количестве примерно от 5 до 20 мг/день;

или эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 1 до 30 мг/день, а мемантин вводят в дозировке примерно от 1 до 60 мг/день;

или эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 5 до 20 мг/день, и мемантин вводят в дозировке от 5 до 20 мг/день;

или циталопрам вводят в дозировке от 10 до 60 мг/день, а нерамексан вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день;

или циталопрам вводят в количестве примерно от 20 до 40 мг/день, а нерамексан вводят в количестве примерно от 25 до 75 мг/день;

или эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 1 до 30 мг/день, а нерамексан вводят в дозировке примерно от 10 до 100 мг/день;

или эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 5 до 20 мг/день, а нерамексан вводят в дозировке примерно от 25 до 75 мг/день.

Введение сочетания антагониста ΝΜΌΑ и 88ΡΙ усиливает терапевтический ответ по сравнению с лечением любым из указанных соединений в виде монотерапии.

Предпочтительны следующие варианты осуществления изобретения:

антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин, и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 10 мг/день, а 88К1 представляет собой циталопрам, и его вводят в количестве примерно от 10 до 60 мг/день;

антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин, и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 10 мг/день,

- 3 010430 а второе соединение представляет собой эсциталопрам, который вводят в количестве примерно от 1 до 30 мг/день;

антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин, и его вводят в количестве примерно от 1 до 60 мг/день, а 88ΡΙ представляет собой циталопрам, и его вводят в количестве примерно от 5 до 10 мг/день;

антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин, и его вводят в количестве примерно от 1 до 60 мг/день, а 88К1 представляет собой эсциталопрам, и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 5 мг/день;

антагонист ΝΜΌΆ представляет собой нерамексан, и его вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день, а 88К1 представляет собой циталопрам, и его вводят в количестве примерно от 5 до 10 мг/день;

антагонист ΝΜΌΆ представляет собой нерамексан, и его вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день, а 88ΡΙ представляет собой эсциталопрам, и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 5 мг/день;

антагонист ΝΜΌΆ представляет собой нерамексан, и его вводят в количестве примерно от 10 до 20 мг/кг, а 88К1 представляет собой циталопрам, и его вводят в количестве примерно от 10 до 60 мг/день;

антагонист ΝΜΌΆ представляет собой нерамексан, и его вводят в количестве примерно от 10 до 20 мг/кг, а 88К1 представляет собой эсциталопрам, и его вводят в количестве примерно от 1 до 30 мг/день.

Психическое нарушение, для лечения которого используется способ по изобретению, представляет собой вторичную депрессию (например, у пациентов после инфаркта миокарда), возникающую в результате системного заболевания (в частности, инфекция, эндокринное нарушение, коллагеноз сосудов, недостаток питания или неопластическое заболевание) или неврологического заболевания (множественный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травма головы, злокачественная опухоль головного мозга, последствия инсульта, раннее слабоумие или апноэ во сне).

Изобретение также включает композицию, содержащую функциональный антагонист ΝΜΌΑ-рецептора, который представляет собой мемантин или нерамексан, и 88К1, который представляет собой циталопрам или эсциталопрам, и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительны следующие варианты композиции по изобретению:

антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантингидрохлорид, а 88ΡΙ представляет собой циталопрамгидробромид;

антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантингидрохлорид, а 88ΡΙ представляет собой эсциталопрамоксалат;

антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексанмезилат, а 88ΡΙ представляет собой циталопрамгидробромид;

антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексанмезилат, а 88К1 представляет собой эсциталопрамоксалат.

Предпочтительно композиция представляет собой твердую лекарственную форму для перорального применения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. На фиг. 1 представлены данные о влиянии нерамексана в дозах от 0 до 20 мг/кг на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность у мышей линии С57В1. Данные дисперсионного анализа ^ноуа), соответственно, Е(4,52)=67,34, Р<0,001 и Е(3,41)=6,056; Р<0,01. Символы: *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 в сравнении с носителем.

Фиг. 2. На фиг. 2 представлены данные о влиянии имипрамина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Данные дисперсионного анализа ^иоуа), соответственно, Е(3,44)=17,94, Р<0,001 и Е(2,27)=3,388; Р<0,05. Символы: *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 в сравнении с носителем.

Фиг. 3. На фиг. 3 представлены данные о влиянии флуоксетина на неподвижность (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей С57/В1. Данные дисперсионного анализа (Лаоса), соответственно, Е(3,36)=17,186, Р<0,001 и Е(2,27)=1,42; Ν8. Символы: *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 в сравнении с носителем.

Фиг. 4. На фиг. 4 представлены данные о влиянии венлафаксина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Данные дисперсионного анализа (Απονη), соответственно, Е(4,44)=30,02, Р<0,001 и Е(2,27)=10,36; Р<0,001. Символы: *Р<0,05; ***Р<0,001 в сравнении с носителем.

Фиг. 5. На фиг. 5 представлены данные о влиянии взаимодействия 2,5 мг/кг нерамексана и имипрамина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Фиг. 6. На фиг. 6 представлены данные о влиянии взаимодействия 20 мг/кг нерамексана и имипрамина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Фиг. 7. На фиг. 7 представлены данные о влиянии взаимодействия 2,5 мг/кг нерамексана и флуоксетина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей

- 4 010430 линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Фиг. 8. На фиг. 8 представлены данные о влиянии взаимодействия 20 мг/кг нерамексана и флуоксетина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Фиг. 9. На фиг. 9 представлены данные о влиянии взаимодействия 2,5 мг/кг нерамексана и венлафаксина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Фиг. 10. На фиг. 10 представлены данные о влиянии взаимодействия 20 мг/кг нерамексана и венлафаксина на состояние неподвижности (левая панель) и двигательную активность (правая панель) у мышей линии С57/В1. Символы: *Р<0,05 в сравнении с носителем; #Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΙΜΙ; §Р<0,05 в сравнении с соответствующей дозой ΝΕΡ.

Подробное описание изобретения

Приблизительно треть пациентов не отвечает на 88ΡΙ и другие лекарственные препараты, вводимые в качестве монотерапевтических. В настоящем изобретении неожиданно получили усиленный терапевтический эффект относительно монотерапии для лечения депрессии и психических нарушений при использовании сочетания (ί) антагониста ΝΜΌΑ-рецептора и (ίί) селективного ингибитора обратного захвата серотонина (88К1), ингибитора обратного захвата норадреналина (ΝΑΡΙ), двухкомпонентного 88ΡΙ/ΝΑΡΙ (8ΝΚΙ) или трициклического антидепрессанта (ТСА). Указанные сочетания создают аддитивный (синергический) эффект при сниженных эффективных дозах каждого соединения по сравнению с монотерапией. Это продемонстрировано ниже с использованием животной модели депрессии.

Авторы настоящего изобретения задумывали и показали впервые, что клиническое введение 1-аминоциклогексанового производного, такого как мемантин или нерамексан, в сочетании с 88К1, ΝΑΡΙ, 8ΝΚΙ или ТСА неожиданно оказалось чрезвычайно полезным фармакотерапевтическим подходом в лечении депрессии, в том числе устойчивой к лечению депрессии, а также других психических нарушений.

Преимущества настоящего изобретения заключаются в следующем:

(ί) создание повышенной антидепрессантной активности (по сравнению с монотерапией) получают путем сочетания функционального антагониста ΝΜΌΑ-рецептора и 88ΚΙ, ΝΑΡΙ, 8ΝΚΙ или ТСА. Указанное сочетание повышает терапевтический эффект обоих соединений в большей степени, чем если бы любой из них вводить отдельно;

(ίί) создание альтернативной терапии для пациентов, которые толерантны или частично толерантны к антидепрессантной монотерапии; и (ίίί) получение терапевтической эффективности при более низких (например, субоптимальных или подпороговых) дозах, что тем самым уменьшает побочные эффекты (обсуждается выше), вызываемые любым соединением, и/или повышает эффективность любого соединения в результате синергического либо аддитивного механизма.

Антагонисты ΝΜΌΑ-рецептора

Антагонисты ΝΜΌΑ-рецептора потенциально находят широкое применение при лечении пациентов с рядом нарушений ЦНС, включая острую нейродегенерацию (например, связанную с инсультом или травмой), хроническую нейродегенерацию (например, связанную с болезнью Паркинсона, ΑΌ, болезнью Гентингтона и боковым амиотрофическим склерозом [ΑΌδ]), эпилепсию, лекарственную зависимость, депрессию, страх и хроническую боль (см. обзор: Рагкопк е1 а1., Όπ.ι§ Кедк РегкресЦ 1998, 11: 523-533; Рагкопк е1 а1., 1999, выше; беп(кс11 аиб Ео11г №игоркусйорйагтасо1о§у, 1999, 20: 201-205; ОоЫе, Тйегар1е, 1995, 50: 319-337).

Функциональное ингибирование ΝΜΌΑ-рецепторов можно осуществить посредством воздействия на различные участки узнавания в рамках ΝΜΌΑ-рецепторного комплекса, такие как первичный медиаторный участок (конкурентный), фенциклидиновый участок (неконкурентный), расположенный внутри катионного канала, полиаминный модуляторный участок и нечувствительный к стрихнину коагонистичный глициновый участок (глицин В) (Рагкопк е1 а1., 1999, выше). Так как ΝΜΌΑ-рецепторы играют ключевую физиологическую роль в различных формах синаптической пластичности, которые участвуют в обучении и памяти (см., например, СоШпдпбде апб 8тдег, Тгепбк Р1агтасо1. 8сЕ, 1990, 11: 290-296), нейропротективные агенты, обладающие высоким сродством к ΝΜΌΑ-рецепторам, очевидно, нарушают нормальную синаптическую передачу и вызывают тем самым многочисленные побочные эффекты. Безусловно, многие антагонисты ΝΜΌΑ-рецептора, идентифицированные на сегодняшний день, производят весьма нежелательные побочные эффекты в дозах в пределах их предполагаемого терапевтического диапазона. Так, клинические испытания, оказавшиеся неудачными в отношении получения хорошей терапевтической эффективности, обусловлены многочисленными побочными эффектами для таких антагонистов ΝΜΌΑ-рецептора, как дизоцилпин ((+)ΜΚ-801; (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5,10иминмалеат), Сегек1аТ' (СИ8-1102), Ь1со81ше1® (ΑСΕΑ 1021), 8е1Го1еТ (СС8-19755), и Ό-СРР-епе (8ΌΖ ΕΑΑ 494; ΕΑΑ-494-^ерр^к, ЕрберЦа, 1998, 39 (8ирр1. 5): 2-6; 8уетЬ)огпкбоШг е1 а1., Ерйерща, 1993, 34:

- 5 010430

493-521; 8СВ1Р 2229/30, 1997, р.21). Поэтому в данной области была поставлена задача создать антагонисты ΝΜΌΑ-рецептора, которые препятствуют патологической активации ΝΜΌΑ-рецепторов, но позволяют проявлять им физиологическую активность.

В рамках настоящего изобретения термин лекарственные препараты, антагонисты ΝΜΌΑ используют для ссылки на лекарственные препараты, которые могут подавлять нормальную синхронизацию нейронных запусков, опосредованных ΝΜΌΆ-рецептором. Предпочтительными лекарственными препаратами, антагонистами ΝΜΌΆ в настоящем изобретении являются производные 1-аминоциклогексана, такие как мемантин и нерамексан. Данные соединения обладают также 5НТ3-антагонистической активностью и/или нейрональной антагонистической активностью никотинового рецептора.

