ES2405994T3 - Soluciones estabilizadas de teriparatide - Google Patents

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Abstract

Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.

Description

Soluciones estabilizadas de teriparatide
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una hormona paratiroidea. Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones de soluciones estabilizadas de teriparatide, PTH (1-34).
Antecedentes de la invención
La hormona paratiroidea (PTH) es un producto de 84 aminoácidos secretado por la glándula paratiroidea de mamíferos, que controla las concentraciones de calcio sérico por medio de su acción en diversos tejidos, incluyendo el hueso. Los estudios en seres humanos con determinadas formas de PTH han demostrado un efecto anabólico en el hueso, y han alentado un interés significativo en su uso para el tratamiento de la osteoporosis y los trastornos relacionados con el hueso.
Por ejemplo, usando los 34 aminoácidos N-terminales de las hormonas bovina y humana, que según todos los informes publicados se consideran biológicamente equivalentes a la hormona completa, se ha demostrado en los seres humanos que la hormona paratiroidea aumenta el crecimiento del hueso, particularmente cuando se administra de una forma pulsátil a través de la vía subcutánea. Una forma un poco diferente de PTH, PTH (1-38) humana, ha mostrado resultados similares.
Las preparaciones de PTH se han reconstituido a partir de hormona recién preparada o liofilizada e incorporan diversas formas de cargas, excipientes y vehículos. La mayoría se preparan en vehículos a base de agua, tales como solución salina o con agua acidificada, generalmente, con ácido acético, para solubilizar la hormona. La mayoría de las formulaciones publicadas también incorporan albúmina como estabilizante (véase, por ejemplo, Reeve y col., Br. Med. J., 1980, 280: 6228; Reeve y col., Lancet, 1976, 1: 1035; Reeve y col., Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469; Hodsman y col., Bone Miner, 1990, 9 (2): 137; Tsai y col., J. Clin. Endocrinol Metab., 1989, 69 (5): 1024; Isaac y col., Horm. Metab. Res., 1980, 12 (9): 487; Law y col., J. Clin. Invest., 1983, 72 (3): 1106; y Hulter, J. Clin. Hypertens, 1986, 2 (4): 360). Otras formulaciones publicadas han incorporado un excipiente tal como el manitol, que está presente o bien con la hormona liofilizada o bien en el vehículo de reconstitución. Las formulaciones representativas de aquellas empleadas para estudios en seres humanos incluyen una preparación de PTH (1-34) humana (SEC. ID N.º: 2) que consiste, tras la reconstitución, en manitol, seroalbúmina humana inactivada por calor, y ácido caproico (un inhibidor de proteasas) como intensificador de la absorción (véase Reeve y col., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, suplemento, 469-477); una preparación de PTH (1-38) humana reconstituida en un vehículo de solución salina (véase Hodsman y col., 1991, 14 (1), 67-83); y una preparación de PTH (1-34) bovina en un vehículo acuoso con pH ajustado con ácido acético y que contiene albúmina. También hay una preparación de un Antecedente Internacional para PTH (1-84) humana (SEC. ID N.º: 1) que consiste en 100 ng de hormona en ampollas con 250 μg de seroalbúmina humana y 1,25 mg de lactosa (1981) y para PTH (1-84) bovina que consiste en 10 μg de hormona liofilizada en ácido acético 0,01 M y manitol 0,1% peso / vol. (véase Martindale, The Extra Pharmacopeia, The Pharmaceutical Press, Londres, edición 29ª, 1989, pág. 1338).
Se informa de una tentativa reciente para mejorar la estabilidad de la preparación liofilizada de h-PTH (1-34) (SEC. ID N.º: 2) en el documento EP 619.119, con una combinación de azúcar y cloruro sódico. La patente de Estados Unidos N.º 5.496.801 también describe una composición liofilizada de la hormona natural, PTH (1-84), que contiene manitol como excipiente y una fuente de citrato como agente amortiguador no volátil.
La explotación comercial de la hormona paratiroidea requiere el desarrollo de una formulación que sea aceptable en términos de estabilidad durante el almacenamiento y facilidad de preparación. Sin embargo, como es una proteína y, de este modo, mucho más lábil que los fármacos de pequeño peso molecular tradicionales, la formulación de la hormona paratiroidea presenta retos que no se encuentran normalmente en la industria farmacéutica. Además, como otras proteínas que se han formulado con éxito, la PTH es particularmente sensible a la oxidación, desaminación e hidrólisis y requiere que sus secuencias N-terminal y C-terminal permanezcan intactas para preservar su bioactividad.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de PTH farmacéuticamente útil, particularmente una que comprenda, como ingrediente activo, teriparatide, PTH (1-34) (SEC.ID N.º: 2).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada que contiene una hormona paratiroidea (PTH) en una cantidad terapéuticamente eficaz. La solución es estable durante el almacenamiento y, en su forma estéril, se puede almacenar en viales o cartuchos preparados para la administración parenteral en pacientes humanos. La ventaja de la presente solución es la eliminación de la necesidad de liofilización.
