CN107920992B - 速效胰岛素组合物 - Google Patents

速效胰岛素组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107920992B
CN107920992B CN201680048530.0A CN201680048530A CN107920992B CN 107920992 B CN107920992 B CN 107920992B CN 201680048530 A CN201680048530 A CN 201680048530A CN 107920992 B CN107920992 B CN 107920992B
Authority
CN
China
Prior art keywords
concentration
pharmaceutical composition
insulin
citrate
zinc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680048530.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107920992A (zh
Inventor
M.P.阿克斯
M.E.克里斯特
T.A.哈迪
R.马朱姆达
C.A.阮
C.D.帕沃拉
V.K.萨林
N.E.舒尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57003563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107920992(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN107920992A publication Critical patent/CN107920992A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107920992B publication Critical patent/CN107920992B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Abstract

本发明是包括柠檬酸盐、曲前列环素和稳定剂的人胰岛素或胰岛素类似物的药物组合物，其具有与现有胰岛素类似物产品的商业制剂相比更快的药代动力学和/或药效学作用并且对商业应用稳定。

Description

速效胰岛素组合物
本发明是用于治疗糖尿病以对抗餐后血糖波动和用于急性治疗高血糖的药物组合物。包括人胰岛素或胰岛素类似物、柠檬酸盐、曲前列环素和稳定剂的组合物具有比现有商业胰岛素组合物更快的从注射部位的胰岛素吸收并且对商业应用稳定。该组合物可用于提供餐时胰岛素活性、用于连续皮下胰岛素输注（CSII）或作为需要胰岛素时的高血糖急性治疗。
胰岛素的时间-作用曲线对控制餐后血糖水平是重要的。在健康个体中，胰腺响应吸收的食物分泌大量胰岛素，这在几分钟内导致升高的血浆胰岛素水平。在1型糖尿病个体和某些2型糖尿病个体中，必须给予胰岛素；但是，所给胰岛素从皮下间隙缓慢进入血液。胰岛素的延迟释放和在进餐开始时太慢起效导致在进餐过程中或在刚进餐后的高血糖。来自皮下间隙的延长作用持续期导致两餐之间的胰岛素过多，这会造成餐后低血糖。
之前已努力加速胰岛素产品的时间作用。开发此类产品的早期努力包括开发新型速效胰岛素类似物，如赖脯胰岛素（HUMALOG®）、门冬胰岛素（NOVOLOG®）和赖谷胰岛素（APIDRA®）。赖脯胰岛素和门冬胰岛素通过人胰岛素的氨基酸序列的改变（这减弱二聚体-二聚体界面并改变在皮下条件下的六聚体稳定性）实现快速作用。赖谷胰岛素也包括人胰岛素中的氨基酸链序列的改变；但是其商业制剂不含锌并且没有形成稳定六聚体。据称快速起效但仍在开发中的另一胰岛素类似物Fluorolog包括连接到胰岛素B-链24位的Phe残基上的单个氟原子。
速效胰岛素类似物赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素在20世纪90年代和21世纪00年代早期面世。但是，即使使用所谓的速效胰岛素类似物，也要到皮下注射后50-90分钟才能达到最大血浆胰岛素水平。这比来自正常运作的胰腺的内源性胰岛素释放慢并且并非总是匹配葡萄糖吸收曲线。
已经探索出的实现快速作用的另一途径是使用在与胰岛素组合提供时改进胰岛素的时间作用曲线的成分或赋形剂。例如，U.S. 8,324,157指出，可通过添加烟酸化合物，如烟酰胺，以及氨基酸精氨酸和任选地谷氨酸来实现与现有胰岛素疗法相比更快的起效。US2013/0231281公开了包含独自或与多阴离子化合物组合的胰岛素和寡糖的组合物，并指出此类组合物快速起效。US2014/0113856公开了含有胰岛素和锌螯合剂如乙二胺四乙酸（EDTA）、在该公开中描述为“溶解/稳定”剂的另一赋形剂如柠檬酸或柠檬酸钠以及含镁化合物的组合物，并指出此类组合物具有更快吸收速率和从峰值浓度的衰减。US2015/0065423描述了包含肽和血管扩张剂的组合物，公开了来自三个不同类别的血管扩张剂的名单，并且提供了含有赖脯胰岛素和硝酸甘油的组合物的数据并指出此类制剂快速起效。
尽管有这些和其它努力，仍然需要比现有胰岛素产品更快从注射部位吸收胰岛素到血液中、更快起效和/或失效并具有在储存过程中和使用条件下的化学和物理稳定性的胰岛素组合物。本发明试图提供满足这些需求的一个或多个的组合物。
已经令人惊讶地发现，含有特定浓度的柠檬酸盐和曲前列环素的组合物具有比现有市售胰岛素组合物快的时间作用曲线，并且通过在该组合物中包含锌和一种或多种附加稳定剂，如表面活性剂、氯化镁或氯化钠，可以保持含有这些浓度的柠檬酸盐和曲前列环素的组合物的化学和物理稳定性，而不消除时间作用的改进。
相应地，本发明提供药物组合物，其包含：胰岛素；约5至约25 mM的浓度的柠檬酸盐；约0.04至约20 µg/mL的浓度的曲前列环素；足以提供每六个胰岛素分子至少2个锌离子的浓度的锌；防腐剂；和一种或多种附加稳定剂；并具有在室温下约7.0至约7.8的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物包含约100至约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15至约25 mM的浓度的柠檬酸盐；约0.5至约2 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.2至约1mM的浓度的锌；约2.5至约3.8 mg/mL的浓度的间甲酚；约0.03至约0.12 w/v的浓度的泊洛沙姆188；产生约1:3的氯化镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度的氯化镁；约1至约2 mg/mL的浓度的甘油；并具有在室温下约7.0至约7.8的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约0.09 % w/v的浓度的泊洛沙姆188；约5 mM的浓度的氯化镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；约1.61mg/mL的浓度的甘油；并具有约7.4的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约0.06至0.12 % w/v的浓度的泊洛沙姆188；约5 mM的浓度的氯化镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；约1.61 mg/mL的浓度的甘油；并具有约7.4的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物包含约100至约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15至约25 mM的浓度的柠檬酸盐；约0.5至约2 µg/mL的浓度的曲前列环素；和约0.2至约2mM的浓度的锌。
在某些实施方案中，该药物组合物包含约100至约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15至约25 mM的浓度的柠檬酸盐；约0.5至约2 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.2至约2mM的浓度的锌；和产生约1:1至约1:5的镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度的镁。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；和约5 mM的浓度的镁。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；和约12 mg/mL的浓度的甘油。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；和约10至约50 mM的总氯化物浓度；并具有约7.4的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约10至约50 mM的总氯化物浓度。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.6 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约10至约50 mM的总氯化物浓度；并具有约7.4的pH。
在某些实施方案中，该药物组合物在pH 7.4下包含约100 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；15 mM的浓度的柠檬酸盐；1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.3 mM的浓度的锌；约7mM的浓度的磷酸盐；约16 mg/mL的浓度的甘油。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；和约0.7至约1.7 mM的浓度的锌。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；和约5至约10mM的浓度的镁。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；和约5 mM的浓度的镁。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；和约10至约50 mM的总氯化物浓度。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；和约12 mg/mL的浓度的甘油。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约10至约50 mM的总氯化物浓度。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.7至约1.7 mM的浓度的锌；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；约10至约50 mM的总氯化物浓度；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5至约10mM的浓度的镁；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约10至约50 mM的总氯化物浓度；和约3.15mg/mL的浓度的间甲酚。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：约200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；约15mM的浓度的柠檬酸盐；约1 µg/mL的浓度的曲前列环素；约0.8 mM的浓度的锌；约5 mM的浓度的镁；约12 mg/mL的浓度的甘油；和约10至约50 mM的总氯化物浓度；和约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
此外，本发明还提供一种治疗糖尿病的方法，其包括给予需要其的人类有效剂量的本发明的药物组合物。
此外，本发明提供用于治疗的药物组合物。更特别地，本发明提供用于治疗糖尿病的药物组合物。本发明还提供药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
此外，本发明提供包含药物组合物的制品。更特别地，在某些方面中，该制品是多用途小瓶、药筒、可重复使用的笔式注射器、一次性笔式装置、用于连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置或连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置中所用的容器闭合系统。
本文所用的术语“组合物”是指胰岛素和其它成分或赋形剂的组合，其中胰岛素和其它成分或赋形剂在单一组合制剂（通常水性制剂）中。
本文所用的“胰岛素”是指人胰岛素或具有人胰岛素的功能活性但比人胰岛素更快起效的人胰岛素的速效结构变体、突变蛋白质或类似物。人胰岛素的特定速效类似物是赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。市售产品的胰岛素可以使用重组DNA法或通过化学合成制备。重组法是公知的并且非常优选。人胰岛素分子（CAS No. 11061-68-0）由两个氨基酸链A和B构成，它们的序列是公知的。
人胰岛素A-链具有下列氨基酸序列：
Figure 224072DEST_PATH_IMAGE001