Используемые в настоящем изобретении антагонисты ΝΜΌΆ-рецепторов включают в себя следующие соединения.

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) является аналогом 1-аминоциклогексана (амантадин) и раскрыт в патентах США №№ 4122193, 4273774, 5061703 и 5614560. Нерамексан (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) также является производным 1-аминоциклогексана и раскрыт в патенте США № 6034134.

Мемантин и нерамексан, а также некоторые другие 1-аминоалкилциклогексаны представляют собой системноактивные неконкурентные антагонисты ΝΜΌΆ-рецептора, обладающие умеренным сродством к данному рецептору. Они проявляют сильные потенциалозависимые характеристики и быстрые кинетики блокирования/разблокирования (Рагкопк е! а1., 1999, выше; Обг1е1теуег е! а1., Лг/пспп-Еогкй/Огид Век., 1992, 42: 904-913; ХУбчЫаб е! а1., Ιηΐ. 1. Оеба!. РкусЫабу, 1999, 14: 135-146; Вода\\'ккг Лтшо АсЮк, 2000, 19: 133-49; Оапукх е! а1., Сигг. Рбагт. Оек., 2002, 8: 835-43; бгдепкопк е! а1., Еиг. 1. Μеб. Сбет., 2000, 35: 555-565). Данные соединения отделяются из ΝΜΌΑ-рецепторных каналов гораздо быстрее, чем антагонисты с высоким сродством к ΝΜΌΑ-рецептору, такие как (+)ΜΚ-801, и ослабляют нарушение нейрональной пластичности, вызванное тонической сверхстимуляцией ΝΜΌΑ-рецепторов. Из-за их относительно низкого сродства к данному рецептору, сильной потенциалозависимости и кинетики быстрого блокирования/разблокирования данные соединения в существенной мере лишены побочных эффектов, присущих другим антагонистам ΝΜΌΑ-рецептора, в пределах их терапевтических доз (КогпбиЬег е! а1., Еиг. 1. Рбагтасо1., 1991, 206: 297-311). Действительно, клиническое применение мемантина в течение 15 лет показало его хорошую толерантность более чем у 200000 пациентов (Рагкопк е! а1., 1999, выше).

Предполагается, что мемантин, нерамексан и другие 1-аминоалкилгексаны пригодны для частичного снятия симптомов прогрессирующих нейродегенеративных нарушений, таких как деменция в ΑΌ, болезнь Паркинсона, а также спастичность (см., например, патенты США №№ 5061703, 5614560 и 6034134; Рагкопк е! а1., 1999, выше; ЫбЫик, ΑΌΑΌ, 1999, 13: 8172-178; Оапукх е! а1., №иго!ох. Век., 2000, 2: 85-97; \Уб1Ь1аб апб Роббк, 1п!. 1. Оебаб. РкусЫабу, 1999, 14: 135-146; Оббе1теуег е! а1., 1992, выше; Оапукх е! а1., Сигг. Рбагт. Оек., 2002, 8: 835-843; бгдепкопк е! а1., Еиг. 1. Ыеб. Сбет., 2000, 35: 555-565). Данные заболевания проистекают вследствие нарушения глутаматергической передачи, то есть избыточного поступления кальция через каналы ΝΜΌΑ-рецептора, что ведет к разрушению клеток головного мозга в различных областях головного мозга, приводя к нарушению данной функции и, одновременно, к разрушению клеток головного мозга (Сбо1, 1. №игоЬю1., 23: 1261-1276, 1992; Во!бтап апб О1пеу, Тгепбк №игоксг, 10: 299, 1987; Кетр е! а1. , Тгепбк Рбагтасо1. 8сг, 8: 414, 1987). Систематическое лечение взрослых крыс мемантином усиливает гиппокампальную долговременную потенциацию, повышая стойкость синаптической пластичности, улучшая возможности пространственной памяти, а также восстанавливает пространственную память, поврежденную агонистами ΝΜΌΑ-рецептора (Вагпек е! а1., Еиг. 1. №игоксг, 1996; 8: 65-571; 2а)асхко\\'кк| е! а1., №игорбагт., 1997, 36: 961-971). Было также предположено, что производные 1-аминоциклогексана, и в частности мемантин, пригодны для лечения вызванного СПИД слабоумия (патент США № 5506231), невропатических болей (патент США № 5334618), ишемии головного мозга (патент США № 5061703), эпилепсии, глаукомы, печеночной энцефалопатии, множественного склероза, инсульта, а также поздней дискинезии (Рагкопк е! а1., 1999, выше). Более того, было показано, что мемантин и нерамексан избирательно блокируют термальную гипералгезию и механическую аллодинию в некоторых моделях хронических и невропатических заболеваний в дозах, которые существенно не влияют на моторную активность, без того чтобы явно влиять на моторные рефлексы. Показано также, что производные 1-аминоциклогексана обладают иммуномодуляторной, противомалярийной активностью, а также активностью против вируса Вогпа и против гепатита С (см., например, патент США № 6034134 и приведенные в нем ссылки).

Также предполагалось, что производные 1-аминоциклогексана, такие как мемантин и нерамексан (см. патентную заявку США № 09/597102 и ее соответствующую международную патентную заявку РСТ ЕР 01/06964, опубликованную в виде \¥О 01/98253 27 декабря 2001г.; патент США № 6034134), функционируют помимо опосредованных ΝΜΌΑ путей. Так, было показано, что мемантин подавляет опосредованный 5НТ3 ток (в природных ΝΕ-115-клетках и в гетерологичных НЕК-293-клетках) и опосредованные ΝΜΌΑ-рецептором импульсы (в срезах гиппокампа крысы) приблизительно с одинаковым сродством (Рагкопк е! а1., 1999, выше; Ваттек е! а1., 2001, №игоксг Ьей., 306: 81-84). Было также показано, что нерамексан, подобно мемантину, ингибирует опосредованные 5-НТ3-рецептором импульсы (Ваттек е! а1., 2001, №игоксг Ье!!., 306: 81-84). Известно также, что антагонисты 5НТ3-рецептора улучшают у

- 6 010430 животных обучение и память (Сагй е! а1., 1997, Вейау. Вгат Ке8., 82: 185-194; Кегтк апб. 81аиЫ1, 1997, 1. Иеигорйу81о1., 77: 517-521).

Определения

Производные 1-аминоциклогексана, используемые в качестве антагонистов ΝΜΏΑ, иллюстративно можно представить следующей общей формулой (I):

в которой

К* представляет собой -(Ά^-^Κ/Κ^-ΝΚ^Κ⁴;

п+т=0, 1 или 2;

А выбрано из группы, состоящей из линейного или разветвленного низшего алкила (С₁-С₆), линейного или разветвленного низшего алкенила (С₂-С₆) и линейного или разветвленного низшего алкинила (С2-С₆);

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила (С1-С6), линейного или разветвленного низшего алкенила (С2-С6), линейного или разветвленного низшего алкинила (С2-С6), арила, замещенного арила и арилалкила,

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила (С1-С6), линейного или разветвленного низшего алкенила (С2-С6), линейного или разветвленного низшего алкинила (С2-С6), или вместе образуют алкилен (С2-С10) или алкенилен (С2-С10), или вместе с N образуют 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен, включая замещенный (алкил (С1-С6), алкенил (С2-С6)) 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен; либо К³ или К⁴ независимо могут соединяться с К^р, К⁴, К^г или К⁸, образуя цепь алкилена -СН(К⁶)-(СН2)₁, где 1=0 или 1, левая часть алкиленовой цепи присоединена к и или Υ, а правая часть алкиленовой цепи присоединена к Ν, а К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила (С1-С6), линейного или разветвленного низшего алкенила (С2-С6), линейного или разветвленного низшего алкинила (С2С6), арила, замещенного арила и арилалкила; либо К³ или К⁴ могут независимо соединяться с К⁵, образуя цепь алкилена, представленную формулой -СН2-СН2-СН2-(СН2)1-, или цепь алкенилена, представленную формулой -СН=СН-СН2-(СН₂)_Г, -СН=С=СН-(СН₂)_Г или -СН₂-СН=СН-(СН₂)_Г, где 1=0 или 1, и левая часть алкиленовой или алкениленовой цепи присоединена к Ψ, а правая часть алкиленового кольца присоединена к Ν;

К⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила (С₁-С₆), линейного или разветвленного низшего алкенила (С₂-С₆) и линейного или разветвленного низшего алкинила (С₂-С₆), либо К⁵ соединен с углеродом, к которому он прикреплен, и с углеродом смежного цикла, образуя двойную связь;

К^р, К⁴, К^г, и К⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила (С1-С6), линейного или разветвленного низшего алкенила (С2-С6), линейного или разветвленного низшего алкинила (С2-С6), циклоалкила (С3-С6) и арила, замещенного арила и арилалкила, или К^р, К⁴, К^г, и К⁸ независимо могут образовывать двойную связь с и или с Υ, к которому он присоединен, или К^р, К⁴, К^г, и К⁸ могут соединяться вместе, образуя низший алкилен -(СН2)_х- или низший алкениленовый мостик, в котором х равен 2-5 включительно, и этот алкиленовый мостик может, в свою очередь, быть соединен с К⁵, образуя дополнительный низший алкилен -(СН₂)_у- или низший алкениленовый мостик, где у равно 1-3 включительно;

символы и, V, Ψ, X, Υ, Ζ представляют собой углеродные атомы и включают оптические изомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, энантиомеры, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и смеси соединений в рамках формулы (I).

Данный цикл, определяемый ϋ-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ, предпочтительно выбран из группы, состоящей из циклогексана, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекс-1,4-диена, циклогекс-1,5-диена, циклогекс2,4-диена и циклогекс-2,5-диена.

Можно использовать различные соли и изомеры (включая стереоизомеры и энантиомеры) антагонистов ΝΜΏΑ. Используемый термин соли может включать кислые аддитивные соли или аддитивные соли свободных оснований. Примеры кислот, которые можно использовать для создания фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная, малеиновая, янтарная или лимонная кислота и т.д. Все указанные соли (или иные подобные соли) можно получить традиционными способами. Природа данной соли или изомера не существенна при условии, что она не токсична и практически не подавляет требуемую фармакологическую активность. Предпочтительная

- 7 010430 соль способа настоящего изобретения представляет собой мемантингидрохлорид. Другой предпочтительной солью является нерамексанмезилат.

Термин производное 1-аминоциклогексана используют здесь для того, чтобы описать соединение, которое производят из 1-аминоциклогексана (или пригодного его производного, такого как нерамексан или мемантин) в используемом способе для создания подобного, но несколько отличающегося лекарственного средства.

