CN114306219B - 稳定的r-氯胺酮药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的R‑氯胺酮药物组合物及其药物制剂，其含有水和R‑氯胺酮，且不含有络合剂，但仍具有良好的药学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药卫生技术领域，具体涉及经鼻给药的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂。
背景技术
氯胺酮(Ketamine)，一种NMDA受体拮抗剂，其于1963年被首次发现并加以开发，1970年美国食品药品管理局(FDA)批准上市后，被临床上广泛用作麻醉剂。GB1330878A中披露了氯胺酮的两种光学异构体，即S-氯胺酮(也称艾司氯胺酮、艾氯胺酮、L-氯胺酮、(-)-氯胺酮、Esketamine、(S)-Ketamine、l-Ketamine、(-)-Ketamine，CAS号33643-46-8)和R-氯胺酮(也称D-氯胺酮、(+)-氯胺酮、arketamine、R-Ketamine、d-Ketamine、(+)-Ketamine，CAS号33643-49-1)。
Janssen就S-氯胺酮开发了适应症为难治性抑郁症(TRD，其定义为使用两种以上不同化学结构的抗抑郁药物治疗无效或效果不佳的抑郁症患者)的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)，目前已经FDA批准上市，商品名SPRAVATO。
CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的PCT专利申请中披露了R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力，其在小鼠上的注射给药对比试验显示，注射给药R-氯胺酮相比于注射给药S-氯胺酮具有更低的副作用和相当或更好的作用效果。
恒瑞就R-氯胺酮正在进行适应症为抑郁症的盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂药物开发，2019年09月19日的公示信息显示其处于1期临床阶段。
Janssen的中国专利申请CN105073103A、CN105073096 A、CN111297803 A和CN111643449A中均分别公开了一种S-氯胺酮的经鼻给药药物组合物，披露了S-氯胺酮的核心处方“S-盐酸氯胺酮约161.4mg/mL、一水合柠檬酸约1.5mg/mL、依地酸二钠约0.12mg/mL、氢氧化钠至pH4.5、注射用水至1mL”。其中依地酸二钠作为抗氧剂(此处作用也可称络合剂)用于确保组合物的稳定性，使组合物在40℃下六个月后仍然稳定。
Janssen的S-氯胺酮鼻喷制剂产品SPRAVATO的药物标签中也载明了其处方组成为“S-盐酸氯胺酮、柠檬酸一水合物、EDTA-2Na、氢氧化钠、注射用水”。也即通过以上，Janssen的S-氯胺酮产品和CN105073103A等相关专利中均提示了需要添加EDTA或其盐来提升制剂稳定性。
Janssen的S-氯胺酮产品和CN105073103A等相关专利中无R-氯胺酮的相关信息披露。CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力研究中进行了R-氯胺酮注射剂相关研究，但并未涉及R-氯胺酮经鼻制剂相关的药学研究。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定的R-氯胺酮药物组合物，以及其涉及的稳定的R-氯胺酮药物制剂。该药物组合物和药物制剂特别的在不含有EDTA-2Na的情况下，仍具有良好的稳定性。所述稳定的R-氯胺酮药物组合物适用于经粘膜给药，特别是经鼻给药。粘膜包括但不限制于鼻腔粘膜、口腔粘膜，经鼻腔给药的方式可以是鼻喷剂给药。
不同于通常教导，本发明的研究证实，在含水的R-氯胺酮经鼻药物组合物中，不添加EDTA-2Na，也能具有良好的处方稳定性。
基于此，本发明提供一种适用于R-氯胺酮的经鼻给药药物组合物，包含R-氯胺酮或其盐、水，并且不包含EDTA-2Na。
相应的，本发明还提供一种经鼻给药的R-氯胺酮药物制剂，其包含前述本发明的药物组合物以及承载所述药物组合物的定量给药装置。所述药物制剂通过其定量给药装置释放特定量的药物组合物。所述药物制剂可为经鼻给药的鼻腔喷雾制剂，优选的，为了进一步对微生物进行控制，所述药物制剂可以为单剂量制剂，即每单位药物制剂具有一次的给药剂量，待下次给药时需另行启用另一支药物制剂。另优选的，每单位药物制剂可含有患者一次或多次治疗所需的给药剂量。本发明单剂量的鼻腔喷雾制剂可通过定量给药装置每喷释放50～200μL、75～125μL、50μL、75μL、100μL、125μL、150μL、175μL或200μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10～15mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg。
所提供的R-氯胺酮经鼻给药药物组合物和药物制剂是稳定的，在有关物质、pH值、光照下均具有良好的药学稳定性。
所提供的药物组合物和药物制剂可进一步不包含EDTA和其钠盐、钾盐，甚至进一步不包含络合剂和/或抗氧剂。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中的R-氯胺酮可以以盐酸盐或硫酸盐的形式存在。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中R-氯胺酮的含量浓度可为86.7～216.9mg/mL、130.1～173.5mg/mL、130.1～151.8mg/mL、138.8～141.4mg/mL或140mg/mL，当R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中活性成分为R-盐酸氯胺酮时，折算计量的R-盐酸氯胺酮的浓度为100～250mg/mL、150～200mg/mL、150～175mg/mL、160～163mg/mL或161.4mg/mL。
防腐剂是一类具有抑制微生物效率的添加剂，其存在使药物在整个规定的保质期内符合微生物限度要求。本发明的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中还可以包含防腐剂，防腐剂可选为苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲胺、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸或山梨酸钾。防腐剂可选为苯扎氯铵，选为苯扎氯铵时其在药物组合物中的重量体积比为0.002～0.02％。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中还可包含或不包含缓冲剂，缓冲剂可选为包括但不限于一水枸橼酸、无水枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸。优选为一水枸橼酸，参考《Handbook ofPharmaceutical Excipients》所披露的，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比可选为0.1～2％或0.1～0.2％。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂可选通过1N的氢氧化钠水溶液调节pH，体系pH优选为3.5～6.5、4～5、4.4、4.5、4.6或4.7。
基于本发明的具体实施方式，本发明提供了前述药物组合物以及前述药物制剂的制备方法，该制备方法在制备过程中，使用纯化水作为溶剂，制备过程中不加入EDTA-2Na，尤其是不加入络合剂和/或抗氧剂，且所制备获得的R-氯胺酮药物组合物仍是药学稳定的，在有关物质、光照试验、pH变化检测中均是稳定的。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂可用于抑郁症的治疗，所述抑郁症选自重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。
本文中，如无另有规定定义，所采用的科技属于均遵照行业通常理解。
本文中，如无另有特别说明，所提及的试剂和仪器均可通过普通市售获得。
本文中，所述“重量体积比％”也作“W/V％”，含义为每100mL液体体系所含有的述称成分的重量(单位mg)，也即“g/100mL”。例如“苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005％”，即代表“每100mL药物组合物中含有0.005g的苯扎氯铵”。
本文中，所列各组分的含量具体数值，可涵盖上下10％的含量变化浮动。例如“苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005％”中的“0.005％”可实际表意为“0.0045～0.0055％”。
本发明中的术语及缩略语代号标识释义如下：
BKC：苯扎氯铵
EDTA-2Na：依地酸二钠
在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸和0.02mg/mL的BKC，不含有EDTA-2Na。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸和0.1mg/mL的BKC，不含有EDTA-2Na。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有150mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1mg/mL的一水枸橼酸和0.2mg/mL的BKC，不含有EDTA-2Na。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有175mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸和0.2mg/mL的BKC，不含有EDTA-2Na。在一个实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，由161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸和0.07mg/mL的BKC组成。在一个实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，由161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮和1.5mg/mL的一水枸橼酸组成。
实施例：
一、制备R-盐酸氯胺酮经鼻给药的药物制剂
按照下表1设计不添加EDTA-2Na以及分别添加重量体积比0.006％EDTA-2Na、0.012％EDTA-2Na、0.024％EDTA-2Na的对比处方。
各处方对应药物制剂制备方法：按表称取各原辅料溶解混合均匀，按需添加1N氢氧化钠水溶液调节pH为4.5，然后分装入单剂量定量给药装置(单剂量定量给药装主要由胶塞、西林瓶、推钮和瓶座组成)，包装即得。
表1处方表
注：“/”代表对应处方中不添加该项物质。
二、稳定性试验
分取各处方样品，分别在高温60℃条件下倒置放样10d和30d，使药液与胶塞、西林瓶充分接触，对各处方有关物质以及pH值变化进行检测，检测结果列于表2和表3。
表2高温条件下有关物质检测结果
表3高温条件下pH值变化检测结果
表2和表3试验结果显示，EDTA-2Na的用量范围为0％～0.024％，即便是倒置放样，药液同时与瓶体和胶塞长时间接触，样品高温60℃30d杂质水平与0d相比均无显著变化，与包材的相容性良好，pH值也无明显变化。表明在R-氯胺酮经鼻制剂中，不添加EDTA-2Na的药物组合物药物制剂在高温条件下具有良好的药学稳定性。
另取0％EDTA-2Na含量的处方4调节pH后的药物组合物溶液采用透明小瓶盛装，于光照4500±500lux下考察，对有关物质、处方pH值进行检测。检测结果列于表4和表5。
表4光照条件下有关物质检测结果
表5光照条件下pH值变化检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 0d | 光照4500±500 10d | 光照4500±500 10d |
| 处方4 | 0％EDTA-2Na | 4.5 | 未检测 | 4.8 |
表4和表5试验结果显示，0％EDTA-2Na样品在光照4500±500lux下，有关物质无显著变化，pH值也无明显变化。表明在R-氯胺酮经鼻制剂中，不添加EDTA-2Na的药物组合物在光照条件下也依然能保持较好的药学稳定性。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。
Claims (17)
1.一种经粘膜给药且经鼻给药的药物组合物，由R-盐酸氯胺酮、一水枸橼酸、EDTA-2Na和水组成，
所述R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为100~250mg/mL，
所述一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.1~2%，
所述EDTA-2Na在药物组合物中的重量体积比为0~0.024%，
所述药物组合物的pH为3.5~6.5，所述药物组合物的pH可通过氢氧化钠水溶液调节控制。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物选自以下处方1~4的任意一个：
注：“/”代表对应处方中不添加该项物质。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为150~200mg/mL。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为150~175mg/mL。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为160~163mg/mL。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为161.4mg/mL。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.1~0.2%。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.15%。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为4~5。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为4.4、4.5、4.6或4.7。
11.一种药物制剂，包含权利要求1~10任一药物组合物以及承载所述药物组合物的定量给药装置，所述药物制剂是稳定的。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放50~200μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10~15mg。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放75~125μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10mg、11mg、12mg、13mg、14 mg或15mg。
14.根据权利要求12所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放50μL、75μL、100μL、125μL、150μL、175μL或200μL的给药体积。
15.根据权利要求12所述的药物制剂，所述药物制剂为单剂量制剂，每单位药物制剂具有一次的给药剂量。
16.根据权利要求11所述的药物制剂，每单位药物制剂含有患者一次或多次治疗所需的给药剂量。
17.根据权利要求11所述的药物制剂，所述药物制剂用于抑郁症的治疗，所述抑郁症选自重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。
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