KR20140136982A

KR20140136982A - 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 치료용 에스케타민

Info

Publication number: KR20140136982A
Application number: KR1020147028246A
Authority: KR
Inventors: 자스카란 싱; 로데비즈크 이포 카어스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2012-03-12
Filing date: 2013-03-12
Publication date: 2014-12-01
Also published as: CN104519878A; PH12014501997A1; CR20140410A; US20130236573A1; MX2014010939A; WO2013138322A1; HK1209323A1; SG11201405530SA; CL2014002406A1; PE20141906A1; CO7071129A2; GT201400191A; NI201400104A; US20140093592A1

Abstract

본 발명은 치료-불응성 우울증 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 단일 요법제로서 또는 적어도 1가지의 항우울제와의 병용 요법제로서 치료적 유효량의 에스케타민을 투여하는 단계를 포함한다.

Description

치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 치료용 에스케타민{ESKETAMINE FOR THE TREATMENT OF TREATMENT-REFRACTORY OR TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2012년 3월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/609,641호, 및 2012년 3월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/610,058호의 이익을 청구하며, 상기 미국 가특허 출원들은 전체적으로 그리고 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명은 치료-불응성(treatment-refractory) 우울증 또는 치료-저항성(treatment-resistant) 우울증의 치료를 위한 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 단일 요법제(mono-therapy)로서 또는 적어도 1가지의 항우울제와의 병용 요법제(combination therapy)로서 치료적 유효량의 에스케타민을 투여하는 단계를 포함한다.

주요 우울 장애는 정신병적 장애 또는 양극성 장애에 대해 더 잘 설명되지 않는 하나 이상의 주요 우울 삽화(depressive episode)의 존재로서 정의된다. 주요 우울 삽화는 동일한 2주의 기간 동안 하기 기준 - 이는 기능의 변화를 대표하며, 적어도 우울한 기분/슬픈 기분 또는 흥미 및 기쁨의 상실, 무관심 또는 무감동, 또는 흥분성을 포함함 - 중 5가지 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하며, 일반적으로, 수면 패턴, 식욕 및 체중, 운동 초조 또는 지체, 피로, 집중 및 의사 결정 장애, 수치감 또는 죄책감, 및 죽음 또는 임종의 생각을 비롯하여 다수의 자율신경계 기능의 변화와 관련된다 (문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition-TR, American Psychiatric Association, 2004]; 문헌[ Harrison's Principles of Internal Medicine, 2000]). 우울 삽화의 증상은 우울한 기분; 하루의 대부분의 활동의 전부 또는 거의 전부에서의 현저히 감소된 관심 또는 기쁨; 다이어트하지 않을 때의 체중 감량 또는 체중 증가, 또는 거의 매일의 식욕의 증가 또는 감소; 거의 매일의 불면증 또는 수면과다증; 거의 매일의 정신운동 초조 또는 지체; 거의 매일의 피로 또는 에너지의 상실; 거의 매일의, 무가치하다는 느낌 또는 과도한 또는 부적절한 죄책감; 거의 매일의, 생각 또는 집중 능력의 감소, 또는 우유부단; 죽음에 대한 반복적인 생각, 특별한 계획이 없는 반복적인 자살 구상, 또는 자살 기도 또는 특별한 자살 계획을 포함한다. 또한, 상기 증상들은 사회적 기능 영역, 직업적 기능 영역, 또는 다른 중요한 기능 영역에 있어서 임상적으로 유의한 고통(distress) 또는 장애를 야기한다. (문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition-TR, American Psychiatric Association, 2004])

단극성 우울증의 현재 치료 옵션(option)은 단일요법제 또는 모노아민 옥시다아제 저해제(mono-amine oxidase inhibitor; MAOI), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant; TCA), 세로토닌 특이적 재흡수 저해제(serotonin specific reuptake inhibitor; SSRI), 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제(serotonin noradrenergic reuptake inhibitor; SNRI), 노르아드레날린 재흡수 저해제(noradrenaline reuptake inhibitor; NRI), "천연 제품" (예를 들어 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort)), 식이 보충제 (예를 들어 s-아데노실메티오닌) 및 기타의 것을 포함하는 다양한 부류의 약물과의 병용 요법제를 포함한다. 더 구체적으로, 우울증의 치료에 사용되는 약물은 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 클로미프라민, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 티아넵틴, 네파자돈, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레복세틴, 미르타자핀, 페넬진, 트라닐시프로민, 및/또는 모클로베미드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 세로토닌 재흡수 저해제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 이들 에이전트(agent) 중 몇몇은 불안 우울증에서와 같이 우울증과 불안이 공존할 때 사용된다.

