JPH08245417A - 鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤 - Google Patents
鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】天然のまたは修飾されたカルシトニン、好まし
くはサケ・カルシトニンを、無臭かつ無味の酢酸塩とし
て含む、鼻内投与のための新規な薬学的液剤を作製し、
患者のコンプライアンスを改善し、有効成分の完全で正
確な分析を可能にし、保存期間中の分解産物をより少な
くする。 【解決手段】ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニ
ン、好ましくはサケ・カルシトニンの酢酸塩を含む鼻内
投与のための薬学的な非無機塩類液剤であって、以下の
有機賦形剤 ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン、 ｃ）トロメタミン、 ｄ）クエン酸、および ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリド
ン、をさらに含む薬学的液剤。
くはサケ・カルシトニンを、無臭かつ無味の酢酸塩とし
て含む、鼻内投与のための新規な薬学的液剤を作製し、
患者のコンプライアンスを改善し、有効成分の完全で正
確な分析を可能にし、保存期間中の分解産物をより少な
くする。 【解決手段】ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニ
ン、好ましくはサケ・カルシトニンの酢酸塩を含む鼻内
投与のための薬学的な非無機塩類液剤であって、以下の
有機賦形剤 ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン、 ｃ）トロメタミン、 ｄ）クエン酸、および ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリド
ン、をさらに含む薬学的液剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、天然のまたは修飾
されたカルシトニンを含み、感覚刺激特性が改善され患
者のコンプライアンス(compliance)がより良い、鼻内投
与のための新規な薬学的非無機塩類液剤に関する。
されたカルシトニンを含み、感覚刺激特性が改善され患
者のコンプライアンス(compliance)がより良い、鼻内投
与のための新規な薬学的非無機塩類液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは、ページェット病、高カ
ルシウム血症および骨粗鬆症などの幾つかの疾病の予防
および治療に好都合に使用される、周知の長鎖のポリペ
プチドである。
ルシウム血症および骨粗鬆症などの幾つかの疾病の予防
および治療に好都合に使用される、周知の長鎖のポリペ
プチドである。
【０００３】サケ・カルシトニンは、上述の兆候の治療
に広く有効に採用されており、特定の論文が、Ｅｕｒ．
Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．、ＤＡＢ １０（１９９１）、ＢＰ
８８、Ｆ．Ｕ．ＩＸ Ｅｄ．などの最も優れた薬局方
に含められてきた。
に広く有効に採用されており、特定の論文が、Ｅｕｒ．
Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．、ＤＡＢ １０（１９９１）、ＢＰ
８８、Ｆ．Ｕ．ＩＸ Ｅｄ．などの最も優れた薬局方
に含められてきた。
【０００４】前述の薬局方は、酢酸塩としてのサケ・カ
ルシトニン（乾燥有効成分）が、１ミリグラムにつき最
小限４０００ Ｉ．Ｕ．（生物学的アッセイ）および１
０重量％以下の水および１５重量％以下の酢酸を含む、
ことを示している。粉末の安定性のために、約４℃／８
℃での保存条件も、記載されている。
ルシトニン（乾燥有効成分）が、１ミリグラムにつき最
小限４０００ Ｉ．Ｕ．（生物学的アッセイ）および１
０重量％以下の水および１５重量％以下の酢酸を含む、
ことを示している。粉末の安定性のために、約４℃／８
℃での保存条件も、記載されている。
【０００５】鼻内投与(endonasal administration)のた
めのサケ・カルシトニンの塩類組成物については、既に
記載がなされており、それは、好適な量の酢酸で安定化
されるが、酢酸の存在により、組成物全体が、著しく不
快なにおいを発することになる。
めのサケ・カルシトニンの塩類組成物については、既に
記載がなされており、それは、好適な量の酢酸で安定化
されるが、酢酸の存在により、組成物全体が、著しく不
快なにおいを発することになる。
【０００６】さらに、前記組成物においては、有効成分
であるカルシトニン中に含まれる酢酸（最大１５重量
％）と、安定化賦形剤として製剤に付加された酢酸の部
分の正確なアリコートを分析的に確立することは不可能
である。
であるカルシトニン中に含まれる酢酸（最大１５重量
％）と、安定化賦形剤として製剤に付加された酢酸の部
分の正確なアリコートを分析的に確立することは不可能
である。
【０００７】それ以外の公知の組成物（ドイツ特許公開
３３ ３５ ０８６）では、液剤のｐＨ値を調整するた
めに、塩酸が使用された。塩酸は、カルシトニン酢酸塩
から酢酸を除去することができ、酢酸の望ましくない遊
離および発臭を促すので、この実施も、非常に不都合で
ある。
３３ ３５ ０８６）では、液剤のｐＨ値を調整するた
めに、塩酸が使用された。塩酸は、カルシトニン酢酸塩
から酢酸を除去することができ、酢酸の望ましくない遊
離および発臭を促すので、この実施も、非常に不都合で
ある。
【０００８】他の刊行物は、鼻内投与のためのカルシト
ニンのアリコートが、非経口的経路で投与されるものと
治療的に生物学的等価であり、通常、鼻の粘膜を通して
吸収され、また一般に十分耐性がある、ことを教示して
いる。酢酸塩としての、カルシトニン特にサケ・カルシ
トニンは、著しく不安定であり、それが適切に製剤化さ
れない（細菌の汚染、４．５を超えるｐＨ、非窒素雰囲
気下でのパッキング）か、または８℃以上の温度で保存
される場合は、ある程度の分解産物を生じ得、このこと
は既に、幾人かの著者の論文に記載されてきた。
ニンのアリコートが、非経口的経路で投与されるものと
治療的に生物学的等価であり、通常、鼻の粘膜を通して
吸収され、また一般に十分耐性がある、ことを教示して
いる。酢酸塩としての、カルシトニン特にサケ・カルシ
トニンは、著しく不安定であり、それが適切に製剤化さ
れない（細菌の汚染、４．５を超えるｐＨ、非窒素雰囲
気下でのパッキング）か、または８℃以上の温度で保存
される場合は、ある程度の分解産物を生じ得、このこと