Термин аналог или производное, используемый здесь в традиционном фармацевтическом смысле, относится к молекуле, которая структурно сходна с основной молекулой (такой, как 1-аминоциклогексан), но была модифицирована целевым и контролируемым способом для замены одного или нескольких заместителей в данной основной молекуле на альтернативный заместитель с тем, чтобы произвести молекулу, которая подобна по структуре данной основной молекуле. Синтез и отбор аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации слегка модифицированных вариантов известного соединения, которое может обладать улучшенными или дополнительными признаками (такими, как наибольшая действенность и/или селективность по конкретному целевому рецепторному типу, наибольшая способность к прохождению через гематоэнцефалический барьер, наименьшие побочные эффекты и т.п.), осуществляют способом создания лекарственного средства, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Иллюстративные примеры производных 1-аминоциклогексана включают, без ограничения, производные 1-аминоалкилциклогексана, выбранные из группы, состоящей из

1-амино-1,3,5-триметилциклогексана,

1-амино-1 (транс),3(транс),5-триметилциклогексана,

1-амино-1 (цис),3(цис),5-триметилциклогексана,

1-амино -1,3,3,5 -тетраметилциклогексана,

1-амино -1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексана (нерамексан),

1-амино -1,3,5,5 -тетраметил-3 -этилциклогексана,

1-амино -1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексана,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3 -этилциклогексана,

1-амино-( 18,58)цис-3 -этил-1,5,5-триметилциклогексана,

1-амино -1,5,5-триметил-транс -3 -этилциклогексана,

1-амино-(1Д,58)транс-3 -этил- 1,5,5-триметилциклогексана,

1-амино-1 -этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,

1-амино-1 -пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,

Ν-метил-1 -амино -1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,

Ы-этил-1 -амино -1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексана, №(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламина, 1-амино-1 -пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана, 1-амино-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа), 3-пропил-1,3,5,5 -тетраметилциклогексиламинсемигидрата,

1-амино -1,3,5,5 -тетраметил-3 -этилциклогексана,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексана,

1-амино-1,3-диметил-3 -пропилциклогексана,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметил-3 (цис)-пропилциклогексана,

1-амино-1,3-диметил-3 -этилциклогексана,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексана, цис-3-этил-1 (транс)-5-триметилциклогексамина,

1-амино-1,3(транс)-диметилциклогексана, 1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламина, 1-амино-1 -метил-3(транс)-пропилциклогексана, 1-метил-3 (цис)-пропилциклогексиламина, 1-амино-1 -метил-3(транс)-этилциклогексана, 1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)-этилциклогексана, 1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)-этилциклогексана, цис-3-пропил-1,5,5 -триметилциклогексиламина, транс-3 -пропил- 1,5,5-триметилциклогексиламина, №этил-1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексиламина, Ν-метил-1 -амино -1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,

1- амино-1 -метилциклогексана,

Ν,Ν-диметилД -амино -1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексана,

2- (3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламина, 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амина, 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1 )этиламинсемигидрата,

- 8 010430

Ы-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексана, 1-амино-1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексана, 1-амино-(1К,8 8)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексана, 1-амино-(18,8 8)цис-5-этил-1,3,3 -триметилциклогексана, 1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)-изопропилциклогексана, 1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)-изопропилциклогексана, 1-амино-1 -метил-3(цис)-этилциклогексана, 1-амино-1 -метил-3(цис)-метилциклогексана, 1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексана, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, 1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексана, 1-амино-1 -этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана, Ы-этил-1 -амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, Ы-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-[1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексил]пирролидина или пиперидина, Ы-[1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексил]пирролидина или пиперидина, Ы-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ы-[(18,88)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидина или пиперидина, Ы-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидина или пиперидина, Ν-[(1Κ,8 8)транс-5 -этил ,3,3 ,-триметилциклогексил] пирролидина или пиперидина, Ы-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидина или пиперидина, N-(1 -пропил-3,3,5,5 -тетраметилциклогексил)пирролидина или пиперидина, №(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина, их оптических изомеров, диастереомеров, энантиомеров, гидратов, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

Некоторые производные 1-аминоциклогексана общей формулы (I) включают случай, когда три осевых заместителя, например К^р, К^г и К⁵, все вместе образуют переходный мостик с производимыми соединениями (так называемые 1-аминоадамантаны), поясняемые ниже формулами 11Ь-1к1

Некоторые производные 1-аминоциклогексана формулы (I), в которой п+т=О, и, V, X, Υ и Ζ, образуют циклогексановый цикл, а один или оба К³ и К⁴, независимо соединенные в указанный циклогексановый цикл с помощью алкиленовых мостиков, образованных посредством К^р, К^д, К^г, К⁸ или К⁵, представлены нижеследующими формулами 111а-111с

- 9 010430

где К⁴, К^г, К⁸, К^г и К⁵ представляют собой, как указано выше для формулы (I), К⁶ представляет собой водород, линейный или разветвленный низший алкил (Сц-С₆), линейный или разветвленный низший алкенил (С₂-С₆), линейный или разветвленный низший алкинил (С₂-С₆), арил, замещаемый арил или арилалкил Υ является насыщенным или может соединяться с К⁶ для образования углеродно-водородной связи с углеродным циклом, к которому он присоединен, 1=0 или 1 и к=0, 1 или 2, а......представляет простую или двойную связь.

Иллюстративные примеры производных 1-аминоциклогексана включают, без ограничения, 1аминоадамантан и его производные, выбранные из группы, состоящей из

1-амино-3-фениладамантана,

1-аминометиладамантана,

1- амино-3,5 - диметиладамантана (мемантина),

1-амино-3-этиладамантана, 1-амино-3-изопропиладамантана, 1-амино-3-н-бутиладамантана, 1- амино-3,5 - диэтиладамантана,

1- амино-3,5 - диизопропиладамантана,

1- амино-3,5 - ди-н- бутиладамантана,

1-амино-3-метил-5-этиладамантана,

1-Ν-метиламино-3,5 - диметиладамантана,

1-\-эгилами1 ю-3,5 -диметиладамантана,

1-№изопропиламино-3,5 -диметиладамантана,

1-Н№ диметиламино-3,5 -диметиладамантана,

1-№метил^-изопропиламино-3-метил-5-этиладамантана,

1-амино-3-бутил-5-фениладамантана,

1-амино-3-пентиладамантана,

1- амино-3,5 - дипентиладамантана,

1- амино-3-пентил-5-гексиладамантана,

1- амино-3-пентил-5-циклогексиладамантана,

1-амино-3-пентил-5-фениладамантана,

1- амино-3-гексиладамантана,

1- амино-3,5 - дигексиладамантана,

1-амино-3-гексил-5-циклогексиладамантана,

1-амино-3-гексил-5-фениладамантана,

1- амино-3-циклогексиладамантана,

1- амино-3,5 - дициклогексиладамантана,

1- амино-3-циклогексил-5-фениладамантана,

1- амино-3,5 - дифениладамантана,

1- амино-3,5,7-триметиладамантана,

1- амино-3,5 - диметил-7-этиладамантана,

1- амино-3,5 - диэтил-7-метиладамантана,

1-№пирролидино- и И^пиперидинпроизводных,

1- амино-3-метил-5-нрониладамантана, 1-амино-3-метил-5-бутиладамантана, 1- амино-3-метил-5-пентиладамантана, 1-амино-3-метил-5-гексиладамантана,

1- амино-3-метил-5-циклогексиладамантана,

1- амино-3 - метил-5 - ф ениладамантана,

1-амино-3-этил-5-пропиладамантана,

1- амино-3-этил-5 - бутиладамантана,

1- амино-3-этил-5-пентиладамантана,

1- амино-3-этил-5-гексиладамантана,

1- амино-3-этил-5-циклогексиладамантана,

1- амино-3-этил-5 - фениладамантана,

- 10 010430

1-амино-3 -пропил-5 -бутиладамантана,

1-амино-3 -пропил-5 -пентиладамантана,

1-амино-3 -пропил-5 -гексиладамантана,

1-амино-3 -пропил-5 -циклогексиладамантана,

1-амино-3 -пропил-5 -фениладамантана,

1-амино-3 -бутил-5-пентиладамантана,

1-амино-3 -бутил-5-гексиладамантана,

1-амино-3 -бутил-5-циклогексиладамантана, их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, производные Ν-метила, Ν,Νдиметила, Ν-этила, Ν-пропила, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Производные 1-аминоадамантана формул 1ГЬ и ГГб, включая мемантин, как правило, получают путем алкилирования галогенированных адамантанов, предпочтительно бромо- или хлороадамантанов. Дии тризамещенные адамантаны получают путем дополнительного галогенирования и алкилирования. Аминогруппу вводят либо путем окисления с помощью триоксида хрома и бромирования с помощью НВг, или бромирования с помощью брома и реакции с помощью формамида с последующим гидролизом. Аминофункцию можно алкилировать в соответствии с общепринятыми способами. Метилирование, например, может оказаться эффективным в реакции с помощью хлорметилового эфира и последующего восстановления. Этиловую группу можно ввести путем восстановления соответствующего ацетамида. Более подробно о синтезе см., например, патенты США №№ 5061703 и 6034134. Дополнительные методики синтеза вышеприведенных соединений можно найти в предварительных заявках с порядковым № 60/350974, поданной 7 ноября 2001г., порядковым № 60/337858, поданной 8 ноября 2001г., и порядковым № 60/366386, поданной 21 марта 2002г., все включены путем ссылки.

В соответствии с настоящим изобретением производные 1-аминоциклогексана формулы (I) можно применять как таковые или использовать в виде их фармацевтически приемлемых солей, включая, например, кислые аддитивные соли, такие как хлористо-водородные, бромисто-водородные, сульфаты, ацетаты, сукцинаты или тартраты, или их кислые аддитивные соли с фумаровой, малеиновой, лимонной, или фосфорной кислотой.

Кроме того, используя известные в данной области техники способы, можно создать аналоги и производные соединений настоящего изобретения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью сдерживания депрессии или иных психических расстройств, то есть более действенные и/или более селективные в отношении специфичного вида рецептора-мишени, либо с большей или меньшей способностью прохождения через гематоэнцефалический барьер млекопитающих (например, повышенная или сниженная скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер), меньшими побочными эффектами и т.п.

Термин психическое расстройство включает глубокую депрессию, биполярный психоз, униполярный психоз, дистимию, циклотимию, сезонное аффективное расстройство, а также послеродовую депрессию. Термин психическое нарушение относится также к вторичному психозу, проистекающему в результате системного неврологического заболевания. Примеры неврологических заболеваний включают множественный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травму головы, злокачественные опухоли головного мозга, последствия инсульта, раннее слабоумие и апноэ во сне, а также системные заболевания включают, но не ограничиваются, инфекции, эндокринные нарушения, недостаточное питание и заболевание, связанное с возникновением злокачественной опухоли. Вторичный психоз распространен также у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, у которых смертность в 3 раза выше по сравнению с пациентами, не подвергшимися постинфарктной депрессии.

Используемый здесь термин депрессия относится к клиническому синдрому, который включает стойкое тоскливое настроение или утрату интереса к жизнедеятельности, которые сохраняются по меньшей мере в течение 2 недель при отсутствии лечения. Критерии, заложенные в Руководстве по диагностике и статистике психических нарушений (ЭБМ-ГУ-ТК), можно использовать для диагностирования пациентов, страдающих психозом (Атспсап Ркус1па1пс ΑδδοοίαΙίοη. Э|адпо811с апб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 о£ Мсп1а1 Э|5огбсг5-Тсх1 Κβνίδίοη, 4'¹' еб. ХУакЫпЦоп: Атспсап РкусЫаМс Аккошабоп; 2000).

Аналогичный список критериев для психозов приведен также в Международной классификации болезней, версия 10 (МКБ-10), Всемирной Организации Здравоохранения.