Por lo tanto, la invención proporciona:
Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.
Una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, para usar como un medicamento, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.
Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral, comprendiendo dicho procedimiento: una mezcla de PTH humana, un agente tampón y un excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 μg / ml a 1000 μg / ml, que se esteriliza entonces mediante filtración y se rellena un vial o cartucho para el uso, en el que el
excipiente comprende un agente estabilizante poliol.
Una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de PTH (1-34) humana; (b) una cantidad efectiva de un agente estabilizante poliol; (c) un agente tampón en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de aproximadamente 3-7; (d) un conservante parenteralmente aceptable; y (e) siendo el resto agua.
Descripción detallada
La invención se refiere a soluciones de hormona paratiroidea que presentan estabilidad durante el almacenamiento en términos de composición y actividad hormonales.
La hormona es la PTH (1-34) humana (SEC. ID N.º: 2), también conocida como teriparatide. Las hormonas se pueden obtener mediante procedimientos recombinantes o sintéticos conocidos, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N.º 4.086.196.
El agente estabilizante incorporado en la solución o composición incluye un poliol que incluye un sacárido, preferentemente un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa, trehalosa, rafinosa o sacarosa; un alcohol derivado de un azúcar tal como, por ejemplo, manitol, sorbitol o inositol y un alcohol polihídrico tal como glicerol o propilenglicol o mezclas de los mismos. Un poliol preferente es el manitol o propilenglicol. La concentración del poliol puede variar de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 20% en peso, preferentemente, aproximadamente 3 a 10% en peso de la solución total.
El agente tampón empleado en la solución o composición de la presente invención puede ser cualquier combinación de ácido o sal que sea farmacéuticamente aceptable y capaz de mantener la solución acuosa a un pH que varía de 3 a 7, preferentemente, 3 a 6. Son sistemas tampón útiles, por ejemplo, las fuentes de acetato, tartrato o citrato. Los sistemas tampón preferentes son las fuentes de acetato o tartrato; una fuente de acetato es la más preferente. La concentración del tampón puede estar en el intervalo de, aproximadamente, 2 mM a, aproximadamente, 500 mM, preferentemente, aproximadamente de 2 mM a 100 mM.
La solución o composición estabilizada de la presente invención también puede incluir un conservante parenteralmente aceptable. Tales conservantes incluyen, por ejemplo, cresoles, alcohol de benzoilo, fenol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol feniletílico, metilparaben, propilparaben, timerosal y nitrato y acetato fenilmercúrico. Un conservante preferente es el m-cresol o el alcohol de benzoilo; el m-cresol es el más preferente. La cantidad de conservante empleada puede variar de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 2% en peso, preferentemente, aproximadamente, 0,3 a, aproximadamente, 1,0% en peso de la solución total.
De este modo, la presente invención ha proporcionado, por ejemplo, una solución estabilizada de teriparatide que contiene manitol, acetato y m-cresol con una semivida predicha de hasta 13 meses a 5 ºC.
La solución y composición de PTH de la presente invención incorpora PTH en una cantidad médicamente eficaz, un término usado en referencia a las cantidades útiles o bien de un modo terapéutico o bien en el diagnóstico médico. La cantidad particular de hormona paratiroidea incorporada en la preparación se puede predeterminar en base al tipo de PTH seleccionada y en base al uso final destinado de la preparación. En una aplicación, las preparaciones se explotan con fines terapéuticos y, particularmente, para el tratamiento de la osteoporosis. La terapia contra la osteoporosis conlleva la administración de la preparación reconstituida mediante inyección, de un modo deseable, inyección subcutánea, en dosis unitarias que reflejen el régimen de tratamiento prescrito pero, a modo de ejemplo, para la PTH (1-34) humana (SEC.ID N.º: 2), están dentro del intervalo de 25 μg de PTH / ml de solución inyectada a 1000 μg / ml de solución inyectada por paciente, con volúmenes de inyección, de un modo deseable, de 0,02 a 1,3 ml. De acuerdo con esto, la PTH purificada, de un modo deseable, se incorpora con el agente de amortiguación y el excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 μg / ml a 1000 μg / ml, preferentemente, 100 μg / ml a 500 μg / ml, que, seguidamente, se esteriliza mediante filtración y se rellenan viales o cartuchos para su uso.
