JPH02101022A - 糖尿病治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病は今日、主に、抑糖を低下させるホルモンのイン
シュリンの組成物を非峰口投与することによって治療さ
れている。この療法の目的は、人体を可能な限りその自
然なホルモン平衡状態に近づける、すなわち、患者を可
能な限り最適に″安定させる’　（５ｔａｂｉ］ｉｚｐ
　）ことにある。

例数ならば、最適でない′°安定状態”の場合には、高
抑糖症または低抑糖症などの直接の結果のほか、特に中
でも網膜症、ニューロパシー腎症およびマイクロ−およ
びマクロアンギオパシーを含む糖尿病性遅発合併症を招
き得るからである。

人間には個体差があるため（またそれ故に勿論糖尿病患
者にも個体差があるため）、患者の可能な限り最適な“
安定状態″を得るには、様様な作用特性をもった多くの
インシュリン組成物が利用可能となることが必要である
。

インシュリンおよびその代謝の特質の故に、単なるイン
シュリン溶液の作用持続時間は極〈極く短いものにすき
す、そのため、糖尿病患者の崩糖を恒久的にコントロー
ルするにＦｉ１日に数回注射するかまたは計量ユニット
を用いて連続注入する必要があり、あるいは、遅発作用
を有するインシュリン組成物を投与しなければならない
。

（酸性−の下で）溶解された形態の未修飾インシュリン
の場合には、ＩＩＵ（−国際単位）のインシュリンに対
し多量の亜鉛イオン（例えば０４〜１ｔｎｇ）を共存さ
せることにより、遅発プロフィールを達成することがで
きる（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、　５５　（１９３５）　、第２０
６頁参照）。

しかし々がら、そのような多量の亜鉛は、投与の際の痛
みの原因となるため、そのような高亜鉛含量のインシュ
リン溶液は糖尿病治療に用いられていない。

注射部位においてインシュリンの状態が難溶性である遅
効性主薬（ｄｅｌａｙ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　）とし
て相当な治療上の重要性を有する。これらには、例えば
亜鉛−インシュリン結晶またはプロタミン−インシュリ
ン結晶が含量れるが、それらは再び徐々に溶けながら一
定時間にわたってインシュリンを放出する。従来よりの
亜鉛−インシュリン結晶または亜鉛−プロタミン−イン
シュリンの遅効性懸濁液は投与前に均質に混しておく必
要がある。

もう一つの有利な遅効性主薬の代表例は、ＥＰＢ　−０
，１３２，７７０に従って塩基で修飾されたインシュリ
ン誘導体である。これらは、インシュリンＢ鎖の３３１
位が特異的に塩基で修飾され、そして５．８〜８．５に
等電点な有する誘導体である。相当する医薬は次式■で
示される（３３１位が塩基により修飾された）少くとも
一つのインシュリン誘導体および／または少くとも一つ
のその生理学的に許容される塩を活性化合物として含有
する。式Ｉは （式中、 Ｒ１はＨまたはＨ−Ｐｈｅを表わし、 Ｒ５０は中性の遺伝学的にコード化可能なＬ−アミノ酸
のラジカルであり、そして Ｒ５１は、その構成（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ　）に０〜３個
のα−アミノ酸が関与しそして存在するいずれの末端カ
ルビキシル官能も遊離型、エステル官能型、アミド官能
型、ラクトン型であってよく、またはＣＨ２０Ｈに還元
されていてもよい、５０個までの炭素原子を有する塩基
特性を持つ生理学的に許容し得る有機基を表わす） である。

これらの塩基修飾されたインシュリン誘導体の遅効また
はデボ作用はタン／ｅり質化学に関連した固有の物理的
原理、すなわち、インシュリン誘導体のその等重点にお
ける難溶性によるものである。前記ＥＰ−Ｂ−０，１５
２，７７０によれは、生理学的条件下での再溶解は、そ
の誘導体に応じてトリプシン甘たけトリプシン様および
／またはカル？キシペプチダーゼＢ’ｌたけカル？キシ
ペプチダーゼＢ様および／またはエステラーゼ活性によ
って生じる付加的塩基性基の離脱によシ達成されるとさ
れている。離脱される特定の基は純粋に生理学的な代謝
物質であるか、または容易に代証可能な生理学的に許容
し得る物質である。