Термин депрессия предполагает все заболевания и состояния, которые ассоциируются с депрессией, включая заболевания и состояния, классифицированные по шкале оценок в ШС-10 и ЭБМ-ГУ. Такие заболевания или расстройства включают глубокую депрессию, дистимию, приступы депрессии при биполярном психозе и приступы депрессии при других психических расстройствах, включая сезонные психические расстройства, такое как сезонное аффективное расстройство, субдепрессивное состояние, послеродовую депрессию, а также психические расстройства, связанные с общим клиническим состоянием, индуцированное каким-либо веществом психическое расстройство, рецидивирующее или не поддающееся лечению депрессивное состояние, обусловленную жестоким обращением детскую депрессию, атипичную депрессию, циклотимию, связанную с менструациями дисфорию, ассоциированную с соматогенным расстройством депрессию и не поддающуюся лечению депрессию.

- 11 010430

Глубокое депрессивное расстройство и дистимическое расстройство различают на основании хронического характера заболевания, тяжести и его стойкости. При глубокой депрессии тоскливое настроение длится в течение 2 недель. При дистимическом расстройстве тоскливое настроение наблюдается в течение большинства дней на протяжении 2 лет. Обычно глубокое депрессивное расстройство характеризуется резким контрастом по отношению к обычной деятельности. Индивид с приступом глубокой депрессии может обладать нормальной работоспособностью, и находиться в нормальном эмоциональном состоянии, и внезапно проявлять тяжелые симптомы депрессии. В противоположность этому, индивид с дистимическим нарушением страдает хронической депрессией и проявляет менее тяжелые симптомы, чем при глубокой депрессии.

Трициклические антидепрессанты или ТСА включают первичные, вторичные, третичные и замещенные амины, включающие амитриптилин, кломипрамин, тримипрамин, доксепин, нортринтилин, дезипрамин и протриптилин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или 88Κ.Ι включают флуоксетин, пароксетин (Рахй®), сертралин (Ζοίοίΐ®) и флувоксамин, а также его энантиомеры, такие как эсциталопрам (то есть Ьехарго®). Предпочтительными солями данных препаратов являются флуоксетингидрохлорид, флувоксаминмалеат, пароксетингидрохлорид и гидрохлоридполугидрат, циталопрамгидробромид, эсциталопрамоксалат и сертралингидрохлорид.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина или ΝΑΡΙ включают ребоксетин и атомоксетин. Более предпочтительны ребоксетинмезилат и атомоксетингидрохлорид.

Двухкомпонентные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина или 8ΝΚΙ включают венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. Более предпочтительны венлафаксингидрохлорид, милнаципрангидрохлорид и дулоксетингидрохлорид.

В рамках настоящего изобретения термин лекарственные препараты, антагонисты ΝΜΌΑ используют для ссылки на лекарственные препараты, которые могут ослабить неврональную активность, опосредованную ΝΜΌΑ-рецептором. Предпочтительные лекарственные препараты, антагонисты ΝΜΌΑ, представляют собой производные 1-аминоциклогексана и аналоги, включая аминоадамантаны, такие как мемантин и нерамексан.

Функциональный антагонист ΝΜΌΑ представляет собой любое соединение, которое обладает фармацевтически эффективным действием на человека и которое снижает избыточную активность ΝΜΌΑ-ответственных катионных каналов. В соответствии с настоящим изобретением функциональные антагонисты включают соединения, которые представляют собой частичные агонисты нечувствительного к стрихнину участка связывания глицина, а также конкурентные и неконкурентные антагонисты ΝΜΌΑ-рецепторного комплекса по другим связывающим участкам. Данный термин включает также факторы, которые модифицируют любым способом указанный ΝΜΌΑ-рецептор.

Конкурентный антагонист ΝΜΌΑ представляет собой соединение, обладающее свойствами конкурентного антагониста при сравнении с эндогенными нейромедиаторами глутаматом и аспартатом.

Неконкурентный антагонист ΝΜΌΑ представляет собой соединение, которое снижает активность катионных каналов, имеющих ворота, связанные с ΝΜΌΑ, расположенных иначе, чем нечувствительный к стрихнину участок связывания глицина или участок связывания ΝΜΌΑ. Пример такого участка, такого как мемантин, находится в соответствующем катионном канале. Предпочтительными являются неконкурентные антагонисты.

Используемый здесь термин воздействие относится к обратимому, облегчаемому, ингибирующему развитию, или предотвращающему явное симптоматическое проявление психического расстройства или состояния, к которому применим такой термин, либо к одному или нескольким симптомам таких расстройств или состояний. Используемый здесь термин лечение относится к акту лечения, так же, как и к только что приведенному воздействию. В настоящем изобретении термин воздействовать подразумевает облегчать или исключать один или несколько симптомов распознанного депрессивного расстройства, такого как депрессия, биполярный психоз или сезонное аффективное расстройство.

Используемый здесь термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству совокупных лекарственных препаратов для облегчения или исключения симптомов депрессивного расстройства, такого как отягощенное глубокое депрессивное расстройство, биполярный психоз, сезонное аффективное расстройство, дистимия, циклотимия.

Термин сочетание, приложенный к активным ингредиентам, используют здесь для определения отдельной фармацевтической композиции (состава), включающей оба лекарственных средства настоящего изобретения (то есть антагонист ΝΜΌΑ-рецептора и 88ΚΙ, ΝΑΡΙ. 8ΝΒΙ или ТСΑ), или для определения двух отдельных фармацевтических композиций (составов), причем каждая включает отдельное лекарственное средство настоящего изобретения (то есть антагонист ΝΜΌΑ-рецептора и 88ΒΙ), которые вводят совместно.

Термин потенцировать означает усиление действия лекарственного или биологического средства, или синергическое действие. В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин потенцировать подразумевает, что субоптимальное или подпороговое количество индивидуальных соедине

- 12 010430 ний можно вводить в сочетании для получения терапевтического эффекта, который почти равен или превышает действие индивидуального соединения при монотерапии. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антагонист ΝΜΌΆ потенцирует терапевтический эффект 88К1, 8ΝΚΙ, ΝΆΚΙ или ТСА. В другом варианте осуществления настоящего изобретения данные 88К1, 8ΝΚΙ, ΝΛΚ.Ι или ТСА потенцируют терапевтический эффект антагониста ΝΜΌΛ.

В рамках настоящего изобретения используемый здесь термин совместное введение относится к введению производного 1-аминоциклогексана и 88ΒΙ, ΝΑΒΙ, 8ΝΚΙ или ТСА одновременно в одной композиции, или одновременно в разных композициях, или последовательно. Однако при последовательном введении, которое рассматривают совместным, производное 1-аминоциклогексана и 88ΒΙ, ΝΛΚ.Ι. 8ΝΚΙ или ТСА следует вводить разделенными временным интервалом, что все еще делает возможным получать благоприятный эффект лечения, предотвращая, купируя симптом или поведение, ассоциируемые с депрессией или иным психическим нарушением у млекопитающего. Например, производное 1-аминоциклогексана и 88ΒΙ, ΝΑΒΙ, 8ΝΚΙ или ТСА следует вводить в один и тот же день (например, каждое соединение - 1 раз или 2 раза в день), предпочтительно в пределах 1 ч и наиболее предпочтительно одновременно.

Термин терапевтический эффективный, применяемый к дозе или к количеству, относится к тому количеству соединения или фармацевтической композиции, которые являются достаточными для получения требуемого действия после введения нуждающемуся в них млекопитающему. Что касается используемых здесь фармацевтических композиций, включающих производное 1-аминоциклогексана, например мемантин или нерамексан, и 88ΒΙ, например циталопрам или эсциталопрам, ΝΑΚΙ, 8ΝΚ.Ι или ТСА, то термин терапевтически эффективное количество/доза относится к количеству/дозе каждого соединения при их объединении, которая является достаточной для получения эффективного ответа при введении млекопитающему.

Термин подпороговый относится к количеству активного ингредиента, неадекватного для получения ответа, то есть любого количества ниже минимального эффективного количества, при использовании данного активного ингредиента в монотерапии.

Термин субоптимальный подразумевает количество активного ингредиента, генерирующего ответ, но не в полной его мере, который можно было бы получить при большем количестве активного ингредиента.

Термин аддитивный относится к объединенному эффекту введения двух соединений, когда суммарный ответ равен или почти равен сумме ответов при введении данных соединений в виде монотерапии.

Термин синергический относится к объединенному (сочетанному) эффекту введения двух терапевтических соединений, где суммарный ответ превышает сумму двух индивидуальных эффектов. Термин синергизм относится также к объединенному (сочетанному) эффекту введения количества одного соединения, которое при введении в виде монотерапии генерирует не поддающийся измерению ответ, а при введении в сочетании с другим терапевтическим соединением генерирует суммарный ответ, который выше, чем ответ, полученный с помощью одного второго соединения.

Выражение фармацевтически приемлемый, которое используется в связи с композициями настоящего изобретения, относится к молекулярным составляющим и иным ингредиентам таких композиций, которые физиологически толерантны и обычно не вступают в нежелательные химические взаимодействия при введении млекопитающему (например, человеку). В качестве используемого здесь термин фармацевтически приемлемый предпочтительно означает, что он апробирован федеральным контрольным органом или правительством штата или внесен в Фармакопею США либо в иные общепризнанные фармакопеи для использования на животных, и в частности на людях.

Термин носитель, применяемый к фармацевтическим композициям настоящего изобретения, относится к разбавителям, наполнителям или к средству доставки, с помощью которого вводят активное соединение (например, производное 1-аминоциклогексана или 88ΒΙ, МАК!, 8ΝΚΙ или ТСА). Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина, а также масла, включая масла из нефти, животных, растений и синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, вазелиновое масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в Ветшд1оп'8 РйагтасеиПса1 Зотепсез под ред. Е.^. Майш, 18⁴¹¹ Εάίΐίοη.

Используемый здесь термин субъект относится к млекопитающему. В частности, данный термин относится к людям, у которых зарегистрирована депрессия или психическое расстройство, которые рассматриваются выше в разделе Уровень техники.

Термин около или приблизительно обычно имеет значение в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% от данного значения или данного диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах, термин около означает приблизительно 1од (то есть порядок величины) в пределах коэффициента 2 от данного значения.

Фармацевтические композиции и введение

Совместно со способами настоящего изобретения созданы также фармацевтические композиции, включающие в себя терапевтически эффективное количество антагониста ПМЭА (такого, как мемантин или нерамексан) и/или терапевтически эффективное количество 88ΒΙ, ΝΑΚΙ, 8ΝΚΙ или ТСА (такого, как

- 13 010430 эсциталопрам), а также, необязательно, дополнительный носитель или наполнитель (все фармацевтически приемлемые). Указанные соединения могут быть составлены либо в одну композицию, либо в виде двух отдельных композиций, которые можно вводить совместно (в течение 1 дня, предпочтительно с интервалом в 1 час или наиболее предпочтительно одновременно). Предпочтительно, чтобы они были составлены в виде одной композиции или в виде двух отдельных композиций, которые предпочтительно вводят одновременно. Данные композиции можно составлять в день введения или раз в 2 дня. Таким образом, антагонист ΝΜΌΑ-рецептора для двукратного введения в сутки и 88ΒΙ, ΝΑΚΙ, 8ΝΚΙ или ТСА можно вводить 2 раза в день в виде одной или в виде двух разных композиций при каждом введении. Второе можно вводить 1 раз в сутки (или наоборот). Либо их можно вводить раз в сутки в виде одной или в виде двух разных композиций.

