CN107823195A - R‑氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用 - Google Patents

R‑氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种R‑氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，属于药物技术领域。R‑氯胺酮应用于抑郁症急性期治疗，采用静脉注射的方式进行给药，给药量为0.5mg/kg，给药时间为一周一次。本发明所述R‑氯胺酮具有非常独特的抗抑郁作用，其抗抑郁作用不同于氯胺酮或S‑氯胺酮等类似物，表现为起效快、持续时间长，无解离症状、成瘾等不良反应，有非常好的临床应用价值。

Description

R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用
技术领域
本发明涉及一种R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，属于药物技术领域。
背景技术
抑郁症(Major depression,MDD)是一种以情绪低落为主要表现的常见精神疾病，造成患者社会功能丧失和生活质量下降，常导致患者并发其他躯体疾病甚至死亡。世界卫生组织将抑郁症列为全球第四大致残疾病，并预计到2020年，抑郁症将成为第二大致残疾病。抑郁症的治疗目前主要有心理治疗、物理治疗及药物治疗。心理治疗对于患者理解力和领悟能力有一定的要求，而且治疗周期长，费用较高，限制了其使用。物理治疗，如电休克治疗需要全身麻醉，并且会对患者的认知功能造成严重影响，迷走神经刺激术需要手术植入电极，重复经经磁刺激存在疗效不缺切等缺点。
药物治疗仍然是抑郁症治疗的首要选择。抗抑郁药物经过近50年的发展，已有很大进步。美国国立卫生研究院STAR*D研究结果表明，抗抑郁药能够有效控制抑郁症症状，并减少抑郁症复发率。然而，五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类为代表的经典抗抑郁药物在抑郁症治疗过程中仍然存在着一些不足。首先是较低的治疗有效率。有研究表明，初次使用抗抑郁药物治疗的患者，足量足疗程治疗后，只有33％患者治疗有效。其次是延迟效应。现有抗抑郁药服用后，在抗抑郁药显效之前有很长的延迟期，数周到数月不等。这种延迟效应给抑郁症的治疗带来诸多不利。有研究认为，延迟效应增加了患者自杀风险。也有文献报道，延迟效应会降低患者治疗依从性，患者服用药物几天后，情绪改善不明显，但抗抑郁药物的胃肠道及心血管不良反应出现，患者对于药物治疗信心下降，依从性降低，影响治疗的总体疗效。因此，迫切需要开发新的抗抑郁治疗药物，能够迅速、有效且持续地改善患者情绪症状，促进其社会功能恢复，提高患者生活质量。
氯胺酮是一种临床上常用的麻醉药，在小儿麻醉中应用尤其广泛。2000年开始有研究发现，其具有非常迅速的抗抑郁作用。新近研究表明氯胺酮与传统抗抑郁药(氟西汀、舍曲林等)比较，具有起效快、作用时间较长、对难治型抑郁症疗效佳等特点。其他抑郁症氯胺酮治疗随机对照研究结果也比较一致，都认为在单次注射氯胺酮治疗后一天内，患者抑郁症状得到很大的改善，但随着注射后时间的延长，抗抑郁的疗效越来越弱。注射后14天随访结果显示，仅仅只有10％的患者抑郁症状得到缓解。另一个值得注意的问题是，少数抑郁症患者氯胺酮治疗后的精神活性副作用及成瘾潜质，包括出现解离症状、精神症状等。
因此，如何利用好氯胺酮的快速抗抑郁作用，同时控制好其治疗的不良副反应是该药物临床应用难点。我们最新的研究发现，氯胺酮是一种外消旋混合物，由R-氯胺酮和S-氯胺酮1:1比例组成，R-氯胺酮在抑郁症动物模型中比S-氯胺酮具有更强和更持久的抗抑郁作用。而且与S-氯胺酮相比，R-氯胺酮无明显精神类药物的副作用和滥用潜力，临床应用价值更高。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足之处，提供R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，其抗抑郁作用不同于氯胺酮或S-氯胺酮等类似物，表现为起效快、持续时间长，无解离症状、成瘾等不良反应，有非常好的临床应用价值。
本发明的技术方案，R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，将其应用于抑郁症急性期治疗。
所述应用方式为对经口、经血管、经肌内、经脊髓腔、经皮下、经舌下、经直肠、经眼、经鼻吸入鼻粘膜、经口腔吸入肺部、涂抹于皮肤，发挥局部或全身作用或通过贴剂贴于皮肤发挥全身作用。
采用静脉注射的方式进行给药，给药量为0.5mg/kg，给药时间为一周一次。