は既に、幾人かの著者の論文に記載されてきた。
【０００９】事実、同じ組成物（ドイツ特許公開３３
３５ ０８６）では、保存期間中および／または使用時
に、細菌汚染を回避するために、塩化ベンザルコニウム
が使用されるが、幾つかの研究は、この保存剤が、幾つ
かの望ましくない二次的作用を生じ得ることを示した
（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈａｔａｌｍｏｌ．１０５（６）［１
９８８］６７０−６７３ページ；Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅ
ｒｍａｔｉｔｉｓ １７（１）［１９８７］４１−４２
ページ；Ｃｕｔｉｓ ３９（５）［１９８７］３８１−
３８３ページ）。
３５ ０８６）では、保存期間中および／または使用時
に、細菌汚染を回避するために、塩化ベンザルコニウム
が使用されるが、幾つかの研究は、この保存剤が、幾つ
かの望ましくない二次的作用を生じ得ることを示した
（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈａｔａｌｍｏｌ．１０５（６）［１
９８８］６７０−６７３ページ；Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅ
ｒｍａｔｉｔｉｓ １７（１）［１９８７］４１−４２
ページ；Ｃｕｔｉｓ ３９（５）［１９８７］３８１−
３８３ページ）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明に横た
わる課題は、天然のまたは修飾されたカルシトニン、好
ましくはサケのカルシトニンを、においがなく味もない
酢酸塩として含む、鼻内投与のための新規な薬学的液剤
を作製することであり、こうして、患者のコンプライア
ンスを改善し、公知の組成物の望ましくない二次的作用
を有することはなく、並びに、有効成分の完全で正確な
分析を可能にし、保存中の分解産物の発生をより少なく
することである。
わる課題は、天然のまたは修飾されたカルシトニン、好
ましくはサケのカルシトニンを、においがなく味もない
酢酸塩として含む、鼻内投与のための新規な薬学的液剤
を作製することであり、こうして、患者のコンプライア
ンスを改善し、公知の組成物の望ましくない二次的作用
を有することはなく、並びに、有効成分の完全で正確な
分析を可能にし、保存中の分解産物の発生をより少なく
することである。
【００１１】驚くべきことに、これは、本発明により達
成された。
成された。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、天然のまたは
修飾されたカルシトニン酢酸塩を有効成分として、およ
び水以外に、薬学的に許容される酸、塩基、懸濁剤およ
び、必要に応じてｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アル
キルエステル類のような、ほとんどの薬局方に共通に記
載されている有機の賦形剤のみを含む、非無機塩類水溶
液が、前記の要求を満たすという、驚くべき発見に基づ
いている。驚くべきことに、鼻粘膜に適用されるとき、
本発明の組成物は、鼻内投与に非常に好適であり、患者
のコンプライアンスを改善させる、無臭かつ無味の特徴
を有することが見い出された。さらに、それは、有効成
分サケ・カルシトニン（酢酸のような、その揮発性不純
物を含む）の完全で正確な分析を行うこと、およびエイ
ジング期間中に、分解産物のプロフィールを最小限にす
ることを可能にする。
修飾されたカルシトニン酢酸塩を有効成分として、およ
び水以外に、薬学的に許容される酸、塩基、懸濁剤およ
び、必要に応じてｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アル
キルエステル類のような、ほとんどの薬局方に共通に記
載されている有機の賦形剤のみを含む、非無機塩類水溶
液が、前記の要求を満たすという、驚くべき発見に基づ
いている。驚くべきことに、鼻粘膜に適用されるとき、
本発明の組成物は、鼻内投与に非常に好適であり、患者
のコンプライアンスを改善させる、無臭かつ無味の特徴
を有することが見い出された。さらに、それは、有効成
分サケ・カルシトニン（酢酸のような、その揮発性不純
物を含む）の完全で正確な分析を行うこと、およびエイ
ジング期間中に、分解産物のプロフィールを最小限にす
ることを可能にする。
【００１３】従って、本発明の主題は、鼻内投与のため
の薬学的非無機塩類液剤であり、以下を含む： ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニン、好ましくは
サケのカルシトニンの酢酸塩、それはさらに、ほとんど
の薬局方に共通に記載されている、以下の有機賦形剤を
含むことを特徴とする ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン（N-(methyl)-glucami
ne）［メグルミン(meglumine)］、 ｃ）トロメタミン(tromethamine)、 ｄ）クエン酸および ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリド
ン。
の薬学的非無機塩類液剤であり、以下を含む： ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニン、好ましくは
サケのカルシトニンの酢酸塩、それはさらに、ほとんど
の薬局方に共通に記載されている、以下の有機賦形剤を
含むことを特徴とする ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン（N-(methyl)-glucami
ne）［メグルミン(meglumine)］、 ｃ）トロメタミン(tromethamine)、 ｄ）クエン酸および ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリド
ン。
【００１４】
【発明の実施の形態】有効成分および前記有機賦形剤
は、水に溶解される。
は、水に溶解される。
【００１５】好適には、カルシトニンは、ヒト・カルシ
トニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、
チキン・カルシトニンまたはブタ・カルシトニンであ
る。
トニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、
チキン・カルシトニンまたはブタ・カルシトニンであ
る。
【００１６】好ましくは、ポリビニルピロリドンは、タ
イプＫ３０のものである。
イプＫ３０のものである。
【００１７】本発明による好ましい液剤に含まれるの