클리닉에서, 처음에 항우울 요법제가 처방된 우울증 환자 중 40 내지 50%는 우울증 증상의 시기적절한 차도를 경험하지 않는다. 이러한 군은 수준 1의 치료-저항성 우울증, 즉 "적절한" 치료 시험(즉, 충분한 지속 시간 동안 충분한 강도의 치료)에 대하여 "적절한" 응답을 나타내지 못함을 보여주는 전형이다. 게다가, 우울증 환자들 중 대략적으로 약 30%는 병용 치료제를 비롯한 2가지 이상의 항우울 치료제에 대하여 부분적으로 또는 전적으로 여전히 치료-저항성인 채로 있다. 점점 더, 치료-저항성 우울증의 치료는 약리학적 에이전트, 예를 들어 항정신병제 (예를 들어 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈 등), 리튬, 카르바마제핀, 및 트라이요오도타이로닌 등을 이용한 치료; 보조적 전기 충격 요법; 보조적 경두개 자기 자극; 뇌 심부 자극 등을 비롯한 증대 전략을 포함한다.

케타민 (상응하는 S- 및 R- 거울상 이성체의 라세미 혼합물)은 무통각증, 무감각증, 환각, 해리 효과, 혈압 상승 및 기관지 확장을 비롯하여 인간에 있어서 넓은 범위의 효과를 갖는 NMDA 수용체 길항제이다. 케타민은 일차적으로 전신 마취의 유도 및 유지에 사용된다. 다른 용도는 집중 치료, 무통각증 (특히 응급 의학에서) 및 기관지 경련 치료에 있어서의 진정 작용을 포함한다. 또한 케타민은 (특히 다른 항우울제 치료에 응답하지 않았던 사람)의 치료에서 효력이 있는 것으로 밝혀졌다. 주요 우울 장애에 걸린 환자에 있어서, 추가로 케타민은 2시간 내에 작용하는, 신속한 항우울 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다.

S-케타민 거울상 이성체 (또는 S-(+)-케타민 또는 에스케타민)는 NMDA 수용에 대하여 더욱 높은 잠재력 또는 친화도를 가지며, 따라서 더욱 낮은 투여량을 잠재적으로 허용하고; 브랜드명 케타네스트(KETANEST) S로 의료용으로 입수가능하다.

문헌[PAUL, R., et al., "Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression: report of two cases", World J. of Bio. Psych., 2009, pp 241-244, Vol. 10(3)]에는 재발성 주요 우울증의 병력을 가진 환자를 케타민 및 S-케타민의 정맥내 투여에 의해 치료한 두 사례에 대한 연구가 기재되어 있다.

문헌[PASKALIS, G., et al., "Oral Administration of the NMDA Receptor Antagonist S-Ketamine as Add-on Therapy of Depression: A Case Series", Pharmacopsychiatry, 2010, pp33-35, Vol. 40]에는 우울증 환자가 표준 항우울 요법제에 대한 애드온(add-on)으로서 1.25 mg/㎏의 경구 S-케타민을 받은 4가지 사례에 대한 연구가 제시되어 있다.

근간 논문인 문헌[NOPPERS, I., et al., "Absence of long-term analgesic effect from a short-term S-ketamine infusion on fibromyalgia pain: A randomized, prospective, double blind, active placebo-controlled trial", Eur. J. of Pain., 2011]에는 섬유근육통 통증에 대한 S-(+)-케타민의 진통 효능을 평가하는 시험이 기재되어 있다.

문헌[MATTHEWS, S.J., et al., "Ketamine for Treatmnet-Resistant Unipolar Depression", CNS Drugs, 2012, pp1-16]에는 케타민에 대한 신생 문헌의 개관 및 케타민 및 S-케타민 둘 모두의 약리학적 특성의 개관이 제공되어 있다.

특히 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증에 걸린 환자에 있어서의 우울증의 효과적인 치료제의 제공 필요성이 여전히 있다.