塩基で修飾されたこれらインシュリン誘導体の医薬組成
物は、亜鉛を含量々くともよく、あるいは１００　ＩＵ
あたり１００μ７の亜鉛（＝１■Ｕあたり１μ７の亜鉛
）を含んでいてもよい。

ＥＰ−Ｂ−０，１３２，７６９によれば、インシュリン
Ｂ釦のＲ３１位が塩基修飾されたインシュリン誘導体、
およびその生理学的に許容し得る塩は、就中、未修飾イ
ンシュリンおよび／またはその生理学的に許容し得る塩
と混合することもでき、相当する医薬組成物は、個、々
の活性化合物の作用プロフィールより成る作用プロフィ
ールを有する。

これらの混合された組成物は、亜鉛を含まなくともよく
、あるいは１　ＩＵあたり１μグまでの亜鉛含量を有す
ることもできる。

インシュリンを塩基修飾することで得られる前記デポ主
薬（ｄｅｐｏｔ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　）は、（主とし
てＡおよびＢ鎖を）塩基修飾された他のインシュリン誘
導体を提供しそして相応に用いることにより更に利用さ
れている（　ＢＰ−Ａ−０，１９４，８６４およびＥＰ
　−Ａ−０，２５４，５１６参照）。塩基修飾されたこ
れら特定のインシュリン誘導体を含む医薬組成物は好ま
しくは亜鋭イオンを２μ７〜約７〜ｎｇｆｉＪ！、特に
５　μｔ　〜２００　ｔｔｙ／ｒｎｌの量で含有する。

亜鉛不含活性化合物溶液または懸濁液を投与直前に別個
の亜鉛塩溶液と混合することにより患者は自身で適宜、
投与剤形中に特定の異なる亜鉛含量を、従ってより状況
に適した作用プロフィールを確立することができる。

即効性および遅効性そしてさらには″混合的″作用プロ
フィールを有するインシュリン剤型は相当数のものが知
られているにもかかわらず、生物の個体差の多様性のた
めに、他の特異的作用プロフィールを有する更なるイン
シュリン投与剤形が必要とされている。

特異的作用プロフィールを有する他のこの種のインシュ
リン投与剤形を提供するため努力しｌ　Ｏ− た結果、今般、前記二つのＥＰ特許０，１３２．７７０
および０，１３２，７６９に記載された医薬組成物の亜
鉛含量を高めることによりこの目的が達成されることを
１出した。

すなわち、本発明は塩基で修飾されそして５．８〜８．
５に等電点を有する前記式■で示される少くとも一つの
インシュリン誘導体および／または少くとも一つのその
生理学的に許容される塩をある含量の亜鉛イオンを含む
薬学的に許容し得る賦形剤中に含む医薬組成物であって
、該組成物中の亜鉛イオン含量が約１μ２〜約２００μ
Ｖの亜鉛／ＩＵ、好甘しくせ約１〜５０μｔの亜ＶＩＵ
の範囲であるものに関する。

比較的高亜鉛含量がこの場合に、患者に合併症を生じな
いということは驚くべきことである。

その作用プロフィールは、前述の範囲の亜鉛含量および
この種の組成物に不可欠な等張剤に工つて広い範囲にわ
たりコントロールすることができる。高亜鉛含量とその
高亜鉛含量にかかわらすイシュリン誘導体を弱酸性媒η
中に溶液状態に保持するある種の等張剤との組合せがこ
の場合に特に有利である。弱酸性声域が有利である。例
数なら、この範囲ではインシュリン誘導体が長期安定性
を有しており、それらに対してよシ酸性の条件下では誘
導体の形成が起こることが知られている（特にＡＳｎＡ
２１の脱アミド化）からである。ここで用いられるイン
シュリン誘導体は更に高亜鉛濃度の存在下で十分な生物
活性を有する。

本発明組成物に適した式Ｉで示される塩基修飾されたイ
ンシュリン誘導体は、例えば前述の刊行物であるＥＰ−
Ｂ−０，１３２，７７０およびＥＰ−ＢＯ，１３２，７
６９により低い亜鉛含量を含むまたは含まない医薬につ
いて記載されているような、Ｒ３１位が塩基修飾された
インシュリン誘導体である。

