BRPI0718233A2 - Sistema para dosagem de droga operado por microbomba - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA PARA DOSAGEM DE DROGA OPERADO POR MICROBOMBA".

A presente invenção refere-se a um dispositivo para injetar uma substância no corpo humano ou de um animal, onde o medicamento a ser injetado é removido de um reservatório por geração de uma pressão sub- atmosférica.

Muitas drogas farmacêuticas devem ser injetadas no corpo. Isso se aplica em particular àquelas que são inativas ou são de atividade crucialmente baixa em administração oral. Esses produtos farmacêuticos 10 incluem em particular as proteínas (tal como, por exemplo, insulina, hormô- nios do crescimento, interferona), carboidratos (por exemplo heparina), anti- corpos ou a maioria das vacinas. Seringas, canetas de medicamentos ou bombas de medicamentos são predominantemente usadas para injeção no corpo.

O aparelho para injeção de insulina convencional é a seringa de

insulina. Esta tem sido usada desde o início da terapia com insulina, mas nos últimos anos tem sido substituída em etapas pela introdução da caneta de insulina, especialmente na Alemanha. Apesar disso, as seringas são atu- almente insubstituíveis, por exemplo se uma caneta de insulina for perdida 20 ou defeituosa, e são usadas por muitos diabéticos em combinação com ca- netas de insulina. A liberdade da manutenção e a disponibilidade universal são vantagens, especialmente durante viagens.

As seringas de insulina diferem na sua designação e graduação de acordo com a concentração da insulina a ser usada, U40 ou U100. A in- 25 sulina pode ser tomada ou de ampolas ou ainda mais dos cartuchos preen- chidos para canetas de insulina. Isso torna possível misturar tipos diferentes de insulina e reduz o número de injeções necessárias. Um cuidado particular sobre as bolhas livres é necessário quando a insulina é puxada para a serin- ga. A dose de insulina diretamente visível que foi puxada para dentro torna 30 possível para o usuário facilmente checar a quantidade de insulina injetada. Apesar disso, a habilidade e o uso regular são necessários para uma admi- nistração livre de erros com seringas de insulina. Um aparelho de injeção adicional que é agora muito amplamente usado pelo mundo e especialmente na Europa e a caneta de insulina.

Esse aparelho médico que é do tamanho de uma caneta marca- dora foi desenvolvido no meio dos anos 80 e é empregado principalmente para terapia mais intensiva com insulina. Uma inovação substancial compa- rada com as seringas de insulina é seu uso de um recipiente de medicamen- to trocável. Esse recipiente, também chamado carpule ou cartucho, é preen- chido com insulina quando suprido pelo fabricante e é inserido na caneta de insulina antes do uso. Quando a caneta é operada, uma agulha perfura o disco de vedação do cartucho e executa a injeção parenteral da dose pré- selecionada na administração da insulina. Um mecanismo de injeção e de liberação gera durante a injeção um trajeto da injeção que avança um êmbo- Io ou rolha no cartucho e faz com que a dose pré-selecionada seja adminis- trada no tecido alvo. O mecanismo usualmente consiste em uma haste rígida do êmbolo com um comprimento total correspondendo ao trajeto da rolha no cartucho.

As canetas de insulina são divididas em umas descartáveis e reusáveis. No caso de umas descartáveis, o cartucho e o mecanismo de medição formam uma unidade pré-fabricada pelo fabricante e são descarta- 20 dos juntos depois do cartucho estar vazio. O reuso do mecanismo de medi- ção não é pretendido. Ao contrário das canetas pré-fabricadas, as canetas reusáveis fazem aumentadas demandas no usuário. Por conseguinte, quan- do o cartucho é trocado, a haste do êmbolo deve ser retraída para a posição de início. Isso ocorre, dependendo do modelo, por torção ou deslizamento 25 da haste do êmbolo enquanto simultaneamente aciona-se uma função espe- cial no mecanismo de medição. Isso deve ser realizado com muito cuidado pelo usuário porque podem ocorrer os maus funcionamentos, por exemplo, a aderência da haste do êmbolo, ocasionalmente devido ao uso diário e à alta tensão mecânica.