В раскрытых композициях и антагонист ΝΜΌΑ-рецептора, и антидепрессанты 88ΒΙ, ΝΑΚ.Ι, 8ΝΚΙ или ТСА могут быть представлены в терапевтически эффективных количествах либо один из них или оба могут находиться в субоптимальком или подпороговом количестве. Оптимальное терапевтически эффективное количество следует определять экспериментально, с точным соблюдением способа введения, формы вводимого лекарственного препарата, с указанием пути введения, данных о пациенте (например, масса тела, состояние здоровья, возраст, пол, чувствительность к конкретному терапевтическому агенту и т.п.), а также предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара. Как указано здесь, поскольку указанные два соединения проявляют синергический эффект, один или оба в сочетании должны быть эффективны в меньшем количестве, чем их соответствующее эффективное количество при монотерапии.

Данные соединения можно вводить перорально, местно, парентерально или через слизистую (например, трансбукально, путем ингаляции или ректально) в виде единицы лекарственной формы, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательно использовать пероральный путь. Указанные соединения можно вводить перорально в форме капсул, таблеток и пр. или в виде полужидкого или жидкого препарата (см. Кеттд1ои'8 Рйаттасеийса1 8с1еисе5, Маск 5 РиЫЫипд Со., ЕаМои, РА). Перорально вводимые лекарственные средства можно также вводить в форме регулируемого по времени высвобождаемого носителя, включая зависящие от диффузии, контролируемые системы в форме осмотических элементов, в форме связующих веществ с контролируемым растворением, а также в форме разрушаемых/разлагаемых элементов.

Для перорального введения в форме таблеток или капсул данные соединения можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связывающие вещества (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); добавки (например, лактоза, сахароза, глюкоза, манит, сорбит и иные восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция, или кислый фосфат кальция); увлажнители (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния, стеариновая кислота, стеариловый фумарат натрия, глицерилбегенат, кальцийстеарат и т.п.); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала) или смачивающие вещества (например, натриевая соль лаурилсульфата), окрашивающие или вкусовые вещества, желатин, подсластители, природные и синтетические камеди (такие, как камедь акации, трагакантовая камедь или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т. п. Указанные таблетки можно покрыть оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники. Сердцевину таблеток также можно покрыть с помощью концентрированного сахарного раствора, который может содержать гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно, данные таблетки можно покрыть полимером, известным специалистам в данной области техники, для чего данный полимер растворяют в низкокипящем органическом растворителе или в смеси органических растворителей.

Что касается лекарственного препарата в мягких желатиновых капсулах, то активные вещества можно смешать, например, с растительным маслом или с полиэтиленгликолем. Жесткие желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием любых вышеупомянутых наполнителей для таблеток, например лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производные целлюлозы или желатин. Кроме того, жесткие желатиновые капсулы можно заполнить жидким или полужидким лекарственным препаратом.

Данные композиции можно также включить в микрошарики или в микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (РСЬА) (см., например, патенты США №№ 5814344, 5100669 и 4849222; публикации РСТ № \¥О 95/11010 и \УО 93/07861). Биосовместимые полимеры, пригодные для контролируемого высвобождения лекарственного препарата, включают, например, полимерную молочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапрлактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатически агрегированные сополимеры гидрогелей.

Лекарственные препараты данных соединений в полужидкой или жидкой форме находятся в компетенции специалистов в данной области техники, поскольку данный активный ингредиент высокорастворим в водной среде. Обычно данное(ые) активное(ые) вещество(а), например мемантин и 88К1, должны составлять 0,1-99 мас.% данного лекарственного препарата, точнее, 0,5-20 мас.% для лекарственных препаратов, предполагаемых для инъекции, и 0,2-50 мас.% для лекарственных препаратов, подходящих

- 14 010430 для перорального введения.

Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, либо они могут быть представлены в виде обезвоженного продукта с воссозданием в воде или в ином подходящем носителе перед использованием. Препараты для перорального введения можно соответствующим образом создать для получения контролируемого или отсроченного высвобождения данного активного соединения. Конкретный пример перорального регулируемого по времени высвобождения фармацевтического препарата описан в патенте США №5366738.

Для перорального введения в жидкой форме данные соединения можно объединять с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими веществами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами), эмульгирующими веществами (например, лецитином или камедью акации), неводными носителями (например, миндальным маслом, сложными эфирами масел, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропилпарагидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и т. п. Стабилизирующие вещества, такие как антиоксиданты (ΒΗΑ, ВНТ, пропилгаллат, натриевая соль аскорбиновой кислоты, лимонная кислота), также можно добавлять для стабилизации дозированных форм. Например, растворы могут содержать от 0,2 до 20 мас.% мемантина, уравновешенной сахаром и смесью этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Факультативно такие жидкие композиции могут содержать красящие вещества, вкусовые вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или иных наполнителей, известных специалистам в данной области техники.

Для введения путем ингаляции данные соединения можно традиционно доставлять в форме аэрозольного распрыскивания, осуществляемого из герметизированных упаковок, или с помощью распылителя с использованием газа-распылителя в аэрозольной упаковке, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторметана, углекислого газа или иного подходящего газа. В случае герметизированного аэрозоля дозированную единицу можно определить с помощью показания счетчика для выпускного клапана. Капсулы и патроны, например, из желатина для использования в ингаляторе или в инсуффляторе могут включать препарат, содержащий пылевидную смесь из данного соединения и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.

Растворы для парентерального применения путем инъекций можно получить в виде водного раствора из водорастворимой фармацевтически приемлемой соли данных активных веществ, предпочтительно в концентрации от 0,5 до 10 мас.%. Данные растворы могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферные вещества и для удобства могут быть расфасованы в ампулы в виде разных дозовых единиц.

Дозовые единицы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или могут быть получены в форме суппозиториев или удерживающей клизмы, включающих указанные соединения в смеси с нейтральной жировой основой, либо в форме желатиновых ректальных капсул, включающих данные активные вещества в смеси с растительным маслом или с парафиновым маслом.

Лекарственные препараты настоящего изобретения можно доставлять парентерально, то есть путем внутривенного (ί.ν.), интрацеребровентрикулярного (ί.ο.ν.), подкожного (8.С.), внутрибрюшинного (ί.ρ.), внутримышечного (1.т.), субдермального (δ.ά.) или внутрикожного (ί.ά.) введения, путем непосредственной инъекции, с помощью, например, болюсной инъекции или непрерывного вливания. Лекарственные препараты могут быть представлены в единице дозированной формы, например в ампулах или в контейнерах для множества доз, с добавлением консерванта. Альтернативно, данный активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для воссоздания перед использованием с помощью подходящего носителя, например стерильной апирогенной водой.

В настоящем изобретении создана также фармацевтическая упаковка или набор, включающие один или несколько контейнеров, содержащие антагонист ΝΜΌΑ и ингибиторы 88К1, ΝΑΒΙ, 8ΝΚ1 или ΤСΑ, а также контейнеры с нанесенными с левой стороны миллилитровыми делениями.

Определение доз

Описываемые здесь дозы соответствующих компонентов в представленных композициях определяют для того, чтобы данная доза, вводимая непрерывно или порциями, не превышала количества, определяемого после подведения результатов для испытуемых животных и результатов обследования индивидуального состояния пациентов. Конкретная доза, конечно же, варьирует в зависимости от методики дозирования, от общих данных состояния здоровья пациента или подопытного животного, таких как возраст, масса тела, пол, чувствительность, питание, время дозирования, от используемых в сочетании лекарственных препаратов и тяжести заболевания. Надлежащую дозу и частоту дозирования при некоторых состояниях можно определить путем тестирования на основании вышеприведенных индексов, но можно и уточнить и, вместе с тем, определить в соответствии с оценкой практикующего врача и данных для каждого пациента (возраст, общее состояние, тяжесть симптомов, пол и т.д.) и в соответствии с результатами общепринятых клинических методов.

Токсичность и терапевтическую эффективность композиций настоящего изобретения можно определить по результатам выполненных на экспериментальных животных общепринятых фармацевтических методик, например путем определения ΌΌ₅₀ (определение летальной дозы для 50% животных данной

- 15 010430 популяции) и ΕΌ₅₀ (определение терапевтически эффективной дозы для 50% животных данной популяции). Соотношение дозы между терапевтическим и токсическим действием представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить в виде соотношения ΕΌ₅₀/ΕΌ₅₀. Композиции, которые обнаруживают большие терапевтические индексы, являются предпочтительными.

Сочетание лекарственных препаратов настоящего изобретения является не только более эффективным при относительно низких дозах, но обладает также низкой токсичностью и создает незначительные побочные эффекты. Подходящие суточные дозы данных активных соединений настоящего изобретения в сочетании с лечебным воздействием на человека составляют около 0,01-10 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-10 мг/кг массы тела при парентеральном введении. Суточные дозы ингибиторов δδΒΙ, NΑВI, δΝΚΙ или ТСА сильно отличаются от суточных доз антагониста ЯМПА-рецептора, но указанные дозы могут быть одинаковыми для обоих данных активных веществ.

Точные количества мемантина, производного 1-аминоциклогексана, которые можно использовать для стандартных лекарственных форм настоящего изобретения, находятся в диапазоне от около 1 до около 60 мг/день, а для нерамексана - около 10-100 мг/день. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения мемантин вводят в количестве примерно 5-20 мг/день, а нерамексан - примерно 25-75 мг/день.

Что касается δδΚΙ, хотя их дозировка зависит от определенного лекарственного препарата, подходящие дозы могут составлять около 50-300 мг/день для флуоксамина; 10-40 мг/день для флуоксетина, и их можно увеличить до 80 мг/день; до 50-200 мг/день для сертралина; до 20-50 мг/день для пароксетина; до 1-30 мг/день в предпочтительном варианте для эсциталопрама; до 10-60 мг/день в другом предпочтительном варианте для циталопрама; и 75-200 мг/день для бупроприона.

В отношении ингибиторов ТСА или иных циклических антидепрессантов, дозировка подобным же образом также зависит от определенного лекарственного средства. Подходящие дозы для имипрамина могут составлять около 150/250 мг/день; для дезипрамина - 25-300 мг/день; для нортриптилина - в диапазоне 50-75 мг в день, с некоторыми индивидуальными колебаниями, до 150 мг; для кломипрамина - 150300 мг/день; для амитрипталина 200-300 мг/день; для доксепина - 75-300 мг/день; и для венлафаксина 150-300 мг/день.