Figure 141212DEST_PATH_IMAGE002
。
人胰岛素B-链具有下列氨基酸序列：
Figure 124212DEST_PATH_IMAGE003
Figure 519421DEST_PATH_IMAGE004
。
通过两个二硫键CysA7-CysB7和CysA20-CysB19连接这些链。A链具有在CysA6-CysA11的链内二硫键。人胰岛素具有经验式C257H383N65O77S6和分子量5808。
赖脯胰岛素（HUMALOG®中的原料药）在其初级氨基酸序列方面与人胰岛素相同，只是倒转B链上28和29位的天然脯氨酸-赖氨酸序列（28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素）。赖脯胰岛素（CAS No. 133107-64-9）已表明在摩尔基础上等效于人胰岛素，但其与注射的可溶人胰岛素相比在皮下注射后的效果更快速并且持续时间更短。HUMALOG®含有作为防腐剂和稳定剂的间甲酚、张力调节剂（甘油）、缓冲剂（磷酸氢二钠）、稳定剂（氧化锌）和媒介物的pH调节剂。
赖脯胰岛素分子由与赖脯胰岛素B链交联的人胰岛素A链（SEQ ID NO. 1）构成，赖脯胰岛素B链的氨基酸序列由下列SEQ ID NO:3给出：
Figure 333793DEST_PATH_IMAGE005
Figure 156256DEST_PATH_IMAGE006
。
赖脯胰岛素的化学式是C257H383N65O77S6且其分子量为大约5808。一个单位的赖脯胰岛素相当于0.0347毫克赖脯胰岛素。
门冬胰岛素（CAS No. 116094-23-6）（NOVOLOG®中的原料药）是另一快速起效的胰岛素类似物。其结构由人胰岛素A链（SEQ ID NO：1）和如下列氨基酸序列中反映的其中B28处的Pro被Asp替代的B链（Pro-B28-Asp人胰岛素）构成：
Figure 610240DEST_PATH_IMAGE007
Figure 809140DEST_PATH_IMAGE008
。
门冬胰岛素（28B天门冬氨酸-人胰岛素）具有经验式C256H381N65O79S6和约5826的分子量。一个单位的门冬胰岛素相当于6 nmol，相当于0.035毫克无盐无水门冬胰岛素。
赖谷胰岛素（CAS No. 207748-29-6）（APIDRA®中的原料药）是另一快速起效的胰岛素类似物。赖谷胰岛素的分子由人胰岛素A链（SEQ ID NO：1）和如下列氨基酸序列中反映的与人胰岛素相比改性的B链（Asn-B3-Lys、Lys-B29-Glu）构成：
Figure 478018DEST_PATH_IMAGE009
Figure 471382DEST_PATH_IMAGE010
。
赖谷胰岛素（3B-赖氨酸-29B-谷氨酸-人胰岛素）具有经验式C258H384N64O78S6和分子量5823。一个单位的赖谷胰岛素大致相当于0.0349毫克赖谷胰岛素。
下列方案描绘人胰岛素和目前批准用于治疗餐时血糖波动的速效胰岛素类似物的氨基酸序列和二硫键：
Figure 225712DEST_PATH_IMAGE011
在某些实施方案中，本发明的组合物具有约40至约500 U/mL的胰岛素浓度。在某些实施方案中，本发明的组合物具有约100至约500 U/mL的胰岛素浓度。在某些实施方案中，本发明的组合物具有约100至约300 U/mL的胰岛素浓度。在某些实施方案中，本发明的组合物具有约100至约200 U/mL的胰岛素浓度。在某些优选实施方案中，该组合物包含约100 U/mL或约200 U/mL。
在一个实施方案中，该胰岛素选自人胰岛素或人胰岛素的速效结构变体、突变蛋白质或类似物，如赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素。在一个优选实施方案中，该胰岛素是赖脯胰岛素。
通过使用某些特定浓度的柠檬酸盐和曲前列环素实现本发明中证实的胰岛素的时间作用曲线的改进。
术语“柠檬酸盐”是指任何含柠檬酸根离子的化合物，柠檬酸根离子具有化学名2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸根、分子式C6H5O7 −3和分子量189。柠檬酸根离子广泛分布在植物和动物中，并且是天然存在的膳食组分。其是氧化代谢中的常见代谢产物和骨的重要组分。许多柠檬酸盐依据美国食品药品管理局在食品使用中GRAS（一般认为安全），包括下列：
Figure 634827DEST_PATH_IMAGE012
依据美国食品药品管理局非活性成分数据库，在肠胃外药品中也包括各种含柠檬酸根的化合物，包括例如柠檬酸、一水合柠檬酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠、无水柠檬酸三钠、二水合柠檬酸三钠。本发明的组合物中所用的特定柠檬酸盐化合物可以是酸性形式或各种盐形式，尤其是碱金属（例如钠和钾）盐和/或其一水合物或二水合物。其中柠檬酸钠是优选的。
已经发现，可用于速效和稳定组合物的柠檬酸盐的浓度为约5至约25 mM。某些组合物具有约15、约20或约25 mM的柠檬酸盐浓度。已经发现，较高柠檬酸盐浓度可能带来时间作用的较大改进，但从稳定性角度看也可能导致较大的易变性（liabilities）。因此，如下文更详细描述的，具有所述范围上限浓度的柠檬酸盐的组合物需要附加稳定剂以具有在长期储存和使用中的化学和物理稳定性。
曲前列环素是前列环素的合成类似物，并具有化学名(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸（CAS No.81846-19-7）、分子量390.52和分子式C23H34O5。曲前列环素是以商品名Remodulin®、Tyvaso®和OrenitranTM出售的用于治疗肺动脉高压以减少与运动相关的症状（Remodulin®）和改进运动能力（Tyvaso®和OrenitranTM）的商业药品中的活性成分。Tyvaso®和OrenitranTM分别是吸入和口服剂型，Remodulin®用于以连续输注形式皮下或静脉使用。Remodulin®目前可以1、2.5、5和10 mg/mL剂量强度供应，且每毫升含有3 mg间甲酚、6.3 mg 柠檬酸钠、5.3 mg（1、2.5和5 mg/mL强度）或4.0 mg（10 mg/mL强度）氯化钠和注射用水。
类似于柠檬酸盐，包括曲前列环素以助于改进胰岛素的时间作用曲线。但是，不同于柠檬酸盐，没有发现曲前列环素浓度的增加对稳定性具有负面影响。但是，由于曲前列环素的强力血管舒张作用，曲前列环素在本发明的组合物中的浓度绝不能高到造成不想要的全身效应。
此外，基于个体的血糖水平和/或预期碳水化合物摄入，用滴定法测量在给定时间给予给定个体的胰岛素的量和因此该组合物的体积。因此，提供的曲前列环素的总量随注射而变。例如，在一些情况下，糖尿病患者可能希望摄取少至1单位胰岛素，对于100 U/mL赖脯胰岛素组合物而言，这是仅10 µL的总注射体积。另一方面，现有注射装置在单次注射中提供高达80 U的剂量 - 来自100 U/mL组合物的这种剂量的总体积会超过高于1单位剂量的量级，一些2型糖尿病患者可能需要高于100胰岛素单位的剂量，通常需要多于一次的注射。
因此，在其中胰岛素和曲前列环素都存在于单一组合制剂的组合物中，曲前列环素浓度必须足以有助于改进时间作用，即使需要相对较小的胰岛素剂量，但绝不能高到在需要相对较高的胰岛素剂量时造成不想要的全身效应。在某些实施方案中，该组合物包含约0.1至约50 µM、或约0.04至约20 µg/mL的浓度的曲前列环素。在某些实施方案中，该组合物包含约0.04至约10 µg/mL的浓度的曲前列环素。具有约100至约200 U/mL的胰岛素浓度的胰岛素组合物中的优选曲前列环素浓度为约0.5至约2 µg/mL。在某些实施方案中，曲前列环素浓度为约1 µg/mL。
如上所述，尽管柠檬酸盐的添加带来时间作用的改进，其也造成从稳定性角度看更大的易变性。因此，本发明的组合物需要除速效胰岛素类似物的现有市售制剂中包括的那些外的一种或多种稳定剂，如过量锌、表面活性剂、含镁化合物，如氯化镁，和含氯离子的化合物，如氯化镁和/或氯化钠。
关于锌，本发明的组合物必须最低限度包括提供至少足够锌离子的浓度的锌，所述锌离子足以使胰岛素分子形成具有2个特异性高亲和力锌结合位点的稳定六聚体。参见例如在http://rd.springer.com/article/10.1007/s10534-005-3685-y可获得的BioMetals 18:295-303 (2005)。并入这样的胰岛素六聚体中的锌离子有时被称作“结合”锌。因此，本发明的组合物必须包括足够的锌以提供每个胰岛素六聚体至少2个锌离子。在具有例如约100 U/mL、约200 U/mL、约300 U/mL或约500 U/mL的胰岛素浓度的本发明的某些实施方案中，提供每个胰岛素六聚体2个锌离子所需的最小锌浓度分别为约0.2 mM、约0.4 mM、约0.6 mM或约1 mM。
但是，可以利用包含过量锌 - 即多于在上述胰岛素六聚体中的2个特异性高亲和力锌结合位点中结合的锌 – 以进一步稳定该组合物。这样的锌有时被称作“游离”或“未结合”锌。现有含锌制剂包括每个胰岛素六聚体约2至4个锌离子。例如，赖脯胰岛素（HUMALOG®）和门冬胰岛素（NOVOLOG®）的100 U/mL制剂具有每六个胰岛素分子约3个锌离子，这相当于约0.3 mM的浓度。现有200 U/mL HUMALOG®制剂具有每六个胰岛素分子约3.5个锌离子，这相当于约0.7 mM的锌浓度。Eli Lilly and Company出售的现有100 U/mL人胰岛素制剂（HUMULIN® R）含有每六个胰岛素分子约2.3个锌离子，这相当于约0.23 mM的锌浓度。
在本发明的某些组合物中，已经发现包含过量的游离或未结合锌 - 即未结合在上述胰岛素六聚体中的2个特异性高亲和力锌结合位点中的锌 – 具有稳定化作用。已经发现具有约100 U/mL赖脯胰岛素和最多约1 mM的锌浓度（其包含约0.2 mM结合锌和约0.8 mM未结合或游离锌）的组合物速效并且稳定。但是，包含太多游离或未结合锌可能减弱时间作用的改进。例如，发现具有约100 U/mL赖脯胰岛素和约5 mM的锌浓度（其包含约4.8 mM未结合锌）的组合物没有在具有较低锌浓度的组合物中所见的时间作用的改进。在某些实施方案中，锌浓度为约0.2至约2 mM、约0.3至约1.7 mM、约0.7至约1.7 mM、约0.4至约1 mM、约0.4至约0.8 mM或约0.6至约0.9 mM。在某些实施方案中，锌组成（composition）为约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.25或约1.7 mM。在包含约100 U/mL赖脯胰岛素的某些实施方案中，锌浓度为约0.6 mM。在包含约200 U/mL赖脯胰岛素的某些实施方案中，锌浓度为约0.8 mM。
可用的另一稳定剂是表面活性剂。公开用于肠胃外药物组合物的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20（TWEEN® 20），聚乙二醇如PEG 400、PEG 3000、TRITONTM X-100，聚乙二醇如聚氧乙烯(23)月桂醚（CAS号：9002-92-0，以商品名BRIJ®出售），烷氧基化脂肪酸，如MYRJTM，聚丙二醇，嵌段共聚物，如泊洛沙姆188（CAS号9003-11-6，以商品名PLURONIC® F-68出售）和泊洛沙姆407（PLURONIC® F127），山梨糖醇酐烷基酯（例如SPAN®），聚乙氧基化蓖麻油（例如KOLLIPHOR®、CREMOPHOR®）和海藻糖及其衍生物，如海藻糖月桂酸酯。在某些实施方案中，该表面活性剂选自聚氧乙烯(23)月桂醚、泊洛沙姆188和海藻糖月桂酸酯。最优选的是泊洛沙姆188。在某些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.003至约2% w/v、约0.003至约0.3% w/v或约0.01至约0.2% w/v。在其中表面活性剂是泊洛沙姆188的优选实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.06至约0.12 w/v。在某些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.06% w/v。在另一些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.09% w/v。在另一些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.12% w/v。
可用于本发明组合物的另一稳定剂是镁，其可例如通过添加含镁化合物如具有分子式MgCl2和分子量95.211的氯化镁提供。尽管MgCl2在某些组合物中可能具有稳定化作用，但高氯离子(Cl-)浓度可能导致在低温下的胰岛素结晶，并且超过柠檬酸盐浓度的镁(Mg+2)浓度会造成胰岛素沉淀。因此，可包含的氯化镁的最大量受包含的柠檬酸盐的量限制。在某些实施方案中，当使用MgCl2提供镁作为本发明组合物中的稳定剂时，氯化镁:柠檬酸盐的摩尔比为约1:2至约1:10。在某些实施方案中，镁比率为约1:1至约1:5。氯化镁:柠檬酸盐的摩尔比优选为约1:3至约1:5。在某些实施方案中， 镁浓度为约1 至约15 mM。在某些实施方案中，镁浓度为约1至约5 mM、约5至约10 mM或约10至约15 mM。在某些实施方案中，镁浓度为约2.5、约5、约7.5或约10 mM。
可用于本发明组合物的另一稳定剂是含氯离子的化合物，如具有分子式NaCl和分子量58.44的氯化钠。在速效胰岛素类似物的一些现有制剂中使用氯化钠，如包含5 mg/mL氯化钠的APIDRA®（赖谷胰岛素）和包含0.58 mg/mL氯化钠的NOVOLOG®（门冬胰岛素）。在其中使用氯化钠作为稳定剂的本发明的某些实施方案中，氯化钠的浓度为约1至约50 mM。在其中使用氯化钠作为稳定剂的本发明的某些实施方案中，氯化钠的浓度为约10至约40mM。在某些实施方案中，氯化钠的浓度为约15至约25 mM。在某些实施方案中，氯化钠的浓度为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20 mM。