は、 ａ）２５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜５０００ Ｉ．Ｕ．／ｍ
ｌの濃度の酢酸塩としてのカルシトニン、 ｂ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＮ−（メチル）
−グルカミン、 ｃ）１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度のトロメタミン、 ｄ）５．０〜９．０ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸および ｅ）５〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度のＫ１５からＫ１２０の
範囲のポリビニルピロリドンである。
は、 ａ）２５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜５０００ Ｉ．Ｕ．／ｍ
ｌの濃度の酢酸塩としてのカルシトニン、 ｂ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＮ−（メチル）
−グルカミン、 ｃ）１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度のトロメタミン、 ｄ）５．０〜９．０ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸および ｅ）５〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度のＫ１５からＫ１２０の
範囲のポリビニルピロリドンである。
【００１８】酢酸塩としてのカルシトニン［ａ）］の濃
度は、５００ Ｉ．Ｕ．〜ｌ２００Ｉ．Ｕ．／ｍｌであ
ることが、特に好ましい。
度は、５００ Ｉ．Ｕ．〜ｌ２００Ｉ．Ｕ．／ｍｌであ
ることが、特に好ましい。
【００１９】さらに、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］の濃度は、２．５〜４．０ｍｇ／ｍｌであるこ
とが、特に好ましい。
［ｂ）］の濃度は、２．５〜４．０ｍｇ／ｍｌであるこ
とが、特に好ましい。
【００２０】また、トロメタミン［ｃ）］の濃度は、
１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌであるのが特に好ましい。
１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌであるのが特に好ましい。
【００２１】クエン酸［ｄ）］の濃度は、６．０〜８．
０ｍｇ／ｍｌであることがまた、特に好ましい。
０ｍｇ／ｍｌであることがまた、特に好ましい。
【００２２】さらに、Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリ
ビニルピロリドン［ｅ）］の濃度は、８〜１５ｍｇ／ｍ
ｌであることが、特に好ましい。
ビニルピロリドン［ｅ）］の濃度は、８〜１５ｍｇ／ｍ
ｌであることが、特に好ましい。
【００２３】さらに、本発明の液剤は、滅菌製剤である
ことが好ましい。
ことが好ましい。
【００２４】本発明の有利な実施態様に従うと、本発明
の液剤は、１種またはそれ以上の、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸のＣ1-4アルキルエステル［ｆ）］を、追加的な保
護のために含む。
の液剤は、１種またはそれ以上の、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸のＣ1-4アルキルエステル［ｆ）］を、追加的な保
護のために含む。
【００２５】好ましくは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ
1-4アルキルエステル［ｆ）］は、メチルｐ−ヒドロキ
シベンゾアートおよび／またはプロピルｐ−ヒドロキシ
ベンゾアートである。
1-4アルキルエステル［ｆ）］は、メチルｐ−ヒドロキ
シベンゾアートおよび／またはプロピルｐ−ヒドロキシ
ベンゾアートである。
【００２６】本発明による液剤はまた、３．０〜５．０
のｐＨ値、特に３．６〜４．２のｐＨ値を有することが
好ましい。
のｐＨ値、特に３．６〜４．２のｐＨ値を有することが
好ましい。
【００２７】本発明による、特に好ましい液剤は、以下
のものを含む： ５５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カル
シトニン［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン Ｋ３
０［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
アート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
のものを含む： ５５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カル
シトニン［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン Ｋ３
０［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
アート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
【００２８】本発明による、他の特に好ましい液剤は、
以下のものを含む： １０７７ Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カ
ルシトニン［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン Ｋ３
０［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
アート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
以下のものを含む： １０７７ Ｉ．Ｕ．／ｍｌの、酢酸塩としてのサケ・カ
ルシトニン［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌの、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌの、トロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌの、クエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌの、ポリビニルピロリドン Ｋ３