すなわちそれらは、式Ｉ （式中、 Ｒ１はＨまよはＨ−Ｐｈｅを表わし、 Ｒ３０は中性の遺伝学的にコード可能なＬ−アミノ酸の
ラジカルであり、そして Ｒ５１はその構成に０〜６個のα−アミノ酸が開力しそ
して存在するいずれの末端カルブキシル官能も遊離型、
エステル官能型、アミド官能型、ラクトン型であってよ
く、またはＣＨ２０Ｈに還元され得る。５０個寸での炭
素原子を有する塩基特性をもった生理学的に許容し得る
有機基を表わす） で示される化合物である。

Ｒ１は好ましくはＨ−Ｐｈｅである。

（Ｒ３０のための）中性の遺伝学的にコードし得るＬ−
アミノ酸ＦｉＧｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｓｅｒ　、　Ｔ
ｈｒ　。

Ｖａｌ、Ｌｅｕ、　　ｌ１ｅ１　Ａｓｎ、　　Ｇｌｎ、
　　Ｃｙｓ、Ｍｅｔ。

Ｔｙｒ　、　ＰｈｅおよびＰｒｏであり、そしてＡｌａ
、。

ＳｅｒおよびＴｈｒ、特にＴｂｒが好ましい。

Ｒ５１はその構成に０〜３個のα−アミノ酸が関毒する
５０個までの炭素原子を有する塩基性の生理学的に許容
し得る有機基である。Ｒ５１の構成にα−アミノ酸が全
く関与しない場合には、例えば次の塩基性基がこのラジ
カルに対して回部であるニアミノ−（０２〜Ｃ６）−ア
ルコキシ、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ２〜
Ｃ６）−アルコキシ、ジー（０１〜Ｃ４）−アルキルア
ミノ−（０２〜Ｃ６）−アルコキシ、トリー（０１〜Ｃ
ａ）−アンモニオ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルコキシ、アミ
ノ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキルアミノ、　　［（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキルアミノ〕−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル
アミノ、〔ジー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ〕−（
０２〜Ｃ６）−アルキルアミノまたは〔トリー〔０１〜
Ｃ４）−アルキルアミノコ−一〕　４ （０２〜Ｃ６）−アルキルアミノ、特に、−ｏ−［ＯＨ
２）ｐ−ＮＲ２、−０−［ＣＨ２］、−Ｎ”Ｒ３、−Ｎ
Ｈ−〔ＣＨ２〕、−ＮＲ２、または−ＮＨ（ＣＨ２〕ｐ
−Ｎ”Ｒ３（式中、ｐは２〜６であり、そして検数のラ
ジカルＲけ同一であるかまたは異なりそして水素または
（０１〜Ｃ４）−アルキルを表わす）。

Ｒ５１の構成に３個１でのα−アミノ酸が関与する場合
、これらは主に中性または塩基性の天然Ｌ−アミノ酸お
よび／またはこれらに対応するＤ−アミノ酸である。中
性の天然アミノ酸は特に、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、Ｓｅ
ｒ　、　Ｔｈｒ　、Ｖａｌ、Ｌｅｕ　。

１１ｅ　、　Ａｓｎ　、　Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ　、
　Ｔｙｒ　、　Ｐｈｅ　。

ＰｒｏおよびＨｙｐである。塩基性天然アミノ酸は特に
、Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、Ｃ１ｔ、
およびＨｉｓである。中性α−アミノ酸のみが関与する
場合には、それらの末端カルブキシル官能は（Ｒ６１が
塩基性を有するためには）遊離であってはならない。む
しろそのカルブキシル官能はこの場合、エステル化され
るかまたは塩基性基でアミＰ化されねばならず、そして
このような塩基性基として可能なのは、例えば（Ｒ３１
の構成にα−アミノ酸が全く関与しない場合の）前述の
塩基性基である。これらの塩基性エステルまたはアミｒ
基はもちろん塩基性α−アミノ酸のカルがキシル官能を
ブロックすることもできる。（ブロッキングが望ましい
場合）塩基性α−アミノ酸のカルがキシル官能のブロッ
キングには、中性エステルまたはアミｒ基、例えは（０
１〜Ｃ６）−アルコキシ、（（Ｊ〜ｃ６）−シクロアル
コキシ、ＮＩＨ２、（０１〜Ｃ６）−アルキルアミノま
たはジー（０１〜Ｃ６）−アルキルアミノが適切であり
得る。