采用R-氯胺酮和五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药联用方案进行给药，具体给药量为：R-氯胺酮0.5mg/kg，给药时间为一周一次；同时口服五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，每天给药一次，初始剂量为每天20mg，两周内逐渐增加至40-60mg。
1、R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用：
根据上述技术方案，所述的抑郁症可以是首次发作的抑郁症、复发性抑郁症、难治性抑郁症。根据上述技术方案，所述的抑郁症优选符合DSM-IV(The Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，DSM，即精神疾病诊断与统计手册)抑郁症诊断标准，蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)评分≥24分。根据上述技术方案，抑郁症患者可以伴有自弃意念，自杀意念量表(Scale forSuicide Ideation,SSI)评分≥2分。
2、R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用方案：
药物通过不同给药方式进入机体，包括经口(口服)、经血管(静脉注射)、经肌内(肌肉注射)、经脊髓腔(鞘内注射)、经皮下(皮下注射)、经舌下(舌下含服)、经直肠(直肠给药)、经眼(眼部给药)、经鼻吸入鼻粘膜(鼻腔给药)、经口腔吸入肺部(吸入给药)、涂抹于皮肤(皮肤给药)等发挥局部或全身作用、通过贴剂贴于皮肤(透皮给药)发挥全身作用等。
根据上述技术方案，本发明优选静脉注射方式。根据上述技术方案，本发明优选鼻腔给药。根据上述技术方案，本发明优选口服给药。
药物剂量，根据上述技术方案，本发明优选0.5mg/kg。
给药时间，根据上述技术方案，本发明优选一周一次。
3、R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的药物联用方案
本发明中，除了单用R-氯胺酮治疗抑郁症外，另外提供R-氯胺酮注射(0.5mg/kg，单次注射)和五羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)类抗抑郁药联用方案。
SSRI类药物是二十世纪80年代开发并试用于临床，目前常用于临床常用的包括：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。
结构式：
R-氯胺酮经由氯胺酮再结晶制备过程：
本发明的有益效果：本发明所述R-氯胺酮具有非常独特的抗抑郁作用，其抗抑郁作用不同于氯胺酮或S-氯胺酮等类似物，表现为起效快、持续时间长，无解离症状、成瘾等不良反应，有非常好的临床应用价值。
附图说明
图1是R-氯胺酮抗抑郁疗效实验结果。
图2是R-氯胺酮与(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮抗抑郁疗效比较结果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明。但下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明的基础上做出的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
实施例1：R-氯胺酮抗抑郁疗效实验
1.1材料和方法
1.1.1实验动物
雄性成年C57BL/6小鼠，8周(体重20-25g，日本SLC，日本滨松，日本)和成年CD1(ICR)小鼠，年龄13-15周(体重超过40克，日本SLC，日本滨松，日本)。动物饲养与恒定的温度下，12小时的光/暗周期(在07:00-19:00开灯)，自由取食进水。
1.1.2实验材料
PCPA盐酸氯丙酸酯(300mg/kg，5-HT合成抑制剂)购自Sigma-aldrich公司(圣路易斯，美国)。
1.1.3慢性社会失败应激(Chronic social defeat stress,CSDS)抑郁症模型
每天C57BL/6小鼠暴露在不同的CD1攻击鼠笼中10分钟，总共10天。当每天应激刺激结束时，CD1小鼠和入侵的C57BL/6小鼠被安置在笼子两边，被带孔的有机玻璃分隔开，在24小时为周期的剩余时间内两只小鼠能够进行视觉、嗅觉和听觉接触。在最后一次应激实验结束后的24小时内，所有的小鼠都被单独饲养。在第11天，进行社交能力测试(Socialinteraction test,SIT)，以筛选应激之后抑郁小鼠。
1.1.4给药和行为测试
抑郁小鼠分为四组：vehicle+saline组、vehicle+R-KT组、PCPA+saline组和PCPA+R-KT组。第12-14天，连续三天每天两次分别腹腔注射Vehicle(0.5％CMC)或PCPA(300mg/kg)。第15天，根据分组的不同，分别予以saline(10ml/kg)或R-氯胺酮(10mg/kg)腹腔注射治疗。注射后2-4小时后进行行为学测试，包括运动能力测试(Locomotion test,LMT)，悬尾测试(Tail suspension test,TST)。注射治疗后第2天及第5天分别进行糖水偏好测试(Sucrose preference test,SPT)。
运动能力测试检测小鼠的运动能力，用于评价其运动器官是否受损。测试箱长宽高分别为560×560×330mm，正上方有一摄像头连接计算机轨迹跟踪系统SCANETMV-40(MELQUEST，日本)。每只测试小鼠从左下角放入，记录其60分钟内的行为活动轨迹总距离。每只小鼠测试之后清洁测试箱，避免气味对下一只小鼠产生影响。
悬尾测试时将小鼠尾部夹住悬起，悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现间断性不动，表现出放弃调整的希望。每次测试从小鼠尾部夹住悬起到放下休息，时间为10分钟，记录此期间小鼠不动的总时间。
糖水偏好测试使用的是1％蔗糖溶液。测试之前48小时，小鼠笼放置普通水和1％蔗糖水各一瓶，自由进水。测试前4小时对小鼠禁食禁水。测试开始前记录每笼普通水喝糖水的重量。之后进行1小时的糖水偏好测试。测试结束后，再次称量。糖水偏好值＝糖水消耗/总液体消耗×100％。
1.1.5统计分析
实验数据均采用均数±标准差记录。统计分析使用PASW Statistics 20软件分析。行为学数据分析采用单因素方差分析，组间差异采用post-hoc Tukey test检验。P<0.05表示有统计学意义。
1.2结果
1.2.1R-氯胺酮抗抑郁作用及5-HT对抗抑郁作用影响
具体实验结果如图1所示。
运动能力测试结果各组间无统计学差异(F4,40＝0.43,P＝0.79)(图1B)。悬尾测试单因素方差分析结果显示差异有统计学意义(F4,40＝2.41,P<0.01)(图1C)。组间事后检验结果显示，R-氯胺酮显著降低抑郁小鼠悬尾测试不动时间，且PCPA注射与否不影响R-氯胺酮降低悬尾不动时间(图1C)。各组糖水偏好结果同样有统计学差异(第一次测试F4,40＝5.06,P＝0.003；第二次测试F4,40＝4.36,P＝0.01)(图1D、1E)。组间事后检验结果显示，R-氯胺酮治疗小鼠更加偏爱糖水，且PCPA注射与否不影响R-氯胺酮治疗后小鼠糖水测试结果(图1D、1E)。
1.3结论
以上结果表明，R-氯胺酮治疗后，抑郁小鼠情绪明显改善。传统的SSRI类抗抑郁药物通过抑制5-HT再摄取，提高脑内突触间隙5-HT浓度，从而达到抗抑郁的目的。本研究的结果表明，R-氯胺酮的抗抑郁作用并不依赖与脑内5-HT浓度的变化。
实施例2：R-氯胺酮与(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮抗抑郁疗效比较
2.1材料和方法
2.1.1实验动物
雄性成年C57BL/6小鼠，8周(体重20-25g，日本SLC，日本滨松，日本)和成年CD1(ICR)小鼠，年龄13-15周(体重超过40克，日本SLC，日本滨松，日本)。动物饲养与恒定的温度下，12小时的光/暗周期(在07:00-19:00开灯)，自由取食进水。
2.1.2实验材料
(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(2R,6R-hydroxynorketamine,R-HNK)购自Sigma-aldrich公司(圣路易斯，美国)。
2.1.3慢性社会失败应激(Chronic social defeat stress,CSDS)抑郁症模型
每天C57BL/6小鼠暴露在不同的CD1攻击鼠笼中10分钟，总共10天。当每天应激刺激结束时，CD1小鼠和入侵的C57BL/6小鼠被安置在笼子两边，被带孔的有机玻璃分隔开，在24小时为周期的剩余时间内两只小鼠能够进行视觉、嗅觉和听觉接触。在最后一次应激实验结束后的24小时内，所有的小鼠都被单独饲养。在第11天，进行社交能力测试(Socialinteraction test,SIT)，以筛选应激之后抑郁小鼠。
2.1.4给药和行为测试
抑郁小鼠分为三组：saline组、R-KT组和R-HNK组。第12天，根据分组的不同，分别予以saline(10mg/mL，2μL)、R-氯胺酮(10mg/mL，2μL)和R-HNK(10mg/mL，2μL)侧脑室注射治疗。注射后2-4小时后进行行为学测试，包括运动能力测试(Locomotion test,LMT)，悬尾测试(Tail suspension test,TST)。注射后第1天进行强迫游泳测试(Force swim test,FST)。注射治疗后第2天、第4天及第7天分别进行糖水偏好测试(Sucrose preferencetest,SPT)。
