JPH05170664A - 安定なペプチド医薬組成物 - Google Patents
安定なペプチド医薬組成物Info
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- JPH05170664A JPH05170664A JP3342944A JP34294491A JPH05170664A JP H05170664 A JPH05170664 A JP H05170664A JP 3342944 A JP3342944 A JP 3342944A JP 34294491 A JP34294491 A JP 34294491A JP H05170664 A JPH05170664 A JP H05170664A
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Abstract
含む安定化された医薬組成物を提供する。 【構成】 ペプチド類を有効成分とし、糖類を安定化剤
として含有する医薬組成物において、該ペプチド類がカ
ルシトニンまたはナトリウム利尿ペプチドであり、該糖
類がシュークロースおよび/またはマルトースであって
両成分を含有する溶液を凍結乾燥して得られることを特
徴とするペプチド医薬組成物。
Description
薬組成物に関する。更に詳細には、本発明は糖を安定化
剤とする安定性の優れたペプチド医薬組成物に関する。
ピン、インシュリン、セクレチン、カルシトニン、ナト
リウム利尿ペプチド等の種々のペプチドを有効成分とす
るものが多く存在する。例えば、カルシトニンは、高カ
ルシウム血症、骨そしょう症等の治療薬として汎用され
るポリペプチドである。その化学構造は、アミノ酸32
個を含有する単一ポリペプチドであり、医療の場ではサ
ケ、ウナギ、ブタおよびヒト由来のカルシトニンが広く
用いられる。
してはA型(ANP)、B型(BNP)等が存在し、特
にヒト心房由来のナトリウム利尿ペプチド(hANP)
がよく知られている。更にヒト心房より単離同定された
環状構造を含む28個のアミノ酸からなるポリペプチド
(α−hANP)は急性心不全に対しその心機能を改善
することが認められている。
やナトリウム利尿ペプチドは、他のポリペプチドと同様
に化学的に不安定であり、室温で通常医薬品に必要な使
用期間での安定性が医療の場及び医薬業界で強く求めら
れているにも係わらず、それを保証できる製剤を調製す
ることは困難であるのが現状である。
は、カルシトニンとヒト血清アルブミンとを凍結乾燥す
る方法(特開昭63-5028 )、ゼラチン及び又はヒドロキ
シメチルセルロースにカルシトニンを分散させる方法
(特開昭61-282320 )、カルシトニンとクエン酸類及び
/又は酒石酸類とを凍結乾燥する方法(特開平3-52821
)が知られているがその安定性については十分とはい
えず実用上満足できるものではなかった。また、ナトリ
ウム利尿ペプチドに関しても、室温保存での安定性を保
証できる製剤は得られていないのが現状である。
止剤あるいは安定化剤としてマンニトールが使用される
が、カルシトニンおよびナトリウム利尿ペプチドに適用
した場合には、マンニトールは吸着防止剤としては有効
であったが安定性を低下させる欠点を有することが判明
した。
は、化学的に不安定なペプチド類を製剤的な工夫によ
り、医療の場及び医薬業界で強く求められている流通・
保存段階での安定性を高めて十分な薬効を保持できるペ
プチド医薬組成物を提供することである。
許容される成分の中からペプチド類の安定性を向上さ
せ、かつ実用に供し得る製剤を可能にする成分について
鋭意研究を行った結果、糖類を配合することでペプチド
類の安定性が顕著に改善されることを見出し本発明に至
った。更に詳しくは、本発明は治療上有効な量のカルシ
トニンまたはナトリウム利尿ペプチドを有効成分とし、
これらと安定化剤としてシュークロースおよび/または
マルトースを含有することにより十分な安定性を有する
医薬組成物に関する。
能かどうかは一般に40℃6ケ月間保存での安定性を目
安として判断するが、本発明で得られるペプチド医薬組
成物は後述の実施例で示されるように40℃6ケ月間の
保存でも十分に安定であった。
しては様々な種由来のもの、例えばラット、ブタ、ウ
シ、ヒツジ、ヒト、サケ、ウナギ由来のカルシトニンの
他、それらを基にして改質合成したカルシトニン、例え
ばエルカトニン(Asu1,7型ウナギカルシトニン)等が用
いられる。また、本発明において用いられるナトリウム
利尿ペプチドは前記のようにANP、BNPを用いるこ
とができ、更に様々な種由来のもの、例えばラット、ブ
タ、イヌ、ウナギ、ヒト由来の他、各NP中の−S−S
−結合により形成されるリング部位を有する誘導体等も
用いることができる。
ペプチドは、生体組織由来の抽出精製物、化学合成物ま
たは遺伝子組換え技術による製造物等のペプチドを使用
することが可能である。
定されるものではないが、カルシトニンの場合には1I
U(国際単位)、ナトリウム利尿ペプチドの場合1mg当
たり0.01〜100mg の範囲で使用することが望ましい。こ
こでいう国際単位とはカルシトニンの活性を示す単位で
あり、世界保健機構(WHO)の国際標準品を基準にし
て生物学的測定法により測定されるものである。
ペプチド類と糖類を単に物理的に混合するだけでは得る
ことが出来ず、ペプチド類と糖類を溶解した液を凍結乾
燥することで初めて安定化効果が発現する。
その他の医薬製造上許容できる添加剤を所定の割合で蒸
留水に溶解して溶液を得た後、一回投与当たり適切なペ
プチド類量になるように溶液をバイアルに分注する。次
にバイアルを凍結乾燥機に搬入して凍結乾燥を行って、
水分を一定の段階まで除去する。乾燥終了後凍結乾燥用
ゴム栓で打栓し、アルミニウムキャップで密封する。
物の製造方法は上記の方法に限定されるものではない。
本発明のペプチド医薬組成物は、その製剤化の目的に応
じて医薬製造上許容できる保剤、安定化剤、抗酸化剤、
結合剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳
香剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、緩衝
剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤等を含ませること
ができる。
方法に応じた種々の剤型にすることが可能であり、一般
に使用されている投与方法、即ち、非経口投与方法、例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与
することが好ましい。経口投与した場合、本発明のペプ
チド医薬組成物は消化官内で分解を受けるために該投与