MgCl2和NaCl都导致加入氯离子(Cl-)，并且如果该组合物的总氯化物含量太高，该组合物中的胰岛素可能在低温下结晶，也可能在高温下造成不稳定。因此，如果使用MgCl2和/或NaCl作为稳定剂，必须考虑该组合物的总氯化物含量。如果使用MgCl2和/或NaCl作为稳定剂，测定该组合物中存在的总氯化物量还必须考虑也可能经由其它组分的添加（例如随胰岛素原料（bulk）活性药物成分（API）），经由pH调节可能所需的少量HCl的添加，和/或与Zn的供应（其可能以通过用HCl溶解氧化锌（ZnO）制成的溶液形式添加）相关联地将氯离子添加到该组合物中的事实。因此，如果使用MgCl2和/或NaCl作为稳定剂，必须考虑来自所有来源的总氯化物浓度。就浓度而言，在含有约100 mM NaCl的组合物中观察到低温胰岛素结晶，但在含有最多约30 mM总氯化物的组合物中没有观察到这样的问题。此外，还发现与相对较高的氯化物浓度相关联的低温结晶问题对柠檬酸盐浓度敏感。因此，具有在本文提供的范围下限的柠檬酸盐浓度的本发明的组合物可能比具有在本文提供的范围上限的柠檬酸盐浓度的组合物更耐受相对较高的氯化物浓度。例如，已经观察到将高达50-75 mM的氯化钠浓度添加到含有25 mM柠檬酸盐的制剂中造成低温结晶问题，但在将50 mM氯化钠添加到15 mM柠檬酸盐制剂中时或在将25 mM氯化钠添加到25 mM柠檬酸盐制剂中时并非始终观察到这样的问题。经由使用NaCl和/或MgCl2作为稳定剂加入的总氯化物不应大于约50mM。在本发明的某些实施方案中，来自所有来源的总氯化物浓度为约10至约50 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约13至约45 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约20至约25 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约15至约35 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约20至约25 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约15 mM、约16 mM、约17 mM、约18 mM、约19 mM、约20 mM、约21 mM、约22 mM、约23 mM、约24 mM或约25 mM。
在某些实施方案中，该组合物可包括多于一种的附加稳定剂以确保该组合物保持商业上可接受的稳定性状况（stability profile）。可用于本发明组合物的优选稳定剂组合包括过量锌和镁。可用于本发明组合物的另一优选稳定剂组合包括锌、表面活性剂，如泊洛沙姆188，和氯化镁或氯化钠。
本发明的组合物包括一种或多种防腐剂，其提供抗微生物性质并可进一步提供稳定性益处。该组合物在刚制成时是无菌的，但在多用途小瓶或药筒中提供该组合物时，通常以足以满足法规和药典抗微生物防腐剂要求的强度加入与该制剂的其它组分相容的抗微生物防腐剂化合物或化合物的混合物。参见U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulinlispro injection. USP29-NF24；British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III:Insulin aspart injection；U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays；和U.S.Pharmacopeia通则. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention；2005. Antimicrobial effectiveness testing；第2499–2500页。优选的防腐剂是芳基酸和酚类化合物，或此类化合物的混合物。使用上文引用的方法容易确定有效浓度。胰岛素产品中常用的防腐剂包括苯酚（CAS No. 108-95-2，分子式C6H5OH，分子量94.11）和间甲酚（CAS No. 108-39-4，分子式C7H8O，分子量108.14）。目前的商业组合物例如含有3.15 mg/mL间甲酚（HUMALOG®和APIDRA®）、1.72 mg/mL间甲酚和1.50 mg/mL苯酚（NOVOLOG®），和2.5mg/mL间甲酚（HUMULIN® R U-500）。在一个实施方案中，该防腐剂选自苯酚和间甲酚。该防腐剂优选是间甲酚。在某些实施方案中，间甲酚浓度为约2.5至约3.8 mg/mL。间甲酚浓度优选为约3.15 mg/mL。
希望在给予该组合物时尽可能接近地大致匹配注射部位的体液的张力（即渗透压），因为不与体液大致等张的溶液会在给药时造成痛苦的刺痛感。因此，希望该组合物与注射部位的体液大致等张。如果不存在张度剂的组合物的渗透压比组织的渗透压（对血液而言，约300 mOsmol/kg；欧洲药典要求渗透压> 240 mOsmol/kg）小足够多，通常应该添加张度剂以将该组合物的张力提高到约300 mOsmol/kg。该组合物的渗透压取决于该组合物中的其它赋形剂（包括稳定剂）的身份和浓度。因此，必须评估组合物中所有各种赋形剂的浓度以确定是否必须加入张度剂并且这样的评估和确定容易使用标准技术进行。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy和Paul Beringer编辑，Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 第257-259页；Remington：Essentials ofPharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, 第277-300页。典型的张度剂包括甘油（glycerin）、甘露醇和氯化钠。如果需要添加张度剂，甘油是优选的。在某些实施方案中，甘油浓度为约1至约16 mg/mL。在某些实施方案中，甘油浓度为约1至约2mg/mL、约3至约4 mg/mL、约5至约6 mg/mL、约7至约8 mg/mL、约9至约10 mg/mL、约11至约12mg/mL、约13至约14 mg/mL、或约15至约16 mg/mL。在某些实施方案中，甘油浓度为约5、约12或约16 mg/mL。
如上所述为有助于改进时间作用而添加的柠檬酸盐也已知具有缓冲性质，但是如果需要，可包括另外的缓冲化合物。这样的缓冲化合物的实例是磷酸盐缓冲剂，如磷酸氢二钠、乙酸钠和三(羟甲基)氨基甲烷或TRIS。如果需要另外的缓冲化合物，TRIS或磷酸盐缓冲剂是优选的。商业胰岛素组合物的pH通常在7.2至7.6的范围内，7.4 ± 0.1是常见的目标pH。本发明的pH通常为约7.0至约7.8并且使用生理上适当的酸和碱，通常盐酸10%和氢氧化钠10%来调节。pH优选为约7.4。
本发明的组合物的给药途径通常是通过自行给药的皮下注射，例如通过使用注射器或笔式装置，或通过借助胰岛素泵装置的连续皮下胰岛素输注疗法，尽管也可以使用静脉内、皮内或腹腔内途径。
如上所示，本发明还提供包含药物组合物的制品。在某些实施方案中，该制品是多用途小瓶。在另一些实施方案中，该制品是多用途预填充药筒。在另一些实施方案中，该制品是可重复使用的笔式注射器。在另一些实施方案中，该制品是一次性笔式装置。在另一些实施方案中，该制品是用于连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置。在另一些实施方案中，该制品是连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置中所用的容器闭合系统。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含：胰岛素；约5至约25 mM的浓度的柠檬酸盐；约0.04至约20 µg/mL的浓度的曲前列环素；足以提供每六个胰岛素分子至少2个锌离子的浓度的锌；防腐剂；和一种或多种附加稳定剂；并具有在室温下约7.0至约7.8的pH。
在某些实施方案中，锌浓度为约0.2至约2 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.2至约1 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.6至约0.8 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.6 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.7 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.8 mM。在某些实施方案中，锌浓度为约0.9 mM。
在某些实施方案中，所述一种或多种附加稳定剂选自表面活性剂、氯化镁和氯化钠。
在某些实施方案中，所述一种或多种附加稳定剂包含以约0.003至约2 % w/v的浓度存在的表面活性剂。在某些实施方案中，该表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.06至约0.12 % w/v。在某些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.06 % w/v。在某些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.09 % w/v。在某些实施方案中，泊洛沙姆188的浓度为约0.12 % w/v。
在某些实施方案中，所述一种或多种附加稳定剂包含以产生约1:2至约1:10的氯化镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度存在的氯化镁。在某些实施方案中，镁比率为约1:1至约1:5。在某些实施方案中，氯化镁:柠檬酸盐摩尔比为约1:3至约1:5。在某些实施方案中，镁浓度为约1至约15 mM。在某些实施方案中，镁浓度为约1至约5 mM、约5至约10 mM或约10至约15mM。在某些实施方案中，镁浓度为约2.5、约5、约7.5或约10 mM。
在某些实施方案中，所述一种或多种附加稳定剂包含以约10至约40 mM的浓度存在的氯化钠。在某些实施方案中，氯化钠浓度为约15至约25 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度不大于约50 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约10至约50 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约13至约45 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约20至约25mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约15至约35 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约20至约25 mM。在某些实施方案中，总氯化物浓度为约15 mM、约16 mM、约17 mM、约18mM、约19 mM、约20 mM、约21 mM、约22 mM、约23 mM、约24 mM或约25 mM。
在某些实施方案中，胰岛素浓度为约100至约500 U/mL。在某些实施方案中，胰岛素浓度为约100至约300 U/mL。在某些实施方案中，胰岛素浓度为约100 U/mL或约200 U/mL。在某些实施方案中，胰岛素是赖脯胰岛素。
在某些实施方案中，柠檬酸盐浓度为约10至约25 mM。在某些实施方案中，柠檬酸盐浓度为约15 mM。
在某些实施方案中，该组合物包含约0.04至约20 µg/mL的浓度的曲前列环素。在某些实施方案中，曲前列环素的浓度为约0.04至约10 µg/mL。在某些实施方案中，曲前列环素的浓度为约0.5至约2 µg/mL。在某些实施方案中，曲前列环素的浓度为约1 µg/mL。
在某些实施方案中，所述防腐剂是间甲酚。在某些实施方案中，间甲酚的浓度为约2.5至约3.8 mg/mL。在某些实施方案中，间甲酚的浓度为约3.15 mg/mL。
在某些实施方案中，所述组合物进一步包含张度剂。在某些实施方案中，该张度剂是甘油。在某些实施方案中，甘油的浓度为约1至约15 mg/mL。在某些实施方案中，甘油的浓度为约1至约2 mg/mL。
在某些实施方案中，在通过一个或多个与时间作用相关的药代动力学或药效学参数测量时，该药物组合物提供与含有相同胰岛素但不含柠檬酸盐或曲前列环素的组合物相比快至少20%的胰岛素吸收入血、起效和/或作用持续时间，所述药代动力学或药效学参数例如：达到最大胰岛素浓度的时间（Tmax）；达到最大胰岛素浓度的一半的时间（初始(early) ½ Tmax）；在浓度-时间曲线的衰减期期间达到最大胰岛素浓度的一半的时间（终末(late) ½ Tmax）；初始和终末 ½ Tmax之间的时间（Tmax跨度(spread)）；基于胰岛素浓度曲线下的分数面积在不同时间吸收的总胰岛素剂量百分比（例如AUC0-30min、AUC0-60min、AUC0-120 min、AUC0-180min）；达到总胰岛素浓度的一半的时间（T50）；达到最大葡萄糖输注率的时间（GIRmax）、达到最大葡萄糖输注率的一半的时间（初始(early) ½ GIRmax）；在浓度-时间曲线的衰减期期间达到最大葡萄糖输注率的一半的时间（终末(late) ½ GIRmax）；基于GIR曲线下的分数面积在不同时间输注的总葡萄糖百分比（例如GIR0-30min、GIR0-60min、GIR0-120 min、GIR0-180min）。