运动能力测试检测小鼠的运动能力，用于评价其运动器官是否受损。测试箱长宽高分别为560×560×330mm，正上方有一摄像头连接计算机轨迹跟踪系统SCANETMV-40(MELQUEST，日本)。每只测试小鼠从左下角放入，记录其60分钟内的行为活动轨迹总距离。每只小鼠测试之后清洁测试箱，避免气味对下一只小鼠产生影响。
悬尾测试时将小鼠尾部夹住悬起，悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现间断性不动，表现出放弃调整的希望。每次测试从小鼠尾部夹住悬起到放下休息，时间为10分钟，记录此期间小鼠不动的总时间。
强迫游泳测试时迫使小鼠在一局限的空间游泳(直径230mm，高310mm，水面高150mm，水温23±1℃)，它们首先拼命泳动试图逃跑，随后处于一种漂浮的不动状态，仅露出鼻孔维持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去，这种状态被称为不动状态，实际是动物放弃逃脱的希望。正上方有一摄像头连接计算机轨迹跟踪系统SCANETMV-40(MELQUEST，日本)。每只测试小鼠从左下角放入，记录6分钟内小鼠不动的总时间。
糖水偏好测试使用的是1％蔗糖溶液。测试之前48小时，小鼠笼放置普通水和1％蔗糖水各一瓶，自由进水。测试前4小时对小鼠禁食禁水。测试开始前记录每笼普通水喝糖水的重量。之后进行1小时的糖水偏好测试。测试结束后，再次称量。糖水偏好值＝糖水消耗/总液体消耗×100％。
2.1.5统计分析
实验数据均采用均数±标准差记录。统计分析使用PASW Statistics 20软件分析。行为学数据分析采用单因素方差分析，组间差异采用post-hoc Tukey test检验。P<0.05表示有统计学意义。
2.2结果
2.2.1 R-氯胺酮与R-HNK抗抑郁疗效比较
具体结果如图2所示。
运动能力测试结果各组间无统计学差异(F3,32＝0.04,P＝0.99)(图2b)。悬尾测试单因素方差分析结果显示差异有统计学意义(F3,32＝6.90,P<0.001)(图2c)。组间事后检验结果显示，R-氯胺酮显著降低抑郁小鼠悬尾测试不动时间，但R-HNK与saline组差异无统计学意义(图2c)。强迫游泳测试单因素方差分析结果显示差异有统计学意义(F3,32＝4.11,P＝0.02)(图2d)。组间事后检验结果显示，R-氯胺酮显著降低抑郁小鼠强迫游泳测试不动时间，但R-HNK与saline组差异无统计学意义(图2d)。各组糖水偏好结果同样有统计学差异(第一次测试F3,32＝5.50,P<0.001；第二次测试F3,32＝5.75,P<0.001；第三次测试F3,32＝4.35,P＝0.01)(图2e、2f、2g)。组间事后检验结果显示，R-氯胺酮治疗小鼠更加偏爱糖水，且R-HNK与saline组差异无统计学意义。
2.3结论
既往有研究认为，(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮有抗抑郁作用。但本研究的结果表明，R-氯胺酮治疗后，抑郁小鼠情绪明显改善。R-氯胺酮具有迅速、持久的抗抑郁作用，且(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮抗抑郁作用弱于R-氯胺酮。

Claims (4)

1.R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，其特征是：将其应用于抑郁症急性期治疗。
2.如权利要求1所述R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，其特征是：所述应用方式为对经口、经血管、经肌内、经脊髓腔、经皮下、经舌下、经直肠、经眼、经鼻吸入鼻粘膜、经口腔吸入肺部、涂抹于皮肤，发挥局部或全身作用或通过贴剂贴于皮肤发挥全身作用。
3.如权利要求2所述R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，其特征是：采用静脉注射的方式进行给药，给药量为0.5mg/kg，给药时间为一周一次。
4.如权利要求2所述R-氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用，其特征是：采用R-氯胺酮和五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药联用方案进行给药，具体给药量为：R-氯胺酮0.5mg/kg，给药时间为一周一次；同时口服五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，每天给药一次，初始剂量为每天20mg，两周内逐渐增加至40-60mg。
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