０［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌの、メチルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌの、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
アート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水。
【００２９】本発明の液剤により、保存期間の間、分解
産物の質および量は、最小化される。従って、それら
は、１８ヶ月のエイジング期間の間に、不活性な分解産
物であるヒドロキシ−カルシトニンを、非常に少量しか
生じない。好適には、それらは、１８ヶ月の貯蔵期間の
後、サケ・カルシトニンに関する分解産物の総量が、実
質的に種々の薬局方［Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．，Ｄ
ＡＢ １０（１９９１），ＢＰ ８８，ＦＵ ＩＸ Ｅ
ｄ．］に示されている限界量である５重量％未満を示
す。それらは、周知のデリバリーシステムに好都合に懸
濁されるとき、鼻内投与に非常に好適である。
産物の質および量は、最小化される。従って、それら
は、１８ヶ月のエイジング期間の間に、不活性な分解産
物であるヒドロキシ−カルシトニンを、非常に少量しか
生じない。好適には、それらは、１８ヶ月の貯蔵期間の
後、サケ・カルシトニンに関する分解産物の総量が、実
質的に種々の薬局方［Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．，Ｄ
ＡＢ １０（１９９１），ＢＰ ８８，ＦＵ ＩＸ Ｅ
ｄ．］に示されている限界量である５重量％未満を示
す。それらは、周知のデリバリーシステムに好都合に懸
濁されるとき、鼻内投与に非常に好適である。
【００３０】本発明による薬学的液剤の驚くべき利点
は、以下のように要約される： Ａ）クエン酸［ｄ）］の存在は、ｐＨを３．０〜５．
０、特に３．６〜４．２の値に調整するのに有用であ
り、サケ・カルシトニンに揮発性不純物として含まれる
酢酸の正確な量を、幾つかの刊行物に記載されている慣
用されている分析方法を利用して、特異的および正確に
測定することを可能にする。
は、以下のように要約される： Ａ）クエン酸［ｄ）］の存在は、ｐＨを３．０〜５．
０、特に３．６〜４．２の値に調整するのに有用であ
り、サケ・カルシトニンに揮発性不純物として含まれる
酢酸の正確な量を、幾つかの刊行物に記載されている慣
用されている分析方法を利用して、特異的および正確に
測定することを可能にする。
【００３１】事実、クエン酸の代わりに酢酸が液剤に加
えられる場合、処方された製剤の中では、サケ・カルシ
トニンに含まれる揮発性不純物である酢酸の量（最大、
１５重量％）を測定することは困難である。
えられる場合、処方された製剤の中では、サケ・カルシ
トニンに含まれる揮発性不純物である酢酸の量（最大、
１５重量％）を測定することは困難である。
【００３２】Ｂ）クエン酸［ｄ）］を含む本発明の液剤
は、市販の幾つかの組成物に含まれる、酢酸の不快なに
おいに耐えられない患者に、感覚刺激的に、より受け入
れられ易い。
は、市販の幾つかの組成物に含まれる、酢酸の不快なに
おいに耐えられない患者に、感覚刺激的に、より受け入
れられ易い。
【００３３】Ｃ）酢酸の顕著なにおいを発し得る酢酸ナ
トリウムの代わりに、好適な濃度のトロメタミン
［ｃ）］およびＮ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］を
使用することにより、クエン酸［ｄ）］は本発明液剤中
で、ｐＨを３．０〜５．０、特に３．６〜４．２まで部
分的に緩衝化する。
トリウムの代わりに、好適な濃度のトロメタミン
［ｃ）］およびＮ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］を
使用することにより、クエン酸［ｄ）］は本発明液剤中
で、ｐＨを３．０〜５．０、特に３．６〜４．２まで部
分的に緩衝化する。
【００３４】Ｄ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲、特にＫ３
０のポリビニルピロリドン［ｅ）］は、驚くべきこと
に、その結合特性ゆえに液剤と鼻粘膜との間の接触時間
を延長するために好適であるので、鼻内投与のための組
成物に意図的に含められる。
０のポリビニルピロリドン［ｅ）］は、驚くべきこと
に、その結合特性ゆえに液剤と鼻粘膜との間の接触時間
を延長するために好適であるので、鼻内投与のための組
成物に意図的に含められる。
【００３５】Ｅ）本発明の液剤では、その製造プロセス
が滅菌製剤を得るように行われるので、必要に応じて保
存剤を存在させる。さらに、鼻用ボトルは好適なポンプ
を備え付けた、噴霧（液剤を懸濁する）後は空気混入が
ないことを特徴とし、こうして、使用の間は、細菌汚染
の可能性を排除する。従って、細菌が例外的に存在する
場合には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエ
ステル類、特にメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよ
び／またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート
［ｆ）］が、追加的な保護のためのみに、本発明の液剤
に組み込まれる。
が滅菌製剤を得るように行われるので、必要に応じて保
存剤を存在させる。さらに、鼻用ボトルは好適なポンプ
を備え付けた、噴霧（液剤を懸濁する）後は空気混入が
ないことを特徴とし、こうして、使用の間は、細菌汚染
の可能性を排除する。従って、細菌が例外的に存在する
場合には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキルエ
ステル類、特にメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよ
び／またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート
［ｆ）］が、追加的な保護のためのみに、本発明の液剤
に組み込まれる。
【００３６】Ｆ）種々の薬局方は、酢酸塩としてのサケ
・カルシトニン粉末に関する、それぞれの関連物質につ
いて個々に５重量％の制限を定めている［ＤＡＢ（１９
９１）”Ｖｅｒｗａｎｄｔｅ Ｓｕｂｓｔａｎｚｅ
ｎ”；Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．”Ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ ａｐｐａｒｅｎｔｅｅｓ”；ＢＰ８８”Ｒｅｌａ
ｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”］が、他の刊行物、よ
り詳細には、ファーマシューテイカル・リサーチ ９
巻、Ｎ．１１、１９９２（「水溶液中の合成サケ・カル
シトニンの分解」−Ｋａｎｇ Ｃｈｏｏｎ Ｌｅｅ、Ｙ
ｏｏｎ ＪｏｏｎｇＬｅｅ、Ｈｙｕｎ Ｍｙｏ Ｓｏｎ
ｇ、Ｃｈａｎｇ Ｊｕ ＣｈｕｎおよびＰａｔｒｉｃｋ
Ｐ．ＤｅＬｕｃａ）は、溶液が酸性ｐＨを示すとき、
分解産物は還元されたサケ・カルシトニン（ジヒドロ−
カルシトニン）のみであることを示した。現在、驚くべ
きことに、本発明の液剤は、保存のエイジング期間の
間、不活性な分解産物のみを生じ、その量を最小限にす
ることが見い出された。
・カルシトニン粉末に関する、それぞれの関連物質につ
いて個々に５重量％の制限を定めている［ＤＡＢ（１９
９１）”Ｖｅｒｗａｎｄｔｅ Ｓｕｂｓｔａｎｚｅ
ｎ”；Ｅｕｒ．Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．”Ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ ａｐｐａｒｅｎｔｅｅｓ”；ＢＰ８８”Ｒｅｌａ
ｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”］が、他の刊行物、よ
り詳細には、ファーマシューテイカル・リサーチ ９
巻、Ｎ．１１、１９９２（「水溶液中の合成サケ・カル
シトニンの分解」−Ｋａｎｇ Ｃｈｏｏｎ Ｌｅｅ、Ｙ
ｏｏｎ ＪｏｏｎｇＬｅｅ、Ｈｙｕｎ Ｍｙｏ Ｓｏｎ
ｇ、Ｃｈａｎｇ Ｊｕ ＣｈｕｎおよびＰａｔｒｉｃｋ
Ｐ．ＤｅＬｕｃａ）は、溶液が酸性ｐＨを示すとき、
分解産物は還元されたサケ・カルシトニン（ジヒドロ−
カルシトニン）のみであることを示した。現在、驚くべ
きことに、本発明の液剤は、保存のエイジング期間の
間、不活性な分解産物のみを生じ、その量を最小限にす
ることが見い出された。
【００３７】記述される本発明の実施態様は、ヒト・カ
ルシトニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニ
ン、チキン・カルシトニン、ブタ・カルシトニンのよう
な、他の天然のまたは修飾されたカルシトニンにも適用
され得る。
ルシトニン、ウナギ・カルシトニン、カルボカルシトニ
ン、チキン・カルシトニン、ブタ・カルシトニンのよう
な、他の天然のまたは修飾されたカルシトニンにも適用
され得る。
【００３８】本発明による液剤は、好適な周知のデリバ
リーシステムに調剤され、滴注、吸入または噴霧とし
て、投与され得る。
リーシステムに調剤され、滴注、吸入または噴霧とし
て、投与され得る。
【００３９】本発明は、以下の実施例により、さらに説
明される。
明される。
【００４０】
実施例１ ２５，０００ボトル（２．０ｍｌ）分のサケ・カルシト
ニン鼻スプレー５０ Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製 それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分
５０ Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含
む： 成 分 量 酢酸塩としてのサケ・カルシトニン ５５０ Ｉ．Ｕ． Ｎ−（メチル）−グルカミン ３．３３ｍｇ トロメタミン ２．１０ｍｇ クエン酸（ｐＨ３．６〜４．２） ６．８２ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．００ｍｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート １．００ｍｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート ０．１０ｍｇ 注射剤用の水 ９７６．６５ｍｇ 製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われ
る： α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチー
ル製の溶解器(dissolutor)に入れる。
ニン鼻スプレー５０ Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製 それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分
５０ Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含
む： 成 分 量 酢酸塩としてのサケ・カルシトニン ５５０ Ｉ．Ｕ． Ｎ−（メチル）−グルカミン ３．３３ｍｇ トロメタミン ２．１０ｍｇ クエン酸（ｐＨ３．６〜４．２） ６．８２ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．００ｍｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート １．００ｍｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート ０．１０ｍｇ 注射剤用の水 ９７６．６５ｍｇ 製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われ
る： α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチー
ル製の溶解器(dissolutor)に入れる。
【００４１】β）約３リットルの水の中に、以下の組成
の２つの溶液を別々に調製する： 溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇの
クエン酸 溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋
１６３．５ｇのクエン酸 γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶
解器中の水に加える。
の２つの溶液を別々に調製する： 溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇの
クエン酸 溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋
１６３．５ｇのクエン酸 γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶
解器中の水に加える。
【００４２】δ）一定のゆっくりとした攪拌下、５０
０．０ｇのポリビニルピロリドン Ｋ３０、５０．０ｇ
のメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇの
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、
クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６
〜４．２を得る。
０．０ｇのポリビニルピロリドン Ｋ３０、５０．０ｇ
のメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇの
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、
クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６
〜４．２を得る。
【００４３】ε）別に、２７．５０×１０6Ｉ．Ｕ．の
酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得
られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、このようにして母液
を得る。ζ）一定のゆっくりとした攪拌下、サケ・カル
シトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０ｋｇ
とする。
酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得
られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、このようにして母液
を得る。ζ）一定のゆっくりとした攪拌下、サケ・カル
シトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０ｋｇ
とする。
【００４４】α）からζ）までの全製造工程は、窒素雰
囲気下で正圧にて行う。
囲気下で正圧にて行う。
【００４５】得られる溶液を、滅菌濾過し、続いて、当
分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボ
トルに詰める。
分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボ
トルに詰める。
【００４６】実施例２ ３８，４６１ボトル（１．３ｍｌ）分のサケ・カルシト
ニン鼻スプレー１００Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製 それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分
１００ Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含
む： 成 分 量 酢酸塩としてのサケ・カルシトニン １０７７ Ｉ．Ｕ． Ｎ−（メチル）−グルカミン ３．３３ｍｇ トロメタミン ２．１０ｍｇ クエン酸（ｐＨ３．６〜４．２） ６．８２ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．００ｍｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート １．００ｍｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート ０．１０ｍｇ 注射剤用の水 ９７６．６５ｍｇ 製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われ
る： α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチー
ル製の溶解器に入れる。 β）約３リットルの水に、以下の組成の２つの溶液を別
々に調製する： 溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇの
クエン酸 溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋
１６３．５ｇのクエン酸 γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶
解器中の水に加える。
ニン鼻スプレー１００Ｉ．Ｕ．／噴霧の調製 それぞれの噴霧で、９０μｌの液剤を投与し（有効成分
１００ Ｉ．Ｕ．）、１ｍｌの液剤は、以下の成分を含
む： 成 分 量 酢酸塩としてのサケ・カルシトニン １０７７ Ｉ．Ｕ． Ｎ−（メチル）−グルカミン ３．３３ｍｇ トロメタミン ２．１０ｍｇ クエン酸（ｐＨ３．６〜４．２） ６．８２ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．００ｍｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート １．００ｍｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート ０．１０ｍｇ 注射剤用の水 ９７６．６５ｍｇ 製造プロセスは、以下の慣用されている工程で行われ
る： α）３８．０ｋｇの注射剤用の水を、ステンレススチー
ル製の溶解器に入れる。 β）約３リットルの水に、以下の組成の２つの溶液を別
々に調製する： 溶液Ａ：１０５．０ｇのトロメタミン＋１６５．０ｇの
クエン酸 溶液Ｂ：１６６．５ｇのＮ−（メチル）−グルカミン＋
１６３．５ｇのクエン酸 γ）一旦、上記の溶液が完全に溶解したら、それらを溶
解器中の水に加える。
【００４７】δ）一定のゆっくりとした攪拌下、５０
０．０ｇのポリビニルピロリドン Ｋ３０、５０．０ｇ
のメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇの
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、
クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６
〜４．２を得る。
０．０ｇのポリビニルピロリドン Ｋ３０、５０．０ｇ
のメチルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび５．０ｇの
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートおよび、最後に、
クエン酸の残量（１２．５ｇ）を加えて、ｐＨ値３．６
〜４．２を得る。
【００４８】ε）別に、５３．８５×１０6Ｉ．Ｕ．の
酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得
られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、サケ・カルシトニン
酢酸塩の母液を得る。
酢酸塩としてのサケ・カルシトニンを、工程γ）から得
られる約５０ｍｌの溶液に溶解し、サケ・カルシトニン
酢酸塩の母液を得る。
【００４９】ζ）一定のゆっくりとした攪拌下、サケ・
カルシトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０
ｋｇとする。
カルシトニンの母液と残量の水を溶解器に加えて、５０
ｋｇとする。
【００５０】α）からζ）までの全製造工程は、窒素雰
囲気下で正圧にて行う。
囲気下で正圧にて行う。
【００５１】得られる溶液を、滅菌濾過し、続いて、当
分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボ
トルに詰める。
分野で周知の方法により、窒素雰囲気下で正圧にて、ボ
トルに詰める。
【００５２】実施例３ 実施例１および２のサケ・カルシトニン鼻スプレー製剤
の安定性試験 本発明の実施例１および２の薬学的液剤を、市販されて
いる２つの製剤と比較する安定性試験を行い、１８ヶ月
の期間の間、＋２°／＋８℃のコントロールされた温度
で保存された、分解産物の質および量を評価した。
の安定性試験 本発明の実施例１および２の薬学的液剤を、市販されて
いる２つの製剤と比較する安定性試験を行い、１８ヶ月
の期間の間、＋２°／＋８℃のコントロールされた温度
で保存された、分解産物の質および量を評価した。
【００５３】製剤ＩおよびIIは、実施例１および２に示
されるものであり、比較製剤IIIおよびIVは、以下の組
成を有する： 製剤III：酢酸塩としての５５０ Ｉ．Ｕ．のサケ・カ
ルシトニン、０．００２ｇの氷酢酸、０．００２ｇの酢
酸ナトリウム三水和物、０．００７５ｇの塩化ナトリウ
ムおよび注射剤用の水を適量含む、１ｍｌの液剤。
されるものであり、比較製剤IIIおよびIVは、以下の組
成を有する： 製剤III：酢酸塩としての５５０ Ｉ．Ｕ．のサケ・カ
ルシトニン、０．００２ｇの氷酢酸、０．００２ｇの酢
酸ナトリウム三水和物、０．００７５ｇの塩化ナトリウ
ムおよび注射剤用の水を適量含む、１ｍｌの液剤。
【００５４】製剤IV：酢酸塩としての５５０ Ｉ．Ｕ．
のサケ・カルシトニン、０．１ｍｇの塩化ベンザルコニ
ウム、８．５ｍｇの塩化ナトリウム、４ｍｇの０．１Ｎ
塩酸および９９０．０２５ｍｇの２回蒸留水(bidistill
ed water)を含む、１ｍｌの液剤。
のサケ・カルシトニン、０．１ｍｇの塩化ベンザルコニ
ウム、８．５ｍｇの塩化ナトリウム、４ｍｇの０．１Ｎ
塩酸および９９０．０２５ｍｇの２回蒸留水(bidistill
ed water)を含む、１ｍｌの液剤。
【００５５】得られた結果を、下記の表１に要約する。
【００５６】
【表１】
【００５７】上記の結果から明らかなように、１８ヶ月
の考慮されたエイジング期間の間、ジヒドロ−カルシト
ニン（還元されたカルシトニン）として示される別の関
連物質を追加的に生ずる参照製剤例IIIおよびIVと比較
して、本発明の薬学的製剤（ＩおよびII）は、著しく少
量の不活性な分解産物ヒドロキシ−カルシトニンを生ず
る。
の考慮されたエイジング期間の間、ジヒドロ−カルシト
ニン（還元されたカルシトニン）として示される別の関
連物質を追加的に生ずる参照製剤例IIIおよびIVと比較
して、本発明の薬学的製剤（ＩおよびII）は、著しく少
量の不活性な分解産物ヒドロキシ−カルシトニンを生ず
る。
【００５８】実施例４ 薬学的製剤Ｉ（本発明）および実施例３の製剤III（参
照例）の感覚刺激特性の比較試験 考慮された製剤の耐性およびコンプライアンスを評価す
るために、薬学的製剤Ｉ（本発明）と実施例３の製剤II
I（参照例）との間で、総数２０人の健康な非喫煙者を
２群に分けて投与することにより、比較二重盲検試験を
行った。
照例）の感覚刺激特性の比較試験 考慮された製剤の耐性およびコンプライアンスを評価す
るために、薬学的製剤Ｉ（本発明）と実施例３の製剤II
I（参照例）との間で、総数２０人の健康な非喫煙者を
２群に分けて投与することにより、比較二重盲検試験を
行った。
【００５９】フェイズ１のテストでは、１０人のボラン
ティアが、製剤Ｉを吸入し、他方、第２群は、製剤III
を吸入した。フェイズ２のテストは、２時間の間隔をお
いた後に、第１群に製剤IIIを、第２群に製剤Ｉを投与
することにより行った。
ティアが、製剤Ｉを吸入し、他方、第２群は、製剤III
を吸入した。フェイズ２のテストは、２時間の間隔をお
いた後に、第１群に製剤IIIを、第２群に製剤Ｉを投与
することにより行った。
【００６０】得られた結果を、下記の表２および３に要
約する。
約する。
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】表２および表３から明らかなように、２群
からなる治療されたボランティアのほとんど（１６人）
が、製剤III（参照例）は統計的に有意な酢酸の不快な
においを有することを、他方、１７人のボランティア
は、製剤Ｉ（本発明）にいかなる特定のにおいも見い出
さなかった、ことを報告した。
からなる治療されたボランティアのほとんど（１６人）
が、製剤III（参照例）は統計的に有意な酢酸の不快な
においを有することを、他方、１７人のボランティア
は、製剤Ｉ（本発明）にいかなる特定のにおいも見い出
さなかった、ことを報告した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベロネージ アンナ マリア イタリア国 06083 バスティア アンブ ラ ビアプグリー 15
Claims (23)
- 【請求項１】ａ）天然のまたは修飾されたカルシトニ
ン、好ましくはサケ・カルシトニンの酢酸塩を含む鼻内
投与のための薬学的非無機塩類液剤であって、以下の有
機賦形剤 ｂ）Ｎ−（メチル）−グルカミン、 ｃ）トロメタミン、 ｄ）クエン酸、および ｅ）Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピロリド
ン、 をさらに含む薬学的液剤。 - 【請求項２】カルシトニンが、ヒト・カルシトニン、ウ
ナギ・カルシトニン、カルボカルシトニン、チキン・カ
ルシトニンまたはブタ・カルシトニンである請求項１に
記載の薬学的液剤。 - 【請求項３】ポリビニルピロリドンがタイプＫ３０のも
のである請求項１または２に記載の薬学的液剤。 - 【請求項４】ａ）２５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌ〜５０００
Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度の天然のまたは修飾されたカルシ