在某些实施方案中，在通过一个或多个上述药代动力学或药效学参数测量时，所述药物组合物提供与含有相同胰岛素但不含柠檬酸盐或曲前列环素的组合物相比快至少30%、至少40%或至少50%的胰岛素吸收入血、起效和/或作用持续时间。
在某些实施方案中，在通过一个或多个上述药代动力学或药效学参数测量时，所述药物组合物提供与含有相同胰岛素但不含柠檬酸盐或曲前列环素的组合物相比快约20至约50%、约20至约30%、约30至约40%或约40至约50%的胰岛素吸收入血、起效和/或作用持续时间。
在某些实施方案中，所述药物组合物不包括任何附加螯合剂如EDTA、任何附加血管扩张剂如硝酸甘油，和/或任何寡糖。
在某些实施方案中，所述药物组合物稳定以允许在2-8℃下储存至少24个月和对于在可重复使用的笔式注射器中的小瓶或药筒而言在高达30℃的温度下使用最多28天。在某些实施方案中，该药物组合物稳定以允许在2-8℃下储存至少36个月和对于在可重复使用的笔式注射器中的小瓶或药筒而言在高达30℃的温度下使用最多28天。
在某些实施方案中，该组合物稳定以允许在用于连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置中使用最多7天。
本发明的另外的实施方案包括下述这些：
1. 药物组合物，其包含：胰岛素；柠檬酸盐；和曲前列环素。
2. 上述实施方案的药物组合物，其中所述胰岛素选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素。
3. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述胰岛素是赖脯胰岛素。
4. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100至约500 U/mL。
5. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100至约300 U/mL。
6. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100至约200 U/mL。
7. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100 U/mL。
8. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约200 U/mL。
9. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约5至约25 mM。
10. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约15至约25 mM。
11. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约15至约20 mM。
12. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约5、约10、约12、约15、约18、约20或约25 mM。
13. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约15 mM。
14. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约0.04至约20µg/mL。
15. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约0.04至约10µg/mL。
16. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约0.5至约10µg/mL。
17. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约0.5至约2 µg/mL。
18. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约0.5、约0.6、约1、约2、约2.3、约9.3或约10 µg/mL。
19. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为约1 µg/mL。
20. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含锌。
21. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.2至约2 mM。
22. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.3至约1.7 mM。
23. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.7至约1.7 mM。
24. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.3至约1 mM。
25. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.4至约0.8 mM。
26. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、 约0.8、约0.9 mM、约1.25或约1.7 mM。
27. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.6 mM。
28. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.7 mM。
29. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.8 mM。
30. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中锌的浓度为约0.9 mM。
31. 上述实施方案任一项的药物组合物，其进一步包含镁。
32. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含以产生约1:2至约1:10的镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度存在的镁。
33. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含以产生约1:1至约1:5的镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度存在的镁。
34. 上述实施方案的药物组合物，其中镁:柠檬酸盐摩尔比为约1:3至约1:5。
35. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约1至约15 mM的浓度的镁。
36. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约2.5至约10 mM的浓度的镁。
37. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约5至约10 mM的浓度的镁。
38. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约2.5至约7.5 mM的浓度的镁。
39. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约2.5、约5、约7.5或约10 mM的浓度的镁。
40. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含镁，其中镁以氯化镁形式提供。
41. 上述实施方案任一项的药物组合物，其进一步包含氯化钠。
42. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约1至约50 mM的浓度的氯化钠。
43. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约10至约40 mM的浓度的氯化钠。
44. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约15至约25 mM的浓度的氯化钠。
45. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约1至约20 mM的浓度的氯化钠。
46. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20mM的浓度的氯化钠。
47. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约1至约100 mM。
48. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约10至约100 mM。
49. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约10至约50 mM。
50. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约13至约45 mM。
51. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约16至约35 mM。
52. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中总氯化物浓度为约20至约25 mM。
53. 在某些实施方案中，总氯化物浓度为约15 mM、约16 mM、约17 mM、约18 mM、约19 mM、约20 mM、约21 mM、约22 mM、约23 mM、约24 mM或约25 mM。
54. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含表面活性剂。
55. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含泊洛沙姆188。
56. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约0.003至约2% w/v的浓度的泊洛沙姆188。
57. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约0.003至约0.3% w/v的浓度的泊洛沙姆188。
58. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约0.01至约0.2% w/v的浓度的泊洛沙姆188。
59. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约0.06至约0.12 w/v的浓度的泊洛沙姆188。
60. 上述实施方案任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。
61. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含选自间甲酚和苯酚的防腐剂。
62. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含防腐剂间甲酚。
63. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约2.5至约3.8 mg/mL的浓度的间甲酚。
64. 上述实施方案任一项的药物组合物，其包含约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚。
65. 上述实施方案的药物组合物，其进一步包含张度剂。
66. 上述实施方案的药物组合物，其包含张度剂甘油。
67. 上述实施方案的药物组合物，其包含约1至约20 mg/mL的浓度的甘油。
68. 上述实施方案的药物组合物，其包含约1至约15 mg/mL的浓度的甘油。
69. 上述实施方案的药物组合物，其包含约1至约2 mg/mL、约3至约4 mg/mL、约5至约6 mg/mL、约7至约8 mg/mL、约9至约10 mg/mL、约11至约12 mg/mL、约13至约14 mg/mL或约15至约16 mg/mL的浓度的甘油。
70. 上述实施方案的药物组合物，其包含约5、约12或约16 mg/mL的浓度的甘油。
71. 上述实施方案的药物组合物，其包含约12 mg/mL的浓度的甘油。
通过下列实施例进一步例示本发明，它们不应被解释为限制。
实施例
药代动力学和药效学研究
用0.5 µg/ml曲前列环素和/或15 mM柠檬酸钠配制的赖脯胰岛素
在工作人员和兽医的监督下使用具有预先装配的血管进入口的糖尿病（Alloxan诱发）、去势、雄性Yucatan小型猪（平均年龄23个月，平均体重45 kg）。这些糖尿病动物单独圈养并且随时可获得新鲜水。它们每天喂饲两餐标准膳食并每天两次接受适当的维持性基础和餐时胰岛素以管理它们的糖尿病状况。
通过将指示量的柠檬酸盐和/或曲前列环素添加到Humalog®的小瓶中，配制试验制品（下表中的组合物A、B和C）。从1 mg/mL Remodulin®的小瓶中提取必要量的曲前列环素。每毫升Remodulin®还含有3毫克间甲酚、6.3毫克柠檬酸钠和5.3毫克氯化钠，因此将曲前列环素添加到受试组合物中也导致加入少量这些赋形剂，以及Humalog®赋形剂的轻微稀释。但是并不认为这样少的量会影响组合物的性质，因此没有反映在下表1中。
表1.
