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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Injektion eines Stoffes
in den menschlichen oder tierischen Körper, wobei das zu injizierende
Medikament durch Erzeugung eines Unterdrucks aus einem Vorratsbehälter entnommen
wird.
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Viele
Arzneimittel müssen
in den Körper
injiziert werden. Dies gilt vor allem für solche, die bei oraler Gabe
inaktiviert werden oder an Wirksamkeit entscheidend verlieren. Zu
diesen Arzneimitteln zählen
insbesondere Proteine (wie z. B. Insulin, Wachstumshormone, Interferone),
Kohlehydrate (z. B. Heparin), Antikörper oder die meisten Impfstoffe.
Zur Injektion in den Körper
werden überwiegend
Spritzen, Medikamentenstifte (Pens) oder Medikamentenpumpen verwendet.
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Das
klassische Injektionsgerät
für Insulin
ist die Insulinspritze. Diese findet seit Beginn der Insulintherapie
Anwendung, ist aber in den letzten Jahren vor allem in Deutschland
durch Einführung
der Insulinpens schrittweise verdrängt worden. Dennoch sind heute
die Spritzen, z. B. bei Verlust oder Defekt eines Insulinpens, unersetzlich
und werden von vielen Diabetikern in Kombination mit Insulinpens
verwendet. Besonders bei Reisen ist die Wartungsfreiheit und die
weltweite Verfügbarkeit
vorteilhaft.
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Insulinspritzen
unterscheiden sich in ihrer Bezeichnung und Skalierung nach der
Konzentration des zu verwendenden Insulin U40 bzw. U100. Das Insulin
kann sowohl aus Fläschchen
als auch aus den vorgefüllten
Ampullen für
Insulinpens entnommen werden. Dies ermöglicht das Mischen von verschiedenen
Insulinsorten und reduziert die Anzahl der notwendigen Injektionen.
Bei dem Aufziehen der Spritze mit Insulin ist besonders auf Blasenfreiheit
zu achten. Die direkt sichtbare, aufgezogene Insulindosis ermöglicht dem
Anwender eine leichte Kontrolle über die
injizierte Insulinmenge. Für
eine fehlerfreie Applikation erfordern Insulinspritzen dennoch Geschick und
regelmäßige Anwendung.
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Ein
weiteres mittlerweile weltweit und insbesondere in Europa sehr verbreitetes
Injektionsgerät ist
der Insulinpen (Insulinstift).
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Dieses
schreibstiftgrosse Medizingerät
wurde Mitte der 80er Jahre entwickelt und kommt hauptsächlich bei
der intensivierten Insulintherapie zum Einsatz. Eine wesentliche
Neuerung zu Insulinspritzen ist der Einsatz eines wechselbaren Medikamentenbehälters. Dieser
Behälter,
auch Karpulle bzw. Ampulle genannt, wird vom Hersteller mit dem
Insulin befüllt
ausgeliefert und vor Gebrauch in den Insulinpen eingesetzt. Bei
Inbetriebnahme des Pens durchsticht eine Nadel die Dichtscheibe
der Ampulle und realisiert bei der Applikation des Insulins die
parenterale Injektion der vorgewählten
Dosis. Ein Injektions- und Auslösemechanismus
generiert während
der Injektion einen Injektionshub, der den Vorschub eines Kolbens
bzw. Stopfens in der Ampulle bewirkt und die Abgabe der vorgewählten Dosis
in das Zielgewebe bedingt. Der Mechanismus besteht meist aus einer starren
Kolbenstange mit einer dem Ampullenstopfenhub entsprechenden Baulänge.
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Insulinpens
werden in wegwerfbare („disposable") und mehrfach verwendbare
(„reusable") eingeteilt. Bei
wegwerfbaren bilden die Ampulle und die Dosiermechanik eine vom
Hersteller vorgefertigte Einheit und werden nach Entleerung der
Ampulle gemeinsam entsorgt. Eine Wiederverwendung der Dosiermechanik
ist nicht vorgesehen. Im Gegensatz zu den Fertiggens stellen mehrfach
verwendbare Pens erhöhte
Anforderungen an den Anwender. So muss bei Wechsel der Ampulle die
Kolbenstange in die Startposition zurückgesetzt werden. Dies geschieht modellabhängig durch
des Drehen bzw. Schieben der Kolbenstange bei gleichzeitiger Aktivierung
einer Sonderfunktion in der Dosiermechanik. Dies muss der Anwender
sehr sorgfältig
durchführen,
da aufgrund des täglichen
Einsatzes und der hohen mechanischen Belastungen mitunter Fehlfunktionen,
z. B. ein Verklemmen der Kolbenstange, auftreten können.
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Mehrfach
verwendbare Insulinpens werden weiterhin unterteilt in manuelle
und halbautomatische Pens. Bei manuellen Pens betätigt der
Anwender mit Fingerkraft den Injektionsknopf und bestimmt so Dauer
und Verlauf der Injektion. Bei halbautomatischen Insulinpens hingegen
wird vor Benutzung manuell eine Feder gespannt, die die notwendige
Injektionsenergie speichert. Bei dem eigentlichen Injektionsvorgang
wird die Feder vom Anwender entriegelt. Die Injektionsgeschwindigkeit
ist durch die Federkraft festgelegt und kann nicht an persönliche Bedürfnisse angepasst
werden.
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In
der
EP 1045146 wird
eine medizinische Dosierpumpe offenbart, in welcher eine Pumpe zwischen
einem Behältnis
für ein
zu verabreichendes flüssiges
Medikament und einer Abführungsleitung angebracht
ist. Das System dient zum Betrieb einer kontinuierlich arbeitenden
medizinischen Dosierpumpe, die während
des Betriebs am Körper
des Patienten festgemacht wird.
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Eine
medizinische Dosierpumpe ist dafür ausgelegt über einen
längeren
Zeitraum (beispielsweise von ca. 10 Minuten bis zu mehren Stunden) kontinuierlich
ein Medikament in löslicher
Form abzugeben. Eine medizinische Dosierpumpe ist hierin insbesondere
zu unterscheiden von einer Injektionsvorrichtung wie beispielsweise
einer Spritze oder einem Medikamentenstift (Medikamentengen) wie
beispielsweise einen Insulinstift (Insulinpen). Mit einem Medikamentenstift
erfolgt die Abgabe einer vorher festgelegten Menge eines Medikaments
innerhalb einer kurzen Zeitspanne im Bereich von beispielsweise weniger
als 1 Sekunde, 1 bis 30 Sekunden, 1 bis 60 Sekunden bis zu 1 bis
2 Minuten.
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Die
kontinuierliche Medikamentenabgabe mittels einer medizinischen Dosierpumpe
hat den Nachteil, dass über
die relativ lange Zeit der Zufuhr medizinische Probleme an der Zufuhrstelle
z. B. durch Abstoßungsreaktionen
des Körpers,
Verunreinigungen des Materials oder Verletzungen durch die Kanüle auftreten
können.
Eine kontinuierliche Medikamentenzufuhr erfordert ein anderes Behandlungsregime
für eine
Krankheit als die diskrete Zufuhr des Medikaments. Insulinpumpen
kommen in aller Regel bei Typ1-Diabetikern
zum Einsatz.
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In
der
WO 2006/003130 wird
eine Injektionsvorrichtung mittels einer Saugvorrichtung beschrieben,
bei welcher die Saugpumpe durch mechanische Federkraft betrieben
wird. Der mechanische Antrieb ist hierbei einer Steuerung, Überwachung
und Signalverarbeitung mittels elektronischer Bauteile und Software
nicht zugänglich.
Daraus ergibt sich eine nur im mechanischen Kontext mögliche Verabreichung
eines Arzneimittels. Der Einsatz einer mechanischen Feder führt darüber hinaus
zu einem ruckartig schnellen und dadurch schmerzhaften Injektionsergebnis.
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In
der Injektionsvorrichtung der F2321903 erfolgt die Abfuhr des Arzneimittels
aus einem Vorratsbehälter
durch Unterdruck. Der Unterdruck wird durch mechanisches Gegeneinanderbewegen
von Geräteteilen
erzeugt. Auch dieses Gerät
unterliegt der beschränkten
Anwendungsbreite eines rein mechanischen Systems. Darüber hinaus
werden Personen mit eingeschränkter
Beweglichkeit oder Muskelkraft dieses System nicht oder nur sehr
eingeschränkt
anwenden können.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
ist deshalb im Vergleich zum bekannten Stand der Technik sehr viel
flexibler einsetzbar, erleichtert dem Patienten entscheidend den
Injektionsvorgang, kann in einfacher Weise zur Aufnahme völlig unterschiedlich konstruierter
Vorratsbehälter
(auch von verschiedenen Herstellern) angepasst werden, ist der Steuerung
und Überwachung
durch elektronische Systeme zugänglich,
ist zur Datenaufnahme und dem Datenaustausch geeignet und kann ferngesteuert
betrieben werden.
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Die
Erfindung betrifft somit eine Vorrichtung zur Injektion eines Stoffes
in den menschlichen oder tierischen Körper, umfassend unter anderem
- a) mindestens einen Vorratsbehälter; und
- b) eine oder mehrere Ableitungen aus einem Vorratsbehälter aus
a); und
- c) einen Pumpenmechanismus, der zwischen einem Vorratsbehälter aus
a) und einer Ableitung aus b) angebracht ist; und
- d) ein Bauteil, welches zur Injektion geeignet ist und welches
mit einer Ableitung aus b) funktionell verbunden ist;
gekennzeichnet
dadurch, dass der Pumpenmechanismus durch Motorkraft angetrieben
wird.
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Eine
Vorrichtung besteht aus einem oder mehreren Bauteilen und dient
der Ausführung
eines bestimmten medizinischen Zwecks insbesondere der Injektion
eines Stoffes in den menschlichen oder tierischen Körper. Ein
Bauteil besteht aus einer oder mehr als einer Komponente und dient
der Erfüllung einer
technischen oder nicht technischen Funktion. Eine Funktion ist technisch,
wenn dabei eine Übertragung
von Kraft, Arbeit, Energie, Material (Stoff), Daten und/oder Signalen,
die Aufrechterhaltung der Struktur und/oder Form oder die Lagerung
eines Stoffes bzw. Speicherung von Informationen betroffen ist.
Eine Funktion ist nicht technisch, wenn die Eingabe oder Ausgabe
von Information von oder an den Benutzer der Vorrichtung oder eines
Stoffes von oder an den Benutzer der Vorrichtung betroffen ist.
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Ein
Bauteil kann beispielsweise Teil eines technischen Geräts sein,
welches eine Teilfunktion im Verhältnis zur Gesamtfunktion des
Geräts
zur Verfügung
stellt. Ein Bauteil ist beispielsweise ein Vorratsbehälter. Vorratsbehälter kann
eine auswechselbare Ampulle enthaltend einen Stoff (insbesondere ein
Medikament wie z. B. Insulin) sein. Die auswechselbare Ampulle kann
sich insbesondere zur Verwendung in einem Insulinpen oder einer
anderen Vorrichtung zur Injektion eines Medikaments in den menschlichen
oder tierischen Körper
eignen. Ein anderes Beispiel für
ein technisches Bauteil ist eine Vorrichtung zum Pumpen oder eine
Pumpe. Weitere Beispiele für
technische Bauteile sind insbesondere Spritzen, Nadeln, Kolbenstangen,
Dosiereinrichtungen, mechanische Anzeigen, Schläuche, Dichtungen, Batterien,
Motoren, Getriebe, elektronische Anzeigen, elektronische Speicher
oder elektronische Steuerungen. Als Zweck im Zusammenhang mit der technischen
Vorrichtung soll insbesondere die Bewegung von Flüssigkeit
von einem Ort zu einem anderen verstanden werden. Ein Zweck ist
beispielsweise durch Bewegung eines Flüssigkeitsvolumens von einem
Vorratsbehälter
zu einer Ableitung definiert. Zweck kann auch die Injektion eines
Medikaments in den menschlichen oder tierischen Körper sein.
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Ein
Bauteil kann mit einem oder mehreren anderen Bauteilen in technischer
Weise verbunden sein, um gemeinsam einen Zweck zu erfüllen. Eine technische
Verbindung ist beispielsweise eine Verbindung von Bauteilen, die
sich zur Übertragung
von Kraft, Arbeit, Energie, Material (Stoff), Daten und/oder Signalen
eignet. Verbunden werden können
die Bauteile z. B. über
eine mechanische Kupplung, eine feste mechanische Verbindung (Kleben, Schrauben,
Nieten, Gestänge
oder ähnliches),
ein Zahnrad, eine Klinke, eine Sperre, einen metallischen Draht,
ein Lichtleiter, eine Funkverbindung, ein elektromagnetisches Feld,
einen Lichtstrahl oder ähnliches.
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Ein
Vorratsbehälter
zeichnet sich durch äußere Form
und ein darin enthaltenes inneres Volumen aus, in welches ein Stoff
insbesondere eine Flüssigkeit
eingeschlossen ist. Das Volumen ist nach außen fluiddicht abgeschlossen.
Es sind aber Zutrittswege in das Volumen vorhanden, die die Zufuhr und/oder
Entnahme des Stoffes gestatten. Die äußere Form kann durch Bearbeitung
von Glas, Metall (z.B. Aluminium) oder Kunststoff hergestellt werden. Der
Zugang kann durch eine perforierbare Membran oder einen Schraubverschluss
erfolgen. Ein Vorratsbehälter
ist beispielsweise eine Insulinampulle zur Verwendung in einem Insulinpen.
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Injektion
ist die Einbringung von Stoffen insbesondere von Flüssigkeiten
mittels einer Kanüle samt
Spritze oder funktionell vergleichbarer Vorrichtung wie insbesondere
einen Pen in den menschlichen oder tierischen Körper. Man kennt unter anderem
subkutane, intramuskuläre,
intravenöse,
intrakutane und intraartikuläre
Injektion. Die subkutane Injektion erfolgt unter die Haut, sie ist
relativ einfach auszuführen,
wenig schmerzhaft und kann vom Patienten selbst vorgenommen werden.
Die intramuskuläre
Injektion erfolgt in den Muskel. Da hierbei größere Risiken bestehen, wie
beispielsweise die schmerzhafte Verletzung von Knochenhaut, wird
diese meist von medizinischem Personal vorgenommen. Die intravenöse Injektion
erfolgt nach Venenpunktion direkt über eine Vene.
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Bei
der intrakutanen Injektion wird ein Arzneimittel direkt unter die
Lederhaut verbracht. Bei der intraartikulären Injektion wird eine Flüssigkeit
in ein Gelenk injiziert. Die Injektion eines Stoffes in den menschlichen
oder tierischen Körper
ist insbesondere zu unterscheiden von der Einbringung eines Stoffes
durch eine Medikamentenpumpe, eine Infusion oder eine andere Art
der kontinuierlichen und über
einen gewissen Zeitraum erfolgenden Zuführung.
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Ein
Pumpenmechanismus ist eine funktionelle Einheit bestehend aus einem
oder mehreren technischen Bauteilen zum Bewegen von Flüssigkeiten.
Der Pumpenmechanismus im Sinne vorliegender Erfindung kann aus mindestens
einem pumpenden Bauteil sowie aus mindestens einem weiteren Bauteil,
welcher das pumpende Bauteil mit Antriebsenergie versorgt, zusammengesetzt
sein oder daraus bestehen. Ein pumpendes Bauteil ist beispielsweise
eine Schlauchpumpe, Membranpumpe, Zahnradpumpe oder eine piezoelektrisch
betriebene Pumpe. Unter einem weiteren Bauteil, welcher das pumpende
Bauteil mit Antriebsenergie versorgt, kann beispielsweise ein Elektromotor
verstanden werden.
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Ein
Pumpmechanismus im Sinne dieser Erfindung kann mindestens ein pumpendes
Bauteil umfassen sowie weiterhin Schnittstellen zu diesem pumpenden
Bauteil, über
welche ein extern vorhandenes technisches Gerät zur Erzeugung von Motorkraft
mit dem pumpenden Bauteil verbunden oder über welche ein technisches
Gerät zur
Erzeugung von Motorkraft an das pumpende Bauteil angekuppelt werden
kann. Eine Schnittstelle betrifft hierbei insbesondere die mechanische
Verbindung der Antriebswelle eines technischen Geräts zur Erzeugung von
Motorkraft mit dem die Pumpwirkung erzeugenden Geräteteil des
pumpenden Bauteils, wie beispielsweise den Antrieb einer Pumpe über einen Elektromotor.
Eine solche Schnittstelle umfasst auch mechanische Halterungen sowie
evtl. benötigte
elektrische Kontakte oder Kontakte zum Übermitteln von Information,
Daten und/oder Signalen. Ein Gerät
wie beispielsweise ein Elektromotor ist extern vorhanden wenn es
nicht von vorneherein Bestandteil der Vorrichtung ist, sondern nachträglich zur
Verfügung
gestellt wird, um über
eigens dafür
an der technischen Vorrichtung angebrachte Schnittstellen mit der
Vorrichtung in funktioneller Weise zusammengehalten zu werden. Ein
technisches Gerät
zur Erzeugung von Motorkraft wie beispielsweise ein Elektromotor
ist mit dem pumpenden Bauteil beispielsweise einer Schlauchpumpe
funktionell verbunden, wenn technisches Gerät und Bauteil als jeweils eigene
Geräteeinheiten
unterschieden werden können,
beispielsweise durch eine räumliche
Distanz zwischen den Geräten.
Dem steht die funktionelle Verbindung nicht entgegen, die beispielsweise über Rohre,
Drähte, Fernkupplungen
und ähnliches
aufrechterhalten werden kann.
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Ein
technisches Gerät
zur Erzeugung von Motorkraft wie beispielsweise ein Elektromotor
ist an das pumpende Bauteil beispielsweise eine Schlauchpumpe angekoppelt,
wenn beide Geräte
nach Anschluss über
die Schnittstellen sich als einheitliches Gerät darstellen, beispielsweise
nur gleichzeitig und als zusammengefügte Einheit nur gemeinsam bewegt
werden können.
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Die
Verbindung des technischen Geräts
zur Erzeugung der Motorkraft (beispielsweise ein Elektromotor) ist
mit dem pumpenden Bauteil (beispielsweise eine Schlauchpumpe) funktionell
verbunden, wenn die Antriebsbewegung der Welle eines solchen Geräts durch
geeignete technische Verbindungsglieder des pumpenden Bauteils in
eine Pumpwirkung des pumpenden Bauteils übergeführt wird. Geeignete technische
Verbindungsglieder für
eine solche funktionelle Verbindung sind beispielsweise feste Verknüpfungen
oder lösbare
Kupplungen zwischen der Welle des antreibenden technischen Geräts und der
Welle des pumpenden Bauteils.
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Der
Pumpmechanismus im Sinne dieser Erfindung kann in einer bevorzugten
Ausführungsform aus
einem pumpenden Bauteil, das zusammen mit einem die Antriebsenergie
bereitstellenden Bauteil in voll integrierter Form vorliegt, bestehen,
wie beispielsweise in Form einer Motorpumpe.
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Der
pumpende Bauteil einer wie zuvor beschriebenen Erfindung kann in
bevorzugten Antriebsformen aus einer Schlauchpumpe, einer Membranpumpe
oder einer piezoelektrisch betriebener Pumpe bestehen. Darüber hinaus
können
aber auch Balgpumpen, Kolbenpumpen, Rotationskolbenpumpen, Zahnradpumpen,
Drehscheibenpumpen, Zahnriemenpumpen, Exzenterschneckenpumpen, Schraubenpumpen
und andere verwendet werden.
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Ein
pumpendes Bauteil wie beispielsweise eine Pumpe ist eine Maschine,
mittels derer die in einer Flüssigkeit
enthaltene Energie durch Erbringung von mechanischer Arbeit erhöht wird.
Entweder wird der Druck der Flüssigkeit
erhöht
oder der Flüssigkeit wird
Bewegungsenergie mitgegeben. Dadurch kann bei Vorliegen der geeigneten
technischen Ausrüstung
eine gerichtete Ortsveränderung
der Flüssigkeit erreicht
werden. Die Erbringung von mechanischer Arbeit ist durch dafür konstruierte
Maschinen wie beispielsweise Elektromotoren möglich. Ein Elektromotor kann
elektrische oder chemische Arbeit mit Hilfe von magnetischen Feldern
in mechanische Arbeit umwandeln. Elektromotoren können mit
Gleichstrom, Drehstrom oder Wechselstrom betrieben werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wie vorstehend beschrieben wird die Motorkraft zum
Antreiben des pumpenden Bauteils durch einen Elektromotor erzeugt.
Eine solche Motorkraft kann aber auch beispielsweise durch einen Solarzellenmotor,
einen Gasmotor, einen durch Dampfdruck betriebenen Motor, einen
durch Umformung mechanischer Energie betriebenen Motor, oder ähnliches
erbracht werden.
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Als
Energiequelle zum Betreiben des Bauteils, welches die Motorkraft
aufbringt, insbesondere eines Elektromotors wird bevorzugt, eine
Batterie, ein Akku und/oder eine Solarzelle, und/oder Haushaltsstrom
(ggf. über
einen Transformator) verwendet.
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Zwischen
pumpendem Bauteil und dem Bauteil zur Versorgung des pumpenden Bauteils
mit Motorkraft kann eine lösbare
und wieder verbindbare Kupplung und/oder ein Getriebe zur Untersetzung, Übersetzung
Gleichlauf oder zur Umformung einer Bewegungsform eingefügt ist.
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Als
Getriebe soll ein mechanisches Bauteil verstanden werden, mittels
dessen eine Drehbewegung übertragen
oder umgeformt werden kann. Umformung bedeutet beispielsweise die Überführung einer
Drehbewegung in eine horizontale oder vertikale Hin- und Herbewegung. Übersetzung,
Untersetzung und Gleichlauf bedeutet ein entsprechendes Verhältnis der
Drehzahlen bzw. Drehmomente des Antriebs zum Abtrieb.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung in Gestalt der technischen Vorrichtung wie vorstehend
beschrieben hat der Vorratsbehälter
eine nicht flexible äußere Wandung.
Diese Wandung kann beispielsweise aus Glas, aus Metall insbesondere Stahl,
Aluminium, Titan, Gold, Silber, Platin, aus Holz, aus Kunststoff
insbesondere einem Polycarbonat oder Plexiglas, einem Verbundwerkstoff
aus einem oder mehreren der bereits genannten Stoffe oder einem
anderen Material bestehen. Ein Vorratsbehälter im Sinne dieser Erfindung
ist insbesondere eine Flasche, Patrone oder Ampulle, in welcher
ein Arzneimittel aufbewahrt wird oder aufbewahrt werden kann. Solche
Vorratsbehälter
sind beispielsweise als Insulinampullen zum Gebrauch in Insulinpens oder
Insulinpumpen von verschiedenen Herstellern (z. B. Sanofi-Aventis;
Novo Nordisk; Eli Lilly) im Arzneimittelhandel insbesondere in Apotheken
erhältlich.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung hat der Vorratsbehälter
eine flexible äußere Wandung.
Aus einem solchen Vorratsbehälter
mit flexibler Wandung kann beispielsweise durch Erzeugung von Unterdruck
und dadurch bedingtes Zusammenpressen des Vorratsbehälters unter
Einwirkung des äußeren Luftdrucks
oder des Drucks in einer Druckkammer Flüssigkeit entnommen werden.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
besteht der Vorratsbehälter
aus einem handelsüblichen
Gefäß, einer
Patrone und/oder Ampulle jeweils enthaltend oder geeignet zur Lagerung
eines Medikaments. Ein solches Medikament ist bevorzugt Insulin.
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Als
Ableitung aus einem Vorratsbehälter
wird bevorzugt ein Bauteil verwendet, welches einen Hohlraum aufweist.
Dieses Bauteil ist mit einer Seite zum Vorratsbehälter ausgerichtet
und mit diesem verbunden und mit einer anderen Seite zum Pumpenmechanismus
ausgerichtet und mit diesem verbunden. Die Verbindung kann durch
gängige
Verbindungstechniken für
Werkstücke
wie beispielsweise Kleben, Schweißen, Nieten, Verschrauben,
Anklemmen, Anflanschen und andere Techniker hergestellt werden.
Die Ableitung kann auch aus einem Teil des Vorratsbehälters gebildet
werden, indem einem solchen Teil ein Hohlraum eingefügt wird
und ein passgenauer Anschluss zum Pumpenmechanismus oder einem evtl.
Zwischenstück
hergestellt wird. Der passgenaue Anschluss kann durch entsprechende äußere Fassung
des Vorratsbehälters
erfolgen.
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Die
Ableitung kann ebenso aus einem Teil des Pumpenmechanismus gebildet
werden, indem einem solchen Teil ein Hohlraum eingefügt wird
und ein passgenauer Anschluss zum Vorratsbehälter oder einem evtl. erforderlichen
Zwischenstück
hergestellt wird. Der passgenaue Anschluss kann durch entsprechende äußere Formung
des Pumpenmechanismus erfolgen. Als Ableitung kann beispielsweise
auch ein Schlauchförmiges
Gebilde oder ein Schlauch aus Metall insbesondere Stahl, Aluminium oder
aus Kunststoff oder einem anderen Material verwendet werden.
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Die
Ableitung weist einen inneren Hohlraum auf, der zum Abführen einer
Flüssigkeit
aus dem Vorratsbehälter
geeignet ist. Der Hohlraum ist in der Regel zylindrisch geformt.
Die Verbindung der Ableitung zum Vorratsbehälter, zum Pumpmechanismus und evtl.
anderen Bauteilen ist soweit möglich
fluiddicht ausgeführt.
Die Ableitung ist funktionell, wenn damit der Stoff insbesondere
eine Flüssigkeit
aus dem Vorratsbehälter
abgeführt
werden kann.
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Ein
Bauteil zur Injektion eines Stoffes als Bauteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung
besteht in einer bevorzugten Ausführungsform insbesondere aus
einer Kanüle.
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Eine
Kanüle
ist im Wesentlichen eine hohle Nadel, die gewöhnlich aus Metall (z. B. Stahl,
Edelstahl, Gold, Silber, Platin) gefertigt ist. Das Ende der Kanüle ist häufig mit
einem schrägen
Schliff geschärft.
Die Kanüle
kann an einem Ende spitz und/oder geschärft und am anderen Ende stumpf sein,
sie kann aber auch an beiden Enden spitz und/oder geschärft sein.
Die Kanüle
trägt an
einem der beiden Enden einen meist konusförmigen Aufsatz aus beispielsweise
Kunststoff mittels dessen ein Anbringen der hohlen Nadel zum Beispiel
durch Aufstecken oder Aufschrauben an einem medizinischen Gerät wie beispielsweise
einer Spritze, einem Medikamentengen insbesondere einem Insulinpen,
einem Medikamentenbehälter
oder einer Medikamentenpumpe möglich
ist. Die Kanüle
dient in der funktionellen Interaktion mit einer Spritze, einem
Pen, einer Pumpe oder einem anderen dafür geeigneten medizinischen
Gerät der
Entnahme oder Zufuhr einer Flüssigkeit
aus oder in den menschlichen oder tierischen Körper.
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Die
Angabe des Kanülendurchmessers
(Außendurchmesser)
erfolgt meist in mm oder in Gauge (18 Gauge = 1,2 mm; 20 Gauge =
0,9 mm; 21 Gauge = 0,8 mm; 22 Gauge = 0,7 mm; 23 Gauge = 0,6 mm; 25
Gauge = 0,5 mm; 27 Gauge = 0,4 mm). Eine andere Kenngröße zur Charakterisierung
der Kanüle
ist deren Länge.
Typische Längen
von Kanülen
sind 40 mm, 30 mm, 25 mm, 8 mm, 6 mm und andere Längen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die technische Vorrichtung mindestens ein
elektronisches Bauteil zur Kontrolle, Überwachung und/oder Steuerung
des pumpenden Bauteils und/oder des Bauteils, welcher das pumpende
Bauteil mit Motorkraft versorgt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die technische Vorrichtung einen Flusssensor
zur Bestimmung der Menge des Stoffes, die aus dem Vorratsbehälter abgeführt wird
und/oder der Menge die zur Injektion verwendet wird.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung einer Vorrichtung wie
vorstehend beschrieben wobei
- a) ein Bauteil
zur Aufnahme eines Vorratsbehälter bereitgestellt
wird;
- b) ein Vorratsbehälter
bereitgestellt wird. (Dieser Vorratsbehälter kann ein Arzneimittel
in flüssiger Form
beispielsweise Insulin enthalten. Der Vorratsbehälter kann aber auch in leerer
Form vorliegen);
- c) eine Ableitung aus dem Vorratsbehälter bereitgestellt wird;
- d) ein Pumpenmechanismus bereitgestellt wird;
- e) ein Bauteil zur Injektion eines Stoffes bereitgestellt wird;
- f) evtl. ein Flusssensor bereitgestellt wird;
- g) evtl. elektronische Bauteile zur Speicherung und/oder Datenverarbeitung
und/oder Datentransfer bereitgestellt werden;
- h) die Einzelbestandteile wie in a) bis g) beschrieben zu einer
funktionellen Einheit zusammenmontiert werden.
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Eine
erfindungsgemäße technische
Vorrichtung eignet sich beispielsweise als Bestandteil eines Geräts, welches
zur Injektion eines Stoffes in den menschlichen oder tierischen
Körper
unter Umgehung des gastro-intestinalen Trakts geeignet ist. Mit einem
solchen Gerät
können
bevorzugt Arzneimittel und insbesondere Insulin verabreicht werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein medizinisches Gerät zur Injektion
eines Arzneimittels in den menschlichen oder tierischen Körper, umfassend
unter anderem folgende Bestandteile a) bis f) oder bestehend ganz
oder teilweise aus den folgenden Bestandteilen a) bis f):
- a) einem Grundkörper zur Montierung von mindestens
einem weiteren Bauteil;
- b) einem Bauteil zur Entfernung von Luftblasen aus der zur Injektion
vorgesehenen Flüssigkeit;
- c) einem Bauteil zur Voreinstellung der Menge der zur Injektion
vorgesehenen Flüssigkeit;
- d) einem Bauteil zur Anzeige der zur Injektion voreingestellten
Menge der Flüssigkeit;
- e) einem Bauteil zur Auslösung
der Injektion der Flüssigkeit;
- f) einem Bauteil bestehend aus einer oder mehreren der zuvor
beschriebenen erfindungsgemäßen technischen
Vorrichtungen.
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Dieses
medizinische Gerät
umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform mindestens ein Mittel zur
Speicherung und/oder Verarbeitung von Daten und/oder Signalen.
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Dieses
medizinische Gerät
umfasst in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weiterhin eine Schnittstelle
zur Übertragung
von Daten und/oder Signalen zu und/oder von einer externen technischen
Einheit, welche zur Speicherung und/oder Verarbeitung von Daten
und/oder Signalen entsprechend ausgelegt ist. Eine solche externe technische
Einheit kann beispielsweise aus einem PC samt darauf installierter
Software zur Speicherung und/oder Verarbeitung von Daten und/oder
Signalen, welche von einem medizinischen Gerät übermittelt wurden, bestehen.
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Ein
solches medizinisches Gerät
enthält
in einer bevorzugten Ausführungsform
Insulin, insbesondere ein langwirksames und/oder ein kurzwirksames
Insulin und kann entsprechend zur Injektion eines Insulin insbesondere
eines langwirksamen und/oder eines kurzwirksamen Insulin eingesetzt werden.
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Ein
solches medizinisches Gerät
enthält
in einer anderen bevorzugten Ausführungsform GLP-1 und kann entsprechend
zur Injektion von GLP-1 eingesetzt werden. Ein solches medizinisches
Gerät enthält in einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
Lovenox und kann entsprechend zur Injektion von Lovenox verwendet
werden.
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Das
erfindungsgemäße medizinische
Gerät enthält ein Arzneimittel
wie insbesondere Insulin beispielsweise in langwirkender oder kurzwirkender Form,
GLP-1 oder Lovenox in einem Vorratsbehälter. Die genannten Arzneimittel
sowie alle anderen Arzneimittel die mittels des erfindungsgemäßen Geräts injiziert
werden können,
liegen dabei in Lösung
oder in Abhängigkeit
vom Löslichkeitsverhalten
des Stoffes bei unterschiedlichen Temperatur- oder Druckverhältnissen
(beispielsweise Lagerbedingungen) als Suspension oder teils in flüssiger und
teils in fester Form vor. Das Arzneimittel zur Injektion mittels
des erfindungsgemäßen medizinischen
Geräts
kann auch in einem Vorratsbehälter
mit zwei oder mehr voneinander getrennten Kammern zur Verfügung gestellt
werden, wobei eine Kammer das Arzneimittel in fester Form enthält und eine
weitere Kammer eine Flüssigkeit
wie beispielsweise Wasser mit oder ohne Zusätzen wie Puffer, Ionen, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren,
Säuren,
Basen, Alkoholen, organischen Lösungsmitteln
u. a. enthält.
Vor Injektion des Arzneimittels wird dieses in die lösliche Form übergeführt. Dies
geschieht beispielsweise durch eine Vorrichtung, welche die Trennung
der Kammern zwischen dem Arzneimittel in fester Form und der Flüssigkeit
(beispielsweise Wasser) durchlässig
macht, so dass die Flüssigkeit
(beispielsweise Wasser) mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen kann.
Durch weitere Maßnahmen
wie Schütteln,
Verrühren,
Hin- und Her Bewegen oder ähnliches
durch dieselbe Vorrichtung, welche die Trennung zwischen den Kammern
durchlässig
macht, oder eine andere Vorrichtung, die dafür geeignet ist, oder durch
manuelle Betätigung
des Benutzers kann das Arzneimittel in die lösliche Form übergeführt werden,
bevor es dann injiziert wird.
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Die
Erfindung betrifft in einer weitern Ausführungsform die Herstellung
eines erfindungsgemäßen medizinischen
Geräts
wobei
- a) ein Grundkörper zur Montierung von mindestens
einem weiteren Bauteil bereitgestellt wird;
- b) ein Bauteil zur Entfernung von Luftblasen aus der zur Injektion
vorgesehenen Flüssigkeit
bereitgestellt wird;
- c) ein Bauteil zur Voreinstellung der Menge der zur Injektion
vorgesehenen Flüssigkeit
bereitgestellt wird;
- d) ein Bauteil in Gestalt einer Anzeige bereitgestellt wird;
- e) ein Bauteil in Gestalt eines Auslösemechanismus bereitgestellt
wird;
- f) mindestens eine erfindungsgemäße technische Vorrichtung wie
zuvor beschrieben bereitgestellt wird;
- g) die Einzelbestandteile aus a) bis f) zu einer funktionellen
Einheit zusammengebaut werden.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines erfindungsgemäßen medizinischen
Geräts
zur Prophylaxe und/oder Therapie einer Krankheit und/oder Fehlfunktion
des Körpers
mittels eines Stoffes, dessen pharmakologische Wirksamkeit im gastro-intestinalen
Trakt abgeschwächt
wird oder verloren geht. Ein solcher Stoff ist beispielsweise ein Protein,
Kohlenhydrat, eine Nukleinsäure
oder ein Impfstoff. Beispiele für
solche Stoffe sind Insuline, Wachstumshormone, Interferone, Interleukine,
Cytokine, Heparine, monoklonale Antikörper, abgeschwächte Erreger
von Virusinfektionen (z. B. Grippe) und andere.
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Die
Verwendung eines erfindungsgemäßen medizinischen
Geräts
bezieht sich unter anderem auf die Behandlung von Diabetes, die
Verabreichung von Insulin, GLP-1, einem Interferon, Wachstumshormon,
Heparin, Lovenox oder einem Impfstoff.
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Ein
medizinisches Gerät
im Sinne dieser Erfindung dient der Therapie des menschlichen oder tierischen
Körpers
insbesondere durch Zuführung
eines Stoffes wie beispielsweise insulin in den menschlichen oder
tierischen Körper.
Die Zuführung
eines Stoffes kann durch Injektion erfolgen wie beispielsweise durch
eine Spritze oder einen Medikamentengen insbesondere einen Insulinpen.
Die Zuführung durch
eine Insulinpumpe erfolgt im Unterschied zur Injektion in kontinuierlicher
Weise und ist im Sinne dieser Erfindung von einer Injektion zu unterscheiden.
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Ein
medizinisches Gerät
ist insbesondere ein Gerät
zur Injektion des Stoffes in den menschlichen oder tierischen Körper. Neben
einer Spritze kann ein solches Gerät zur Injektion ein Medikamentengen wie
beispielsweise ein Insulinpen sein. Medikamentengens sind in unterschiedlicher
Form und für
unterschiedliche Zwecke geeignet und von verschiedenen Herstellern
auf dem Markt erhältlich
(z. B. Optiklick, Optipen, Optiset).
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Als
Grundkörper
eines medizinischen Geräts wie
beispielsweise eines Insulinpens soll seine äußere Hülle, die auch maßgeblich
die Form mitbestimmt, verstanden werden. Diese Form kann beispielsweise länglich, ähnlich einem
Stift, oval, rund, quadratisch, rechteckig, in der Form einer Eieruhr,
aufklappbar oder teleskopartig zusammenschiebbar sein. Das Material
der äußeren Hülle kann
aus einem oder mehreren Kunststoffen, aus Glas, Metall, Holz oder Keramik
gefertigt sein. Die Montierung eines Bauteils in oder an einem Grundkörper bedeutet,
dass dieses Bauteil im Resultat des fertigen medizinischen Geräts im Grundkörper enthalten
ist oder an den Grundkörper
angefügt
ist.
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Jeder
Insulinpen muss zahlreichen Anforderungen hinsichtlich der Bedienfreundlichkeit
genügen,
um die sichere und fehlerfreie Anwendung zu ermöglichen.
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Grundvorrausetzung
ist das Anzeigen der vorgewählten
Dosis bzw. der Restmenge in der Ampulle. Weiterhin ist die Dosiseinstellung
sowie der Abschluss des Injektionsvorgangs hörbar, fühlbar und sichtbar zu gestalten.
Diese Sicherheitsanforderung ergibt sich vor allem aus den eingeschränkten Wahrnehmungsmöglichkeiten
bei älteren
Diabetes Typ-2 Patienten.
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Neben
nadelbehafteten Insulinpens kommen auch nadelfreie Injektionssysteme
bei der Insulintherapie zum Einsatz. Ein aktuelles Anwendungsbeispiel
für nadelfreie
Injektionssysteme ist das Injektionssystem Injex der Fa. Rösch AG.
Bei diesem Injektor wird das Insulin mit extrem hohem Druck durch eine
Mikronadel in die Fettschicht der Haut geschossen. Eine vor der
Injektion manuell gespannte Sprungfeder speichert die dafür notwendige
Injektionsenergie. Das Injektat wird dabei homogen und konusförmig im
Fettgewebe verteilt.
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Ein
nicht zu vernachlässigender
Vorteil dieser Geräte
ist die nadelfreie Injektion des Medikaments, die bei einigen Patienten
die psychologische Hemmschwelle der Insulinapplikation herabsetzt. Ferner
schließt
die nadelfreie Injektion eine Infektion der Einstichstelle aus.
Nachteilig gegenüber
herkömmlichen
Insulinpens erweist sich das Umfüllen des
Insulins in spezielle Ampullen, die vergleichbar größere Masse
des Geräts
sowie das Mitführen
weiteren Zubehörs
zum Spannen der Feder.
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Im
Unterschied zu Insulinspritzen sind Insulinpumpen vollautomatische
Infusionssysteme zur kontinuierlichen subkutanen Insulininjektion.
Sie haben etwa die Größe einer
Zigarettenschachtel und werden permanent am Körper getragen. Das kurzwirkende
Insulin wird über
einen Katheder und einer in der Haut liegenden Nadel nach dem vom
Patienten vorgegebenen Programm in das Hautgewebe gespritzt. Die
Aufgabe der Insulinpumpe ist es, den kontinuierlichen Insulinausstoß der Bauchspeicheldrüse zur Senkung
des Blutzuckerspiegels zu imitieren, ohne aber einen geschlossenen
Regelkreis der Blutzuckerregulierung realisieren zu können. Aufgrund der
kontinuierlichen und anpassbaren Zuführung des Insulins bieten diese
Pumpen Vorteile vor allem für sportlich
aktive Menschen bzw. solche mit stark wechselnden Tagesabläufen. Mit
der Insulinpumpentherapie können
starke Schwankungen des Blutzuckers, z. B. bei Diabetikern mit ausgeprägtem DAWN-Phänomen, ausgeglichen
werden, die mit herkömmlichen
Methoden nur mit erhöhtem
Aufwand beherrschbar sind. Ein Nachteil ist, dass bei unterbrochener
Insulinzufuhr aufgrund des fehlenden Insulinvorrats im menschlichen
Körper
schwere Stoffwechselentgleisung auftreten können. Insulinpumpen gibt es
in verschiedenen technischen Ausführungen, wobei sich Geräte mit spritzenartigen
Behältern im
Laufe der technischen Entwicklung durchgesetzt haben. Analog zu
den Insulinpens mit Nadeln befindet sich das Insulin in einem Vorratsbehälter mit
beweglichem Stopfen. Dieser wird durch eine motorisch angetriebene
Kolbenstange bewegt.
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Aufgrund
der vollautomatischen und kontinuierlichen Insulinabgabe sind die
Pumpen mit einer Vielzahl von Sicherungssystemen versehen, um den Anwender
vor folgenschweren Fehlfunktionen zu schützen. Dies befreit aber nicht
von einer eigenverantwortlichen und vorrausschauenden Nutzung des Gerätes.
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Auf
Basis der heutigen Injektionsgeräte
und der technologischen Weiterentwicklung in der Medizin- und Mirkosystemtechnik
ist ein Trend zu vollautomatischen miniaturisierten Medikamentendosierungssystemen
zu verzeichnen. Die weitere Entwicklung könnte in Richtung implantierbarer
und extrakorporaler Medikamentendosiersysteme verlaufen. Mit implantierbaren
Insulinpumpen verfolgt man das Ziel, den Diabetiker vom täglichen
Spritzen des Insulins zu befreien, ohne dabei ein externes Gerät am Körper tragen
zu müssen.
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Insulinpens
sind in den wesentlichen ergonomischen und sicherheitstechnischen
Merkmalen in der Norm EN ISO 11608 konzentrieren. Diese schließt ebenfalls
die geometrisch-stofflichen Eigenschaften der Insulinampullen und
Pennadeln ein. Somit ist für
den Benutzer die Handhabung und die Bedienung eines Pens weitgehend
einheitlich und vom Modell unabhängig.
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Auf
den Inhalt der Norm EN ISO 11608, soweit sich dieser auf Insulinpens,
Insulinampullen sowie Nadeln bezieht, wird hiermit ausdrücklich als
Bestandteil vorliegender Offenbarung verwiesen.
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In
der konstruktiven Ausführung
der Pens lassen sich zum Teil beachtliche Unterschiede bei den Pens
der verschiedenen Hersteller feststellen. Diese sind beispielsweise
mit der Bestimmung für
unterschiedliche Zielgruppen (Kinder, ältere Menschen) begründet. Aufgrund
der Anforderungen aus der Norm EN ISO 11608 beschränken sich
die Unterschiede vor allem auf den Injektionsmechanismus und den
Auslösemechanismus.
Der Dosiswähler
und die Dosieranzeige unterliegen meist ergonomischen Anforderungen
und ergeben sich aus den konstruktiven Allgemeinbedingungen des
jeweiligen Modells.
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Das
wesentliche Funktionselement eines Insulinpens ist der Injektionsmechanismus.
Er bestimmt die Bauform und Baugröße des Pens sowie die konstruktive
Ausführung
des Auslösemechanismus
und des Dosiswählers.
Der Mechanismus übersetzt
die am Dosiswähler
voreingestellte Dosis mit der vom Auslösemechanismus kommenden Injektionsenergie
in einen Injektionshub des Stopfens in der Ampulle. Diese Energie
wird entweder direkt auf den Injektionsmechanismus oder durch bewegungsumformende
Getriebe übertragen.
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Der
Injektionsmechanismus in Gestalt der Kolbenstange ist technisch
in vielfältiger
Form realisierbar.
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Bei
derzeitig auf dem Markt verfügbaren
Insulinpens haben sich Lösungen
mit einer starren (z. B. Gewindespindel, Zahnstange) oder einer
flexiblen (z. B. gebogenen Zahnstange, gebogenen Druckfeder) Bauform
etabliert. Andere mögliche
Ausführungen
wie teleskopischer Kolbenstange (z. B. Schraubengetriebe, Zugmittelgetriebe,
Druckmittelgetriebe, Koppelgetriebe) kommen bei den gegenwärtig im Handel
verfügbaren
Insulinpens nicht zum Einsatz.
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Die
konstruktiven Lösungen
der starren und flexiblen Bauform sind sehr unterschiedlich und
vom Typ des Pens, d. h. wieder verwendbarer Pen oder Fertiggen,
abhängig.
Als Kolbenstangen kommen Gewindespindeln oder Zahnstangen bzw. Kombinationen
beider zum Einsatz. Beim Dosierwähler
wird mit Hilfe von Rastvorrichtungen ein der Dosis entsprechender
Drehwinkel voreingestellt und mit nachgeschalteten Schrauben- und Zahnradgetrieben
auf den Injektionsmechanismus übertragen
sowie in den Injektionshub transformiert.
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Die
Abgabe des Medikaments erfolgt durch Vorgabe eines Injektionshubs
und der resultierenden Verschiebung des Stopfens. Die abgegebene
Flüssigkeitsmenge
ist vom Injektionshub und dem Innendurchmesser der Ampulle abhängig. Zur
Vermeidung von Dosierfehlern sind entsprechend Herstellervorgaben
und der Norm EN ISO 11608 Luftblasen vollständig zu entfernen. Weiterhin
ist nach Abgabe der Flüssigkeit
eine hinreichend lange Wartezeit einzuhalten, um einen stationären Zustand,
d. h. Normaldruck der Flüssigkeit
und Relaxation des Stopfens in der Ampulle zu gewährleisten.
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Der
Vorratsbehälter
für das
Medikament (auch als Ampulle oder Kartusche bezeichnet) beeinflusst
den Aufbau und die Funktionsstruktur des Medikamentenstifts. Man
kann hierbei als Teilfunktionen unterschieden einmal eine Schutzfunktion
für das Medikament,
dann eine Förderfunktion
und schließlich
eine Kopplungsfunktion zum Injektionssystem des Medikamentenstiftes.
Die Schutzfunktion wird durch die Ampulle insgesamt, d. h. durch
Stopfen, Glaskörper
und Dichtscheibe realisiert. Die Förderfunktion für das Medikament
vermittelt der Stopfen, welcher mit Hilfe des Injektionsmechanismus
verschoben wird und eine Volumenänderung
in der Ampulle bewirkt. Die Kopplungsfunktion zum Injektionssystem
schließlich
wird durch Dichtmittel (z. B. Dichtscheibe) hergestellt.
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Bei
einem automatischen Medikamentenstift (z. B. automatischer Insulinstift
oder Insulinpen) wird die Injektionsenergie von einem Antrieb mit
nachgeordnetem Getriebe aufgebracht. Zusätzlich sind Energieversorgung
und Steuereinrichtung notwendig.
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Im
erfindungsgemäßen Injektionsmechanismus
erfolgt die Förderung
des Medikaments (z. B. durch Insulin) nicht über die Verschiebung des Stopfens
mittels eines Injektionsmechanismus sondern über die Einführung einer
Pumpvorrichtung. Die Pumpvorrichtung wird zwischen Ampulle und Injektionssystem
eingefügt
und ist mit entsprechenden Schnittstellen zu versehen.
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Die
Pumpvorrichtung kann mit einer Flusssensorik versehen werden. Sie
steht in direktem Kontakt zum Medikament z. B. Insulin, woraus sich
zusätzliche
Anforderungen wie verminderte Keimzahl, Sterilität, Biskompatibilität u. a.
ergeben können.
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Bei
Anwendung dieses Funktionsprinzips ändern sich im Vergleich zu
einem herkömmlichen Medikamentenstift
zur Injektion (z. B. einen Insulinpen) zahlreiche Zustandsgrößen z. B.
der (Flüssigkeitsdruck
im Medikamentenbehälter)
da beim Heraussaugen des Medikaments ein Unterdruck entsteht.
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Insulinampullen
dienen als Primärpackmittel für das Medikament
und müssen
hohe Standards erfüllen.
Dies betrifft die Maßhaltigkeit
der Ampulle im Hinblick auf die Dosiergenauigkeit und Kompatibilität mit anderen
Komponenten. Die Norm EN ISO 11608-3 greift diese Forderungen auf
und beschreibt die grundlegenden Gesichtspunkte und den geometrisch-stofflichen
Aufbau, ohne die Ampullengestaltung unnötig einzuschränken. Ebenso
muss die pharmazeutische Dichtigkeit der Ampulle gewährleistet sein.
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Die
Ampullen bestehen aus mehreren Teilkomponenten. Die wichtigste ist
der Zylinder aus pharmazeutischem Glas mit einer hohen Neutralität und chemischen
Beständigkeit
gegenüber
dem Insulin. Vor der Befüllung
wird die Oberflächenqualität des Zylinders
durch Silikonisierung verbessert. Diese Oberflächenvergütung verringert die Gleit-
und Losbrechkräfte
des Stopfens, erhöht
die Dosiergenauigkeit und verringert das Herauslösen von Glasbestandteilen bei
langer Lagerzeit. Der Grad der Silikonisierung korreliert dabei
mit der Höhe
der Reibkräfte des
Stopfens, wobei ein Grenzwert durch die Sensibilität des Insulins
gegenüber
dem Silikon gesetzt wird.
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Die
Ampulle wird beiderseitig durch elastomere Verschlussteile, den
Stopfen und die Dichtscheibe, abgedichtet. Entscheidend sind dabei
die nachgewiesene mechanische Dichtigkeit bei verschiedenen Drucksituationen
sowie die mikrobiologische Dichtigkeit gegenüber Keimen in Langzeitversuchen.
Wichtig sind weiterhin die maximal vertretbaren Stopfenkräfte und
die Anzahl von Durchstichen der Dichtscheibe mit einer Kanüle.
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Pennadeln
sind sterile Einwegprodukte, die zum Einsatz kommen, um das Insulin
aus der Ampulle in das Zielgewebe zu leiten. Sie unterliegen ebenso
wie Ampullen strengen Anforderungen, da erst durch das Zusammenspiel
beider Komponenten die eigentliche Funktionalität des Insulinpens erzielt wird. Die
Nadel besteht aus einer beiderseitig geschliffenen Kanüle, die
in einem Ampullenansatzstück
eingefasst ist. Optimierte Kanülenschliffe
ermöglichen dem
Patienten ein weitgehend schmerzfreies Einstechen in das Zielgewebe
und verursachen beim Wiederrherausziehen nur geringe Gewebeschädigungen.
Ebenso wird die Ampullendichtscheibe ohne starke Fragmentation durchbohrt.
Dies ist eine zwingende Vorraussetzung, da auch bei regelmäßigem Wechsel
der Nadel die Dichtigkeit der Ampulle gewährleistet werden muss. Das
Ampullenansatzstück sorgt
für einen
festen Sitz auf dem Insulinpen.
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Auch
wenn Pennadeln nach zwei- bzw. mehrmaligem Gebrauch für das Auge
kaum sichtbare Abnutzungserscheinungen aufweisen, sollten sie dennoch
nach jeder Injektion aus Gründen
der Sterilität
gewechselt werden. Zudem kann auskristallisiertes Insulin die Nadel
verstopfen. Fernerhin gelangt bei Temperaturschwankungen Luft in
die Ampulle, die gleichermaßen
Dosierfehler verursacht. So bewirkt bereits ein Temperaturwechsel
von 15 K, dass bis zu 15 μl
Luft in die Ampulle eintreten.
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Die
Mikrofluidik ist ein Teilgebiet der Mikrosystemtechnik und umfasst
Entwurf, Herstellung, Anwendung und Untersuchung von Mikrosystemen,
die Fluidmengen in Kanalquerschnitten mit Abmessungen von 1 μm bis 1 mm
manipulieren und behandeln. Mikrofluidische Systeme kommen in der
Medizintechnik, der Biochemie, der chemischen Verfahrenstechnik
und Analytik sowie der Mirkoreaktionstechnik zum Einsatz. Diese
Mikrosysteme können
dabei Abmessungen im Millimeter- und Zentimeterbereich haben, da
für praktische
Anwendung die Fluidmenge und nicht die Größe des mikrofluidischen Systems von
Bedeutung ist. Zudem weisen solche Systeme aufgrund geringer Fluidmengen
und oftmals kleiner Systemgrößen bedeutende
Unterschiede gegenüber konventionellen
fluidischen Systemen auf. Mit der Miniaturisierung ändert sich
das Verhalten der Fluidströmung,
da oberflächengebundene
Effekte sowie elektrostatische und elektrokinetische Kräfte dominieren.
daher sind neue Herangehensweisen für Entwurf, Herstellung und
Charakterisierung von mikrofluidischen Komponenten, z. B. Mikropumpen
und Sensoren, notwendig. Infolge konstanter Energiedichte der Aktuatoren
sinkt deren Abgabeleistung, sodass diese nicht mit der von herkömmlichen
Komponenten im Makrobereich vergleichbar sind. Aus diesem Grund
werden häufig
externe Aktuatoren eingesetzt, welche die Abmessungen des Gesamtsystems
mitunter erheblich vergrößern. Weiterhin
begrenzen Physik und Chemie der zu transportierenden Teilchen und
Moleküle
die Miniaturisierung mikrofluidischer Komponenten.
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Mikropumpen
haben die Aufgabe, kleinste Flüssigkeitsmengen
bei gleichzeitig niedrigen Herstellungskosten und geringen Außenabmessungen zu
dosieren. Durch die Miniaturisierung der Pumpe werden physikalische
Effekte genutzt, die in der makroskopischen Technik nur Begleiterscheinungen sind.
Infolgedessen lassen sich die Pumpen in zwei Gruppen einteilen,
solche mit angepasstem makroskopischen, sowie mit neuartigem mikroskopischem Wirkprinzip.
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Ein
großer
Anteil an derzeit erhältlichen
bzw. im Funktionsmusterstadium befindlichen Pumpen haben Mikroverdrängerpumpen.
Dies ist hauptsächlich
durch die Anforderungen bei der Integration in ein fluidisches Gesamtsystem
begründet.
Neben maximaler Förderleistung
bzw. maximalem Förderdruck zählen unter
anderem die kostengünstigere
Herstellung, reproduzierbare und stabile Fördereigenschaften, einfaches
Befüllen
sowie Robustheit gegenüber Störeinflüssen zu
wichtigen Auswahlkriterien. Aus Gründen der Übersichtlichkeit und der Relevanz
für diese
Arbeit wird im nachfolgenden Teil nur auf den Aufbau und die Wirkungsweise
der Mikroverdrängerpumpen
eingegangen. Diese bestehen im wesentlichen aus drei Einheiten,
einer Pumpenkammer, einem Aktuator zum Bewegen des Fluids und einer Ventileinheit
zur Steuerung der Flussrichtung. Der Pumpenvorgang unterteilt sich
in zwei Phasen. In der Ansaugphase vergrößert der Aktuator das Kammervolumen,
es entsteht ein Unterdruck, und das Fluid wird durch den Einlass
angesaugt. In der Verdrängungsphase
bewegt sich der Aktuator entgegengesetzt und verkleinert das Volumen
der Pumpenkammer. Das Fluid wird durch den Auslass aus der Pumpe
gepumpt. Die Ventileinheit stellt während des gesamten Vorgangs
einen gerichteten Flüssigkeitsstrom
her.
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Das
Aktuatorprinzip und der Aufbau der Ventileinheit werden von den
geforderten Pumpenparametern, d. h. der Pumpenleistung, dem Herstellungsprozess,
den Fluideigenschaften, der Energieversorgung und der erlaubten
Baugröße wesentlich
bestimmt. Beide Funktionseinheiten sind aufeinander abgestimmt und
beeinflussen die Betriebseigenschaften der Pumpe.
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Wichtige
Kenngrößen zum
Vergleich und zur Auswahl der Mikropumpen sind die maximal erreichbaren
Werte von Förderdruck
bzw. Förderrate.
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Sensoren
formen physikalische, chemische oder biologische Messgrößen in elektrische
Messsignale um, die mit den Messwerten in eindeutigen oft aber nicht
notwendigerweise linearen Zusammenhängen stehen. Mikrofluidische
Sensoren unterteilen sich im Wesentlichen in zwei Gruppen. Durchflusssensoren
dienen zum Erfassen der Volumen- bzw. Stoffmenge pro Zeiteinheit,
welche den betrachteten Rohrquerschnitt passiert. Mit Hilfe einer
Integrationseinrichtung kann das Gesamtvolumen ermittelt werden,
was vor allem für
Dosieraufgaben von Bedeutung ist. Chemische Sensoren hingegen detektieren
das Vorhandensein bzw. die Konzentration verschiedener Stoffe, Moleküle oder
Ionen in dem Fluid, z. B. Sensoren zur Bestimmung des pH-Wertes.
Im Hinblick auf das Ziel der vorliegenden Arbeit beschränken sich
die nachfolgenden Erläuterungen
jedoch auf die Durchflusssensoren.
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Durchflusssensoren
können
mit Hilfe verschiedener physikalischer Gesetzmäßigkeiten realisiert werden,
die bereits in makroskopischen Anwendungen oder erst durch die Miniaturisierung
nutzbar sind. Abhängig
von der Messmethode kann man Flussraten im Bereich von wenigen Nanolitern
bis hin zu einigen Millilitern pro Minute messen.
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Bei
einem thermisch betriebenen Flusssensor wird ein Temperatursignal
mit einem Heizelement in den Flüssigkeitsstrom
eingespeist und durch einen Temperatursensor wieder detektiert.
Anhand der gemessenen Signalablaufzeit und der zurückgelegten Strecke
kann daraus die Strömungsgeschwindigkeit berechnet
werden.
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Diabetes
mellitus ist eine Erkrankung, bei der der Körper selbst keine oder nicht
mehr ausreichende Mengen an Insulin produzieren bzw. adäquat verwenden
kann. Insulin wird benötigt,
um Zucker aus dem Blut in die Körperzellen
zu transportieren. Dar Blutzuckerspiegel wird ständig in engen Grenzen konstant
gehalten (60-100 mg % bzw. 3,33-5,55 mmol/l). Dies erfolgt durch
das Zusammenspiel der beiden Hormone Insulin und Glucagon.
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Die
Diagnose von Diabetes mellitus erfolgt nach Blutentnahme mittels
entsprechender Laborgeräte.
Es muss mindestens zweimal zu unterschiedlichen Zeitpunkten ein
erhöhter
Blutzuckerwert nachgewiesen werden, um die Diagnose zu erhärten.
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Von
Diabetes mellitus spricht man, wenn der Glukosewert gemessen im
Blutplasma in wenigstens einem der angeführten Fälle den angegebenen Wert übersteigt:
- a) Nüchternblutzucker – 7,0 mmol/l,
bzw. 126 mg/dl
- b) Blutzucker zwei Stunden nach Gabe von 75 mg Glukose (oraler
Glukose-Toleranztest) – 11,1 mmol/l
bzw. 200 mg/dl
- c) Blutzucker 11,1 mmol/l bzw. 200 mg/dl verbunden mit starkem
Durst (Polydipsie), häufigem Wasserlassen
(Polyurie) oder Gewichtsverlust.
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Unbehandelt
führt Diabetes
zu erhöhten Blutzuckerwerten,
die zu verschiedenen Symptomen und Spätfolgen führen können wie beispielsweise Polyneuropathie,
Mikroangiopathie, Makroangiopathie, Retinopathie, Nephropathie und
anderen. Das Risiko von diabetischen Spätschäden ist umso geringer, je niedriger
die nichtenzymatische Glykierung der Erythrozyten (HbA1c-Wert) ist
Diabetisches Koma ist eine lebensgefährliche Akutkomplikation von
Diabetes. Der Blutzuckerwert kann dabei über 1000 mg/dl erreichen einhergehend
mit einer starken Übersäuerung des
Blutes (metabolische Azidose). Diabetisches Koma kann unter anderem
ausgelöst werden
durch Infekte, Aufnahme von zu viel Kohlehydraten, Alkoholmissbrauch
oder falsche Dosierung des Insulin.
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Man
unterscheidet den Typ 1 Diabetes von Typ 2 Diabetes. Beim Typ 1
Diabetes liegt von Anfang an ein absoluter Insulinmangel vor, der
nur mit Insulingabe behandelt werden kann.
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Der
Typ 2 Diabetes ist gekennzeichnet durch eine verminderte Insulinempfindlichkeit
und einen relativen Insulinmangel. Typ 2 Diabetes lässt sich
meist zunächst
mit diätetischen
Maßnahmen
und Tabletten behandeln. Häufig
wird im Verlauf der Erkrankung eine Insulin-Substitution nötig.
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Der
Typ 2 Diabetes ist vorwiegend in den industrialisierten Ländern eine
wert verbreitete Krankheit geworden. Als Hauptursache gelten Überernährung, Bewegungsmangel
und Übergewicht.
Dem Typ 2 Diabetes lässt
sich durch Bewegungs-Training und diabetische Maßnahmen, insbesondere auf Gewichtsreduktion
abzielend, wirksam entgegenwirken. Daneben können im Falle des Typ 2 Diabetes
orale Antidiabetika wie z. B. Acarbose, Biguanide, Sulfonylharnstoff,
Glitazon und andere eingesetzt werden. Die Therapie, unter Verwendung
von Insulin wird erforderlich, wenn mittels der genannten Maßnahmen der
Blutzuckerspiegel nicht mehr mit ausreichender Nachhaltigkeit im
oder nahe dem Normbereich gehalten werden kann.
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Zur
Insulintherapie stehen verschiedene Insuline zur Verfügung. Man
unterscheidet gewöhnlich nach
Wirkdauer oder chemischer Struktur. Ein Analoginsulin weist im Vergleich
zu Humaninsulin an einzelnen Positionen unterschiedliche Aminosäuren auf. Dadurch
können
sich die Eigenschaften ändern.
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Zu
den schnellwirksamen Insulinen rechnet man das Humaninsulin sowie
verschiedene schnell und kurz wirksame Insulin-Analoga wie Glulisin
(Handelsname: Apidra), Lispro (Handelsname: Humalog) und Aspart
(Handelsname: Novo Rapid).
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Langsam
wirkende oder Verzögerungsinsuline
sind das NPH-Insulin (durch Neutral Protamin Hagedorn verzögert wirkendes
Humaninsulin), Zinkinsuline und verschiedenen Insulin-Analoga wie
Glargin (Handelsname: Lantus) und Detemir (Handelsname: Levemir).
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In
der Insulintherapie werden außerdem
Mischinsuline und neuerdings inhalative Insuline verwendet.
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Mischinsuline
bestehen aus einem schnellwirksamen Insulin und einem Verzögerungsinsulin
in verschiedenen Mischungsverhältnissen. Üblich sind Mischungen
von 10/90 %, 25/75 %, 30/70 %, 50/50 %. Eine Insulintherapie muss
immer von regelmäßigen Bestimmungen
des Blutzuckerspiegels begleitet werden.
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Bei
der konventionellen Insulintherapie wird zu festgesetzten Zeiten
eine bestimmte Menge Mischinsulin gespritzt. Die intensivierte konventionelle Insulintherapie
kommt überwiegend
bei der Therapie von Typ-1-Diabetikern zum Einsatz. Hierbei wird
eine Grundversorgung über
ein Verzögerungsinsulin
(Basis) gewährleistet
und zusätzlich
zu den Mahlzeiten ein schnellwirksames Insulin (Bolus) gegeben.
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Die
kontinuierliche subkutane Insulininfusion mittels einer Pumpe kommt überwiegend
für Typ-1-Diabetiker
in Frage. Das Insulin wird nicht gespritzt sondern von einer kleinen
Pumpe in den Körper
geleitet. Die Pumpe befindet sich dauernd am Körper. Das Insulin wird über einen
Katheter mit Kanüle
zugeführt.
Die Insulinpumpe gibt gewöhnlich schnell
wirkendes Insulin in kleinen gleichmäßigen Abständen über einen längeren Zeitraum ab.
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Glucagon-like-Reptid
1 (GLP1) zählt
neben Glucose-dependant insulinotropic peptid (GIP) zu den wichtigsten
Vertretern der Inkretine. Inkretine werden als Hormone im Darm gebildet
und regulieren unter anderem den Blutzuckerspiegel durch Anregung
der Insulin-Ausschüttung
im Pankreas.
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Die
Menge der gebildeten Darmhormone ist abhängig von der oral aufgenommenen
Menge an Kohlenhydraten. Der Spiegel an GLP1 steigt nach oraler
Glukose-Aufnahme sehr viel stärker
als nach der intravenösen
Gabe von Glukose. Mit Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass
die intravenöse
Infusion und die subkutane Injektion von GLP1 bei Typ 2-Diabetikern
in vielen Fällen
zu einer kompletten Normalisierung des Blutzuckerspiegels führt. Problematisch
ist, dass GLP1 innerhalb sehr kurzer Zeit durch Dipeptidylpeptidase
IV (DPP-IV) inhibiert wird. Eine subkutane Injektion von GLP1 kann
nur über
ca. 1-2 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen aufrechterhalten.
Eine Lösung
in Richtung nachhaltiger Wirkung von GLP1 könnte bei der Entwicklung länger wirksamer
GLP-Analoga oder auch der Hemmung von DPP-IV durch Arzneimittel
zu finden sein.
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Wachstumshormone
sind Substanzen, die bei Menschen, Tieren und Pflanzen das Wachstum stimulieren.
Man kennt beispielsweise das Somatotropin (Mensch), das bovine Somatotropin
(Rind) und Auxin sowie Gibberellsäure (Pflanze).
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Somatotropin
(STH) ist auch unter den Bezeichnungen Human Growth Hormone (HGH), Growth
Hormone (GH) oder Wachstumshormon (WH) bekannt. STH ist ein Peptidhormon
mit 191 Aminosäuren.
Die Bildung erfolgt im Hypophysenvorderlappen unter Regulierung
des Somatotropin-releasing-Faktor (SRF; GHRH; GRF) aus dem Hypothalamus.
STH ist für
ein normales Längenwachstum unbedingt
erforderlich. Bei verminderter Produktion oder einem verminderten
Ansprechen der Zellen auf STH kommt es zu einem Kleinwuchs. Bei
einer Überproduktion
kommt es zu Riesenwuchs bzw. Akromegalie.
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Kleinwuchs,
der durch Mangel am Wachstumshormon verursacht ist, wird seit einigen
Jahren durch Gabe von STH behandelt. Die Gewinnung erfolgte zuerst
aus Hypophysen von Toten, bevor das STH seit 1985 gentechnologisch
hergestellt werden konnte.
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Interferone
werden als Gewebehormone von menschlichen oder tierischen Leukozyten,
Fibroblasten oder T-Lymphozyten gebildet. Ein Interferon ist ein
Protein oder Glykoprotein mit einer immunstimulierenden (z. B. antiviral)
oder antihormonen Wirkung. Man unterteilt die Interferone in Alpha-Interferone,
Beta-Interferone und Gamma-Interferone.
Interferone sind von verschiedenen Herstellern gegen Indikationen
wie Viruserkrankungen (z. B. SARS), Krebs, multiple Sklerose, Hepatitis
B/C, Hepatitis C erhältlich.
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Bei
einem Impfstoff handelt es sich um eine biologisch oder gentechnisch
hergestellte Zusammensetzung enthaltend unter anderem einzelne Proteine
und/oder RNA bzw. DNA Bruchstücken und/oder
abgetötete
oder abgeschwächte
Erreger (z. B. Influenza, SARS, Pockervirus, Erreger von Masern,
Mumps, Röteln,
Kinderlähmung,
Erregerdes Keuchhustens).
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Man
kennt Lebendimpfstoffe (z. B. Kuhpocken), attenuierte Lebendimpfstoffe
mit abgeschwächten
Viren oder Bakterien (z. B. MMR-Impfstoff; Gelbfieber, Kinderlähmung) und
Totimpfstoffe mit inaktivierten oder abgetöteten Viren oder Bakterien
bzw. deren Bestandteilen (z. B. Influenza, Cholera, Beulenpest,
Hepatitis A).
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Heparine
sind therapeutisch eingesetzte Substanzen zur Hemmung der Blutgerinnung.
Heparine bestehen aus jeweils abwechselnden Folgen von D-Glucosamin
und D-Glucuronsäure bzw.
L-Iduronsäure.
Kettenlängen
bestehend aus 5 Einheiten können
bereits gerinnungshemmend sein.
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Die
Polysaccharidketten haben meist ein Molekülgewicht zwischen 4000 und
40000. Neben unfraktionierten Heparinen kommen auch niedermolekulare
fraktionierte Heparine mit einem Molekulargewicht von ca. 5000 zum
Einsatz. Heparine werden nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert,
sonder müssen
parenteral appliziert werden. Heparine wirken über die Bindung an Antitrhombin
III und eine dadurch beschleunigte Inaktivierung von aktivierten
Gerinnungsfaktoren.
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Lovenox
(auch bekannt als Clexane) ist eine kommerziell erhältliche
Arzneimittelzubereitung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff
Enoxaprin-Natrium.
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Der
Wirkstoff zählt
zu den niedermolekularen Heparinen mit einer linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung
und einer konstant hohen Bioverfügbarkeit.
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Indikationsgebiete
von Lovenox sind die Primärprohylaxe
tiefer Venenthrombosen, die Therapie tiefer Venenthrombosen mit
und ohne Lungenembolie, die Therapie von instabiler Angina pectoris
und des so genannten Nicht-Q-Wellen Herzinfarkts sowie der Thromboseprophylaxe
und Gerinnungshemmung während
der Hämodialyse.
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Beispiel
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Die
folgenden Ausführungen
beschreiben anhand ausgewählter
Beispiele Aufbau, Funktionsweise und Test einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
im Zusammenhang eines automatischen Insulinstifts (= Insulinpen).
