CN103301058A - 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂。该特立帕肽注射用组合物，包括特立帕肽、冻干保护剂和pH调节剂；其中，特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（10～100000）。该特立帕肽注射用组合物配方简单，冻干保护剂保证特立帕肽在制备及保藏过程中不会发生降解，pH调节剂在制备过程中调节pH值且可调节特立帕肽注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持特立帕肽的稳定性。且所用辅料安全，不会引起毒性反应。因此，本发明提供的特立帕肽注射用组合物稳定性好、配方组成简单合理，且复溶性能好，可制备成为粉针剂或注射液而无需制备成为笔式注射器，生产工艺简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂。
背景技术
骨质疏松症是由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所致的一组疾病。根据其主要病因，分为老年性骨质疏松症和绝经后妇女骨质疏松症两类。骨质疏松症多见于绝经后妇女，一般妇女绝经后5年～10年内骨量丢失尤为严重。据统计，我国60岁～69岁的老年女性的骨质疏松症发生率高达50%～70%，70岁以上老年女性的发生率几乎是100%。
特立帕肽，英文名为Teriparatide，是含有84个氨基酸的内源性甲状旁腺素PTH具有有生物活性的N-末端区域的1-34氨基酸片段，分子式为C181H291N55O51S2，分子量为4177.77，水溶性较好。特立帕肽由美国礼来公司研制开发，可通过增加成骨细胞数量和活性，从而促进新骨生成，相当于在凹陷的路面重新填补新的水泥。特立帕肽已成为首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药，随后也获得欧盟批准。2011年3月，特立帕肽注射液获批进入我国药物市场，被国家食品药品监督管理局批准在中国用于治疗严重骨质疏松的绝经后女性患者。
目前，市售的特立帕肽注射液（商品名为复泰奥）中包括：冰醋酸、醋酸钠（无水）、甘露醇、间甲酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水。苯酚呈弱酸性，有毒，在空气中久置被氧化生成粉红色苯醌，作为抑菌剂使用。苯醌容易被氧化的特性使现有特立帕肽注射液在制备过程中容易产生杂质，使注射液产品很不稳定；而且，现有的特立帕肽注射液中所含辅料成分较多，较复杂，也容易引起特立帕肽降解，导致杂质含量过高；并且，苯酚的用量需严格控制，用量小达不到抑菌效果，而用量大则易引起毒性反应；另外，市售的注射液产品用的是预装笔式注射器，这种灌装生产线比较复杂，不是普通的灌装生产线能完成的，而且每支笔仅限一名患者使用，每次注射需使用新的无菌注射针头，总的来说生产成本高，产品价格昂贵。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂，本发明提供的特立帕肽注射用组合物成分简单性质稳定性。
本发明提供了一种特立帕肽注射用组合物，包括特立帕肽、冻干保护剂和pH调节剂；其中，特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（10～100000）。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（50～80000）。
优选的，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（80～60000）。
更优选的，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（100～5000）。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维醇、山梨糖醇、白蛋白、明胶、羟乙基淀粉、Pentaspan、聚乙二醇、右旋糖、麦芽糖、海藻糖、氯化钠、氨基乙酸、丙氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸中的一种或两者以上的组合。
优选的，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、海藻糖、羟乙基淀粉、氨基乙酸中的一种或两者以上的组合。
更优选的，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中冻干保护剂为甘露醇。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中pH调节剂为柠檬酸和/或醋酸。
优选的，本发明提供的特立帕肽注射用组合物中pH调节剂为醋酸。
本发明提供的特立帕肽注射用组合物配方简单仅含有特立帕肽、冻干保护及和pH调节剂三种成分，冻干保护剂保证特立帕肽在制备及保藏过程中不会发生降解，pH调节剂在制备过程中调节pH值且可调节特立帕肽注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持特立帕肽的稳定性。且所用辅料安全，不会引起毒性反应。
本发明提供的特立帕肽注射用组合物的制备方法，包括：制备含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液，用pH调节剂调节pH值为3.5～4.5，除菌、干燥即得。
作为优选，pH调节剂调节pH值为3.8～4.2。
优选的，pH调节剂调节pH值为4。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射用组合物的制备方法中含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液中，所述冻干保护剂的质量-体积浓度为1g/L～100g/L。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射用组合物的制备方法中含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液中，所述特立帕肽的质量-体积浓度为1mg/L～100mg/L。
作为优选，除菌采用过滤除菌。
作为优选，干燥采用冷冻干燥。
优选的，冷冻干燥的程序包括：冷冻、冷冻升华一次干燥和冷冻升华二次干燥。
更优选的，冷冻的温度为-55℃～15℃，时间为1分钟～10小时
更优选的，冷冻升华一次干燥的温度为-10℃～10℃，时间为1分钟～25小时。
更优选的，冷冻升华二次干燥的温度为0℃～35℃，时间为1分钟～35小时。
本发明还提供了一种特立帕肽注射剂，包括本发明提供的特立帕肽注射用组合物。
作为优选，本发明提供的特立帕肽注射剂的剂型为粉针剂或注射液。
优选的，本发明提供的特立帕肽注射液中特立帕肽的浓度为20μg/mL。
本发明提供的特立帕肽粉针剂的制备方法为：取本发明提供的特立帕肽注射用组合物无菌条件下分装即得。
本发明提供的特立帕肽注射液的制备方法为：取本发明提供的特立帕肽注射用组合物无菌条件下，溶解、分装即得。