본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 에스케타민을 투여하는 단계를 포함한다.

추가로 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료적 유효량의 에스케타민 및 적어도 1가지의 항우울제를 포함하는 병용 요법제를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 항우울제(들)는 각각 독립적으로 모노아민계 옥시다아제 저해제, 삼환계 항우울제, 세로토닌 특이적 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린 재흡수 저해제, 천연 제품, 식이 보충제, 신경펩티드, 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)의 치료 방법으로서, 본 방법은 모노아민계 옥시다아제 저해제 (MAOI), 예를 들어 비가역성 MAOI (페넬진, 트라닐시프로민), 가역성 (MOAI) 모클로베미드 등; 삼환계 화합물, 예를 들어 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등; 사환계 화합물, 예를 들어 마프로틸린 등; 비환식 화합물, 예를 들어 노미펜신 등; 트라이아졸로피리딘, 예를 들어 트라조돈 등; 세로토닌 재흡수 저해제, 예를 들어 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 예를 들어 네파자돈, 티아넵틴 등; 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제, 예를 들어 벤라팍신, 밀나시프란 등; 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성(serotonergic) 에이전트, 예를 들어 미르타자핀 등; 노르아드레날린 재흡수 저해제, 예를 들어 레복세틴 등; 부프로피온 등과 같은 비전형적 항우울제 등; 리튬, 삼중 재흡수 저해제, 천연 제품, 예를 들어 카바-카바, 세인트 존스 워트 등; 식이 보충제, 예를 들어 s-아데노실메티오닌 및 스코폴라민 등; 및 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 등과 같은 신경펩티드 등; 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 뉴로키닌 수용체 길항제 등; 및 호르몬, 예를 들어 트라이요오도타이로닌 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합된 치료적 유효량의 에스케타민을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)의 치료 방법으로서, 본 방법은 모노아민계 옥시다아제 저해제; 삼환계 화합물; 사환계 화합물; 비환계 화합물; 트라이아졸로피리딘; 세로토닌 재흡수 저해제; 세로토닌 수용체 길항제; 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제; 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제; 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성 에이전트; 노르아드레날린 재흡수 저해제; 비전형적 항우울제; 천연 제품; 식이 보충제; 신경펩티드; 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물; 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합된 치료적 유효량의 에스케타민을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 에스케타민은 모노아민계 옥시다아제 저해제, 삼환계 화합물, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제; 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성 에이전트 및 비전형적 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다. 더 바람직하게는, 에스케타민은 모노아미노계 옥시다아제 저해제, 삼환계 화합물 및 세로토닌 재흡수 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다. 더 바람직하게는, 에스케타민은 세로토닌 재흡수 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 미르타자핀, 부프로피온, 리튬, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 트라이요오도타이로닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합된 치료적 유효량의 에스케타민을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 에스케타민은 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 미르타자핀 및 부프로피온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다. 더 바람직하게는, 에스케타민은 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르팁틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람 및 플루복사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다. 더 바람직하게는, 에스케타민은 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람 및 플루복사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합되어 투여된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 신경펩티드, 예를 들어 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 등; 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 뉴로키닌 수용체 길항제 등; 및 호르몬, 예를 들어 트라이요오도타이로닌 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합된 치료적 유효량의 에스케타민을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료적 유효량의 에스케타민, 적어도 1가지의 항우울제, 및 적어도 1가지의 비전형적 항정신병제를 포함하는 병용 요법제를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 치료적 유효량의 에스케타민, 적어도 1가지의 항우울제, 및 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 올나자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1가지의 비전형적 항정신병제를 포함하는 병용 요법제를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

추가로 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 에스케타민의 용도에 관한 것이다.

추가로 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 에스케타민에 관한 것이다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 치료를 위한 에스케타민 함유 조성물에 관한 것이다.

추가로 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 에스케타민 및 적어도 1가지의 항우울제를 포함하는 병용 요법제를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 소정의 실시 형태에서, 에스케타민은 본 명세서에 개시된 바와 같이 하나 이상의 항우울제와 조합되어, 바람직하게는 하나 내지 3가지의 항우울제와 조합되어, 더 바람직하게는 하나 내지 2가지의 항우울제와 조합되어 투여될 수 있다.