Figure 158213DEST_PATH_IMAGE013
在研究前一天，动物喂饲其日粮的一半并在它们的早晨维持给药时接受0.2 U/kgHumalog® Mix 75/25胰岛素。所有研究动物禁食整夜并且在研究当天的给药前没有接受它们的夜间胰岛素或膳食。
在研究当天早晨，将所有动物置于束缚用的吊索中并使它们的血管进入口可用（配备用于血液取样）并检查通畅度。将动物随机分入治疗组。
研究是n=20的全交叉设计。由于入口不通畅，在这四部分中的两部分中扣留一只动物，因此组合物A和C是n=19，而组合物B和Humalog®是n=20。
在收集两个基线血液样品后（-30和-20 min），将动物送回其圈中并喂饲~300 g。在膳食完全耗尽后20分钟，动物用Terumo胰岛素注射器（0.3或0.5 ml，用1/2”针）在侧腹（0min）皮下注射试验制品。所有研究动物在剩余血液收集期全程可获得干净新鲜的水。
在下列时间点从各动物收集连续血液样品（各2.0 mL）：-30、-20（然后立即喂饲）、0（临给药前）、SC给药后5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240和360分钟。
血液样品（抗凝血剂：无[血清]）在环境温度下保持至少30分钟，但不超过2小时以允许凝结。然后通过离心分离血清并分成两个等分试样，并在约-70℃下冷冻储存。
使用自动化AU480 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Inc.,Brea, California）测定血清葡萄糖浓度。将用于PK的等分试样在干冰上通过次日达服务（next day shipping service）运送到EMD Millipore Corp., St. Charles, MO并包括详细的样品清单。
除非另行规定，血清葡萄糖数据作为平均值(mg/dL) +/- 平均值的标准误差(SEM)显示在下表2中。
表2.
Figure 588057DEST_PATH_IMAGE014
使用总胰岛素RIA测量用于PK分析的血清胰岛素浓度。该检测的定量下限和上限分别是20 pM和5000 pM。低于定量下限的值被假设为20 pM。使用Phoenix WinNonlin v6.3进行非房室药代动力学分析。由血清胰岛素浓度推导出的PK参数提供在下表3中。
表3.
组合物 Tmax (min) 初始（Early） ½ Max (min) 终末(Late) ½ Max (min) Tmax 跨度(Spread) (min) T50 (min)
Humalog® 平均值 (SE) 71.3 (7.3) 29.6 (4.1) 175 (14) 145 (14) 127 (6)
A 平均值 (SE) 74.2 (7.6) 24.1 (3.8) 146 (12) 122 (13) 102 (5)
B 平均值 (SE) 55.5 (7.8) 16.5 (4.9) 130 (12) 113 (14) 100 (6)
C 平均值 (SE) 42.1 (6.6) 15.9 (3.9) 98.5 (13.4) 82.6 (13.6) 83.4 (5.7)
这一研究证实本发明的组合物具有改进的药代动力学和/或药效学时间作用。
用10 mM柠檬酸盐和/或10 mg/mL曲前列环素配制的赖脯胰岛素
大致根据上述程序在糖尿病（Alloxan诱发）、去势、雄性Yucatan小型猪（平均年龄24个月，平均体重43 kg）中进行对包含不同浓度的柠檬酸盐和/或10 µg/mL曲前列环素的组合物的研究。
通过将指示量的柠檬酸盐和/或曲前列环素添加到Humalog®的小瓶中，配制试验制品（下表中的组合物D-H）。如同上述研究，从1 mg/mL Remodulin®的小瓶中提取必要量的曲前列环素，因此将曲前列环素添加到受试组合物中也导致加入少量间甲酚、柠檬酸钠和氯化钠，以及Humalog®赋形剂的轻微稀释。但是并不认为这样少的量会影响组合物的性质，因此没有反映在下表4中。
表4.
Figure 829682DEST_PATH_IMAGE015
Figure 557336DEST_PATH_IMAGE016
研究被设计为19只猪全交叉设计，其中对各试验制品研究每一只猪。少数动物由于入口不通畅而没有参与研究，因此制剂D和E是n=18，而制剂F-H是n=19且Humalog® n=17。
除非另行规定，血清葡萄糖数据作为平均值(mg/dL) +/- SEM显示在下表5中。
表5.
Figure 200807DEST_PATH_IMAGE017
大致如上所述生成和分析Humalog®对照物和组合物E、F和H的血清胰岛素浓度和PK参数，并将PK结果提供在下表6中。
表6.
组合物 Tmax (min) 初始(Early) ½ Max (min) 终末(Late) ½ Max (min) 跨度(Spread) (min) T50 (min)
Humalog® 平均值 (SE) 69.7 (12.5) 17.8 (4.1) 155 (16) 138 (16) 113 (7)
E 平均值 (SE) 53.8 (10.3) 6.46 (0.55) 151 (15) 144 (15) 104 (5)
F 平均值 (SE) 54.2 (7.29) 23.1 (4.8) 110 (11) 87.1 (10.8) 89.4 (5.7)
H 平均值 (SE) 39.5 (4.95) 9.85 (1.77) 109 (11) 99.6 (11.5) 90.7 (5.5)
这一研究证实本发明的组合物具有改进的药代动力学和/或药效学时间作用。
用15 mM柠檬酸盐和0.6-9.3 µg/mL曲前列环素配制的赖脯胰岛素
大致根据上述程序在糖尿病（Alloxan诱发）、去势、雄性Yucatan小型猪（平均年龄25个月，平均体重43 kg）中进行对包含15 mM柠檬酸盐和/或不同浓度的曲前列环素的组合物的研究。
通过将指示量的柠檬酸盐和/或曲前列环素以及下文指定的组合物中的MgCl2和/或NaCl添加到Humalog®的小瓶中，配制试验制品（下表中的组合物I-M）。如同上述研究，从1 mg/mL Remodulin®的小瓶中提取必要量的曲前列环素，因此将曲前列环素添加到受试组合物中也导致加入少量间甲酚、柠檬酸钠和氯化钠，以及Humalog®赋形剂的轻微稀释。但是并不认为这样少的量会影响组合物的性质，因此没有反映在下表7中。
表7.
Figure 535973DEST_PATH_IMAGE018
Figure 264895DEST_PATH_IMAGE019
研究被设计为17只猪全交叉设计，其中对各试验制品研究每一只猪。一些动物由于入口不通畅或低基线葡萄糖而没有参与研究。Humalog®的数据是n=17，组合物I是n=17，组合物J是n = 16，组合物K是n=15，组合物L是n=16且组合物M是n=16。
除非另行规定，血清葡萄糖数据作为平均值(mg/dL) +/- SEM显示在下表8中。
表8.
Figure 15813DEST_PATH_IMAGE020
大致如上所述生成和分析血清胰岛素浓度和PK参数，并将PK结果提供在下表9中。
表9.
