KR100397034B1 - 비강투여용비무기식염용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비강투여용 비무기 식염용액에 관한 것으로서 더욱상세하게는
a) 천연 또는 개량 칼시토닌, 바람직하기로는 살몬, 아세틴이트염를 유효성분으로 하고, 여기에
b) N-(메틸)-글루카민,
c) 트로메타민(tromethamine),
d) 구연산(citric acid), 및
e) 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120 중에서 선텍된 유기 부형제를 함유하고 있어서, 교미교취착색 성질(organoleptic characters)과 환자의 복용감(patient's compliance)을 향상시키며, 유효성분의 완전하고 정확한 분석은 물론 부작용이 없고 보관기간동안에는 분해생성물을 덜 발생하는 신규 비강투여용 비무기 식염용액에 관한 것이다.

Description

비강투여용 비무기 식염용액
본 발명은 비강투여용 비무기 식염응액에 관한 것으로서 더욱상세하게는 교미교취착색 성질(organoleptic charactcrs)과 환자의 복용감(patlent's compliance)을 향상시키는 천연 또는 개량 칼시토닌을 함유하고 있는 신규 약제용 비강투여 비무기 식염용액(novel pharmaceutical non saline solutions for endonasal administration)에 관한 것이다.
칼시토닌(Calcitonin)은 긴 사슬의 폴리펩타이드 물질로서 파제트씨병(Paget's disease), 과칼슘혈증, 골다공증과 같은 일부 질병들의 치료 및 예방제로서 잘 알려져 있다.
칼시토닌을 함유하는 연어(Calcitonin salmon, 이하 "칼시토닌 살몬"이라 함)의 경우 상기 질환의 치료에 광범위하고도 효과적으로 적용되어지고 있으며, 이와 관련된 많은 연구 논문[Eur. Ph. II Ed., DAB 10 (1991), BP 88, F. U. IX ED.]이 인증된 약전에 실려오고 있다.
상기의 약전에 기재되어 있는 칼시토닌 살몬은 아세테이트염 형태로 생물학적 검정결과 mg당 최소 4,000 I.U.(건조실효성분) 포함하며, 물 중량에 대하여 10%이상을 초과하지 않고 아세트산 중량에 대하여 15%를 초과하지 않는다. 분말 안정성을 위해서 약 4 ℃/8℃에서 역시 보관되어야한다.
칼시토닌 살몬을 함유하는 비강투여용 식염 조성물은 이미 알려져 있고, 이들은 약간의 아세트산에 의해 안정화되고 있다. 그러나 조성물중의 아세트산 존재로 특유의 불쾌한 냄새를 풍기게된다.
또한, 상기한 조성물중에 유효성분으로서 사용된 칼시토닌(무게의 15%)중에 함유되어 있는 아세트산의 함량 그리고 안정성 부형제로서 약제에 첨가된 아세트산의 함량을 분석적으로 결정한다는 것은 쉽지 않다.
다른 조성물(DE-A 33 35 086)에서는 용액의 pH값을 조절하기 위하여 염산을 사용하고 있으나, 염산은 칼시토닌 아세테이트염중의 아세트산을 제거할 수 있기 때문에 염산의 사용은 바람직하지 않다. 따라서 원하지 않는 아세트산의 방출과 냄새를 수반하게 된다.
또 다른 문헌에는 비강투여용 칼시토닌의 분량(aliquot) 즉, 비경구 투여되어지는 치료학적으로 생물동가(bloequivalant)에 해당하는 할당량이 일반적으로 코점막을 통하여 흡수되어지고, 또한 일반적으로 내성이 강하다. 칼시토닌류 특히 아세테이트염 형태의 칼시토닌 살몬은 다음과 같은 경우에 상당히 불안정한 바, 적당한 조건하에서 제재화되어지지 않을 경우(세균감염, pH 4.5이상, 비질소기류하에서 충전), 또는 8℃이상의 온도에서 보관할 경우 일부의 분해생성물을 발생할 수 있으며 이는 이미 공지된 문헌중에서 일부의 저자들에 의해서 기술되어지고 있다.