본 발명의 소정의 실시 형태에서, 에스케타민은 하나 이상의 항우울제와 조합되어 그리고 추가로, 하나 이상의 비전형적 항정신병제와 조합되어 - 본 명세서에 기재됨 - 투여될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 에스케타민 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 병용 요법제에 관한 것으로서; 여기서 에스케타민은 급성기 치료제로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 에스케타민 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 병용 요법제에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 급성기 치료제로서 투여되고, 상기 하나 이상의 항우울제는 만성기 치료제로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 에스케타민 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 병용 요법제에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 이를 필요로 하는 환자에게 치료제로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 에스케타민 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 병용 요법제에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 이를 필요로 하는 환자에게 계속 치료 동안 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 에스케타민 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 병용 요법제에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 이를 필요로 하는 환자에게 유지 치료 동안 투여된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면, 용어 "에스케타민"은 케타민의 (S)-거울상 이성체 - 그의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로서 -, 하기 화학식 I:

[화학식 I]

로 표시되는 화합물을 의미할 것이며, 이는 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥사논 하이드로클로라이드로도 공지되어 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 범위, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 투여량으로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 에스케타민은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 범위의, 바람직하게는 0.01 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 및 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량으로 투여된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면, 용어 "항우울제"는 우울증의 치료에 사용될 수 있는 임의의 약학적 에이전트를 의미할 것이다. 적합한 예에는 모노아민계 옥시다아제 저해제, 예를 들어 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드 등; 삼환계 화합물, 예를 들어 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등; 사환계 화합물, 예를 들어 마프로틸린 등; 비환식 화합물, 예를 들어 노미펜신 등; 트라이아졸로피리딘, 예를 들어 트라조돈 등; 세로토닌 재흡수 저해제, 예를 들어 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 예를 들어 네파자돈 등; 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제, 예를 들어 벤라팍신, 밀나시프란, 데스벤라팍신, 둘록세틴 등; 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성 에이전트, 예를 들어 미르타자핀 등; 노르아드레날린 재흡수 저해제, 예를 들어 레복세틴, 에디복세틴 등; 비전형적 항우울제, 예를 들어 부프로피온 등; 리튬, 천연 제품, 예를 들어 카바-카바, 세인트 존스 워트 등; 식이 보충제, 예를 들어 s-아데노실메티오닌 등; 및 신경펩티드, 예를 들어 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 등; 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 뉴로키닌 수용체 길항제 등; 및 호르몬, 예를 들어 트라이요오도타이로닌 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 항우울제는 플루옥세틴, 이미프라민, 부프로피온, 벤라팍신 및 세르탈린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

항우울제 (예를 들어, 모노아민계 옥시다아제 저해제, 삼환계 화합물, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성 에이전트, 노르아드레날린 재흡수 저해제, 천연 제품, 식이 보충제, 신경펩티드, 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물, 호르몬 및 본 명세서에 개시된 다른 약학적 에이전트)에 있어서의 치료적 유효 투여량 수준 및 투여 요법은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 판매용으로 승인된 약학적 에이전트에 있어서의 치료적 투여량 및 투여 요법은 공개적으로 입수가능하며, 이는 예를 들어 패키징 라벨(packaging label) 상에, 표준 투여량 지침에, 표준 투여량에 대한 참고 문헌, 예를 들어 문헌[Physician's Desk Reference] (메디칼 이코노믹스 컴퍼니(Medical Economics Company) 또는 온라인, http:///www.pdrel.com)에 또는 다른 출처에 열거되어 있는 바와 같다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항정신병제"는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

(a) 전형적인 또는 전통적인 항정신병제, 예를 들어 페노티아진 (예를 들어, 클로로프로마진, 티오리다진, 플루페나진, 퍼페나진, 트라이플루오페라진, 레보메프로마진), 티옥산텐 (예를 들어, 티오틱센, 플루펜틱솔), 부티로페논 (예를 들어, 할로페리돌), 다이벤족사제핀 (예를 들어, 록사핀), 다이하이드로인돌론 (예를 들어, 몰린돈), 치환된 벤자미드 (예를 들어, 설프라이드, 아미설프라이드) 등; 및

(b) 비전형적 항정신병제, 예를 들어 팔리페리돈, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 조테핀, 지프라시돈, 일로페리돈, 페로스피론, 블로난세린, 세르틴돌, ORG-5222 (오르가논(Organon)) 등; 및 기타의 것, 예를 들어 소네피프라졸, 아리피프라졸, 네모나프라이드, SR-31742 (사노피(Sanofi)), CX-516 (코르텍스(Cortex)), SC-111 (스코티아(Scotia)), NE-100 (타이쇼(Taisho)) 등.