本发明提供了本发明提供了一种特立帕肽注射用组合物，包括特立帕肽、冻干保护剂和pH调节剂；其中，特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（10～100000）。该特立帕肽注射用组合物配方简单仅含有特立帕肽、冻干保护及和pH调节剂三种成分，冻干保护剂保证特立帕肽在制备及保藏过程中不会发生降解，pH调节剂在制备过程中调节pH值且可调节特立帕肽注射用组合物复溶后的pH值，进一步维持特立帕肽的稳定性。且所用辅料安全，不会引起毒性反应。因此，本发明提供的特立帕肽注射用组合物稳定性好、配方组成简单合理，且复溶性能好，可制备成为粉针剂或注射液而无需制备成为笔式注射器，生产工艺简单。实验表明，本发明提供的特立帕肽注射用组合物在注射用水、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中能迅速溶解，溶解后溶液无色澄清无杂质沉淀。且本发明提供的特立帕肽注射用组合物在强光、高温、高湿的条件下皆表现出稳定的性质。在强光下放置10天后，总杂质的质量分数不超过0.9%，在高温下放置10天后，总杂质的质量分数不超过1.4%，在高湿下放置10天后，总杂质的质量分数不超过1.1%。且实验证明，本发明提供的特立帕肽粉针剂的稳定性要高于特立帕肽注射液。
附图说明
图1示实施例10提供的粉针剂未放置前的有关物质色谱图；
图2示实施例11提供的注射液未放置前的有关物质色谱图；
图3示实施例10提供的粉针剂强光下放置10天后有关物质色谱图；
图4示实施例11提供的注射液强光下放置10天后有关物质色谱图；
图5示实施例10提供的粉针剂高温下放置10天后有关物质色谱图；
图6示实施例11提供的注射液高温下放置10天后有关物质色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1特立帕肽注射用组合物的制备
称20.0mg特立帕肽和50g甘露醇置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为3.5，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，即得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在1分钟内达到设定温度0℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-45℃，维持5小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度0℃，维持15小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度10℃，维持10小时。
实施例2特立帕肽注射用组合物的制备
称1mg特立帕肽和1g葡萄糖置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为4.5，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-15℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-55℃，维持2小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-10℃，维持25小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度0℃，维持35小时。
实施例3特立帕肽注射用组合物的制备
称10mg特立帕肽和10g蔗糖置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为3.8，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-10℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-50℃，维持3小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度-5℃，维持20小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度5℃，维持20小时。
实施例4特立帕肽注射用组合物的制备
称30mg特立帕肽和20g聚乙二醇置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为4.2，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-5℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-40℃，维持4小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度0℃，维持15小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度10℃，维持15小时。
实施例5特立帕肽注射用组合物的制备
称40mg特立帕肽和60g海藻糖置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为4，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度0℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-35℃，维持5小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度5℃，维持10小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度20℃，维持12小时。
实施例6特立帕肽注射用组合物的制备
称50mg特立帕肽和50g羟乙基淀粉置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为3.9，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度5℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-30℃，维持6小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度8℃，维持8小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度25℃，维持10小时。
实施例7特立帕肽注射用组合物的制备
称100mg特立帕肽和80g氨基乙酸置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸调pH值为4.1，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-10℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-25℃，维持10小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度10℃，维持6小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度35℃，维持7小时。
实施例8特立帕肽注射用组合物的制备