组合物 Tmax (min) 初始(Early) ½ Max (min) 终末(Late) ½ Max (min) 跨度(Spread) (min) T50 (min)
Humalog® 平均值 (SE) 60.0 (7.6) 22.9 (5.8) 152 (17) 129 (18) 107 (7)
I 平均值 (SE) 57.1 (9.5) 16.0 (3.5) 144 (16) 128 (17) 102 (5)
J 平均值 (SE) 55.3 (5.3) 13.7 (1.5) 139 (9) 125 (9) 96.8 (4.6)
K 平均值 (SE) 55.0 (6.2) 15.8 (2.2) 136 (10) 120 (11) 91.1 (4.8)
L 平均值 (SE) 50.0 (7.2) 13.2 (2.1) 121 (10) 108 (10) 90.7 (6.6)
M 平均值 (SE) 52.5 (7.4) 11.7 (1.5) 139 (18) 127 (18) 99.0 (7.4)
这一研究证实本发明的组合物具有改进的药代动力学和/或药效学时间作用。
用10 µg/mL曲前列环素和15或25 mM柠檬酸盐配制的赖脯胰岛素
大致根据上述程序在糖尿病（Alloxan诱发）、去势、雄性Yucatan小型猪（平均年龄33个月，平均体重49 kg）中进行对包含10 µg/mL曲前列环素和15或25 mM柠檬酸盐的组合物的研究。
通过将指示量的柠檬酸盐、曲前列环素、NaCl和MgCl2添加到Humalog®的小瓶中，配制试验制品（下表中的组合物N和O）。如同上述研究，从1 mg/mL Remodulin®的小瓶中提取必要量的曲前列环素，因此将曲前列环素添加到受试组合物中也导致加入少量间甲酚、柠檬酸钠和氯化钠，以及Humalog®赋形剂的轻微稀释。但是并不认为这样少的量会影响组合物的性质，因此没有反映在下表10中。
表10.
Figure 513791DEST_PATH_IMAGE021
研究被设计为20只猪全交叉设计，其中对各试验制品研究每一只猪。一只动物由于入口不通畅或低基线葡萄糖而没有参与组合物N组，该组的数据是n=19。除非另行规定，血清葡萄糖数据作为平均值(mg/dL) +/- SEM显示在下表11中
表11.
Figure 285437DEST_PATH_IMAGE022
总体上，上述研究证实本发明的组合物具有与现有胰岛素类似物产品的商业制剂相比更快的药代动力学和/或药效学作用。
稳定性研究
评估用一系列柠檬酸盐浓度、曲前列环素和其它赋形剂配制时的赖脯胰岛素的稳定性。通过用其它所示赋形剂配制赖脯胰岛素活性药物成分，制备下表12中所示的示例性制剂的组合物。
表12.
Figure 236076DEST_PATH_IMAGE023
使用具有0.22 μM PES膜（Cat#：SCGP00525, EMD Millipore, Billerica, MD）的50 ml Steriflip真空过滤器过滤溶液并分配到10-mL钳口小瓶或3-mL玻璃胰岛素药筒中，然后分别在4℃和30℃下温育。4℃样品在不搅拌下储存64天，而30℃样品在不搅拌下温育36天，接着模拟28天使用期。在使用模拟中，将容器倒转并每天三次从各小瓶或药筒中提取样品28天。在任一周六、周日或假期之前或之后的日子在每个时间点提取两次。使用TerumoU-100胰岛素（1/2 cc 27 G x ½”）注射器从各小瓶提取80微升等分试样并使用HumaPenLuxura HD使用Comfort Point 6mm（31 G x ¼”）针从各药筒提取30微升。
从第36天（在30℃下的使用期的第1天）、第50天和第64天收集样品以使用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）和分析尺寸排阻色谱法（SEC）分析。
所有制剂也在3毫升玻璃胰岛素药筒中在以~100 rpm摇振的同时在37℃下评估。这一条件意在指示在连续皮下胰岛素输注疗法中的稳定性。使用RP-HPLC和SEC分析来自这一条件的终点样品。
进行RP-HPLC分析以使用UV检测器在214 nm下评估在稳定性时间点各制剂中的蛋白质纯度。各样品（5 μL）使用Zorbax 300SB-C18, Rapid Resolution 4.6 X 150 mm 3.5-Micron柱（Part # 863973-902）在40℃下用0.6毫升/分钟的流速和流动相A（50 mM硫酸盐，pH 2.3 + 20%乙腈(v/v)）和流动相B（50 mM硫酸盐，pH 2.3 + 50%乙腈(v/v)）分离。流动相B在0、3、15、21、26、27、27.5和35.0 min的梯度分别为21、25、25、30、80、80、21和21%。使用RP-HPLC通过合并胰岛素主峰面积和A21面积的积分，然后除以赖脯胰岛素标准而计算胰岛素含量。对于在4℃和30℃下直至64天的所有样品，与Humalog®对照物相比制剂样品的胰岛素损失小于5%。通过将色谱主峰面积除以总峰面积并从100中减去该面积和A21，计算在主峰和A21外的样品百分比。对于在4℃下64天的所有样品，主峰面积外的百分比小于1.76%，并且对于在30℃下64天的所有样品，主峰面积外的百分比小于2.48%。
对于SEC分析，使用Sepax Zenix-C SEC-80, 7.8 x 300 mm, 3 µm粒子柱（目录#233080-7830）在5℃和1.0毫升/分钟的流速下用流动相的等度洗脱（0.1% TFA，50% ACN）经25分钟运行时间分离各样品（5微升）。
通过积分在主峰前洗脱的所有峰的总面积百分比，计算高分子量聚合物的百分比（%HMWP）。结果（% HMWP）列在下表中。对于在4℃和30℃下直至64天的所有样品，HMWP形成小于1%，并且含柠檬酸盐的样品中的HMWP形成与Humalog®对照样品中的HMWP形成相当。
表13. 在4℃下储存的小瓶：胰岛素含量，单位/mL.
组合物 第36天 第50天 第64天
P 100.07 99.89 99.36
Q 100.06 99.88 99.38
R 100.03 99.85 99.29
表14. 在4℃下储存的小瓶：其它相关物质，%
组合物 第36天 第50天 第64天
P 0.92 1.05 1.17
Q 0.93 1.07 1.12
R 0.96 1.09 1.32
表15. 在4℃下储存的小瓶：高分子量物类，%
组合物 第36天 第50天 第64天
P 0.17 0.19 0.21
Q 0.16 0.20 0.22
R 0.16 0.20 0.21
表16. 在30℃下储存的小瓶：胰岛素含量，单位/mL.
组合物 第36天 第50天 第64天
P 98.77 98.60 98.47
Q 98.67 98.50 98.46
R 98.82 98.65 98.46
表17. 在30℃下储存的小瓶：其它相关物质，%
组合物 第36天 第50天 第64天
P 1.23 1.40 1.53
Q 1.33 1.50 1.54
R 1.18 1.35 1.54
表18. 在30℃下储存的小瓶：高分子量物类，%
组合物 第36天 第50天 第64天
P 0.33 0.41 0.46
Q 0.29 0.39 0.43
R 0.29 0.38 0.43
表19. 在摇振下在37℃下储存14天的3毫升药筒
组合物 %HMW 单位/ml %其它相关物质
P 0.33 98.24 1.32
Q 0.34 97.88 1.54
R 0.30 97.66 1.59
进行另一稳定性研究，其中对含有赖脯胰岛素和不同浓度的柠檬酸盐、曲前列环素、锌和其它赋形剂的制剂施以不同条件。制备24个含柠檬酸盐制剂的制剂和2个不含柠檬酸盐的对照制剂。制剂中的柠檬酸盐、氯化镁、Zn、总氯化物、曲前列环素和泊洛沙姆的浓度显示在下表20中。
表20. 受试制剂
Figure 118581DEST_PATH_IMAGE024
为了制备这些制剂，制备在批量（bulk）无菌操作用水中含有200单位赖脯胰岛素/mL、24.2 mg甘油/mL、6.30 mg间甲酚/mL和0.6 mM锌的赖脯胰岛素浓缩储液。这一储液用盐酸调节pH以溶解赖脯胰岛素，然后用氢氧化钠调节至pH 7.40。
通过用适当体积的赋形剂储液稀释赖脯胰岛素浓缩物，制备含柠檬酸盐的制剂：柠檬酸钠、氯化镁、氧化锌、曲前列环素和泊洛沙姆188。为了实现目标氯化物含量，将氯化钠储液添加到一些制剂中。该溶液用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.30-7.50，接着用批量无菌操作用水补足量（q.s.）。
通过用适当体积的批量无菌操作用水或批量无菌操作用水和氯化钠溶液稀释赖脯胰岛素浓缩物，制备非柠檬酸盐制剂。该溶液用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.30-7.50，接着用批量无菌操作用水补足量（q.s.）。
将制剂无菌过滤，然后以10.3 mL填充（fill）体积转移（volumetricallytransferred）到10毫升玻璃小瓶中，塞住并压接密封（crimp sealed）。每批填充20个小瓶。
该研究包括对各制剂的小瓶施以如下所述的三种不同条件之一。
表21.