В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, если обратному захвату подлежит ингибитор циталопрам, то его количество, которое вводят человеку, который будет получать его в сочетании с лекарственным препаратом настоящего изобретения, будет находиться в диапазоне от 10 до 60 мг в день, предпочтительно от 20 до 40 мг в день. Если обратному захвату подлежит ингибитор эсциталопрам, то его количество, которое вводят человеку, который будет получать его в сочетании с лекарственным препаратом настоящего изобретения, будет находиться в диапазоне от 1 до 30 мг в день, предпочтительно от 5 до 20 мг в день. Когда антагонистом КМОА-рецептора является мемантин, то его количество, вводимое человеку, который будет получать его в сочетании с лекарственным препаратом настоящего изобретения, будет находиться в диапазоне от 1 до 60 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг. Когда антагонистом NΜ^Α является нерамексан, то диапазон его введения должен составлять от 10 до 100 мг, предпочтительно от 25 до 75 мг.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения количество одного или другого активного ингредиента или их обоих является субоптимальным или подпороговым, а их действие потенцируется их сочетанием. Например, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, когда антагонистом НМЭА является мемантин, а δδΚΙ-ингибитором является циталопрам, мемантин вводят в количестве около 2,5-10 мг/день, а циталопрам вводят в количестве около 10-60 мг/день. Если NΜ^Α-антагонистом является мемантин, а ингибитором δδΒΙ является эсциталопрам, то мемантин вводят в количестве около 2,5-10 мг/день, а эсциталопрам вводят в количестве 1-30 мг/день. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если НМЭА-антагонист представляет собой мемантин, а ингибитор δδΒΙ представляет собой циталопрам, то мемантин водят в количестве около 1-60 мг/день, а циталопрам вводят в количестве около 5-10 мг/день. Если НМОА-антагонист представляет собой мемантин, а ингибитор δδΒΙ представляет собой эсциталопрам, то мемантин вводят в количестве около 1-60 мг/день, а эсциталопрам вводят в количестве около 2,5-5 мг/день.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в котором NΜ^Α-антагонист представляет собой нерамексан, а δδΚΙ-ингибитор представляет собой циталопрам, нерамексан вводят в количестве около 10-20 мг/день, а циталопрам вводят в количестве около 10-60 мг/день. Если же NΜ^Α-антагонистом является нерамексан, а ингибитором δδΚΙ является эсциталопрам, то антагонист нерамексан вводят в количестве около 10-20 мг/день, а ингибитор эсциталопрам вводят в количестве 1-30 мг/день. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в котором NΜ^Α-антагонист представляет собой нерамексан, δδΚΙ-ингибитор представляет собой циталопрам, антагонист нерамексан вводят в количестве около 10-1000 мг/день, а ингибитор циталопрам вводят в количестве около 5-10 мг/день. Если же NΜ^Α-антагонистом является нерамексан, а δδΚΙ-ингибитором является эсциталопрам, то антагонист нерамексан вводят в количестве около 10-100 мг/день, а ингибитор циталопрам вводят в количестве около 2,5-5 мг/день. В соответствии с нижеприведенными примерами субтерапевтическая доза нерамексана может составлять также менее 2,5 мг.

- 16 010430

В другом варианте осуществления настоящего изобретения оба соединения настоящего изобретения вводят в субоптимальной или в подпороговой дозах и их сочетание дает синергический терапевтический эффект.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, в случае пациентов, резистентных к лечению, с меньшей ответной реакцией или даже невосприимчивых к лечению, количество каждого ингредиента является достаточным для получения антидепрессантного эффекта, который измеряют по меньшей мере по одному симптому или маркеру после совместного введения указанных двух активных ингредиентов.

Примеры

Настоящее изобретение описано также с помощью конкретных примеров. Однако использование таких примеров где-либо в данном описании является лишь иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем и смысл настоящего изобретения или рамки любого примера. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается какими-либо описанными здесь отдельными предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Фактически, многие модификации и вариации настоящего изобретения очевидны специалистам в данной области техники при чтении данного описания и могут быть осуществлены без выхода за рамки его существа и объема. Поэтому настоящее изобретение ограничено лишь рамками прилагаемой формулы изобретения вместе с полным охватом эквивалентов названного изобретения.

Пример 1. Тест принудительного плавания с использованием сочетания мемантина и эсциталопрама.

В тесте принудительного плавания, который является моделью депрессии, как правило, обнаруживают, что монотерапия с помощью 88ΚΙ неэффективна. Отчасти данная модель является репрезентативной для не поддающейся лечению депрессии (рецидивирующая депрессия). В соответствии с этим сочетание ΝΜΌΑ-антагониста с 88К1-антидепрессантами измеряет эффективность данной модели.

Материалы и методы

Животные.

Самцы крыс линии ^1§1аг (250-270 г) перед введением им лекарственного средства содержат, по возможности, при постоянной температуре 22°С. Используют по 10-12 крыс в группе. Группы включают контроль (только носитель), монотерапию (только мемантин или эсциталопрам), и по меньшей мере одной группе вводят сочетание мемантина и эсциталопрама (в случае более чем одной группы используют разные количества каждого активного ингредиента, включая субоптимальное или подпороговое количество каждого активного ингредиента). Иллюстративная сетка различных доз может представлять собой следующее.

Таблица 1

--Д8С мг/крысу

МЕМ мг/крысу^^-^^

0,018

0,035

0,054

0,007

Экспер.

группа I

Экспер.

группа II

Экспер.

группа III

0,018

Экспер.

группа IV

Экспер.

группа V

Экспер.

группа VI

0,035

Экспер. группа

VII

Экспер. группа

VIII

Экспер. группа

IX

Лекарственные препараты.

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) доступен от Μе^ζ РЪагтасеийсаЬ, Егапк£иг1, Германия, и Еоге§1 ЬаЪогаШпез, Нью-Йорк, ΝΥ. Эсциталопрам доступен от Еоге§1 ЬаЪога1опе8, Нью-Йорк, ΝΥ, и ЬипбЬеск Α/8, Копенгаген, Дания. Лекарственные препараты для внутрибрюшинной инъекции растворяют в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода или физиологический раствор (необязательно с консервантом). Введение осуществляют за 1 ч до начала эксперимента. Диапазон вводимого препарата составляет 0,001-10 мг/кг в 2-4 мл водного носителя. Для объединенной группы из мемантина и эсциталопрама дозы эсциталопрама составляют 0,25-0,5 мг/кг, а доза мемантина составляет около 2,55,0 мг/кг.

Тест принудительного плавания.

Данный тест осуществляют в соответствии со способом, описанным у Рог§о11 е! а1., Еиг. 1. РЪагтасо1. 1978; 27 (4): 379-91, и модифицированным ΌυΐΙ<υ е! а1., Р8усйорйагтасо1оду 1995; 121: 66-72. Вкратце, крыс помещают в наполненные водой цилиндры так, чтобы животное не могло в этих цилиндрах доставать до дна. Используя метод последовательных выборок для определения преобладающего поведения через 5-секундные интервалы, подсчитывают три характерных компонента поведения для оценки антидепрессантного лекарственного эффекта. Данные компоненты поведения включают способность к выныриванию, способность плавать и состояние неподвижности. По сравнению с необработан

- 17 010430 ными животными или обработанными носителем контрольными животными уменьшение продолжительности состояния неподвижности и увеличение продолжительности состояния выныривания или состояния плавания связывают с антидепрессантноподобной активностью лекарственного лечения.

Результаты

Предполагается, что сочетание мемантина и эсциталопрама даст по сравнению с контролем или при введении одного лишь мемантина или эсциталопрама снижение продолжительности состояния неподвижности и увеличение состояния плавания или выныривания. Предполагается также, что данный эффект достигается при пониженных дозах (то есть при подпороговых дозах, если их вводят в виде монотерапии) и мемантина, и эсциталопрама по сравнению с введением каждого из них в виде монотерапии. Например, одна и та же разница во времени может наблюдаться в случае монотерапии, несмотря на использование повышенных доз либо мемантина, либо эсциталопрама по сравнению с сочетанием обоих ингредиентов. Фактически, один или оба ингредиента вводят в субоптимальном или в подпороговом количестве.

Пример 2. Тест принудительного плавания с использованием сочетания нерамексана и эсциталопрама. Материалы и методы

Материалы и методы используют, в основном, те же, что и выше, за исключением того, что мемантин заменяют на нерамексан (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанмезилат, также доступный от Мег/ РйагтасеийсаН). Иллюстративная сетка разных дозовых количеств может представлять собой следующее.

Таблица 2

мг/крысу ΝΕΗ мг/крысу~~—	0,007	0,018	0,035
0,018	Экспер. группа I	Экспер. группа IV	Экспер. Группа VII
0,035	Экспер. группа II	Экспер. группа V	Эксепр. группа VIII
0,054	Экспер. группа III	Экспер. группа VI	Экспер. Группа IX

Результаты

Предполагается, что сочетание нерамексана и эсциталопрама даст по сравнению с контролем или при введении одного лишь мемантина или эсциталопрама существенное уменьшение продолжительности состояния неподвижности и увеличение состояния плавания или выныривания. Предполагается также, что данный эффект достигается при сниженных дозах (то есть при подпороговых дозах, если они вводятся в виде монотерапии) и нерамексана, и эсциталопрама по сравнению с введением каждого в виде монотерапии. Например, одна и та же разница во времени может наблюдаться в случае монотерапии, несмотря на использование повышенных доз либо нерамексана, либо эсциталопрама по сравнению с сочетанием обоих ингредиентов. В действительности, один или оба ингредиента вводят в субоптимальном или в подпороговом количестве.

Пример 3. Эффект антидепрессанта нерамексана в сочетании с 88ΚΙ, 8ΝΚΙ и ТСА.

Антидепрессантноподобная активность нерамексана (ΝΕΚ), одного или в сочетании с тремя известными антиденрессантными лекарственными препаратами (имипрамин (ΙΜΙ), флуоксецитин (ΤΊ А. ) и венлафаксин (νΕΝ)) анализируют с использованием теста подвешивания мышей за хвост (Т8Т).

Методы

Эксперименты осуществляют, в сущности, так же, как описано у Рор1к е1 а1., Βτΐί. I. Рйаттасо1. 2003; 139: 1196-1202.

Построение эксперимента.

В тесте подвешивания за хвост осуществляют анализ дозовой зависимости для ΝΕΚ, ΙΜΙ, Г1.С и νΕΝ. Аналогичный анализ осуществляют для оценки неспецифичных эффектов данных лекарственных препаратов на двигательную активность. На основе Т8Т-активности данных соединений выбирают две дозы для совокупного исследования: наименьшую дозу, для которой получают существенное уменьшение состояния неподвижности (5 мг/кг для каждого антидепрессанта), и наименьшую дозу, для которой получают максимальный или почти максимальный эффект в данном измерении (20 мг/кг для каждого антидепрессанта). Данные дозы используют для оценки антидепрессантноподобной активности в сочетании с 2,5 и 20 мг/кг ΝΕΚ.

Животные.

В данном исследовании используют самцов мышей линии С57/В1, получаемых от ΙΜΡ, Τοάζ, Польша, весом около 25 г к началу эксперимента. Мышей распределяют по группам в стандартные лабораторные клетки и выдерживают в условиях с контролируемой температурой (21±2°С) и 12-часовым циклом свет/темнота (свет включают в 07:00, выключают в 19:00). Коммерческое питание и водопроводная вода доступны на выбор. В данном Т8Т-исследовании используют, по меньшей мере, группу с 12 мыша

- 18 010430 ми, а группу с 11 мышами используют для оценки двигательной активности. Из-за нехватки животных в некоторых случаях используемых в Т8Т мышей спустя 1 неделю используют в исследовании на двигательную активность. Для данного опыта это является общепринятой методикой.

Лекарственные препараты.