末端カルブキシル官能は、もちろん、その末端アミノ酸
がヒドロキシアミノ酸である場合にのみラクトン型で存
在し得る。

末端力ルデキシル官能はＣＨ２０ＨＫ還元されていても
よい。

Ｒ１は、好オしくけ、１．２″！！たけ３個の前述の塩
基性天然アミノ酸から構成される。Ｒ５１は特に好１１
．　＜　ＦｉＡｒｇ−ＯＨまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−ＯＨ
である。

式■のインシュリン誘導体の（Ａ１〜Ａ２１）および（
Ｂ２−Ｂ２９）配列は好ましくは、ヒト、ブタまたはウ
シインシュリンの配列、特にヒトインシュリンの配列で
ある。

式Ｉの塩基修飾インシュリン誘導体の具体例は次のとお
りである： ヒトインシュリンーＡｒｇＢ−ＯＨ ヒトインシュリン−ＡｒｇＢ３１−ＡｒｇＢ３２−ＯＨ
デーＰｈｅ”−ブタインシュリン−ＡｒｇＢ３’−ＯＨ
デーＰｈｅ”−ヒトインシュリン−ＡｒｇＢ３１−ＯＨ
−１フー プーＰｈｅＢ１−ブタインシュリン−Ａｒ　ｇＢ３１−
ＡｒｇＢ３２−ＯＨデーＰｈｅ”’−ヒトインシュリン
ーＡｒｇＢ３１−ＡｒｇＢ　５２−　ｏＨブタインシュ
リン−ＡｒｇＢ３１−ＯＣＨ３ヒトインシュリン−Ａｒ
ｇ”’−０ＣＨ３ウシインシュリｙ　−Ａｒｇ””　−
０ＣＨ３ブタインシュリン−ＡｒｇＢ３’−Ａｒｇ”３
２−ＯＣ’Ｈｇヒトインシュリン−Ａｒｇ−Ａｒｇ　　
−０ＣＨ３デーＴｈｒＢ′５０−ヒトインシュリン−Ｖ
ａｌＢ３０−Ａｒｇ””−ＯＨデーＴｈｒ”３０−　ヒ
トインシュリン−Ｖａｌ　　−ＡｌａＡｒｇＢ３２−Ｏ
Ｈ ヒトインシュリン−Ｌｙｓ　　−ＯＨ ヒトインシュリン−Ｄ−Ａｒｇ　　−ＯＨヒトインシュ
リン−Ｄ　−ＡｒｇＢ３１−ＡｒｇＢ３２−ＯＨヒトイ
ンシュリン−Ａ、ｒｇ”　−Ｄ　−Ａｒｇ”５２−ＯＨ
ヒトインシュリン−ＬｙｓＢ５１−Ａｒｇ””−ＯＨヒ
トインシュリン−ｐ、ｒ　ｇＢ３１−Ｌｙｓ　Ｂ５２−
ｏＨヒトインシュリンーアルギノールＢ５１トインシュ
リ トインシュリ トインシュリ トインシュリ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ヒトインシュ ンーｖａＩＴ３５１−ＡｒｇＢ３２−ＯＨンー■ａＩＢ
３１−ＡｒｇＢ３２−ＡｒｇＢ３３−ＯＨン−ＡｒｇＢ
”　−７ｋ　キニ／　−Ａ／Ｂ”ンーＬｖｓＢ３１−Ａ
ｒｇＢ５２−Ａ１ｇＢ３３−ｏＨノン−ｒ　ｇ”　−Ｉ
ＪＨ２ ｙ　−Ａｒｇ”−Ａｒｇ”３２−ＮＨ２ンー０ＴＴ１Ｂ
５１−ＯＨ ンーＬｅｕＢ３１−Ｃ１ｔ”−ＯＨ ノン−Ｂ２Ｏ）−０ＣＩ−Ｔ２ＣＨ２−ＮＨ２ンー（Ｂ
２Ｏ）−冊−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２ンーＡｒｇ”−０−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ＋７−　Ａｒｇ””−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（ＣＨ３）２ンー（Ｂ２Ｏ）−０−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（ＣＨ３）５ンー（Ｂ２Ｏ）−冊−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（ＣＨｓ）ｓヒトインシュリン−Ｌｅｕ　　−
０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３ヒトイ
ンシュリン−Ｔｒｐ　　−Ｔｒｐ　　−Ｔｒｐ　　−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）６−Ｎ（（ＣＨ２）３０Ｈ３）３ 塩基修飾されたこれらインシュリン誘導体の生理学的に
許容される塩を用いることもできる。