条件 描述
对照(n=5) 5℃静态直立储存39天
热应力(n=5) 简短运输应力模拟，接着30℃静态直立储存32天
累积应力(n=5) 简短运输应力模拟，接着32天模拟患者使用，在给药之间30℃直立储存
如上表中所示，热应力和累积应力条件包括首先对小瓶施以如InternationalSafe Transit Association (ISTA) Procedure 3A (2008)中所述进行的简短运输应力模拟。对于热应力条件，随后将小瓶置于在30℃下的静态直立储存下。对于累积应力条件，随后对小瓶施以患者使用模拟。通过将8个单位的空气吸入任何胰岛素注射器中、在小瓶处于直立位的同时将针头插入小瓶、确保针尖不接触胰岛素溶液、将空气注入小瓶、倒转小瓶和注射器、提取8个单位的产品溶液、通过缓慢移动柱塞以将气泡推回小瓶（如果必要，重复）而清除注射器中的任何气泡和调节注射器柱塞以使最终剂量为8个单位、取出注射器并将小瓶放回30℃恒温箱中，进行患者使用模拟。每天三剂重复这一过程32天。在没有给药时，小瓶在30℃下直立储存。
通过尺寸排阻色谱法（SEC）和反相HPLC（RP-HPLC）测试化学稳定性。进行RP-HPLC分析以使用UV检测器在214 nm下评估各制剂中的蛋白质纯度。各样品（5 μL）使用HaloPeptide ES-C18, 4.6 X 150 mm 2.7-Micron柱（Part # 92124-702）在40℃下用1.0毫升/分钟的流速和流动相A（50 mM硫酸盐，pH 2.3 + 20%乙腈(v/v)）和流动相B（50 mM硫酸盐，pH 2.3 + 50%乙腈(v/v)）分离。流动相B在0、2、17、22、25、29、29.5和35分钟的梯度分别为25、25、27、40、90、90、25和25%。通过合并胰岛素主峰面积和B3峰面积的积分，然后除以赖脯胰岛素标准而计算胰岛素含量。对于SEC，使用Sepax Zenix-C SEC-80, 7.8 x 300 mm, 3µm粒子柱（目录# 233080-7830）在5℃和1.0毫升/分钟的流速下用流动相的等度洗脱（0.1%TFA，50% ACN）经25分钟运行时间分离各样品（50微升）。通过积分在主峰前洗脱的所有峰的总面积百分比，计算高分子量聚合物的百分比（%HMWP）。经受累积应力条件的制剂PP和QQ各有一个小瓶由于微粒形成而无法取样。测试所有其它小瓶，并且所有结果在效能（95-105U/mL）和HMWP（NMT 1.5%）方面都在赖脯胰岛素验收标准内。
通过视觉外观测试评估物理稳定性，其中目视检查样品。透明、无色并且基本没有可见粒子的样品被分级为通过（pass）。所有制剂的所有样品在对照和热应力条件下的所有时间点通过视觉外观测试。在下表22中提供累积应力条件下的视觉外观测试结果。
表22.
制剂 21天 (n=5) 24天 (n=5) 28天 (n=5) 32天 (n=5)
S 100% Pass 100%通过 100%通过 100%通过
T 100%通过 100%通过 80%通过 100%通过
U 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
V 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
X 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
Y 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
Z 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
AA 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
BB 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
CC 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
DD 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
EE 100%通过 100%通过 40%通过 0%通过
FF 100%通过 100%通过 100%通过 0%通过
GG 100%通过 80%通过 0%通过 0%通过
HH 100%通过 100%通过 0%通过 0%通过
II 100%通过 100%通过 0%通过 0%通过
JJ 100%通过 100%通过 0%通过 0%通过
KK 100%通过 100%通过 0%通过 0%通过
LL 60%通过 60%通过 40%通过 0%通过
MM 100%通过 100%通过 100%通过 20%通过
NN 100%通过 100%通过 100%通过 80%通过
OO 100%通过 100%通过 100%通过 100%通过
PP 20%通过 0%通过 0%通过 0%通过
QQ 80%通过 80%通过 20%通过 0%通过
RR 100%通过 100%通过 100%通过 0%通过
SS 100%通过 100%通过 100%通过 0%通过
制剂U、V、X、Y、Z、AA、BB、CC DD和OO的所有小瓶通过累积应力测试直至患者使用模拟的第32天。制剂FF、MM、NN、RR和SS的所有小瓶通过累积应力测试直至第28天。制剂EE、HH、II、JJ和KK的所有小瓶通过测试直至第24天。制剂GG的所有小瓶通过测试直至第21天。
上述研究证实该组合物在冷藏和热应力条件下化学和物理稳定并且本发明的某些组合物甚至在模拟使用测试达到32天时也足够稳定以供商业使用。
序列
人胰岛素A-链
Figure 658016DEST_PATH_IMAGE025
人胰岛素B-链
Figure 600564DEST_PATH_IMAGE026
赖脯胰岛素B-链
Figure 38499DEST_PATH_IMAGE027
门冬胰岛素B-链
Figure 459116DEST_PATH_IMAGE028
赖谷胰岛素B-链
Figure 134948DEST_PATH_IMAGE029
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 速效胰岛素组合物
<130> X20332
<150> 62/210469
<151> 2015-08-27
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 人类
<400> 1
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 人类
<400> 2
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30

Claims (38)

1.药物组合物，其包含：
a. 胰岛素；
b. 5至25 mM的浓度的柠檬酸盐；
c. 0.04至20 µg/mL的浓度的曲前列环素；
d. 足以提供每六个胰岛素分子至少2个锌离子的浓度的锌；
e. 防腐剂；和
f. 选自含镁化合物和氯化钠的一种或多种附加稳定剂；
并具有在室温下7.0至7.8的pH。
2.权利要求1的药物组合物，其中锌浓度为0.2至2 mM。
3.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中锌浓度为0.2至1 mM。
4.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中锌浓度为0.6至0.8 mM。
5.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中所述一种或多种附加稳定剂包含含镁化合物。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述含镁化合物以产生1:2至1:10的镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度存在。
7.权利要求6的药物组合物，其中镁:柠檬酸盐摩尔比为1:3至1:5。
8.权利要求6-7任一项的药物组合物，其中所述含镁化合物为氯化镁。
9.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为100至300 U/mL。
10.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中胰岛素浓度为约100 U/mL或约200 U/mL。
11.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中所述胰岛素为赖脯胰岛素。
12.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为10至25 mM。
13.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为0.04至10 µg/mL。
14.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中曲前列环素的浓度为0.5至2 µg/mL。
15.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中所述防腐剂为间甲酚。
16.权利要求15的药物组合物，其中间甲酚的浓度为2.5至3.8 mg/mL。
17.权利要求1-2任一项的药物组合物，其中所述一种或多种附加稳定剂包含氯化钠。
18.权利要求17的药物组合物，其中氯化钠以1至50 mM的浓度存在。
19.权利要求17的药物组合物，其中氯化物的总浓度为10至50 mM。
20.权利要求1-2任一项的药物组合物，其进一步包含张度剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述张度剂是甘油。
22.权利要求21的药物组合物，其中甘油的浓度为1至15 mg/mL。
23.权利要求1的药物组合物，其包含：
a. 100至200 U/mL的浓度的赖脯胰岛素；
b. 5至25 mM的浓度的柠檬酸盐；
c. 0.5至2 µg/mL的浓度的曲前列环素；和
d. 0.2 mM至2 mM的浓度的锌。
24.权利要求23的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为15至25 mM。
25.权利要求23-24任一项的药物组合物，其中锌的浓度为0.6至0.9 mM。
26.权利要求23-24任一项的药物组合物，其进一步包含产生1:3至1:5的镁:柠檬酸盐摩尔比的浓度的含镁化合物。
27.权利要求1或23的药物组合物，其具有约7.4的pH。
28.权利要求23的药物组合物，其中：
a. 赖脯胰岛素的浓度为约100 U/mL；
b. 柠檬酸盐的浓度为约15 mM；
c. 曲前列环素的浓度为约1 µg/mL；且
d. 锌的浓度为约0.6 mM；
并且进一步包含：
e. 约5 mM的浓度的氯化镁；
f. 约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；
g. 约12 mg/mL的浓度的甘油；
并具有约7.4的pH。
29.权利要求23的药物组合物，其中：
a. 赖脯胰岛素的浓度为约200 U/mL；
b. 柠檬酸盐的浓度为约15 mM；
c. 曲前列环素的浓度为约1 µg/mL；且
d. 锌的浓度为约0.8 mM；
并且进一步包含：
e. 约5 mM的浓度的氯化镁；
f. 约3.15 mg/mL的浓度的间甲酚；和
g. 约12 mg/mL的浓度的甘油；
并具有约7.4的pH。
30.药物组合物，其包含：
a. 胰岛素；
b. 5至25 mM的浓度的柠檬酸盐；
c. 0.04至20 µg/mL的浓度的曲前列环素；
d. 防腐剂；
e. 足以提供每六个胰岛素分子至少2个锌离子的浓度的包含锌的稳定剂；
并具有在室温下7.0至7.8的pH。
31.权利要求1-30任一项的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
32.制品，其包含权利要求1-30任一项的药物组合物。
33.权利要求32的制品，所述制品是多用途小瓶。
34.权利要求32的制品，所述制品是多用途药筒。
35.权利要求32的制品，所述制品是可重复使用的笔式注射器。
36.权利要求32的制品，所述制品是一次性笔式装置。
37.权利要求32的制品，所述制品是用于连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置。
38.权利要求32的制品，所述制品是连续皮下胰岛素输注疗法的泵装置中所用的容器闭合系统。
CN201680048530.0A 2015-08-27 2016-08-19 速效胰岛素组合物 Active CN107920992B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562210469P 2015-08-27 2015-08-27
US62/210469 2015-08-27
PCT/US2016/047723 WO2017034956A1 (en) 2015-08-27 2016-08-19 Rapid-acting insulin compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107920992A CN107920992A (zh) 2018-04-17
CN107920992B true CN107920992B (zh) 2021-06-18

Family

ID=57003563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680048530.0A Active CN107920992B (zh) 2015-08-27 2016-08-19 速效胰岛素组合物

Country Status (39)

Country Link
US (3) US9901623B2 (zh)
EP (2) EP3340966B1 (zh)
JP (2) JP6359780B2 (zh)
KR (1) KR102018998B1 (zh)
CN (1) CN107920992B (zh)
AR (1) AR105712A1 (zh)
AU (1) AU2016310475B2 (zh)
BR (1) BR112018001755A2 (zh)
CA (1) CA2994427C (zh)
CL (1) CL2018000503A1 (zh)
CO (1) CO2018002026A2 (zh)
CR (1) CR20180118A (zh)
DK (1) DK3340966T3 (zh)
DO (1) DOP2018000059A (zh)
EA (1) EA033396B1 (zh)
EC (1) ECSP18014922A (zh)
ES (1) ES2928664T3 (zh)
FI (1) FI3340966T3 (zh)
HR (1) HRP20221367T1 (zh)
HU (1) HUE060626T2 (zh)
IL (1) IL256939B (zh)
JO (1) JO3749B1 (zh)
LT (1) LT3340966T (zh)
MA (1) MA42701B1 (zh)
MD (1) MD3340966T2 (zh)
MX (1) MX2018002482A (zh)
MY (1) MY195781A (zh)
NZ (1) NZ739338A (zh)
PE (1) PE20180782A1 (zh)
PH (1) PH12018500422A1 (zh)
PL (1) PL3340966T3 (zh)
PT (1) PT3340966T (zh)
RS (1) RS63731B1 (zh)
SV (1) SV2018005643A (zh)
TN (1) TN2018000056A1 (zh)
TW (1) TWI614025B (zh)
UA (1) UA120142C2 (zh)
WO (1) WO2017034956A1 (zh)
ZA (1) ZA201800511B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX360107B (es) 2012-11-13 2018-10-23 Adocia Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido.