As canetas de insulina reusáveis são adicionalmente divididas

em canetas manuais e semi-automáticas. No caso de canetas manuais, o usuário exerce uma força com o dedo para acionar o botão de injeção e, por conseguinte, determina a duração e progresso da injeção. Ao contrário, com as canetas de insulina semi-automáticas, o uso é precedido por um tensio- namento manual de uma mola que armazena a energia necessária para a injeção. Na etapa de injeção real, a mola é liberada pelo usuário. A velocida- 5 de da injeção é fixada pela força da mola e não pode ser adaptada às ne- cessidades pessoais.

EP 1045146 descreve uma bomba de contagem médica em que uma bomba é anexada entre um recipiente para um medicamento líquido a ser administrado e uma linha de remoção. O sistema é usado para operar uma bomba de contagem médica que opera continuamente que é afixada ao corpo do paciente durante a operação.

Uma bomba de contagem médica é configurada para administrar um medicamento em forma solúvel continuamente por um período prolonga- do (por exemplo, de cerca de 10 minutos até diversas horas). Uma bomba 15 de contagem médica é para ser diferenciada aqui em particular de um dispo- sitivo de injeção tal como, por exemplo, uma seringa ou caneta de medica- mento tal como, por exemplo, uma caneta de insulina. Com uma caneta de medicamento, uma quantidade previamente fixada de um medicamento é administrada dentro de um curto tempo na região de, por exemplo, menos 20 do que 1 segundo, de 1 a 30 segundos, de 1 a 60 segundos até de 1 a 2 minutos.

A administração de medicamento contínua por meio de uma bomba de contagem médica tem a desvantagem que os problemas médicos podem ocorrer no local de entrada, por exemplo, através de reações de re- 25 jeição do corpo, contaminação do material ou ferimentos pela cânula, duran- te um tempo de entrada relativamente longo. A entrada de medicamento contínua exige um regime de tratamento diferente para uma doença do que uma entrada não contínua do medicamento. As bombas de insulina são ge- ralmente empregadas para a diabete tipo 1.

WO 2006/003130 descreve um dispositivo de injeção por meio

de um dispositivo de sucção em que a bomba de sucção é operada por uma força de mola mecânica. A transmissão mecânica não é, nesse caso, aces- sível para controlar, monitorar e processar o sinal por meio de componentes eletrônicos e software. O resultado disso é que uma droga farmacêutica po- de ser administrada somente no contexto mecânico. O uso de uma mola mecânica, além disso, leva a uma sacudidela rápida e, por conseguinte, re- sulta em injeção com dor.

No dispositivo de injeção de F2321903, a droga farmacêutica é removida do reservatório por pressão sub-atmosférica. A pressão sub- atmosférica é gerada por movimentos mecânicos de partes do aparelho em direção umas às outras. Esse aparelho é também submetido à faixa restrita 10 de aplicação de um sistema puramente mecânico. Além disso, as pessoas com a mobilidade ou força de músculo reduzida serão capazes de usar esse sistema somente muito restritamente ou de modo nenhum.

O dispositivo de acordo com a invenção pode, desse modo, ser empregado com muito mais flexibilidade em comparação com a técnica an- 15 terior conhecida, facilita crucialmente o processo de injeção para o paciente, pode ser adaptado de uma maneira simples para receber reservatórios de projeto inteiramente diferente (também de diferentes fabricantes), é acessí- vel para controlar e monitorar por sistemas eletrônicos, é adequado para aquisição de dados e troca de dados e pode ser operado mediante controle 20 remoto.

A invenção, por conseguinte, se refere a um dispositivo para in- jetar uma substância no corpo humano ou de um animal, compreendendo entre outras coisas

a) pelo menos um reservatório; e b) uma ou mais linhas de um escoamento de a); e

c) um mecanismo de bomba que é anexado entre um re- servatório de a) e uma linha de escoamento de b); e

d) um componente que é adequado para injeção e que é funcionalmente conectado a uma linha de escoamento de b);

em que o mecanismo de bomba é acionado por força motriz.

Um dispositivo consiste em um ou mais componentes e serve a um propósito médico particular, em particular injeção de uma substância no corpo humano ou de um animal. Um componente consiste em um ou mais elementos e serve para cumprir com uma função técnica ou não técnica. Uma função é técnica se ela se refere a uma transferência de força, traba- lho, energia, material (substância), dados e/ou sinais, a manutenção da es- 5 trutura e/ou forma ou a armazenagem de uma substância, ou armazenagem de informação. Uma função não é técnica se ela se refere à entrada ou saí- da de informação por ou para o usuário do dispositivo ou de uma substância por ou para o usuário do dispositivo.

Um dispositivo consiste em um ou mais componentes e serve a 10 um propósito médico particular, em particular injeção de uma substância no corpo humano ou de um animal. Um componente consiste em um ou mais elementos e serve para cumprir com uma função técnica ou não técnica. Uma função é técnica se ela se refere a uma transferência de força, traba- lho, energia, material (substância), dados e/ou sinais, a manutenção da es- 15 trutura e/ou forma ou a armazenagem de uma substância, ou armazenagem de informação. Uma função não é técnica se ela se refere à entrada ou saí- da de informação por ou para o usuário do dispositivo ou de uma substância por ou para o usuário do dispositivo.

Um componente pode ser, por exemplo, parte do aparelho técni- co que fornece uma função parcial em relação à função total do aparelho.

Um componente é, por exemplo, um reservatório. O reservatório pode ser um cartucho trocável compreendendo uma substância (em particu- lar um medicamento tal como, por exemplo, insulina). O cartucho trocável pode ser adequado, em particular, para uso em uma caneta de insulina ou 25 um outro dispositivo para injetar um medicamento no corpo humano ou de um animal. Um outro exemplo, de um componente técnico é um dispositivo para bombear ou uma bomba. Exemplos adicionais de componentes técni- cos são, em particular, seringas, agulhas, hastes de êmbolo, unidades de medição, mostradores mecânicos, tubulação, vedações, baterias, motores, 30 transmissões, mostradores eletrônicos, memórias eletrônicas ou controles eletrônicos. O significado de propósito em conexão com o dispositivo técnico é pretendido ser, em particular, o movimento de líquido de um lugar para outro. Um propósito é definido, por exemplo, movendo-se um volume líquido de um reservatório para uma linha de escoamento. O propósito pode tam- bém ser a injeção de um medicamento no corpo humano ou de um animal.

Um componente pode ser conectado de uma maneira técnica a 5 um ou mais outros componentes de modo a cumprirem juntos, com um pro- pósito. Uma conexão técnica é, por exemplo, uma conexão de componentes que é adequada para transmitir força, trabalho, energia, material (substân- cia), dados e/ou sinais. Os componentes podem ser conectados, por exem- plo, via um acoplamento mecânico, uma conexão mecânica fixada (colagem, 10 aparafusamento, rebitagem, via articulação ou o similar), uma roda dentada, um trinco, um dispositivo de travamento, um fio metálico, um guia de onda óptico, uma ligação de rádio, um campo eletromagnético, um feixe de Iuz ou o similar.

Um reservatório é distinguido pela conformação externa e um 15 volume interno presente nesse lugar e no qual uma substância, em particular um líquido, é confinada. No entanto, rotas de acesso para dentro do volume estão presentes e permitem a entrada e/ou remoção da substância. A con- formação externa pode ser produzida pelo processamento de vidro, metal (por exemplo, alumínio) ou plásticos. O acesso pode ser através de uma 20 membrana perfurável ou um fecho em rosca. Um reservatório é, por exem- plo, um cartucho de insulina para uso em uma caneta de insulina.

Uma injeção é a introdução de substâncias, em particular de lí- quidos, por meio de uma cânula juntas com uma seringa ou um dispositivo funcionalmente comparável tal como em particular uma caneta no corpo hu- 25 mano ou de um animal. Entre outras coisas, é conhecida a injeção subcutâ- nea, a intramuscular, a intravenosa, a intracutânea e a intra-articular. A inje- ção subcutânea ocorre embaixo da pele e é relativamente fácil de executar, não muito dolorida e pode ser empreendida pelo próprio paciente. A injeção intramuscular ocorre em um músculo. Uma vez que existem maiores riscos 30 nesse caso, tal como, por exemplo, ferimento periosteal doloroso, isso é u- sualmente empreendido por um staff médico. A injeção intravenosa ocorre seguindo a venipuntura diretamente através de uma veia. Em injeção intracutânea, uma droga farmacêutica é passada di- retamente sob a derme. Em injeção intra-articular, um líquido é injetado em uma junta. A injeção de uma substância no corpo humano ou de um animal é para ser distinguida, em particular, da introdução de uma substância atra- 5 vés de uma bomba de medicamento, uma infusão ou um outro tipo de su- primento contínuo ocorrendo por um certo tempo.