Una vez que se obtiene la preparación en forma de una solución acuosa que contiene las cantidades y concentraciones deseadas del agente de amortiguación, del excipiente y de la PTH, se rellenan viales individuales 5 con la solución hasta el volumen deseado. La ventaja de la presente invención es que la solución anterior se puede preparar con agua estéril sin la necesidad de un procedimiento de liofilización.
Además de su uso terapéutico, la presente composición de PTH se puede formular y administrar para ayudar en el diagnóstico médico y, particularmente, para asistir en el establecimiento del diagnóstico del hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo en pacientes hipocalcémicos. Excepto en la dosis de PTH, la composición de la
10 preparación de PTH permanecerá según se describe en el presente documento para el uso terapéutico. Una dosis única de infusión intravenosa de PTH (1-34) humana (SEC. ID N.º: 2) que sea igual a 200 unidades internacionales de actividad PTH es apropiada para este fin diagnóstico. Seguidamente, el diagnóstico se hace determinando el efecto de la PTH administrada en la concentración de AMPc de la orina, indicando, la elevación de la concentración de AMPc, el estado de hipoparatiroidismo, más bien que el de la forma pseudo.
15 Los ejemplos que siguen son ilustrativos de la invención y no tienen la intención de ser limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se mezclaron 0,1 mg de rh-PTH (1-34) (SEC.ID N.º: 2), 50 mg de manitol, 2,5 mg de m-cresol, 0,52 mg de ácido acético y 0,12 mg de acetato sódico en una solución con 1 ml de agua destilada.
20 Ejemplo 2
Se mezclaron 0,25 mg de rh-PTH (1-34) (SEC.ID N.º: 2), 45,4 mg de manitol, 3 mg de m-cresol, 0,41 mg de ácido acético y 0,1 mg de acetato sódico en una solución con 1 ml de agua destilada.
Las formulaciones de la presente invención, ejemplos 1 y 2, se compararon con soluciones que no contenían estabilizante y que contenían NaCl 0,9%, acetato 20 mM y acetato 10 mM como estabilizante primario. La
25 estabilidad se midió determinando la cantidad en porcentaje de rh-PTH (1-34) (SEC. ID N.º: 2) que permanecía después de cierto tiempo. La medida se hizo mediante HPLC. Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.
Tabla 1
Efecto del estabilizante primario sobre la estabilidad química de rh-PTH (1-34) a 50 ºC
Agua
NaCl 0,9% Acetato 20 mM Acetato 10 mM
Tiempo, días
% que permanece
Inicial
100 100 100 100
7
74 81 84 80
14
55 58 67 71
Tabla 2
Comparación de la estabilidad de rh-PTH (1-34) a 30 ºC
Acetato 20 mM
Acetato 10 atentamente Ejemplo 1 Ejemplo 2
Tiempo, días
% que permanece
Inicial
100 100 100 100
7
96 94 100 --
14
94 92 96 100
21
90 93 97 --
30
-- 1 96 96
Ejemplo 3 (de referencia)
El siguiente experimento se llevó a cabo para mostrar que las formulaciones de polvo liofilizado preparadas a partir de soluciones estabilizadas de la presente invención son más estables que un control que se preparó a partir de PTH (1-34) y manitol solos.
5 Se prepararon una solución control y soluciones de las muestras A a O como se describe previamente con los ingredientes y concentraciones mostrados en la tabla 3. Seguidamente, las soluciones se liofilizaron y las formulaciones de polvo liofilizado resultantes se guardaron a 40 ºC durante un periodo de un mes. Seguidamente, se midió mediante HPLC la cantidad de PTH (1-34) que permanece en cada muestra. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
10 Tabla 3
Estabilidad de las formulaciones liofilizadas de PTH (1-34) a 40 ºC durante un mes
Muestra
PTH (1-34) mg / ml Agente formador de masa Conc. del agente formador de masa mg / ml Tampón Conc. del tampón mM % de PTH permanece que
Control
0,2 Manitol 40 -- -- 78
A
0,5 Manitol 30 Acetato 5 90
B
0,5 Glicina 30 Acetato 5 98
C
0,5 Sacarosa 30 Acetato 5 98
D
0,5 Trehalosa 30 Acetato 5 97
E
0,5 Rafinosa 30 Acetato 5 99
F
0,75 Manitol 30 Tartrato 15 95
G
1,5 Sacarosa y manitol 5/25 Tartrato 5 99
H
0,75 Sacarosa y manitol 5/25 Tartrato 15 99
I
1,5 Manitol 30 Tartrato 5 96
J
1,5 Sacarosa 30 Tartrato 15 100
K
1,5 Manitol 30 Tartrato 15 99
L
0,75 Sacarosa 30 Tartrato 15 100
M
0,75 Sacarosa 30 Tartrato 5 100
N
1,5 Sacarosa y manitol 5/25 Tartrato 15 99
O
1,5 Sacarosa y manitol 5/25 acetato 5 91*
* La estabilidad a 2 meses fue del 96%
LISTADO DE SECUENCIA
<110> Eli Lilly and Company
5
<120> Soluciones de teriparatide estabilizadas <130> 3797.16WO01
10
<140> Nueva presentación <141> <150> 60/069.075 <151>
15
<160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.0
20
<210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1
25 <210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
LISTADO DE SECUENCIA
10
<110> Eli Lilly and Company <120> Soluciones de teriparatide estabilizadas
<130> 3979.16WO01
15
<140> Nueva presentación <141>
20
<150> 60/069.075 <151> <160> 2
<170> PatentIn Ver. 2.0
25
<210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo Sapiens
30
<400> 1
<210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 2

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un vial o cartucho sellado que contiene una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica estable durante el almacenamiento, en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral en un paciente humano, cuya solución comprende PTH (1-34) humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7, y un agente estabilizante poliol, para su uso como un medicamento, y cuya solución no ha sido reconstituida a partir de un liofilizado.