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Die
zentrale Komponente des Pens bildet dabei die Pumpvorrichtung, welche
das Insulin aus der Ampulle heraussaugt und durch die Nadel in das Zielgewebe
injiziert. Diese Vorrichtung kommt in unmittelbaren Kontakt mit
der Flüssigkeit.
Die Insulindosierung soll mit Hilfe eines Sensor erfolgen. Bei diesem
Konzept ist die Verwendung der Ampullen und der Pennadeln vorgegeben,
sodass die Betriebseigenschaften der Pumpvorrichtung an diese Komponenten
anzupassen sind. Wichtige Parameter zur Dimensionierung sind der
erzeugbare Ansaug- bzw. Gegendruck bei einer konstanten Förderrate.
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Zunächst werden
die im Hinblick auf das Lösungskonzept
relevanten Ampulleneigenschaften ermittelt. Der Kern der Untersuchung
ist der erforderliche Ansaugdruck zum Fördern des Insulins, hervorgerufen
durch die Reibung zwischen Glaszylinder und Stopfen. Sofern möglich, sollen
dabei auch Vorschläge
für die
Optimierung des Pumpvorganges bei dem zu entwickelnden Pen unterbreitet
werden. Anschließend
ist der Druckabfall beim Pumpen des Insulins an repräsentativen
Pennadeln zu ermitteln. Aufbauend auf diesen Untersuchungsergebnissen
ist ein Wirkprinzip für
die Pumpvorrichtung auszuwählen und
anschließend
bei einem Funktionstest die Eignung nachzuweisen. Kriterien sind
neben der Pumpleistung auch die Auswechselbarkeit, die Einhaltung der
medizinischen Anforderungen und die Miniaturisierbarkeit. Die Untersuchungen
eines Sensorprinzips zur Erfassung des Insulinstromes bilden den
Abschluss des Kapitels.
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Ampullen
und die Injektionsnadel bilden eine angepasste Funktionseinheit
zur Abgabe des Insulins. In Abhängigkeit
von der Stopfengeschwindigkeit und dem Pennadeldurchmesser entsteht
bei Vorschub des Stopfens ein Kräftegleichgewicht
zwischen der Kolbenstangenkraft und der Summe der resultierenden
Kräfte
aus der Stopfenreibung und dem Flüssigkeitsdruck. Die Stopfenposition
und Vorschubgeschwindigkeit sind jederzeit, bei Vernachlässigung
der Stopfenkompressibilität,
durch die Kolbenstangenposition bestimmt. In der Ampulle entsteht
dabei durch die Volumenreduzierung ein Überdruck, welcher die Flüssigkeit
durch die Pennadel pumpt.
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Finden
die Ampullen jedoch bei dem erfindungsgemäßen Wirkprinzip ihre Anwendung, ändern sich
die Zustandsgrößen im System.
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Folgende Randbedingungen sind zu beachten:
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Beim
Heraussaugen der Flüssigkeit
entsteht ein Unterdruck in der Ampulle. Der Unterdruck, auch als
Relativdruck bezeichnet, ist bei äußerem Normaldruck theoretisch
auf 101,03 kPa begrenzt. Die maximal wirkende Stopfenkraft ist durch
diese Druckdifferenz auf etwa 7,3 N limitiert.
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Bei
Freisein der Ampulle von Luftblasen ist die Stopfengeschwindigkeit
ausschließlich
von der Stopfenreibung und dem Ansaugdruck abhängig. Im Bereich der Startreibung
kann diese selbst bei hohem Ansaugdruck gering sein.
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Bei
Freisein der Ampulle von Luftblasen ist die Förderrate von der Stopfengeschwindigkeit
abhängig
und variiert dementsprechend.
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Der
Druckabfall an der Pennadel hat bei diesem Wirkprinzip keinen Einfluss
auf die Vorgänge
in der Ampulle.
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Die
in der Flüssigkeit
gelöste
Luft kann durch den Unterdruck ausgasen. Vorhandene Luftblasen erfahren
in Abhängigkeit
vom Flüssigkeitsdruck
eine Volumenvergrößerung.
Ein sehr hoher Ansaugdruck könnte
bei Erreichen des Dampfdruckes zu Kavitation führen. Dies ist unbedingt zu
vermeiden.
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Bei
den Untersuchungen zum Ansaugvorgang sind sowohl der Flüssigkeitsdruck
als auch die Stopfenposition messtechnisch zu erfassen. Sie sollen
Auskunft über
die Eignung der Ampullen für
dieses Wirkprinzip geben. Ebenso sind Aussagen zur notwendigen Ansaugleistung
der Pumpvorrichtung bzw. zur Optimierung des Ansaugvorgangs zu treffen.
Bedeutung haben insbesondere die Aspekte der elastomeren Stopfenreibung
im Bereich der Start- und Gleittreibung. Die Untersuchungen sind
an einer hinreichend großen
Anzahl bzw. mit Ampullen verschiedener Chargen durchzuführen, um
aussagekräftige
Resultate zu erhalten.
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Der
Messplatz besteht aus den vier Hauptkomponenten, Spritzenpumpe,
Drucksensor, optischer Sensor und Messrechner mit der Software LabView
(Bild 6.1). Die Spritzenpumpe der Fa. TSE GmbH, Modell 540060 ist über einen
Schlauch und eine Injektionsnadel mit der Ampulle verbunden und kann
mit Hilfe des Rechners programmiert und gesteuert werden. Sie ist
für den
Saug- und Druckbetrieb ausgelegt und erzeugt Förderraten in einem festgelegten
Bereich. Zur Erfassung des Flüssigkeitsdruckes
durchsticht ebenfalls ein mit Schlauch und Injektionsnadel versehener
Drucksensor der Fa. Aktiv Sensor, Model AUS + 1.0 bar die Dichtscheibe der
Ampulle. Bei korrekter Befüllung
ist der Flüssigkeitsdruck
relativ zum Luftdruck in der Ampulle messbar, da keine Flüssigkeitsströmung im
Schlauch stattfindet und der Kapillardruck in der Injektionsnadel vernachlässigbar
ist. Zur Ermittlung der Stopfenposition findet ein Zeilensensor
der Fa. TAOS Inc., ModelTSLR1410R Anwendung. Dieser ist parallel zur
Ampulle angeordnet und hat eine Auflösung von 400 dpi. Beim Durchleuchten
mit parallelem Licht und Abschirmen der Ampulle vom Umgebungslicht
detektiert dieser das Schattenbild des Stopfens. Ein Datenerfassungsprogramm
errechnet aus dem Schattenbild mit Hilfe spezieller Algorithmen
und Interpolation die Stopfenposition mit einer Genauigkeit von
bis zu 50 um. Der Messwert wird ebenso wie der Flüssigkeitsdruck
zur Weiteren Verarbeitung abgespeichert.
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Die
Versuchsdurchführung
erfolgt nach einem festgelegten Muster. Vor Beginn der eigentlichen
Messungen muss die Spritzenpumpe mit der gewünschten Pumpsequenz programmiert
werden. Die Sequenz kann sich aus der Entnahme einer oder mehrerer
Dosen mit Zwischenpausen oder unterschiedlichen Förderraten
zusammensetzen.
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Danach
ist der Messplatz mit einer neuen Ampulle zu bestücken. Anschließend werden
die mit Wasser befüllten
Schläuche
und die Spritzenpumpe auf Luftblasen untersucht und diese wenn notwendig entfernt.
Generell ist darauf zu achten, dass Totvolumen im System so gering
wie möglich
zu halten. Zum Schluss sind die fluidischen Verbindungen zur Ampulle
herzustellen Daraufhin kann die Messung gestartet werden. Zeitgleich
aktiviert der Messrechner die Spritzenpumpe und beginnt mit dem
Lesen der Sensorsignale. Das Messprogramm rechnet die Signale um
und speichert diese zeitabhängig
in einer Datei ab. zum besseren Verständnis bzw. Darstellen wird
der Flüssigkeitsdruck
stets relativ zum Luftdruck mit negativen Vorzeichen angegeben.
Der absolute Flüssigkeitsdruck
von beispielsweise 60 kPa in der Ampulle entspricht somit einem
positiven Relativdruck gegenüber
dem Normalluftdruck von rund 39 kPa.
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Zur
Untersuchung des Medikamentenbehälters
stehen vier Chargen mit jeweils 200 Ampullen, eine befüllt mit
destilliertem Wasser und drei mit Insulin Lantus Aspart (Bezeichnung:
1436, D029, D053) bereit. Auf diese Weise sollen Streuungen bei
der Befüllung
der verschiedenen Chargen erkannt sowie eine zuverlässige Gesamtaussage
getroffen werden können.
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Im
Rahmen der Messungen wurden insgesamt 44 Versuchsreihen durchgeführt. Die
Anzahl der untersuchten Ampullen beschränkte sich in Anbetracht der
Länge der
Versuchsdauer auf 10 bzw. 15 Stück
je Messreihe.
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Zu
Beginn der Messung steigt nach einer kurzen Anlaufzeit der Ansaugdruck
in der Ampulle an. Abhängig
von der Stopfenreibung erreicht dieser Maximalwerte von bis zu 93
kPa. Leckage im System und Ausgasen von Luftsauerstoff verringern
jedoch auch bei sehr fest sitzendem Stopfen einen weiteren Druckanstieg.
Neu entstandene bzw. bereits vorhandene Luftblasen dehnen sich aus.
Die Kraftentwicklung des äußeren Luftdrucks
setzt den Stopfen langsam in Bewegung. Nach Überwinden der Startreibung
erfährt
der Stopfen eine starke Beschleunigung und erreicht kurzzeitig eine
hohe Geschwindigkeit. Sie liegt um ein Vielfaches höher als
im quasistationären
Zustand der Gleittreibung. Dieser stellt sich nach Anpassen der
Stopfenbewegung auf die Förderrate
ein. Die Stopfengeschwindigkeit ist nunmehr konstant. Im Bereich
der Gleittreibung sind Druckschwankungen zu beobachten, die auf Änderungen der
Reibkraft zwischen Stopfen und Glaszylinder beruhen. Nach Abschalten
der Pumpe fällt
der Druck ab, und der Stopfen kommt zum Stillstand. In der Phase
der Auslaufreibung bildet sich ein Gleichgewicht zwischen Stopfen-
und Haftreifkraft aus.