Um mecanismo de bomba é uma unidade funcional que consiste em um ou mais componentes técnicos para líquidos em movimento. O me- canismo da bomba no sentido da presente invenção pode ser composto de 10 pelo menos um componente de bombeamento e de pelo menos um compo- nente adicional que supre o componente de bombeamento com energia de acionamento ou pode consistir nele. Um componente de bombeamento é, por exemplo, uma bomba de tubulação, bomba de diafragma, bomba de en- grenagem ou uma bomba operada de modo piezelétrico. Um componente 15 adicional que supre o componente de bombeamento com energia de acio- namento pode ser, por exemplo, um motor elétrico.

Um mecanismo de bomba no sentido dessa invenção pode in- cluir pelo menos um componente de bombeamento e além disso, interfaces para esse componente de bombeamento, via o que um aparelho técnico ex- 20 ternamente presente para gerar força motriz pode ser conectado ao compo- nente de bombeamento ou via o que um aparelho técnico para gerar força motriz pode ser acoplado ao componente de bombeamento. Uma interface se relaciona nessa conexão em particular à conexão mecânica do eixo de acionamento de um aparelho técnico para gerar força motriz à parte do apa- 25 relho, que gera a ação de bombeamento, do componente de bombeamento, tal como, por exemplo, um acionamento da bomba por um motor elétrico. Tal interface também inclui suportes mecânicos e contatos elétricos possivel- mente requeridos ou contatos para transferir informação, dados e/ou sinais. Um aparelho tal como, por exemplo, um motor elétrico está externamente 30 presente se ele não é um constituinte do dispositivo desde o princípio, mas é, desse modo, fornecido subseqüentemente, de modo a ser mantido junto com o dispositivo, de uma maneira funcional via suas próprias interfaces a- nexadas ao dispositivo técnico. Um aparelho técnico para gerar força motriz tal como, por exemplo, um motor elétrico é funcionalmente conectado ao componente de bombeamento, por exemplo, uma bomba de tubulação, se o aparelho técnico e o componente podem ser distinguidos como unidades de 5 aparelho respectivamente separadas, por exemplo, por uma distância espa- cial entre os aparelhos. Isso não vigora no que diz respeito à conexão fun- cional, que pode ser mantida, por exemplo, por tubos, fios, acoplamentos de longa distância e o similar.

Um aparelho técnico para gerar força motriz, tal como, por e- 10 xemplo, um motor elétrico é acoplado ao componente de bombeamento, por exemplo, uma bomba de tubulação, se os dois aparelhos aparecem, depois da conexão via as interfaces, como um aparelho único, por exemplo, podem ser movidos somente simultaneamente e somente juntos como unidade montada.

A conexão do aparelho técnico para gerar a força motriz (por

exemplo, um motor elétrico) é funcionalmente conectada ao componente de bombeamento (por exemplo, uma bomba de tubulação) quando o movimen- to de acionamento do eixo de tal aparelho é convertido por membros de co- nexão técnica adequados do componente de bombeamento em uma ação 20 de bombeamento do componente de bombeamento. Os membros de cone- xão técnica adequada para tal conexão funcional são, por exemplo, ligações fixadas ou acoplamento liberáveis entre o eixo do aparelho técnico de pro- pulsão e o eixo do componente de bombeamento.

O mecanismo de bomba no sentido dessa invenção pode, em uma modalidade preferida, consistir em um componente de bombeamento que está presente junto com um componente fornecendo a energia de acio- namento em forma completamente integrada, tal como, por exemplo, na forma de uma bomba acionada por motor.

O componente de bombeamento de uma invenção como descri- to acima pode, em formas de acionamento preferidas, consistir em uma bomba de tubulação, uma bomba de diafragma ou uma bomba operada de modo piezelétrico. No entanto, é também possível além disso usar bombas fole, bombas de pistão, bombas de pistão giratório, bombas de disco rotati- vo, bombas de correia, bombas com parafuso excêntrico, bombas de propul- são e outras.

Um componente de bombeamento tal como, por exemplo, uma 5 bomba é uma máquina por meio da qual a energia presente em um líquido é aumentada pelo fornecimento de trabalho mecânico. Tanto a pressão do líquido é aumentada, quanto a energia cinética é também dada ao líquido. É, por conseguinte, possível, quando o equipamento técnico adequado é dis- ponível, para obter uma remoção dirigida do líquido. O trabalho mecânico 10 pode ser fornecido por máquinas projetadas para esse propósito, tais como, por exemplo, motores elétricos. Um motor elétrico pode converter trabalho elétrico ou químico com a ajuda de campos magnéticos em trabalho mecâni- co. Os motores elétricos podem ser operados com corrente direta, corrente trifásica ou corrente alternada.