トニン酢酸塩、 ｂ）２．０〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＮ−（メチル）
−グルカミン、 ｃ）１．０〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度のトロメタミン、 ｄ）５．０〜９．０ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、およ
び ｅ）５〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度のＫ１５からＫ１２０の
範囲のポリビニルピロリドン、 を含む請求項１〜３のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項５】天然のまたは修飾されたカルシトニンの酢
酸塩［ａ）］が５００ Ｉ．Ｕ．〜ｌ２００ Ｉ．Ｕ．
／ｍｌの濃度である請求項１〜４のいずれかに記載の薬
学的液剤。 - 【請求項６】Ｎ−（メチル）−グルカミン［ｂ）］が
２．５〜４．０ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜５の
いずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項７】トロメタミン［ｃ）］が１．５〜２．５ｍ
ｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜６のいずれかに記載の
薬学的液剤。 - 【請求項８】クエン酸［ｄ）］が６．０〜８．０ｍｇ／
ｍｌの濃度である請求項１〜７のいずれかに記載の薬学
的液剤。 - 【請求項９】Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニルピ
ロリドンが８〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１〜
８のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１０】滅菌製剤である請求項１〜９のいずれか
に記載の薬学的液剤。 - 【請求項１１】１または２以上のｐ−ヒドロキシ安息香
酸のＣ1-4アルキルエステル［ｆ）］を追加的な保護の
ために含む請求項１〜１０のいずれかに記載の薬学的液
剤。 - 【請求項１２】ｐ−ヒドロキシ安息香酸のＣ1-4アルキ
ルエステル［ｆ）］がメチルｐ−ヒドロキシベンゾアー
トおよび／またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート
である請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１３】ｐＨ値３．０〜５．０を有する請求項１
〜１２のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１４】ｐＨ値３．６〜４．２を有する請求項１
〜１３のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１５】５５０ Ｉ．Ｕ．／ｍｌのサケ・カルシ
トニン酢酸塩［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌのＮ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌのトロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌのクエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン Ｋ３０
［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアー
ト［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水 を含む請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１６】１０７７ Ｉ．Ｕ．／ｍｌのサケ・カル
シトニン酢酸塩［ａ）］ ３．３３ｍｇ／ｍｌのＮ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］ ２．１０ｍｇ／ｍｌのトロメタミン［ｃ）］ ６．８２ｍｇ／ｍｌのクエン酸［ｄ）］ １０．００ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン Ｋ３０
［ｅ）］ １．００ｍｇ／ｍｌのメチルｐ−ヒドロキシベンゾアー
ト［ｆ）］ ０．１０ｍｇ／ｍｌのプロピルｐ−ヒドロキシベンゾア
ート［ｆ）］ ９７６．６５ｍｇ／ｍｌの注射剤用の水 を含む請求項１〜１５のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１７】慣用されている分析的方法を利用するこ
とにより、製剤に使用される有効成分、サケ・カルシト
ニン酢酸塩、他の天然もしくは修飾されたカルシトニン
酢酸塩に揮発性不純物として含まれる酢酸の正確な量
を、厳密に測定可能にする請求項１〜１６のいずれかに
記載の薬学的液剤。 - 【請求項１８】酢酸および酢酸ナトリウムの代わりに、
クエン酸［ｄ）］、Ｎ−（メチル）−グルカミン
［ｂ）］およびトロメタミン［ｃ）］を使用し、感覚刺
激特性の向上および患者のコンプライアンスを改善する
請求項１〜１７のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項１９】Ｋ１５からＫ１２０の範囲のポリビニル
ピロリドン、特にポリビニルピロリドン Ｋ３０
［ｅ）］がその結合特性ゆえに液剤と鼻粘膜との間の接
触時間を延長するのに好適である請求項１〜１８のいず
れかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項２０】保存期間中に分解産物の質および量を最
小限にする請求項１〜１９のいずれかに記載の薬学的液
剤。 - 【請求項２１】１８ヶ月間のエイジング期間中に不活性
分解産物ヒドロキシ−カルシトニンを非常に減少した量
のみ生じさせる請求項１〜２０のいずれかに記載の薬学
的液剤。 - 【請求項２２】１８ヶ月の貯蔵期間の後、サケ・カルシ
トニンに関する分解産物の総量が、種々の薬局方［Ｅｕ
ｒ．Ｐｈ．ＩＩ Ｅｄ．，ＤＡＢ １０（１９９１），
ＢＰ ８８，ＦＵ ＩＸ Ｅｄ．］に示されている各不
純物（関連物質）の限界値である実質的に５重量％未満
である請求項１〜２１のいずれかに記載の薬学的液剤。 - 【請求項２３】好適な周知のデリバリーシステムに調剤
されるとき、鼻内投与に非常に好適である請求項１〜２
２のいずれかに記載の薬学的液剤。
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