亜鉛イオン含量は、亜鉛塩、例えばＺｎＣｌ２、ＺｎＳ
Ｏ４などによって実施される。

本発明による医薬組成物は、その他の点では前記ＥＰ−
Ｐ−０，１３２，７７０およびＥＰ−Ｂ−０，１３２，
７６９に医薬についてやはり記載されているのと同じ方
法で構築することができる。それは好ましくは約２５〜
８，５、特に約４．０〜８．５の−１を有し、そして適
当な等眼側、適当々保存剤、そして適切な場合には、適
当な緩衝剤を、すべてもちろんのことながら滅菌水性溶
液中に含む。活性化合物を除く組成物格成分のすべてが
紬成物賦形剤を形成する。

適当な等眼側としては例えばグリセロール、グルコース
、）ＪａＣｌ、　’！たけカルシウムマタハマグネシウ
ム化合物、例えばＣａＣｌ２、）ＪｇＣ１２などである
。

弱酸性…値における、塩基修飾されたインシュリン誘導
体の溶解度は、等眼側の選択により影響される。はんの
わずかだけ弱酸性の声において溶存インシュリン誘導体
を存在させるのが望着しい。何故ならこの範囲では、誘
導体の形成、特に脱アミド化生成物（例えばＡｓｎ２’
　）の形成が比較的軽度だからである。

適当な保存剤は、例えばフェノール、ｍ−クレゾール、
ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステルである。

特に、約４０〜８．５の声を設定するための熱衝物質と
しては例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまた
に燐酸ナトリウムなどを用いることができる。その他生
理学的に許容し得る希酸（典型的にはＨＣｌ　）　’）
たけアルカリ（典型的にはＮａ０Ｈ）も−の設定に適し
ている。

本発明の組成物の作用プロフィールを変えるために、未
修飾のインシュリン、好ましくはブタ、ウシまたはヒト
、特にヒトインシュリンを混合することもできる。

以下の実施例は本発明の詳細な説、するためのものであ
る。

実施例１．　イヌにおけるインシュリン−ＡｒｇＢ３１
−ＯＨ組成物のＺｎ２＋含量の関数としての作用プロフ
ィール 組成／罰ヒトインシュリン−Ａｒｇ”−ＯＨ４０ＩＵク
リセロール１８．８２ｉｌｖ ベンジルアルコール　　　　１０　　ＴｎｇｐＨ４，０ 初ル１値に対する血糖率（罰 調製物経過時間　ＩＨ（−時間） ２＋ ０　μｆのＺｎ　　　　６ＣＪ ２＋ １０ｐｆのＺｎ　　　　５１ 比較例基礎（Ｂａｓａｌ）−７０ Ｈ−インシュリン □。、。ｈｓ、（Ｒ）（ネ） 本発明例 ＊約１０μ？のＺｎ２＋を含むＮＰＨ（＝　Ｈａｇｅｄ
ｏｒｎの中性プロタミン） 実施例２．　イヌおよびウサギにおけるインシュリン−
Ａｒｇ”−ＯＨ組成物のＺｎ２＋含量の関数としての作
用プロフィール 組成物／ｍｌ。