사실상 상기와 동일한 조성물(DE-A 33 35 086)에서는, 보관중, 이용중, 또는보관과 이용중에 세균감염으로부터 보호하기 위하여 벤즈알코늄 클로라이드를 사용하고 있다. 그러나 몇몇 연구에서 이러한 방부제 사용은 일부 원하지 않는 부작용을 발생시킬수 있다고 지적하고 있다[Am. J. Ophatalmol. 105 (6) [1988] pages 670-673; Contact Dermatitis 17 (1) [1987] page 41-42; Cutis 39 (5) [1987] pages 381-383].
본 발명에서 해결해야할 문제는 천연 또는 개량 칼시토닌 특히 무취무향의 아세테이트염 형태의 살몬(salmon)을 함유시켜 유효성분의 완전하고 정확한 분석은 물론이고 성분들이 원치 않는 부작용을 유발하지 않아 환자가 거부감없이 용이하게 복용할 수 있도록하고, 보관기간 동안에는 분해생성물을 덜 발생하도록 하는 새로운 비강투여용 의약용 용액을 제공하는 것이다. 놀랍게도 이러한 점이 본 발명에 의해서 성취되어졌다.
본 발명의 비무기 식염 용액은 유효성분으로서 아세테이트염 형태의 천연 또는 개량 칼시토닌을 함유하고, 여기에 물과 일반적인 약전에서 기술하고 있는 유기 부형제 예를들면 약학적으로 수용가능한 산, 염기, 현탁제 그리고 선택적으로는 p-하이드록시벤조산 C1∼4알킬 에스테르가 함유되어 있어 상술한 요구들을 이행한다는 데에 놀라운 인식상의 기초를 두고 있다. 놀랍게도 다음에 한정하는 조성으로 이루어진 비무기 식염 용액은 코점막에 적용시키는 비강투여용으로 매우 적합하며, 환자가 거부감없이 사용할 수 있도록 무취무향이다. 또한 유효성분인 칼시토닌 살몬(아세트산과 같은 휘발성의 불순물을 포함)의 완전하고 정확한 분석을 가능케 하였으며, 숙성기간 동안에 분해생성물들의 축적을 최소화 하였다.
따라서 본 발명은
a) 천연 또는 개량 칼시토닌, 바람직하기로는 살몬, 아세테이트염를 유효성분으로 함유하고,
여기에 일반적인 약전에 기술되어 있는 유기부형제 구체화하면 :
b) N-(메틸)-글루카민 [메글루민, meglumine],
c) 트로메 타민(tromethamine),
d) 구연산(citric acid), 및
e) 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120으로 이루어진 비강투여 의약용의 비무기 식염용액을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 유효성분과 유기부형제는 물에 용해시킨다.
바람직하기로는 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 카보칼시토닌, 닭(chicken) 칼시토닌 또는 돼지류 칼시토닌 등이다.
바람직하기로는 폴리비닐피롤리돈은 유형 K30 중에서 선택된 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 용액은 다음을 함유한다.
a) 250 내지 5,000 I.U./ml 농도의 칼시토닌 아세테이트염,
b) 2.0 내지 5.0 mg/ml 농도의 N-(메틸)-글루카민,
c) 1.0 내지 4.0 mg/ml 농도의 트로메타민,
d) 5.0 내지 9.0 mg/ml 농도의 구연산, 및
e) 5 내지 25 mg/ml 농도의 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120.
칼시토닌 아세테이트염[a)]의 농도는 500 내지 1,200 I.U./ml가 특히 바람직하다.
또한, N-(메틸)-글루카민[b)]의 농도는 2.5 내지 4.0mg/ml가 특히 바람직하다.
또한, 트로메타민[c)]의 농도는 1.5 내지 2.5 mg/ml가 특히 바람직하다.
또한, 구연산[d)]의 농도는 6.0 내지 8.0 mg/ml가 특히 바람직하다.
또한, 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120의 농도는 8 내지 15 mg/ml가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 용액은 살균제재화 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 용액에 하나 또는 그 이상의 p-하이드록시벤조산 C1-4알킬에스테르[f)]를 함유시켜 부가적인 보호효과를 얻을 수 있다. 바람직하기로는 p-하이드록시벤조산 C1-4알킬 에스테르[f)]로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트와 프로필 p-하이드록시벤조에이트이다.
또한, 본 발명에 따른 용액은 pH 3.0 내지 5.0, 특히 바람직하기로는 pH 3.6 내지 4.2를 갖는 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 용액은 다음을 함유한다.
칼시토인 살몬 아세테이트염[a)] 550 I.U./ml
N-(메틸)-글루카민[b)] 3.33 mg/ml
트로메타민[c)] 2.10 mg/ml
구연산[d)] 6.82 mg/ml [d)]
폴리비닐피롤리돈 K30 (e)] 10.00 mg/ml
메틸 p-하이드록시벤조에이트(f)] 1.00 mg/ml
프로필 p-하이드록시벤조에이트[f)] 0.10 mg/ml
주사제용 물(water) 976.65 mg/ml
본 발명에 따른 더욱 바람직한 용액은 다음을 함유한다.
칼시토닌 살몬 아세테이트염[a)] 1,077 I.U./ml
N-(메틸)-글루카민[b)] 3.33 mg/ml
트로메타민[c)] 2.10 mg/ml
구연산[d)] 6.82 mg/ml [d)]
폴리비닐피롤리돈 K30 (e)] 10.00 mg/ml
메틸 p-하이드록시벤조에이트(f)] 1.00 mg/ml
프로필 p-하이드록시벤조에이트[f)] 0.10 mg/ml
주사제용 물(water) 976.65 mg/ml
본 발명에 따른 용액은 보관기간 동안에 분해생성물의 생성을 최소화한다. 따라서 18개월의 숙성기간동안에 유효성분이 분해되어 매우 적은 양의 하이드록시-칼시토닌 분해생성물을 생성시켰다. 본 발명의 용액은 18개월의 자가생존(self-life)후, 칼시토닌 살몬 물질에 관련된 여러 약전[Eur. Ph. II Ed., DAB 10 (1991), BP 88, FU IX Ed.]에서 제시하고 있는 5중량% 미만의 분해생성물이 생성되었다. 따라서 본 발명의 용액은 널리 알려진 통상의 전달계통에 의한 비강투여용으로 적합하다.
본 발명에 따른 약제 용액은 다음과 같이 요약된다 :
A) pH 값을 3.0 내지 5.0 바람직하기로는 3.6 내지 4.2로 조절하기위해 사용된 구연산 [d)]은 몇몇의 문헌에서 기재되어진 종래의 분석방법을 이용하여 칼시토닌 살몬중에 휘발성 불순물로서 함유되어 있는 아세트산의 정확한 양을 정확하게 측정한다. 만약 아세트산을 구연산 대신에 용액에 첨가한다면, 제재법중에 칼시토닌 살몬에 함유된 휘발성 불순물인 아세트산(최고 15 중량%)의 정확한 양을 측정할 수 없다.
B) 시판중인 이러한 조성물중에는 아세트산이 함유되어 있고 이로써 불쾌한 냄새를 풍기게 되는데, 이러한 불쾌함을 견디기 어려운 환자들에게 있어서 본 발명에 따른 구연산 [d)]이 포함되어 있는 용액은 매우 유익하다.
C) 본 발명의 용액중에 함유되어 있는 구연산 [d)]은 아세트산의 독특한 냄새를 수반하는 아세트산 나트륨 대신에 적당한 농도의 트로메타민 [c)]과 N-(메틸)-글루카민 [b)]을 사용하여 pH 3.0 내지 5.0 바람직하기로는 3.6 내지 4.2 범위로 부분적으로 완충된다.
D) K15 내지 K120 범위 바람직하기로는 폴리비닐피롤리돈 K30 [e)]은 용액과 코 점막사이의 접촉시간을 연장하기에 적합하기 때문에 이러한 목적하에 비강투여용 조성물에 함유된다.
E) 본 발명의 용액 제조과정은 멸균제재화 과정이므로 조성물중에 방부제를 첨가하는 것은 신택 사항이다. 또한 비강용 병(nasal bottle)이 적절한 펌프와 함께 설치되어 있고 용액을 투입한 후에 공기가 유입되지 않도록 그리고 사용하는 동안에도 가능한 세균 감염되지 않도록 고안되어 있다. 따라서 세균이 존재하는 특별한 경우, 부가적인 보호를 위하여 본 발명의 용액내에 p-하이드록시벤조산 C1∼4알킬 에스테르 [f)] 특히 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 이들을 동시에 함유시킬 수 있다.
F) 여러 약전에서는 칼시토닌 살몬 아세테이트염 분말을 관련된 각각의 물질[DAB(1991)"Verwandte Substanzen"; Eur, Ph. II Ed. "Substances apparentees"; BP 88 "Related substances"]에 대하여 5 중량%의 개별한계로 한정하였다. 반면에 다른 문헌에서는 용액의 pH가 산성인 경우에서만이 분해생성물은 칼시토닌 살몬(디하이드로-칼시토닌)을 감소하였음을 제시한 바 있다[Pharmaceutical Reasearch Vol. 9, N 11, 1992, "Degradation of Synthetic Salmon Calcitonin in Aqueous Solution"- 이강춘, 이윤중, 송현묘, 전창주, 페트릭 피. 델루카]. 놀랍게도 본 발명의 용액들은 보관기간동안에 불활성 분해생성물(inactive degradation product) 만이 생성되었고, 그 양을 최소화 하였다.
본 발명에 따른 천연 또는 개량 칼시토닌 예를들면 인간 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 카보칼시토닌, 닭(chicken) 칼시토닌, 돼지류 칼시토닌에도 역시 적용되어 질 수 있다.
본 발명에 따른 용액들은 드롭(drops), 흡입기, 분무기로서 투여될 수 있으며, 그밖도 널리 알려진 적절한 전달계통에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1 : 50 I.U.(역가) 되도록 2.0 ml의 칼시토닌 살몬 비강 분무기 25,000개 제조
50 I.U.(역가)의 용액 90 ㎕ 즉, 다음과 같은 조성물로 이루어진 용액 1 ml :
제조과정은 다음과 같이 통상의 과정에 의한다 :
α ) 주사제용 수액(38.0 kg)을 스테인레스 스틸 재질의 용해용기속에 담는다.
β ) 물(약 3ℓ )에 다음 두 종류의 용액을 함유시킨다.
용액 A : 트로메타민(105.0 g) + 구연산(165.0 g)
용액 B : N-(메틸)-글루카민(166.5 g) + 구연산(163.5 g)
γ ) 상기 용액들이 완전히 용해되면, 용해용기속의 물에 가한다.
δ ) 일정하고 느린 교반속도로 교반하면서 폴리비닐피롤리돈 K30(500.0 g), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(50.0 g), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(5.0 g)를 첨가하고 마지막으로 구연산(12.5 g)을 첨가하여 용액의 pH가 3.6 내지 4.2 이 되도록한다.
ε ) 27.50×106I.U.의 칼시토닌 살몬 아세테이트염 각각을 용액(약 50 ml)에 녹이고, 단계 γ )에서 용액은 모액으로 한다.
ξ ) 일정하고 느린 교반속도로 교반하면서 칼시토닌 살몬의 모액과 나머지 양의 물을 용해용기에 첨가하여 50 Kg이 되도록하였다.
상기에서 제시한 α ) 내지 ξ )과정은 양압(positive pressure)의 질소분위기하에서 행해진다.
얻어진 용액은 멸균 여과처리하고 잘 알려진 방법에 의해 양압의 질소분위기하에서 병에 넣어진다.
실시예 2 : 100 I.U.(역가) 되도록 1.3 ml의 칼시토닌 살몬 비강 분무기 38,461개를 제조하였다.
100 I.U.(역가)의 용액 90 ㎕ 즉, 다음과 같은 조성물로 이루어진 용액 1 ml:
제조과정은 다음과 같이 통상의 과정에 의한다 :
α ) 주사제용 수액(38.0 kg)을 스테인레스 스틸 재질의 용해용기속에 담는다.
β ) 물(약 3ℓ )에 다음 두 종류의 용액을 함유시킨다.
용액 A : 트로메타민(105.0 g) + 구연산(165.0 g)
용액 B : N-(메틸)-글루카민(166.5 g) + 구연산(163.5 g)
γ ) 상기 용액들이 완전히 용해되면, 용해용기속의 물에 가한다.
δ ) 일정하고 느린 교반속도로 교반하면서 폴리비닐피롤리돈 K30(500.0 g), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(50.0 g), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(5.0 g)를 첨가하고 마지막으로 구연산(12.5 g)을 첨가하여 용액의 PH가 3.6 내지 4.2 이 되도록한다.
ε ) 53.85×106I.U.의 칼시토닌 살몬 아세테이트염 각각을 용액(약 50 ml)에 녹이고, 단계 γ )에서 용액은 모액으로한다.
ξ ) 일정하고 느린 교반속도로 교반하면서 칼시토닌 살몬의 모액과 나머지 양의 물을 용해용기에 첨가하여 50 Kg이 되도록하였다.
상기에서 제시한 α )내지 ξ )과정은 양압(positive pressure)의 질소분위기하에서 행해진다.
얻어진 용액은 멸균 여과처리하고 잘 알려진 방법에 의해 양압의 질소분위기하에서 병에 넣어진다.
실시예 3 : 상기 실시예 1과 실시예 2에서 얻은 칼시토닌 살몬 비강 분무제에 대한 안정성 연구
상기 실시예 1 및 2에서 얻은 본 발명의 의약 용액과 현재 시판되고 있는 2 종류의 비교약제에 대한 안정성을 비교 하였는 바, 안정성 판단은 각각의 약제를 +2 ℃/+8 ℃로 조절된 보관온도에서 18개월 동안에 보관하고 18개월 후에 생성된 분해생성물의 성분 및 양으로써 평가하였다.
약제 I 과 II는 상기 실시예 1과 2에서 얻은 용액을 지칭하는 것이고, 비교약제 C 및 D는 다음과 같은 조성으로 이루어져 있다.
약제 III : 550 I.U.의 칼시토닌 살몬 아세테이트염을 함유하는 용액 1 ml, 빙초산 0.002 g, 아세트산 나트륨 3수화물 0.002g, 염화나트륨 0.0075g 및 주사제용 적당량 내지 1 ml.
약제 IV : 550 I.U,의 칼시토닌 살몬 아세테이트염을 함유하는 용액 1 ml, 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg, 염화나트륨 8.5 mg 0.1 N 염산 4 mg 및 2차증류수 990.025 mg.
그 결과는 다음 표1에 나타내었다.
표 1
상기의 결과에 의하면, 본 발명의 의약제재(I 및 II)는 18개월의 보관기간 동안에 비활성 분해생성물인 하이드록시-칼시토닌이 매우 소량 생성되는데 반하여, 비교약제로 제시한 약제 III 및 약제 IV는 하이드록시-칼시토닌 이외에도 다른 물질 예를들면 디하이드로-칼시토닌이 부가적으로 생성되었다.
실시예 4 : 본 발명에 따른 약제 I과 비교약제로 사용된 실시예 3의 약제 III 각각에 대한 교미교취착색성질(organoleptic characters)의 비교
본 발명에 따른 약제 I과 비교약제로 사용된 실시예 3의 약제 III 각각에 대한 내성(tolerability)과 복용감(Compliance)을 비교 평가하기 위하여, 신체 건강한 비흡연자 20명을 선정하고 이를 두 그룹으로 나누어 이중-맹검 연구(double-blind study)를 실시하였다.
1 단계 테스트에서는 10명의 자원자들이 약제 1을 흡입하고, 제 2 의 그룹은 약제 III을 흡입하였다. 2 단계 테스트는 2시간 간격으로 제 1 그룹은 약제 III을 흡입하고, 제 2 그룹은 약제 I을 흡입하였다.
그 결과는 다음 표2와 표3에 나타내었다.
표 2. 1단계 테스트
표 3. 2단계 테스트
상기 표2와 표3의 결과에 의하면, 두 그룹(16)의 처치되어진 자원자들의 대부분이 비교약제 III이 통계적으로 아세트산의 매우 불쾌한 냄새를 가진다고 보고하였고, 반면에 17명의 자원자는 본 발명에 따른 약제 I에서 어떤 특이한 냄새도 감지하지 못하였다고 보고하였다.

Claims (21)

  1. a) 천연 또는 개량 칼시토닌을 유효성분으로 하고, 여기에, b) N-(메틸)-글루카민, c) 트로메타민(tromethamine), d) 구연산(citric acid), 및 e) 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120중에서 선택된 유기 부형제로 이루어진 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액(pharmaceutical non inorganic saline solutions).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 칼시토닌은 살몬 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 카보칼시노닌, 닭(chicken) 칼시토닌 또는 돼지류 칼시토닌인 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 유형 K30 중의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약제 용액은 a) 250 내지 5,000 I.U./㎖ 농도의 천연 또는 개량 칼시토닌 아세테이트염, b) 2.0 내지 5.0 mg/㎖ 농두의 N-(메틸)-글루카민, c) 1.0 내지 4.0 mg/㎖ 농도의 트로메타민, d) 5.0 내지 9.0 mg/㎖ 농도의 구연산, 및 e) 5 내지 25 mg/㎖ 농도의 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120으로 이루어진 것을 특정으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 천연 또는 개량 칼시토닌 아세테이트 염[a)]은 400 내지 2,200 I.U./㎖ 농도의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 N-(메틸)-글루카민[b)]은 2.5 내지 4.0 mg/㎖ 농도의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 트로메타민[c)]은 1.5 내지 2.5 mg/㎖ 농도의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  8. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 구연산 [d)]은 6.0 내지 8.0 mg/㎖ 농도의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  9. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120[e)]은 8 내지 15 mg/㎖ 농도의 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  10. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액은 멸균제재화 한 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  11. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액에 하나 또는 그 이상의 p-하이드록시벤조산 C1∼4 알킬 에스테르[f)]를 첨가하여 부가적인 보호효과를 갖도록 함을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 p-하이드록시벤조산 1∼4 알킬 에스테르 [f)]는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 이들을 동시에 함유하는 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  13. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액의 pH는 3.0 내지 5.0인 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 약제 용액의 pH는 3.6 내지 4.2인 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  15. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액은 a) 칼시토닌 살몬 아세테이트염 550 I.U./㎖, b) N-(메틸)-글루카민 3,33 mg/㎖, c) 트로메타민 2.10 mg/㎖, d) 구연산 6.82 mg/㎖, e) 폴리비닐피롤리돈 K30 10.00 mg/㎖, f) 메틸 p-하이드록시벤조에이트 1.00 mg/㎖, f) 프로필 p-하이드록시벤조에이트 0 10 mg/㎖, 및 주사제용 물 976.65 mg/㎖으로 이루어진 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  16. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액은 a) 칼시토닌 살몬 아세테이트염 1,007 I.U./㎖, b) N-(메틸)-글루카민 3.33 mg/㎖, c)트로메타민 2.10 mg/㎖, d) 구연산 6.82 mg/㎖, e) 폴리비닐피롤리돈 K30 10.00 mg/㎖, f) 메틸 p-하이드록시벤조에이트 1.00 mg/㎖, f) 프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.10 mg/㎖, 및 주사제용 물 976.65 mg/㎖으로 이루어진 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  17. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액의 유효성분으로 사용된 칼시토닌살몬 활성성분, 또는 다른 천연 또는 개량 칼시토닌 아세테이트염중에 함유되어 있는 아세트산 휘발성 불순물의 함량을 통상의 분석방법을 이용하여 정확히 측정하도록 하는 것임을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염용액.
  18. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액의 아세트산 및 아세트산나트륨 대신에 구연산[d)], N-(메틸)-글루카민 [b)] 그리고 트로메타민 [c)]을 함유하고 있어 교미교취착색의 성질(organoleptic characters)을 높이고 환자의 복용감(patient;s compliance)을 향상시킴을 특징으로 하는 비강투여용 비무기식염 용액.
  19. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액에 폴리비닐피롤리돈 K15 내지 K120을 함유시켜 용액과 코 점막사이에 접촉시간을 연장시키는 접착성질을 갖는것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  20. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액은 18개월의 자가생존(self-life) 후에 생성된 전체 분해생성물의 양이 많은 약전(Eur, Ph, II Ed., DAB 10 (1991), BP 88, F. U. IX Ed.] 에서 제시한 각 불순물의 함량 제한 값인 5중량%보다 적은 양 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액.
  21. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 약제 용액은 통상의 전달계통(delivery system)에 의해 투약하는 것을 특징으로 하는 비강투여용 비무기 식염 용액,
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