方法は一般的には効果的ではないが、消化官内で分解を
受け難い製剤、例えば活性成分である本ペプチド医薬組
成物をリポゾーム内に包容したマイクロカプセル剤とし
て経口投与することも可能である。また、直腸、鼻腔
内、舌下等の消化官以外の粘膜から吸収せしめる投与方
法も可能である。この場合は、坐剤、経鼻剤、舌下錠等
の形態で投与することができる。
疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経
路等によっても異るが、例えばカルシトニンの場合は1
回当り0.01〜10,000IUの範囲で投与するこ
とができ、0.1〜1,000IUの範囲で投与するこ
とが好ましく、1〜100IUの範囲で投与することが
更に好ましい。ナトリウム利尿ペプチドの場合は1回当
り0.001〜1,000mg/kgの範囲で投与する
ことができ、0.01〜100mg/kgの範囲で投与
することが好ましく、0.1〜10mg/kgの範囲で
投与することが更に好ましい。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注した後
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
ベンザルコニウム5mgを蒸留水100ml に溶解した。この
溶液をガラスバイアルに2ml分注した後凍結乾燥し、用
時溶解型の経鼻剤を調製した。
ークロース9gを蒸留水100mlに溶解した。この溶液を
ガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解
型の注射剤を調製した。
mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。
g とシュークロース5gを蒸留水100ml に溶解した。この
溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用
時溶解型の注射剤を調製した。
g とシュークロース10g を蒸留水100ml に溶解した。こ
の溶液をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、
用時溶解型の注射剤を調製した。
g とマルトース5gを蒸留水100 mlに溶解した。この溶液
をガラスバイアルに1ml分注した後凍結乾燥し、用時溶
解型の注射剤を調製した。
0mgとマルトース5g及びシュークロース5gを蒸留
水100mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに1ml
分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製し
た。
保存し、3ケ月目及び6ケ月目にヒトカルシトニンの残
存率を液体クロマトグラフィーで測定した。糖類無配合
およびマンニトール配合の溶解型注射剤を上記実施例と
同様の方法で調製し、40℃で保存してヒトカルシトニ
ンの残存率を測定した。結果を表1に示す。
マルトースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいは
マンニトール配合の場合と比較して、カルシトニンが有
意に安定化された。
保存し、3ケ月目及び6ケ月目にヒト心房ナトリウム利
尿ペプチドの残存率を液体クロマトグラフィーで測定し
た。糖類無配合およびマンニトール配合の溶解型注射剤
を上記実施例と同様の方法で調製し、40℃で保存して
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチドの残存率を測定した。
結果を表2に示す。
マルトースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいは
マンニトール配合の場合と比較して、ヒト心房ナトリウ
ム利尿ペプチドが有意に安定化された。
物は40℃で3ケ月又は6ケ月間の保存でも十分に安定
であった。従って、本発明の医薬組成物は実用上十分に
満足できるものであり、糖類を配合することでペプチド
類の安定性が顕著に改善される治療上有用なペプチド類
を有効成分とする安定な医薬組成物を提供することがで
きるようになった。
Claims (1)
- 【請求項1】 ペプチド類を有効成分とし、糖類を安定
化剤として含有する医薬組成物において、該ペプチド類
がカルシトニンまたはナトリウム利尿ペプチドであり、
該糖類がシュークロースおよび/またはマルトースであ
って両成分を含有する溶液を凍結乾燥して得られること
を特徴とするペプチド医薬組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34294491A JP3555961B2 (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | 安定なペプチド医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP3555961B2 JP3555961B2 (ja) | 2004-08-18 |
Family
ID=18357727
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP34294491A Expired - Lifetime JP3555961B2 (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | 安定なペプチド医薬組成物 |
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US8173385B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-05-08 | Kyowa Medex Co., Ltd. | Method for stabilization of peptides in a biological sample |
JP2018019654A (ja) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | 日立化成株式会社 | 培養用生成物、及び培養容器 |
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-
1991
- 1991-12-25 JP JP34294491A patent/JP3555961B2/ja not_active Expired - Lifetime
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