Нерамексан-НС1 (ΜΡΖ 2/579, партия: Сй.: Р9-1475, К 911840, ΜΕΡΖ), имипрамин-НС1 (81дта, I7379, Ьо1 083К1037), флуоксетин-НС1 (Тосп8 0927, партия 3А/39689) и венлафаксин-НС1 (Еоге81 Ке8еагсй 1п81йи1е. Еоге81 Йо1 # ΕΜΌ-νΈΝ-001, предприятие-изготовитель: С1р1а) растворяют в стерильном физиологическом растворе (носитель), подвергнутом ультразвуковой обработке в течение нескольких минут. Все лекарственные препараты вводят в объеме 10 мл/кг (0,2 мл/мышь), ΙΡ.

Все эксперименты осуществляют в соответствии с указаниями Национального Института Здоровья по уходу и использованию лабораторных животных (публикация № 85-23, исправлена в 1985г.).

Введение лекарственного препарата.

Т8Т-тест.

Лекарственные препараты вводят за 40 мин (носитель или ΝΕΡ) и за 30 мин (носитель или антидепрессант) до осуществления Т8Т. Состояние неподвижности моделируют путем подвешивания за хвост в соответствии с методом 81еги е1 а1. (Р8усйорйагтасо1оду 85: 367-370, 1985). Мышей подвешивают на расстоянии 75 см от плоской поверхности с помощью бумажной липкой ленты шириной 1 см за хвост на расстоянии приблизительно 1 см от его кончика. Продолжительность состояния неподвижности регистрируют в течение 6 мин. Одновременно исследуют 3 мышей. Мышей считают неподвижными в том случае, если их хвост пассивен и полностью неподвижен. Обученный наблюдатель, используя компьютер и программу РОК8ОЬТ, измеряет продолжительность состояния неподвижности. Данные эксперименты всегда осуществляют вслепую, то есть с участием экспериментатора, не ознакомленного с условиями опыта.

Двигательный тест.

По меньшей мере за 1 ч до начала эксперимента мышей переносят в экспериментальную комнату для адаптации. Лекарственные препараты вводят за 40 мин (носитель или КРК) и за 30 мин (носитель или антидепрессанты) до тестирования. В течение данного тестирования мышей помещают в алюминиевые актографы (сделанные на заказ, цилиндрические, 30 см в диаметре) и все их движения измеряют в течение 6 мин. Перед измерением двигательной активности мышей не адаптируют к данному аппарату.

Оценка данных.

Данные о состоянии неподвижности (в с) и двигательной активности (произвольные движения/6 мин) используют для статистического анализа с применением 81аЙ8Йса 5.0 для \Утбо\\'8.

Для Части 1 (анализ дозовой зависимости для всех соединений в Т8Т и двигательной активности) используют односторонний ΑΝΟνΑ с последующим тестом Бипсап'а. Для Части 2 (взаимодействие между эффектами разных доз ΝΕΡ и эффектами разных доз антидепрессантов) применяют двусторонний ΑΝΟνΑ (в качестве факторов - доза ΝΕΠ и доза антидепрессанта) и односторонний ΑΝΟνΑ (все дозы, включая носитель) с последующим тестом Бипсап'а. Данные, касающиеся обработки носителем, а также данные обработки другими препаратами объединяют для нескольких независимых экспериментов для создания однородных представительных групп.

Результаты

Α. Монотерапия.

Тест подвешивания за хвост.

В данном тесте подвешивания за хвост все четыре соединения обнаруживают дозозависимую антидепрессантноподобную активность с ΜΕΌ 5 мг/кг (фиг. 1-4).

Тест на двигательную активность.

Однако одни и те же данные соединения производят разное действие на спонтанную двигательную активность. Так, NΕΚ повышает двигательную активность при всех исследуемых дозах (5, 10 и 20 мг/кг), ΙΜΙ снижает ее при всех исследуемых дозах (10 и 20 мг/кг), ЕЬИ не изменяет двигательную активность, а νΕΝ повышает ее при 40, но не при 20 мг/кг. Эти данные представлены на фиг. 1-4.

В. Сочетание с имипрамином.

Тест подвешивания за хвост.

ΝΕΡ с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 2,5 мг/кг, сокращает состояние неподвижности. ΙΜΙ с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 5 мг/кг, также сокращает состояние неподвижности. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΡ и 5 мг/кг ΙΜΙ существенно сокращает состояние неподвижности. Данный эффект статистически значим для эффекта носителя, для 2,5 мг/кг одного лишь ΝΕΕ;ι, а также для 5 мг/кг одного лишь ΙΜΙ (фиг. 5 и 6).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимый эффект ΙΜΙ-дозы, ΝΕΡ-дозы и взаимодействия: соответственно, Е(2,98)=133,20; Е(2,98)=222,48 и Е(4,98)=25,01, Р<0,001 для всех случаев.

Тест на двигательную активность.

ΝΕΡ с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 2,5 мг/кг, повышает двигательную активность. ΙΜΙ с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 5 мг/кг, снижает двигательную активность. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΡ и 5 мг/кг ΙΜΙ не влияет на двигательную активность. Однако сочетание ΝΕΡ в дозе 20 мг/кг с ΙΜΙ в дозе 5 мг/кг или с ΙΜΙ в дозе 20 мг/кг приводит к отчетливому снижению двигательной активности по сравнению с

- 19 010430

ΝΕΚ, используемым в дозе 20 мг/кг (фиг. 5 и 6).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимый эффект ΙΜΙ дозы, ΝΕΚ дозы и взаимодействия: соответственно, Т(2,90)=38,489; Т(2,90)=29,76 и Т(4,90)=11,78, Р<0,001 для всех случаев.

С. Сочетание с флуоксетином.

Тест подвешивания за хвост.

ΝΕΚ с носителем в дозе 20 мг/кг и, неожиданно, в дозе 2,5 мг/кг увеличивает неподвижность. ТЬи с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 5 мг/кг, сокращает состояние неподвижности. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΚ с 5 мг/кг ТЬИ не изменяет продолжительность состояния неподвижности по сравнению с носителем, но и не сокращает состояние неподвижности по сравнению 2,5 мг/кг ΝΕΚ (но не одного лишь ТЬи в дозе 5 мг/кг) (фиг. 7 и 8).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимый эффект дозы ТЬи, дозы ΝΕΚ и взаимодействия: соответственно, Т(2,95)=36,38; Т(2,95)=205,0 и Т(4,95)=5,53, Р<0,001 для всех случаев.

Тест на двигательную активность.

ΝΕΚ с носителем в дозе 20 мг мг/кг, но не 2,5 мг/кг, повышает двигательную активность. ТЬИ с носителем не влияет на двигательную активность. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΚ и 5 мг/кг ТЬИ также не оказывает влияния на двигательную активность (фиг. 7 и 8).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимый эффект дозы ΝΕΚ Т(2,88)=32,85; Р<0,001, но не дозы ТЬИ Т(2,88)=0,07; Ν8 или взаимодействие: Т(4,88)=0,55; Ν8.

Ό. Взаимодействие с венлафаксином.

Тест подвешивания за хвост.

ΝΕΚ с носителем в обеих дозах, 2,5 и 20 мг/кг, сокращает продолжительность состояния неподвижности. νΕΝ с носителем в дозах 5 и 20 мг/кг также сокращает продолжительность состояния неподвижности. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΚ и 5 мг/кг νΕΝ существенно сокращает продолжительность состояния неподвижности. Данный эффект статистически значим и для носителя, одного лишь ΝΕΚ в дозе 2,5 мг/кг, а также для одного лишь νΕΝ в дозе 5 мг/кг (фиг. 9 и 10).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимые эффекты νΕΝ-дозы, ΝΕΚ-дозы и взаимодействия: соответственно, Т(2,97)=112,23, Т(2,97)=211,38 и Т(4,97)=15,04, Р<0,001 для всех случаев.

Тест на двигательную активность.

ΝΕΚ с носителем в дозе 20 мг мг/кг, но не 2,5 мг/кг, повышает двигательную активность. νΕΝ с носителем в дозе 20 мг/кг, но не 5 мг/кг, также повышает двигательную активность. Сочетание 2,5 мг/кг ΝΕΚ и 5 мг/кг νΕΝ не влияет на двигательную активность. Однако сочетание ΝΕΚ в дозе 20 мг/кг с νΕΝ в дозе 5 мг/кг или νΕΝ в дозе 20 мг/кг приводит к отчетливому увеличению двигательной активности по сравнению с одним лишь ΝΕΚ в дозе 20 мг/кг (фиг. 9 и 10).

Двусторонний ΑΝΟνΑ демонстрирует значимый эффект νΕΝ-дозы и ΝΕΚ-дозы, но не взаимодействия: соответственно, Т(2,90)=13,97; Т(2,90)=30,02 (Р<0,001 в обоих случаях) и Т(4,90)=1,597; Ν8.

Обсуждение

ΝΕΚ сокращает продолжительность неподвижности в тесте подвешивания за хвост в дозах 5-20 мг/кг. В одном из трех опытов (фиг. 7) ΝΕΚ (2,5 мг/кг) увеличивает время неподвижности; в двух из трех опытов данная доза не оказывает эффекта на время неподвижности, и по этой причине индуцированное ΝΕΚ увеличение времени неподвижности рассматривается как артефакт. ΙΜΙ, ТЬИ и νΕΝ снижают длительность неподвижности в дозах 5-20 мг/кг.

Каждый из антидепрессантов в сочетании с ΝΕΚ оказывает антидепрессантноподобное действие со статистически значимым взаимодействием. В частности, низкие и высокие дозы ΙΜΙ потенцируют эффекты и низкой и высокой дозы ΝΕΚ. Высокая доза ТЬИ потенцирует действие и низкой и высокой дозы ΝΕΚ. Высокая доза νΕΝ потенцирует действие и низкой, и высокой дозы, а низкая доза νΕΝ потенцирует действие низкой, но не высокой дозы ΝΕΚ.

Таблица 3

тзт

Двигательная активность

ΙΜΙ5

ΙΜΙ2Ο

рьи5

ρι>υ20

νΕΝδ

νΕΝ20

ΙΜΙ5

ΙΜΙ20

рш5

рьи20

νΕΝ5

νΕΝ20

νεη2,5

φ

τ

τ

Φ

-

-

-

-

-

Φ

νεκ20

♦

τ

-

φ

-

Φ

1

4

-

-

τ

Φ

В исследованиях двигательной активности ΝΕΚ вызывал постоянную стимуляцию двигательной активности в дозах 5-20 мг/кг, но не 2,5 мг/кг. ΙΜΙ в дозах 10-20 (но не 5) мг/кг снижает двигательную активность. ТЬИ (5-20 мг/кг), как правило, не влияет на двигательную активность. ΥΕΝ в дозе 40 мг/кг стимулирует локомоцию, данный эффект наблюдают также при дозе 20 мг/кг в одном из двух исследованиях (фиг. 9 и 10); действие дозы 5 мг/кг оказывается безрезультатным.

Каждый из антидепрессантов, объединенный с ΝΕΚ, производит комплексное действие на локомоцию. Что касается ΙΜΙ, но не ТЬИ или νΕΝ, данные эффекты объясняются статистически значимым взаимодействием. А именно, низкая и высокая дозы ΙΜΙ, вкупе с высокой дозой ΝΕΚ, уменьшают стиму

- 20 010430 лирующее действие на локомоцию. ЕЬИ не влияет на локомоторные эффекты ΝΕΒ при любых испытываемых дозах. С высокими дозами ΝΕΚ высокая доза ΥΕΝ производит большее стимулирующее действие на локомоцию, чем при соответствующих дозах одного лишь ΝΕΚ. Подобное потенцирование наблюдается при совместном использовании высокой дозы ΥΕΝ с низкой дозой ΝΕΚ.