AR102869A1 (es) * 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
US11207384B2 (en) * 2017-06-01 2021-12-28 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions
WO2019050749A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Eli Lilly And Company PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING INSULIN AND AT LEAST ONE AGENT SELECTED AMONG MELOXICAM, BROMFENAC SODIUM, ACETYLSALICYLIC ACID, SALICYLIC ACID AND PARACETAMOL
US20210093775A1 (en) * 2018-04-04 2021-04-01 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CA3094237A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
EP3773473A1 (en) * 2018-04-04 2021-02-17 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
FR3083985A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
FR3083984A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
WO2019243627A1 (fr) 2018-06-23 2019-12-26 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
WO2020060823A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Eli Lilly And Company Erbumine salt of treprostinil
JP2022540862A (ja) * 2019-07-12 2022-09-20 ノヴォ ノルディスク アー／エス 高濃度インスリン製剤
WO2022002008A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 速效胰岛素组合物及其医药用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101883609A (zh) * 2007-10-09 2010-11-10 百达尔公司 可注射的速效胰岛素组合物
CN104394847A (zh) * 2012-04-16 2015-03-04 百达尔公司 用于调节胰岛素和胰岛素类似物的药物动力学和药效学以及注射位点疼痛的镁组合物
WO2015120457A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
WO2015171484A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2740953A1 (de) 1977-09-12 1979-03-22 Thera Ges Fuer Patente Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ZA821243B (en) * 1981-03-10 1983-01-26 Novo Industri As Stabilized insulin preparation and method for their production
FI78616C (fi) 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DK503386D0 (da) * 1986-10-20 1986-10-20 Novo Industri As Peptidpraeparater
AU612141B2 (en) 1987-02-25 1991-07-04 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US5716927A (en) 1988-12-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Insulin analogs having a modified B-chain
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
JPH10251146A (ja) 1997-03-11 1998-09-22 Toray Ind Inc 糖尿病性神経障害の治療方法
WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
DE60000288T2 (de) 1999-01-26 2003-01-16 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
EP1231907A2 (en) 1999-11-15 2002-08-21 Hanamaraddi T. Gangal Dextrose and insulin fluid formulation for intravenous infusion
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
JP5190200B2 (ja) * 2003-12-16 2013-04-24 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 虚血性病変の治療および予防のためのトレプロスチニルの用途
US7279457B2 (en) 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
WO2005099680A2 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
US20080171695A1 (en) * 2005-02-02 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Insulin Derivatives
US8067362B2 (en) * 2005-02-02 2011-11-29 Novo Nordisk As Insulin derivatives
US20070086952A1 (en) 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
JP2009509539A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 パーレジェン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 血糖調節の障害のスクリーニングおよび処置のための方法および組成物
DE102006047538A1 (de) * 2006-10-07 2008-04-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medikamentendosiersystem mittels Mikropumpe
DE102006047613A1 (de) * 2006-10-07 2008-04-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Peristaltische Mikropumpe mit wechselbarem Pumpenkopf
ES2744384T3 (es) 2007-06-13 2020-02-24 Novo Nordisk As Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina
CA2697057A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
WO2010023666A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Medingo Ltd. Device and method for enhanced subcutaneous insulin absorption
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
FR2943538B1 (fr) 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
US20120094902A1 (en) 2009-03-27 2012-04-19 Adocia Fast-acting insulin formulation
WO2010149772A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
CN102655866B (zh) 2009-11-13 2013-11-13 东丽株式会社 糖尿病的治疗或预防药
US20120178675A1 (en) 2010-07-07 2012-07-12 Biodel Inc. Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin
RU2013130374A (ru) 2010-12-14 2015-01-20 Ново Нордиск А/С Препарат, содержащий инсулин, никотинамид и аминокислоту
EP2720713A2 (en) 2011-06-17 2014-04-23 Halozyme, Inc. Continuous subcutaneous insulin infusion methods with a hyaluronan degrading enzyme
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
JP5912426B2 (ja) * 2011-11-07 2016-04-27 ヤマハ発動機株式会社 リニアコンベア
PT3130347T (pt) 2011-12-30 2019-12-10 Halozyme Inc Variantes de polipéptidos de ph20, suas formulações e utilizações
US9399065B2 (en) 2012-04-16 2016-07-26 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin
US20150174209A1 (en) 2012-05-25 2015-06-25 Amylin Pharmaceuticals. Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
US20150065423A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Perosphere, Inc. Rapid acting injectable formulations
KR102351111B1 (ko) 2014-01-13 2022-01-14 써멀린 다이어비티즈, 엘엘씨 초속효성 인슐린 제형 및 약제학적 전달 시스템
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
US20180221385A1 (en) 2015-07-28 2018-08-09 Societe De Commercialisation Des Produits De La Recherche Appliquee Socpra Sciences Sante Et A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101883609A (zh) * 2007-10-09 2010-11-10 百达尔公司 可注射的速效胰岛素组合物
CN104394847A (zh) * 2012-04-16 2015-03-04 百达尔公司 用于调节胰岛素和胰岛素类似物的药物动力学和药效学以及注射位点疼痛的镁组合物
WO2015120457A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
WO2015171484A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Prostaglandin E1 Accelerates Subcutaneous Insulin Absorption in Insulin-dependent Diabetic Patients;G.Williams,et al.;《Diabetic Medicine》;19841231;第1卷(第2期);109-113 *
Treprostinil for pulmonary hypertension;Nika Skoro-Sajer,et al.;《Vascular health and risk management》;20081231;第4卷(第3期);507-513 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA42701B1 (fr) 2023-01-31
NZ739338A (en) 2019-06-28
TN2018000056A1 (en) 2019-07-08
EP3340966B1 (en) 2022-10-12
ZA201800511B (en) 2019-07-31
MD3340966T2 (ro) 2023-04-30
SV2018005643A (es) 2018-10-09
FI3340966T3 (fi) 2023-01-13
TW201717997A (zh) 2017-06-01
CN107920992A (zh) 2018-04-17
PT3340966T (pt) 2022-12-05
DK3340966T3 (da) 2022-10-24
JP6359780B2 (ja) 2018-07-18
CL2018000503A1 (es) 2018-08-03
MX2018002482A (es) 2018-06-15
PH12018500422B1 (en) 2018-08-29
AR105712A1 (es) 2017-11-01
DOP2018000059A (es) 2018-04-15
LT3340966T (lt) 2022-11-25
ECSP18014922A (es) 2018-04-30
CA2994427C (en) 2019-07-09
IL256939B (en) 2019-10-31
WO2017034956A1 (en) 2017-03-02
EA033396B1 (ru) 2019-10-31
TWI614025B (zh) 2018-02-11
US10925931B2 (en) 2021-02-23
AU2016310475A1 (en) 2018-02-15
US20210169988A1 (en) 2021-06-10
US20180140676A1 (en) 2018-05-24
PL3340966T3 (pl) 2023-01-30
JO3749B1 (ar) 2021-01-31
JP2018172404A (ja) 2018-11-08
HUE060626T2 (hu) 2023-03-28
CA2994427A1 (en) 2017-03-02
JP6935364B2 (ja) 2021-09-15
HRP20221367T1 (hr) 2023-01-06
PE20180782A1 (es) 2018-05-07
PH12018500422A1 (en) 2018-08-29
BR112018001755A2 (pt) 2018-09-18
EP4169505A1 (en) 2023-04-26
MA42701A (fr) 2018-07-04
ES2928664T3 (es) 2022-11-21
IL256939A (en) 2018-03-29
CO2018002026A2 (es) 2018-05-21
EA201890343A1 (ru) 2018-07-31
RS63731B1 (sr) 2022-12-30
KR20180033276A (ko) 2018-04-02
JP2018507869A (ja) 2018-03-22
CR20180118A (es) 2018-03-20
UA120142C2 (uk) 2019-10-10
MY195781A (en) 2023-02-13
KR102018998B1 (ko) 2019-09-05
US9901623B2 (en) 2018-02-27
AU2016310475B2 (en) 2018-10-18
US20170056478A1 (en) 2017-03-02
EP3340966A1 (en) 2018-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107920992B (zh) 速效胰岛素组合物
US11872266B2 (en) Rapid-acting insulin compositions
KR101858890B1 (ko) 신속-작용 인슐린 조성물
KR100987311B1 (ko) 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형
CA3170615A1 (en) Compositions containing rapid-acting insulin analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant