CN115006375A - 艾司氯胺酮用于制备治疗社交障碍药物的应用 - Google Patents

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张培
李明
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    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

本发明涉及艾司氯胺酮(S‑KET)用于制备治疗社交障碍药物的应用，属于基础医学领域。本发明艾司氯胺酮(S‑KET)用于制备记忆再巩固时间窗内治疗创伤性记忆导致的社交障碍药物的应用。优选地，所述记忆再巩固时间窗为创伤性记忆发生后的6小时。优选地，所述社交障碍为与急性社交失败相关的创伤性记忆诱发的社交回避行为。优选地，所述艾司氯胺酮(S‑KET)在记忆再巩固时间窗内而不是记忆再巩固时间窗外可应用于治疗与急性社交失败相关的创伤性记忆诱发的社交回避行为。

Description

艾司氯胺酮用于制备治疗社交障碍药物的应用
技术领域
本发明属于基础医学领域，更具体地，涉及艾司氯胺酮(S-KET)用于制备治疗社交障碍药物的应用，尤其涉及到一种应用艾司氯胺酮(S-KET)治疗疾病模型小鼠特定行为障碍的方法，更具体地，涉及一种应用艾司氯胺酮(S-KET)在记忆再巩固时间窗外无效，记忆再巩固时间窗内有效消除急性社交失败模型小鼠社交回避行为的疗法。
背景技术
创伤后应激障碍的主要症状之一就是创伤性记忆的难以消除，目前对于创伤后应激障碍的治疗方法很少且效果一般，如何通过对创伤性记忆的消除从而治疗创伤后应激障碍是当前的研究热点(Shalev A,Liberzon I,and Marmar C.Post-Traumatic StressDisorder.N Engl J Med.2017；376(25):2459-69.)。
在记忆的研究当中发现，当记忆再次被调取时，会发生记忆再巩固过程，该过程中记忆存在不稳定状态，研究发现这个记忆不稳定状态持续6小时(Bolsoni LM,and ZuardiAW.Pharmacological interventions during the process of reconsolidation ofaversive memories:A systematic review.Neurobiol Stress.2019；11:100194.Yan Y,Zhang L,Zhu T,Deng S,Ma B,Lv H,et al.Reconsolidation of a post-ingestivenutrient memory requires mTOR in the central amygdala.Mol Psychiatry.2021；26(7):2820-36.)。目前这种在调取创伤性记忆以后应用艾司氯胺酮(S-KET)干扰记忆再巩固状态以达到消除类似创伤后应激障碍疾病由于创伤性记忆所诱发的社交回避行为的研究还没有。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，目前没有一种有效的非侵入性方法用于治疗创伤后应激障碍患者存在创伤性记忆导致的社交障碍问题。本发明的目的是提供一种应用艾司氯胺酮(S-KET)在记忆再巩固时间窗外无效，记忆再巩固时间窗内有效治疗急性社交失败模型小鼠社交回避行为的疗法。
根据本发明的目的，提供了艾司氯胺酮用于制备治疗记忆再巩固时间窗内创伤性记忆导致的社交障碍药物的应用。
优选地，所述记忆再巩固时间窗内为创伤性记忆再次调取后的6小时内。
优选地，所述社交障碍为创伤性记忆诱发的社交回避行为。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
(1)记忆再巩固理论认为记忆巩固是一个需要多次反复巩固的过程，即使已巩固的记忆也会在提取激活后变得不稳定，需经再巩固才能重返稳定状态。在记忆被提取后的6h内给予物理或化学手段干预会破坏记忆的再巩固，而在6h外干预没有影响，从而验证了记忆再巩固存在持续6h的时间窗。
(2)在记忆再巩固时间窗内进行物理或化学干预治疗不良记忆及其行为被广泛研究，本发明创新性的应用单剂量艾司氯胺酮(S-KET)在记忆再巩固时间窗内以一种非介入式方法干预治疗了由于急性社交失败相关创伤性记忆导致的社交回避行为；且发现同样的干预措施在记忆再巩固时间窗外是无效的。
(3)本发明中为了再次提取创伤性记忆进入记忆再巩固时间窗而实施的单次创伤性记忆线索再暴露操作，显著区别于暴露疗法的暴露操作。暴露疗法是指让病人暴露在各种不同的刺激性情境之中，使之逐渐耐受并能适应的一类治疗方法。其核心特征是暴露过程的长时性和反复性。本发明中的单次短时间暴露操作不符合该定义，故而不属于暴露疗法。
附图说明
图1是基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，应用艾司氯胺酮(S-KET)在记忆再巩固时间窗内有效治疗急性社交失败模型小鼠社交回避行为的操作流程图。
图2是基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，应用艾司氯胺酮(S-KET)在记忆再巩固时间窗外无效治疗急性社交失败模型小鼠社交回避行为的的操作流程图。
图3是实施例1中，基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，进行再次暴露后立即(时间窗内)给予艾司氯胺酮(S-KET)干预的无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组day 3的社交行为学检测结果图。
图4是实施例1中，基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，进行再次暴露后立即(时间窗内)给予艾司氯胺酮(S-KET)干预的无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组day 30的社交行为学检测结果图。
图5是实施例1中，基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，进行再次暴露后立即(时间窗内)给予艾司氯胺酮(S-KET)干预的无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组day 31的社交行为学检测结果图。
图6是实施例1中，基于具有社交回避行为的小鼠急性社交失败模型，进行再次暴露后6h(时间窗外)给予艾司氯胺酮(S-KET)干预的无暴露组、暴露干预组、艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组day 3的社交行为学检测结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种一种艾司氯胺酮(S-KET)用于制备记忆再巩固时间窗内治疗创伤性记忆导致的社交障碍药物的应用，具体为：
(1)在一个被带孔洞的透明的亚克力板材分隔的两箱饲养笼中(两侧可以相互看见，但无法肢体接触)，一侧放置具有攻击性的CD1(ICR)小鼠，然后引入C57BL/6J小鼠到CD1(ICR)小鼠一侧，C57BL/6J小鼠被CD1(ICR)小鼠攻击10分钟后放回原小鼠笼2h，再次被引入到新的CD1(ICR)小鼠一侧，被攻击10分钟后放回原小鼠笼2h，再次被引入到新的CD1(ICR)小鼠一侧，被攻击10分钟后放回原小鼠笼。
(2)第二天在图所述的一个由带孔洞的透明的亚克力板材分隔的两箱饲养笼中(两侧可以相互看见，但无法肢体接触)，一侧放置具有攻击性的CD1(ICR)小鼠，另一侧放置步骤(1)中的C57BL/6J被攻击过的小鼠。同时引入新的陌生的C57BL/6J小鼠到CD1(ICR)小鼠一侧被攻击10分钟。另一侧步骤(1)中的C57BL/6J被攻击小鼠目击10分钟攻击过程。
(3)步骤(1)中的C57BL/6J被攻击小鼠在步骤(2)中目击10分钟后被放回原小鼠笼中，并被立即腹腔注射5mg/kg的艾司氯胺酮(S-KET)溶液。
(4)在步骤(3)结束后的第二天，通过小鼠社交偏好/回避实验和三箱社交实验行为学范式检测小鼠社交回避行为。
实施例1
本实施例为基于具有社交回避行为的急性社交失败小鼠动物模型，一种艾司氯胺酮(S-KET)用于制备记忆再巩固时间窗内治疗创伤性记忆导致的社交障碍药物的应用。总流程图如图1所示。首先，在两箱社交笼中一侧放置CD1小鼠、引入C57BL/6J小鼠到CD1小鼠一侧中被CD1小鼠攻击10min，结束后C57BL/6J小鼠被放回自己的饲养笼(与攻击自己的CD1小鼠完全隔绝)中休息2h，然后被引入到新的两箱笼CD1小鼠一侧被新的CD1小鼠攻击10min；结束后C57BL/6J小鼠被放回自己的饲养笼(与攻击自己的CD1小鼠完全隔绝)中休息2h，然后再被引入到新的两箱笼CD1小鼠一侧中被新的CD1小鼠攻击10min；总共被三只不同的CD1小鼠各攻击10分钟，每10分钟间隔2小时，累积被攻击30分钟。对照组为C57BL/6J小鼠被引入到空的两箱鼠笼中，不同组小鼠处理具体方式参照图1。造模结束后第2天进行社交挫败应激再次暴露结合立即或者6h后腹腔注射艾司氯胺酮(S-KET)的方法进行干预，具体流程及分组见图1和图2，第三天通过小鼠社交偏好/回避实验和三箱社交实验检测小鼠社交回避行为。实验结果发现，在社交偏好/回避实验中，时间窗内暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预的小鼠相比较于其他三组小鼠(无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组)，在社交区时间占比(图3中的A)、社交区路程占比(图3中的B)、社交区进入次数(图3中的C)以及社交互动指数(图3中的D)都有显著性上升，也就是社交回避行为改善。而在三箱社交实验检测中，时间窗内暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预的小鼠相比较于其他三组小鼠(无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组)，在社交区时间占比(图3中的E)、社交区路程占比(图3中的F)、社交区进入次数(图3中的G)以及社交偏好指数(图3中的H)也都有显著性上升，证明社交回避行为改善。在30天的自然消退以后，四组小鼠(无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组)均未再出现社交回避行为(图4)，即在社交偏好回避实验和三箱社交实验中，社交区时间占比(图4中A和E)、社交区路程占比(图4中的B和F)、社交区进入次数(图4中的C和G)、社交互动指数(图4中的D)和社交偏好指数(图4中的H)均恢复到正常水平，没有表现出社交回避行为。而在第31天经历再暴露以后，无论在社交偏好回避实验还是在三箱社交实验中，相较于在第3天治疗成功的暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组小鼠，其他三组小鼠(无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组)的社交区时间占比(图5中A和E)、社交区路程占比(图5中的B和F)、社交区进入次数(图5中的C和G)、社交互动指数(图5中的D)和社交偏好指数(图5中的H)均显著下降，表现出社交回避行为。而在时间窗外进行暴露+艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预的小鼠相比较于其他三组小鼠并无差异(图6)，这表现在，相比较于仅注射生理盐水的无暴露组的具有社交回避行为的表现来说，其他三组(暴露干预组、艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组)不同处理的小鼠，在社交区时间占比(图6中A和E)、社交区路程占比(图6中的B和F)、社交区进入次数(图6中的C和G)、社交互动指数(图6中的D)和社交偏好指数(图6中的H)均没有表现出上升趋势，也就是没有改善社交回避行为。
所有行为学实验结果中均采用双因素方差分析进行统计学分析，ns全称nosignificant，表示p大于或等于0.05；*代表p小于0.05；**即p小于0.01；***显示p小于0.001。此外时间窗内实验中无暴露组、暴露组、艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)立即干预组小鼠样本量分别为9只、9只、9只和9只。时间窗外实验中无暴露组、暴露干预组、艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组、暴露+艾司氯胺酮(S-KET)6h后干预组小鼠样本量分别为10只、10只、9只和9只。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.艾司氯胺酮用于制备治疗记忆再巩固时间窗内创伤性记忆导致的社交障碍药物的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述记忆再巩固时间窗内为创伤性记忆再次调取后的6小时内。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述社交障碍为创伤性记忆诱发的社交回避行为。
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