Em uma modalidade preferida da invenção como descrito acima,

a força motriz para acionamento do componente de bombeamento é gerada por um motor elétrico. Tal força motriz pode, no entanto, também ser forne- cida, por exemplo, por um motor de célula solar, um mecanismo a gás, um motor operado por pressão a vapor, um motor operado por transformação de energia mecânica, ou o similar.

A fonte de energia preferivelmente usada para operar o compo- nente que supre a força motriz, em particular um motor elétrico, é uma bate- ria, um acumulador e/ou uma célula solar, e/ou uma corrente doméstica (se apropriado via um transformador).

Um acoplamento liberável e reconectável e/ou uma transmissão

para abaixar, elevar, sincronizar ou para transformar um tipo de movimento é inserido entre o componente de bombeamento e o componente para suprir o componente de bombeamento com força motriz.

Uma transmissão é pretendida significar um componente mecâ- nico por meio do qual um movimento giratório pode ser transmitido ou trans- formado. A transformação significa, por exemplo, a conversão de um movi- mento giratório em um movimento alternativo horizontal ou vertical. Elevar, abaixar e sincronização significa uma razão correspondente da entrada e saída de velocidades ou torques.

Em uma modalidade preferida da invenção na forma do disposi- tivo técnico como descrito acima, o reservatório tem uma parede externa 5 inflexível. Essa parede pode consistir, por exemplo, em vidro, metal, aço em particular, alumínio, titânio, ouro, prata, platina, em madeira, em plástico, em particular um policarbonato ou vidro acrílico, um material compósito compos- to de uma ou mais das substâncias previamente mencionadas, ou um outro material. Um reservatório no sentido dessa invenção é, em particular, uma 10 garrafa ou cartucho em que uma droga farmacêutica é armazenada ou pode ser armazenada. Os reservatórios desses tipos são obteníveis, por exemplo, como cartuchos de insulina para uso em canetas de insulina ou bombas de insulina de vários fabricantes (por exemplo, Sanofi-Aventis; Novo Nordisk; Eli Lilly) na marca de droga farmacêutica especialmente em farmácias.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, o reservatório

tem uma parede externa flexível. O líquido pode ser removido de tal reserva- tório com parede flexível, por exemplo, pela geração de uma pressão atmos- férica e, por conseguinte, fazendo com que o reservatório seja comprimido pela ação da pressão externa de ar ou da pressão em uma câmara pressuri- zada.

Em uma adicional modalidade preferida, o reservatório consiste em um recipiente e/ou cartucho em cada caso contendo ou adequado para armazenar um medicamento. Tal medicamento é preferivelmente insulina.

Um componente preferivelmente usado como linha de escoa- 25 mento de um reservatório é um que tem uma cavidade. Esse componente é alinhado com uma extremidade em direção ao reservatório e é conectado a ele, e é alinhado com uma outra extremidade em direção ao mecanismo da bomba e é conectado a ele. A conexão pode ser produzida por técnicas con- vencionais de conexão para peças de funcionamento tais como, por exem- 30 pio, colagem, soldagem, rebitagem, aparafusamento, grampeamento, rever- beração e outras técnicas. A linha de escoamento pode também ser formada de parte do reservatório por inserção de uma cavidade em tal parte e produ- zindo uma conexão de ajuste preciso para o mecanismo da bomba ou qual- quer adaptador necessário. A conexão de ajuste preciso pode ser efetuada através de uma conformação externa apropriada do reservatório.

A linha de escoamento pode, do mesmo modo, ser formada de 5 parte do mecanismo de bomba, por inserção de uma cavidade em tal parte e produção de uma conexão de ajuste preciso para o reservatório ou qualquer adaptador necessário. A conexão de ajuste preciso pode ser efetuada atra- vés de uma conformação externa apropriada do mecanismo de bomba. É também possível usar como linha de escoamento, por exemplo, uma estrutu- 10 ra tubular ou uma tubulação feita de metal, em particular aço, alumínio ou de plástico ou de um outro material.