  3. 3.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho tampón está seleccionado entre citrato, tartrato o acetato.
  4. 4.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tampón está seleccionado de tartrato o acetato.
  5. 5.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho tampón es acetato.
  6. 6.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que dicho tampón tiene una concentración que está en el intervalo de 2mM a 500mM.
  7. 7.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho tampón tiene una concentración en el intervalo de 2mM a 100 mM.
  8. 8.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-7, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que dicho tampón mantiene un pH de 3 a 6.
  9. 9.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-8, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que dicho agente estabilizante poliol es un sacárido, alcohol de azúcar, o un alcohol polihídrico.
  10. 10.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho agente estabilizante poliol es un alcohol de azúcar.
  11. 11.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho agente estabilizante poliol es manitol
  12. 12.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-11, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en el que dicho agente estabilizante poliol está presente en una cantidad de 1-20 % en peso de la solución total.
  13. 13.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-12, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que dicha solución comprende además un conservante parenteralmente aceptable.
  14. 14.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho conservante es m-cresol o alcohol de benzoilo.
  15. 15.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho conservante es m-cresol.
  16. 16.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que dicho conservante está presente en una cantidad de 0,1-2 % en peso de la solución total.
  17. 17.
    Un vial o cartucho sellado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-16, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-16, en el que dicha PTH (1-34) tiene una
    concentración en el intervalo de 25 μg / ml a 1000 μg / ml.
  18. 18.
    Un vial o cartucho sellado o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicha PTH (1-34) tiene una concentración en el intervalo de 100 μg / ml a 500 μg / ml.
  19. 19.
    Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en la forma de una solución estéril preparada para la administración parenteral, comprendiendo dicho procedimiento: una mezcla de PTH (1-34) humana, un
    agente tampón y un excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 μg / ml a 1000 μg / ml, que se esteriliza entonces mediante filtración y se rellena en un vial
    o cartucho para su uso, en el que el excipiente comprende un agente estabilizante poliol.
  20. 20.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho agente tampón está seleccionado de citrato, tartrato o acetato.
  21. 21.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho agente tampón es acetato.
  22. 22.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en el que la concentración de dicho agente tampón en dicha composición está en el intervalo de 2mM a 500mM.
  23. 23.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en el que dicho agente tampón mantiene un pH de 3 a 6.
  24. 24.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en el que dicho agente estabilizante poliol es un sacárido, un alcohol de azúcar, tal como manitol, o un alcohol polihídrico.
  25. 25.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho agente estabilizante poliol está presente en una cantidad de 1-20 % en peso de la composición.
  26. 26.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-25, en el que dicha composición comprende además un conservante parenteralmente aceptable.
  27. 27.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho conservante es m-cresol o alcohol de benzoilo.
  28. 28.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26-27, en el que dicho conservante está presente en una cantidad de 0,1-2 % en peso de la composición.
  29. 29.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, en el que la concentración de dicha PTH (1-34) está en el intervalo de 100 μg / ml a 500 μg / ml.
  30. 30.
    Una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de PTH (1-34) humana; (b) una cantidad efectiva de un agente estabilizante poliol; (c) un agente tampón en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de aproximadamente 3-7; (d) un conservante parenteralmente aceptable; y (e) siendo el resto agua.
  31. 31.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 30, como se define además en una de las reivindicaciones 312 ó 14-18.
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