ヒトインシュリン−ＡｒｇＢ５１−ＯＨ４０ＩＵグリセ
ロール　　　　　　　１８．８２■ベンジルアルコール
　　　　　１０　　■ｐｌ（４，０ 初期値に対する血糖率（係） ａ）　　イ　　　ヌ 調製物　　　　　　　１Ｈ ４ＣＪｔｔｆｆのＺｎ２＋８２ 比較例デポ−Ｈ−６３ インシュリン Ｈｏｅｃｈｓｔ（Ｒ）（”） 本発明例８０μ２のＺｎ２＋６９ 本発明例１６０μ２のＺｎ２＋９５ ＊　７５嗟ＮＰＨ＋２５係ヒ のＺｒ１２＋含有） 初期値に対する血糖率（罰 ｂ）ウサギ ２Ｈ３Ｉ（５Ｉ−７７Ｈ ６［］　　　　６２　　　８５　　９３５１　　　６１
　　１００　　１［］］トインシユリン（約１０μＶ 調製物 比較例４０μｍのＺｎ” デボ−Ｈ−インシュリン Ｈｏｐｃｂｓ４” １１（２Ｈ３）（５Ｈ７Ｈ ２＋ 本発明例８０μ２のＺｎ　　　　５０　　６３　　９４
　１１０　１００２＋ 本発明例１６Ｑｔｔ９のＺｎ　　　　５７　　６５　　
９４　１０２　１００調製物 含有等張剤： ）ＪａＣＩ ａＣ１２ グリセロール グルコース Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 実施例３　イヌにおけるインシュリン−ＡｒｇＢ”−Ｏ
Ｈ組成物の等眼側の関数としての作用 プロフィール 組成／１　　ヒトインシュリン−Ａｒｇ””−ＯＨ４０
ＩＵベンジルアルコール　　　　　　１０■Ｚゎ２＋　
　　　　　　　　　　　　　　８０　μｍｐ８４．５ 初期値に対する血＠飴（＠ ニリン ＨＯＥＣＨ８Ｔ（Ｒ） 実施例４、 組成物／成 ウサギおよびイヌにおけるインシュ リン−ＡｒＦＢ３１−Ｂ！１２−ｏＨ組成物ノＺｎ２＋
含蓋の関数としての作用プロフィール ヒトインシュリン−ＡｒｇＢ５１−昂２−ＯＨ４０１Ｕ
ベンジルアルコール　　　　　１０　〜グリセロール　
　　　　　　１８．８２■ｐＨ４，０ 初期値に対する抽糖飴（暢 ａ）　　イ　　　ヌ　　　　　　　　　　　１Ｈ２ｎ　
　不含　　　　　５９ ５μｆのＺｎ２＋６８ 比較例：基礎−Ｈ−イン　　７１ シュリン ＨｏＰｃｈｓｔ”） Ｈ Ｈ 意さはほとんど々い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１はＨまたはＨ−Ｐｈｅを表わし、 Ｒ＾３＾０は中性の遺伝子的にコード化可能なＬ−アミ
   ノ酸のラジカルであり、そして Ｒ＾３＾１はその構成に０〜３個のα−アミノ酸が関与
   しそして存在するいずれの末端カルボキシル官能も遊離
   型、エステル官能型、アミド官能型、ラクトン型であつ
   てよく、 またはＣＨ＿２ＯＨに還元されていてもよい、５０個ま
   での炭素原子を有する塩基特性を持つ生理学的に許容し
   得る有機基を表わす） で示される、塩基で修飾されそして５．８〜８．５に等
   電点を有する少くとも一つのインシュリン誘導体および
   ／または少くとも一つのその生理学的に許容される塩を
   、ある含量の亜鉛イオンを含む薬学的に許容し得る賦形
   剤中に含み、その亜鉛イオン含量が約１μｇ〜約２００
   μｇ、好ましくは約１〜５０μｇの亜鉛／ＩＵの範囲に
   ある医薬組成物。 ２）式 I のＲ＾１がＨ−Ｐｈｅを表わす請求項１に記
   載の医薬組成物。 ３）式 I のＲ＾３＾０がＡｌａ、ＳｅｒまたはＴｈｒ
   、好ましくはＴｈｒを表わす請求項１または２に記載の
   医薬組成物。 ４）式 I のＲ＾３＾１がＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、Ｏ
   ｒｎ、Ｃｉｔおよび／またはＨｉｓより成る系統の１、
   ２または３個の塩基性天然アミノ酸より成り、そして特
   にＡｒｇ−ＯＨまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−ＯＨである請求
   項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。 ５）式 I のインシュリン誘導体の（Ａ１〜Ａ２１）お
   よび（Ｂ２〜Ｂ２９）配列がヒト、ブタまたはウシイン
   シユリンの配列、特にヒトインシュリンの配列である請
   求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。 ６）付加的に少くとも一つの未修飾のインシュリン、好
   ましくはヒトインシュリンを含む請求項１〜５のいずれ
   かに記載の医薬組成物。