일 실시 형태에서, "비전형적 항정신병제"는 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 비전형적 항정신병제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 비전형적 항정신병제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증" 및 약어 "TRD"는 적어도 2가지의 항우울제, 바람직하게는 2가지 이상의 항우울제, 더 바람직하게는 2가지 내지 3가지의 항우울제의 적절한 코스에 응답하지 않는 주요 우울 장애로서 정의될 것이다.

당업자라면, 주어진 항우울제의 적절한 코스에 대한 응답 실패는 소급하여 또는 미래적으로(prospectively) 결정될 수 있음을 인식할 것이다. 일 실시 형태에서, 적절한 항우울제 코스에 대한 응답 실패들 중 적어도 하나는 미래적으로 결정된다. 다른 실시 형태에서, 적절한 항우울제 코스에 대한 응답 실패들 중 적어도 2가지가 미래적으로 결정된다. 다른 실시 형태에서, 적절한 항우울제 코스에 대한 응답 실패들 중 적어도 하나는 소급하여 결정된다. 다른 실시 형태에서, 적절한 항우울제 코스에 대한 응답 실패들 중 적어도 2가지는 소급하여 결정된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면, 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병태, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 병태 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면, 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 병태의 발명의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.

당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상(즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 병태의 적어도 1가지의 징후를 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 또한, 부가적으로, 그를 필요로 하는 대상은 예방될 장애, 질환 또는 병의 임의의 증상들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 에이전트의 양을 의미한다.

여기서 본 발명은 에이전트들의 조합물을 포함하는 요법제에 관한 것이며, "치료적 유효량"은 병용 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 응답을 초래하도록 하는 함께 복약된 에이전트들의 조합물의 양을 의미할 것이다. 예를 들어, 에스케타민 및 세로토닌 재흡수 저해제를 포함하는 병용 요법제의 치료적 유효량은 함께 또는 순차적으로 복약될 때 치료적으로 유효한 병용 효과를 가지며, 상승적인 병용 효과를 가질 수 있는 에스케타민의 양과 세로토닌 재흡수 저해제의 양일 것이다. 또한, 당업자라면, 치료적 유효량을 갖는 병용 요법제의 경우, 상기 조합물의 각각의 성분의 양은 개별적으로는 치료적으로 유효할 수 있거나 또는 치료적으로 유효한 것이 아닐 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명이 조합물의 투여에 관한 것일 경우, 화합물들은 동시에, 순차적으로, 별도로 또는 단일 약학 조성물 형태로 동시 투여될 수 있다. 화합물들이 별도로 투여될 경우, 일일 제공되는 각각의 화합물의 투여 횟수는 반드시 동일한 것은 아닐 수 있으며, 예를 들어 하나의 화합물이 더 긴 지속 시간의 활성을 가질 수 있는 경우, 그에 따라 이것은 덜 빈번하게 투여될 것이다. 또한, 화합물들은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로를 통하여, 그리고 요법제 코스 동안의 동일하거나 또는 상이한 시점에서, 분할된 또는 단일의 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시 치료 또는 교대 치료의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "공동 요법제", "병용 요법제", "보조 치료제", "보조 요법제" 및 "병용 치료제"는, 이를 필요로 하는 환자를, 에스케타민을 하나 이상의 항우울제(들)와 조합하여, 그리고 추가로, 선택적으로, 하나 이상의 비전형적 항정신병제와 조합하여 투여함으로써 치료함을 의미할 것이며, 여기서 에스케타민과 항우울제(들)는 임의의 적합한 수단에 의해, 동시에, 순차적으로, 별도로 또는 단일 약학 제형 형태로 투여된다. 에스케타민과 항우울제(들)가 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 각각의 화합물의 일일 투여되는 투약 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 에스케타민 및 항우울제(들)는 동일하거나 또는 상이한 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 적합한 투여 방법의 예에는 경구, 정맥내 (iv), 비강내 (in), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피 및 직장 투여가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 화합물은 또한 신경계로 직접 투여될 수 있으며, 이는 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터에 의한 전달에 의한 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척수강내, 뇌수조내, 척수내 및/또는 척수-주위 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 에스케타민 및 항우울제(들)는 동시 또는 교대 요법에 따라, 요법제의 코스 동안 동일하거나 또는 상이한 시점에, 분할되거나 또는 단일한 형태로 동시에 투여될 수 있다.

투여되는 최적 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물(들), 투여 방법, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 게다가, 치료 중인 특정 환자와 관련된 인자들 - 환자의 성별, 연령, 체중, 식이, 투여 시간 및 수반된 질환/약물을 포함함 - 은 투여량 조정의 필요성으로 이어질 것이다.

당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.

당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 질병을 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면, 용어 "대상" 및 "환자"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 바람직하게는, 대상 또는 환자는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1가지의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어" 조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "계속 치료"는 재발 방지를 목적으로, 수개월 동안 일상적이어야 하는 급성기 치료 후의 계속적인 항우울제에 적용되었다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유지 치료"는 이전의 치료에 대하여 환자가 응답한 후 주어지는 치료이며, 고 위험성의 환자에 있어서 재발 방지를 목표로 한 더욱 장시간의 치료이다.

본 발명은 선택적으로 하나 이상의 항우울제와 조합된 에스케타민을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는, 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD) 치료용 약학 조성물을 추가로 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물 하나 이상을 함유한 약학 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 에이전트의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 에이전트의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 에이전트는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)으로서의 에스케타민, 및 선택적으로, 적어도 1가지의 항우울제는 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 상기 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 에이전트의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 에이전트의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 보통 다른 성분들을 통해, 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약학 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사액, 좌제, 티스푼풀(teaspoonful) 등의 단위 투여 단위당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 각각의 활성 성분을 함유할 것이며, 이는 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 1.5 mg/㎏, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.01 mg/㎏/일 내지 약 0.75 mg/㎏, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 0.5 mg/㎏, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 0.5 mg/㎏, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 각각의 활성 성분의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 (post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

바람직하게는 그들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 입제, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 에이전트 (depot preparation)를 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 각각의 활성 성분을 함유한 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에 기재된 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료 방법은 또한 본 명세서에 정의된 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 사용하여 실시될 수 있다. 약학 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 본 화합물; 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 500 mg의 화합물, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 각각의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.

액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유한 등장성 에이전트는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의, 선택적으로 적어도 1가지의 항우울제와 조합된 에스케타민은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 상기 담체는 투여 (예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 담체들 중 일부에 대한 설명을 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.

약학 조성물을 제형화하는 방법은 마셀 데커 인코포레이티드 (Marcel Dekker, Inc.)에서 간행된 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편집]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, Avis 등에 의해 편집]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편집]과 같은 많은 간행물에 기재되어 있다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안 된다.

실시예 1

에스케타민의 효능에 대한 임상 시험 - 가공 실시예

에스케타민이 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증 (TRD)을 치료하는 능력을 적합하게 설계된 임상 연구를 통하여 평가할 수 있으며, 이는 하기에 간단히 요약된 바와 같다. 완전한 임상 시험 프로토콜의 사본이 본 명세서에 부착되어 있다.

임상 연구 설계

본 연구는 치료-저항성 우울증 (TRD)에 걸린 30명의 성인 대상에 있어서 이중-맹검, 이중-랜덤화, 위약-대조, 다중 용량 적정 연구로서 설계한다. 본 연구는 하기 3개의 시기로 이루어진다: 2주까지의 스크리닝기, 7일간의 이중-맹검 치료기 (제1일 내지 제7일), 및 4주간의 사후-치료기 (추적기(follow up phase)).

스크리닝기: 모든 대상은 대략 2주의 스크리닝 기간을 겪으며, 이는 연구의 포함/제외 기준에 따라 이들의 적격성을 평가하는 데 적절한 시간을 제공한다.

치료기: 치료기의 제1일에, TRD에 걸린 30명의 성인 대상의 표적을 등록시키고, 하기 3개의 치료군 중 하나로 랜덤화한다 (군 1: 에스케타민, 0.40 mg/㎏, 군 2: 에스케타민, 0.20 mg/㎏, 또는 군 3: 위약, 정맥내 주입). 0.40 mg/㎏의 용량의 에스케타민이 제1일 및/또는 제4일에 잘 용인되지 않으면, 용량을 0.3 mg/㎏으로 감소시킬 수 있다.

(투약 전) 제2일, 제3일 또는 제4일에서의 기저선에 대하여 >50%의 MADRS 총 스코어 감소를 갖는 대상을 응답자로 간주한다. 제1일에서의 용량 후 응답자인 대상은 제4일에 동일 치료를 다시 받는다. 제1일에서의 용량 후 응답자가 아닌 대상에 있어서, 제4일에서의 치료는 하기와 같이 선택한다: (a) 대상을 제1일에 위약으로 치료한다면, 대상은 제4일에 에스케타민 0.40 mg/㎏ 또는 에스케타민 0.20 mg/㎏의 정맥내 주입에 재랜덤화함; (b) 대상을 제1일에 에스케타민 0.20 mg/㎏으로 치료한다면, 대상은 제4일에 에스케타민 0.40 mg/㎏의 정맥내 주입을 이용한 치료에 할당함; (c) 대상을 제1일에 에스케타민 0.40 mg/㎏으로 치료한다면, 대상은 제4일에 에스케타민 0.40 mg/㎏의 정맥내 주입을 이용한 치료에 다시 할당함.

추적기: 이중-맹검 치료기의 종료(제14일) 1주일 (7일) 후, 대상은 추적 방문을 위하여 유닛(unit)으로 복귀한다. 추가로, 전화 방문을 이중 맹검 치료기의 종료 3일 후 (즉, 제10일), 10일 후 (제17일), 14일 후 (즉, 제21일), 21일 후(즉, 제28일), 및 28일 후 (즉, 제35일)에 수행한다. 연구 약물의 첫 번째 용량과 마지막 용량 사이의 간격은 3일이다. 각각의 대상에 있어서의 전체 연구 지속 시간은 최대 7주이다. 연구의 종료는 시험 중 마지막 대상의 마지막 연구 평가의 날짜로서 정의된다.

효능의 임상 평가

일차적인 효능 평가는 24시간 및 2시간 리콜(recall)에 대한 변경된 버전을 비롯한 몽고메리-아즈버그 우울증 평가 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; MADRS)의 총 스코어이다. 이차적인 평가는 (a) QIDS(Quick Inventory of Depressive Symptomatology)-자기 보고- 16개 항목 (7일간 리콜) - 변경된 14개-항목 (24시간 리콜) 및 10개-항목 (2시간 리콜) 버전을 포함함 - 을 이용한 MDD 증상; (b) 전반적 임상 인상을 기반으로 한 질병의 중증도 - 중증도 (CGI-S) 및 전반적 임상 인상을 기반으로 한 주요 우울 장애 (MDD)의 전반적 변화 - 호전도 (CGI-I); (c) PGI-S를 이용한 대상의 인상을 기반으로 한 질병의 중증도; 및 (d) PGI-C에 의해 측정할 경우, 연구 치료의 시작 이래의 MDD의 전반적 변화에 대한 환자의 전망의 평가를 포함한다.

추가의 임상 평가는 에스케타민 및 노르에스케타민의 혈장중 농도의 측정을 위한 PK 정맥혈 샘플을 포함하며, 이때, 제1 PK 샘플은 (에스케타민의 단회-용량 PK를 평가하기 위하여) 제1일의 것이며, 추가의 PK 샘플은 (주입 마지막에 달성될 것으로 예상되는 최대 에스케타민 농도를 평가하기 위하여) 제4일에 정맥내 주입을 시작한 후 40분에 수집한다. 신체 검사, 체중, 활력 징후, 디지털 맥박 산소 측정법, 12-유도 ECG, 연속 ECG 모니터링, 임상 검사 (화학, 혈액학, 소변 검사), 및 부작용의 평가를 상기 연구 전체에 걸쳐 실시하여 대상의 안전성을 모니터링한다. 선택적 게놈약학적 혈액 샘플 (10 mL)을 수집하여 게놈약학 연구를 허용한다. 부작용의 수집 및 동시 요법제의 기록은 고지에 입각한 동의서가 서명된 후 시작하며, 최종 추적 평가까지 계속한다. 다른 안전성 평가는 (자살 위험을 평가하기 위한) C-SSRS, (응급성 정신병적 증상의 중증도를 평가하기 위한) BPRS, (인지 및 실행 기능 장애를 평가하기 위한) MGH-CPFQ, 및 (응급성 해리 증상의 중증도를 평가하기 위한) CADSS를 포함한다.