Пример 4. Анализ действия мемантина в сочетании с эсциталопрамом на лечение депрессии при болезни Альцгеймера.

Для оценки безопасности и эффективности действия одного лишь мемантина, а также мемантина в сочетании с эсциталопрамом на пациентов с депрессией, вызванной болезнью Альцгеймера (ΑΌ), осуществляют следующее исследование.

План исследования.

Данное исследование включает в себя открытое, двойное слепое поисковое исследование в течение 12 недель с мемантином (ΜΕΜ) с последующими 12 неделями рандомизированного двойного слепого лечения с помощью либо ΜΕΜ плюс плацебо, либо ΜΕΜ плюс эсциталопрам (Е8С).

Обследуемая группа больных.

Всего обследовано 16 пациентов. Возраст пациентов должен был превышать 50 лет и удовлетворять критерию ΝΙΝΟΟδ-ΑΚΌΒΑ в отношении предполагаемой ΑΌ (подтвержденной при помощи ΜΒΙ- или СТ-сканирования) и критерию ΝΙΜΗ для депрессии ΑΌ. Оценка пациентов по шкале ΜΜδΕ (Μίηί Μеηίа1 81аГе ЕхашшаЕоп) должна составлять по меньшей мере 15 и не более чем 24, а оценка по Хамильтоновской шкале оценок депрессии - по меньшей мере 18 от исходного уровня.

Медикаментозное лечение.

В течение первой недели открытого лечения пациентам вводят 5 мг/день, титруют до 10 мг/день, по 2 раза в день в течение 2 недель. Пациенты, не способные переносить дозу 10 мг/день, исключаются из данного исследования. В конце 2-й недели пациентам повышают дозу до 15 мг/день мемантина (3 раза/день) в течение 1 недели, увеличивая ее до 20 мг/день (4 раза/день) к началу 4-й недели. Данная доза может быть снижена до 15 мг/день или 10 мг/день для пациентов с дозолимитирующими реакциями.

Пациентов держат на дозе 20 мг/день в течение 5-8 и 9-12 недели. Пациентам на сниженных дозах можно повторно назначить очередную повышенную дозу.

В оставшееся время исследования (до 24-й недели) пациентам назначают одну и ту же дозу, которая им была назначена к концу 12-й недели. После 12-й недели назначенную дозу корректировать не позволяют.

В конце 12-й недели пациентам выборочно назначают 10 мг эсциталопрама или плацебо. Дозу мемантина и эсциталопрама или плацебо следует назначать совместно (в одно и то же время).

Все дозы представлены в виде таблеток.

Анализ полученных данных.

Пациентов обследуют 10 раз: скрининг, исходный уровень и уровень в конце 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 14й, 16-й, 20-й и 24-й недель. Каждый раз анализируют следующие оценки:

ΜΜδΕ: скрининг, исходный уровень и уровень в конце 12-й и 24-й недель или при досрочном окончании лечения;

шкала Согпе11 для депрессии при деменции (ί,'δΌΌ): при каждом посещении, включая досрочное окончание лечения;

общая клиническая картина (СОГ): при каждом посещении и досрочном окончании лечения;

24-разрядная шкала оценок Хамильтона для депрессии (ΗΑΜΌ): скрининг, исходно в конце 12-й и 24-й недель или при досрочном окончании лечения;

шкала Монтгомери-Асберга оценок депрессии (ΜΑΚΌδ): исходно в конце 12-й и 24-й недель или при досрочном окончании лечения;

когнитивная субшкала (ΑΌΑδ-сод) при шкале определения болезни Альцгеймера: исходно в конце 12-й и 24-й недель или при досрочном окончании лечения; и совместно исследование болезни Альцгеймера - система ежедневной регистрации активности (Α^Сδ-Α^^): исходно в конце 12-й и 24-й недель или при досрочном окончании лечения.

Результаты

Следует ожидать, что сочетание мемантина и эсциталопрама будет обладать повышенной эффективностью в большинстве, если не во всех, системах оценки по сравнению с монотерапией мемантином.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о том, что сочетание антагониста ΝΜΌΑ-рецептора и δδΚΙ, δΝΚΙ или ТСΑ будет увеличивать антидепрессантную эффективность любого соединения и может быть эффективным для пациентов, не реагирующих на антидепресантную активность других веществ, вводимых в качестве монотерапии, или для пациентов, не способных переносить терапевтически эффективные количества монотерапевтического средства из-за их неблагоприятного действия. Предполагается, что данный эффект может оказаться даже более сильным в случае, если антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин или нерамексан, а второе соединение представляет собой δδΚΙ и является циталопрамом или эсциталопрамом. Кроме того, потенцирование происходит при объединении соединений, вводимых в виде сниженных доз одного из них или обоих, что таким образом уменьшает неблагоприятные побочные эффекты.

- 21 010430

Полученные данные подтверждают также эффективность воздействия на устойчивую к лечению (рецидивирующую) депрессию.

Несмотря на то, что δδΚΙ, как правило, не эффективны для лечения резистентной к терапии депрессии, предполагается, что объединение мемантина или нерамексана с циталопрамом и эсциталопрамом, особенно мемантина и эсциталопрама, окажется эффективным для лечения устойчивой к терапии депрессии.

Ссылки на патентные или иные публикации включены в настоящее описание во всей их полноте.

Claims (35)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения пациента с психическим нарушением, выбранным из группы, состоящей из депрессии, дистимии, сезонного аффективного расстройства, биполярного нарушения и послеродовой депрессии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, сочетания, содержащего терапевтически эффективное (ί) первое количество соединения, обладающего свойствами функционального антагониста рецепторного комплекса Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), которое представляет собой мемантин или нерамексан; и (ίί) второе количество селективного ингибитора обратного захвата серотонина (δδΚΙ), которое представляет собой циталопрам или эсциталопрам, причем сочетание первого и второго количества является эффективным при лечении указанного нарушения.
2. 2. Способ по п.1, где указанное сочетание оказывает синергический терапевтический эффект.
3. 3. Способ по п.1, где δδΚΙ представляет собой циталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантин.
4. 4. Способ по п.1, где δδΚΙ представляет собой эсциталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантин.
5. 5. Способ по п.1, где δδΚΙ представляет собой циталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексан.
6. 6. Способ по п.1, где δδΚΙ представляет собой эсциталопрам, а антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексан.
7. 7. Способ по п.1, где по меньшей мере один из указанных функционального антагониста ΝΜΌΑрецептора и δδΚΙ-соединения из части (ίί) вводят в подпороговом количестве.
8. 8. Способ по п.1, где по меньшей мере один из указанных функционального антагониста ΝΜΌΑрецептора и соединения из части (ίί) вводят в субоптимальном количестве.
9. 9. Способ по п.3, где циталопрам вводят в дозировке примерно от 10 до 60 мг/день, а мемантин вводят примерно от 1 до 60 мг/день.
10. 10. Способ по п.9, где циталопрам вводят в количестве примерно от 20 до 40 мг/день, а мемантин вводят в количестве примерно от 5 до 20 мг/день.
11. 11. Способ по п.4, где эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 1 до 30 мг/день, а мемантин вводят в дозировке примерно от 1 до 60 мг/день.
12. 12. Способ по п.11, где эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 5 до 20 мг/день, а мемантин вводят в дозировке от 5 до 20 мг/день.
13. 13. Способ по п.5, где циталопрам вводят в дозировке от 10 до 60 мг/день, а нерамексан вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день.
14. 14. Способ по п.13, где циталопрам вводят в количестве примерно от 20 до 40 мг/день, а нерамексан вводят в количестве примерно от 25 до 75 мг/день.
15. 15. Способ по п.8, где эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 1 до 30 мг/день, а нерамексан вводят в дозировке примерно от 10 до 100 мг/день.
16. 16. Способ по п.15, где эсциталопрам вводят в дозировке примерно от 5 до 20 мг/день, а нерамексан вводят в дозировке примерно от 25 до 75 мг/день.
17. 17. Способ по п.1, где введение сочетания антагониста ΝΜΌΑ и δδΚΙ усиливает терапевтический ответ по сравнению с лечением любым из указанных соединений в виде монотерапии.
18. 18. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 10 мг/день, а δδΚΙ представляет собой циталопрам и его вводят в количестве примерно от 10 до 60 мг/день.
19. 19. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 10 мг/день, а второе соединение представляет собой эсциталопрам, который вводят в количестве примерно от 1 до 30 мг/день.
20. 20. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин и его вводят в количестве примерно от 1 до 60 мг/день, а δδΚΙ представляет собой циталопрам и его вводят в количестве примерно от 5 до 10 мг/день.
21. 21. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой мемантин и его вводят в количестве примерно от 1 до 60 мг/день, а δδΚΙ представляет собой эсциталопрам и его вводят в количестве при

    - 22 010430 мерно от 2,5 до 5 мг/день.
22. 22. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой нерамексан и его вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день, а 88КГ представляет собой циталопрам и его вводят в количестве примерно от 5 до 10 мг/день.
23. 23. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой нерамексан и его вводят в количестве примерно от 10 до 100 мг/день, а 88КГ представляет собой эсциталопрам и его вводят в количестве примерно от 2,5 до 5 мг/день.
24. 24. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой нерамексан и его вводят в количестве примерно от 10 до 20 мг/кг, а 88КГ представляет собой циталопрам и его вводят в количестве примерно от 10 до 60 мг/день.
25. 25. Способ по п.17, где антагонист ΝΜΌΑ представляет собой нерамексан и его вводят в количестве примерно от 10 до 20 мг/кг, а 88КГ представляет собой эсциталопрам и его вводят в количестве примерно от 1 до 30 мг/день.
26. 26. Способ по п.1, где психическое нарушение представляет собой вторичную депрессию, возникающую в результате системного или неврологического заболевания.
27. 27. Способ по п.26, где неврологическое заболевание представляет собой множественный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травму головы, злокачественную опухоль головного мозга, последствия инсульта, раннее слабоумие или апноэ во сне.
28. 28. Способ по п.26, где системное заболевание представляет собой инфекцию, эндокринное нарушение, коллагеноз сосудов, недостаток питания или неопластическое заболевание.
29. 29. Способ по п.1, где нарушение представляет собой вторичную депрессию у пациентов после инфаркта миокарда.
30. 30. Композиция, содержащая функциональный антагонист ΝΜΌΑ-рецептора, который представляет собой мемантин или нерамексан, и 88КГ, который представляет собой циталопрам или эсциталопрам, и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
31. 31. Композиция по п.30, где антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантингидрохлорид, а 88КГ представляет собой циталопрамгидробромид.
32. 32. Композиция по п.30, где антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой мемантингидрохлорид, а 88КГ представляет собой эсциталопрамоксалат.
33. 33. Композиция по п.30, где антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексанмезилат, а 88КГ представляет собой циталопрамгидробромид.
34. 34. Композиция по п.30, где антагонист ΝΜΌΑ-рецептора представляет собой нерамексанмезилат, а 88КГ представляет собой эсциталопрамоксалат.
35. 35. Композиция по п.30, которая представляет собой твердую лекарственную форму для перорального применения.