称取1mg特立帕肽置于无菌容器中用400mL注射用水搅拌溶解，制得第一溶液；称取50g乳糖和50g纤维醇置于无菌容器中用400mL注射用水搅拌溶解制得第二溶液，将第一溶液与第二溶液混合制得第三溶液，用柠檬酸调节第三溶液的pH值为4.0，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度5℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-30℃，维持6小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度8℃，维持8小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度25℃，维持10小时。
实施例9特立帕肽注射用组合物的制备
称100mg特立帕肽、500mg白蛋白和500mg麦芽糖置于无菌容器中，用800mL注射用水搅拌溶解混合物，搅拌溶解后，用醋酸和柠檬酸调pH值为4.0，继续用注射用水定容至1000mL，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥后，既得。
冷冻干燥过程如下：①预冻阶段先将样品在半小时内达到设定温度-10℃，维持2小时，接着将样品在半小时内达到预冻温度-25℃，维持10小时；②冷冻升华一次干燥阶段将样品在1分钟内达到设定温度10℃，维持6小时；③冷冻升华二次干燥阶段将样品在1分钟内达到二次干燥温度35℃，维持7小时。
实施例10特立帕肽粉针剂的制备
取本发明实施例1～9任一项制备的特立帕肽注射用组合物，在无菌条件下分装，即得。
实施例11特立帕肽注射液的制备
取本发明实施例1～9任一项制备的特立帕肽注射用组合物，在无菌条件下用注射用水溶解，使溶解后的溶液中特立帕肽注射用组合物的浓度为20μg/mL，分装，即得。
实施例12本发明提供的特立帕肽注射用组合物复溶性检测
取实施例1～9制备的特立帕肽注射用组合物，每一实施例制备特立帕肽注射用组合物的分别用1mL注射用水、1mL0.9%氯化钠注射液和1mL5%葡萄糖注射液溶解，检测完全溶解的时间并观察溶解后溶液的外观，对本发明实施例1～3制备的特立帕肽注射用组合物的复溶性检测结果如表1所示：
表1本发明实施例1～3制备的特立帕肽注射用组合物的复溶性试验结果
由表1可知，本发明实施例1～3制备的特立帕肽注射用组合物在注射用水、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中能迅速溶解，溶解后溶液为无色澄清，无杂质沉淀。对本发明其他实施例制备的特立帕肽注射用组合物进行复溶性测定的结果与此相似。
实施例13强光对本发明提供的特立帕肽注射剂影响的试验
取实施例10和实施例11制备的特立帕肽注射剂，置于照度为5000lx强光下室温放置10天。放置之前和放置10天后分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、有关物质总杂和样品含量，试验结果如表2所示，有关物质检测结果如色谱图1～4所示。其中，图1示实施例10提供的粉针剂未放置前的有关物质色谱图；图2示实施例11提供的注射液未放置前的有关物质色谱图；图3示实施例10提供的粉针剂强光下放置10天后有关物质色谱图；图4示实施例11提供的注射液强光放置10天后有关物质色谱图。
表2光照对粉针剂和注射液的对比影响试验结果
从表2和图1～4可知，本发明的特立帕肽粉针剂和注射液剂在5000lx强光下室温放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的特立帕肽粉针剂和注射液仍保持良好的稳定状态，特立帕肽含量均高于99%，另外，本发明制备的粉针剂比注射液剂更稳定。
实施例14高温对本发明提供的特立帕肽注射剂影响的试验
取实施例10和实施例11制备的特立帕肽注射剂，置于密封的结晶容器中，于40℃温度下放置10天，放置之前和放置10天后分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、有关物质总杂和样品含量，试验结果如表3所示，有关物质检测结果如色谱图5～6所示，其中，图5示实施例10提供的粉针剂高温下放置10天后有关物质色谱图；图6示实施例11提供的注射液高温下放置10天后有关物质色谱图。
表3温度对粉针剂和注射液的对比影响试验结果
从表3和图5～6可知，本发明的特立帕肽粉针剂和注射液剂在40℃温度下放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的特立帕肽粉针剂和注射液仍保持良好的稳定状态，特立帕肽含量均高于99%，另外，本发明制备的粉针剂比注射液剂更稳定。
实施例15高湿对本发明提供的特立帕肽注射剂影响的试验
取实施例10和实施例11制备的特立帕肽注射剂，置于密封的结晶容器中，于湿度为92.5%条件下放置10天，在放置之前、放置5天和10天时分别取样，检测其外观、澄清度和颜色，并检测pH、有关物质总杂和样品含量，试验结果如表4所示。
表4高湿对粉针剂和注射液的对比影响试验结果
从表4湿度可知，本发明的特立帕肽针剂和注射液剂在湿度为92.5%条件下放置10天，从外观看没有区别，但从有关物质杂质降解情况和含量变化情况可以看出，放置10天后本发明制备的特立帕肽粉针剂和注射液仍保持良好的稳定状态，特立帕肽含量均高于99%，本发明制备的粉针剂比注射液剂更稳定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种特立帕肽注射用组合物，其特征在于，包括特立帕肽、冻干保护剂和pH调节剂；其中，特立帕肽与冻干保护剂的质量比为1：（10～100000）。
2.根据权利要求1所述的特立帕肽注射用组合物，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维醇、山梨糖醇、白蛋白、明胶、羟乙基淀粉、Pentaspan、聚乙二醇、右旋糖、麦芽糖、海藻糖、氯化钠、氨基乙酸、丙氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸中的一种或两者以上的组合。
3.根据权利要求1所述的特立帕肽注射用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为柠檬酸和/或醋酸。
4.如权利要求1～3任一项所述的特立帕肽注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括：制备含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液，用pH调节剂调节pH值为3.5～4.5，除菌、干燥即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂调节pH值为3.8～4.2。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液中，所述冻干保护剂的质量-体积浓度为1g/L～100g/L。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含有冻干保护剂和特立帕肽的水溶液中，所述特立帕肽的质量-体积浓度为1mg/L～100mg/L。
8.一种特立帕肽注射剂，其特征在于，包括如权利要求1～3任一项所述的特立帕肽注射用组合物。
9.根据权利要求8所述的特立帕肽注射剂，其特征在于，其剂型为粉针剂或注射液。
10.根据权利要求9所述的特立帕肽注射液，其特征在于，所述注射液中特立帕肽的浓度为20μg/mL。
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