결과 / 분석

일차 종점은 제1일 내지 제2일 (제1 주입을 한지 24시간 후)의 MADRS 총 스코어의 변화이다. 일차적인 비교는 각각의 에스케타민 치료군과 위약 치료군 사이에서 한다.

반복된 측정을 이용한 혼합-효과 모델 (MMRM)을 MADRS 총 스코어의 기저선으로부터 제4일에서의 제2 주입까지의 변화에 대하여 실시한다. 상기 모델은 공변량으로서의 기저선 스코어 및 고정 효과로서의 일자, 치료, 센터 및 일자-치료 상호작용, 및 랜덤 대상 효과를 포함한다. 적절한 대비를 이용하여 각각의 에스케타민 용량과 위약 사이의 추정된 차이를 결정한다. 제2일에서의 대비의 변화가 주요 관심사이며, 이는 0.10의 알파 수준으로 단측 검정한다.

(투약 전) 제2일, 제3일 또는 제4일에서의 기저선에 대하여 >50%의 MADRS 총 스코어 감소를 갖는 대상을 응답자로 간주한다. 이차 분석으로서 중심부에 의해 층화된 정확한 만텔-헨젤(Mantel-Haenszel) 검정을 이용하여 각각의 에스케타민 군에서의 응답률을 위약과 비교한다. 유사한 분석을 이차 효능 종점에서 실시한다. 제2 주입의 결과를 제1 주입과 조합하고, 유사한 혼합-모델 분석을 이용하여 조사하였다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

치료-불응성(treatment-refractory) 또는 치료-저항성(treatment-resistant) 우울증의 치료를 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 에스케타민을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에스케타민은 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 1.5 mg/㎏의 범위의 양으로 투여되는 방법.
제2항에 있어서, 상기 에스케타민은 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 0.75 mg /㎏의 범위의 양으로 투여되는 방법.
제3항에 있어서, 상기 에스케타민은 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 0.5 mg /㎏의 범위의 양으로 투여되는 방법.
제4항에 있어서, 상기 에스케타민은 약 0.2 mg/㎏의 양으로 또는 약 0.4 mg/㎏의 양으로 정맥내 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에스케타민은 정맥내 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에스케타민은 비강내 투여되는 방법.
치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 에스케타민 및 적어도 1가지의 항우울제를 포함하는 치료적 유효량의 병용 요법제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 병용 요법제는 에스케타민 및 1가지 내지 2가지의 항우울제를 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 각각의 항우울제는 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 클로미프라민, 플루옥세틴, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 네파자돈, 벤라팍신, 밀나시프란, 레복세틴, 리튬, 미르타자핀, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wart), s-아데노실메티오닌, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬, 뉴로키닌 수용체 길항제 및 트라이요오도타이로닌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
제8항에 있어서, 각각의 항우울제는 모노아민계 옥시다아제 저해제, 삼환계 화합물(tricyclic), 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 저해제; 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌 작동성(serotonergic) 에이전트 및 비전형적 항우울제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
제8항에 있어서, 각각의 항우울제는 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 미르타자핀 및 부프로피온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
제8항에 있어서, 상기 병용 요법제는 에스케타민과, 플루옥세틴, 이미프라민, 부프로피온, 벤라팍신 및 세르탈린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1가지 내지 2가지의 항우울제를 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 에스케타민 및 적어도 1가지의 항우울제를 포함하는 상기 병용 요법제는 비전형적 항우울제를 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 비전형적 항우울제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제14항에 있어서, 상기 비전형적 항우울제는 아리피프라졸, 쿠에티아핀 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 위한 약학 조성물로서, 에스케타민, 선택적으로 적어도 1가지의 항우울제, 및 적어도 1가지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료를 필요로 하는 환자에 있어서 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 에스케타민의 용도.
치료를 필요로 하는 환자에 있어서 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 에스케타민.
치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증의 치료를 위한 에스케타민을 포함하는 조성물.