A linha de escoamento tem uma cavidade interna que é adequa- da para remover um líquido do reservatório. A cavidade usualmente tem uma conformação cilíndrica. A conexão da linha de escoamento para o re- 15 servatório, para o mecanismo de bomba e quaisquer outros componentes é projetada para ser estanque a fluido até onde possível. A linha de escoa- mento é funcional quando a substância, em particular um líquido, pode ser removida do reservatório com ela.

Um componente para injetar uma substância como componente

do dispositivo de acordo com a invenção consiste em uma modalidade prefe- rida, em particular, de uma cânula.

Uma cânula é essencialmente uma agulha oca que é usualmen- te feita de metal (por exemplo, aço, aço inoxidável, ouro, prata, platina). A extremidade da cânula é freqüentemente afiada por esmerilhamento em 25 um ângulo. A cânula pode ser apontada e/ou afiada em uma extremidade e sem corte na outra extremidade, mas ela pode ser também apontada e/ou afiada em ambos os lados. A cânula tem em uma das duas extremidades uma conexão usualmente cônica feita de, por exemplo, plástico por meio do que a agulha oca pode ser disposta, por exemplo comprimindo ou aparafu- 30 sando em um aparelho médico tal como, por exemplo, uma seringa, uma caneta de medicamento, em particular uma caneta de insulina, um recipiente de medicamento ou uma bomba de medicamento. A cânula serve em intera- ção funcional com uma seringa, uma caneta, uma bomba ou um outro apare- lho médico adequado para esse propósito, para remover ou suprir um líquido de ou para o corpo humano ou de um animal.

O diâmetro da cânula (diâmetro externo) é usualmente estabele- cido em mm ou em calibre (calibre 18 = 1,2 mm; calibre 20 = 0,9 mm; calibre

21 = 0,8 mm; calibre 22 = 0,7 mm; calibre 23 = 0,6 mm; calibre 25 = 0,5 mm; calibre 27 = 0,4 mm). Um outro parâmetro para caracterizar a cânula é seu comprimento. Os comprimentos típicos de cânulas são 40 mm, 30 mm, 25 mm, 8 mm, 6 mm e outros comprimentos.

Em uma modalidade preferida da invenção, o dispositivo técnico

inclui pelo menos um componente eletrônico para checar, monitorar e/ou controlar o componente de bombeamento e/ou o componente que supre o componente de bombeamento com força motriz. Em uma adicional modali- dade preferida da invenção, o dispositivo técnico inclui um sensor de fluxo

para determinar a quantidade da substância que é removida do reservatório e/ou a quantidade usada para a injeção.

A invenção ainda se refere à produção de um dispositivo como descrito acima, onde

a) é fornecido um componente para receber um reservató-

rio;

b) é fornecido um reservatório. (Esse reservatório pode compreender uma droga farmacêutica em forma líquida, por exemplo, insuli- na. O reservatório pode, no entanto, também estar presente em forma vazi-

a);

c) é fornecida uma linha de escoamento do reservatório;

d) é fornecido um mecanismo de bomba;

e) é fornecido um componente para injetar uma substância;

f) é possivelmente fornecido um sensor de fluxo;

g) são possivelmente fornecidos componentes eletrônicos

para armazenagem e/ou processamento de dados e/ou transferência de da- dos;

h) os constituintes individuais como descritos em a) a g) são ligados para dar uma unidade funcional.

Um dispositivo técnico de acordo com a invenção é adequado, por exemplo, como constituinte de um aparelho que é adequado para injetar uma substância no corpo humano ou de um animal evitando o trato gastroin- testinal. É possível com tal aparelho administrar preferivelmente drogas far- macêuticas e em particular insulina.

A presente invenção adicionalmente se refere a um aparelho médico para injetar uma droga farmacêutica no corpo humano ou de um a- nimal, compreendendo, entre outras coisas, os seguintes constituintes de a) a f) ou que consistem completamente ou parcialmente dos seguintes consti- tuintes de a) a f):

a) um elemento de base para montar pelo menos um com- ponente adicional;

b) um componente para remover bolhas de ar do líquido pretendido para injeção;

c) um componente para prefixar a quantidade de líquido pretendido para injeção;

d) um componente para mostrar a quantidade de líquido pretendido para injeção;

e) um componente para iniciar a injeção do líquido;

f) um componente consistindo em um ou mais dos disposi- tivos técnicos de acordo com a invenção descrita acima.

Esse aparelho médico inclui em uma modalidade preferida pelo menos um dispositivo para armazenar e/ou processar dados e/ou sinais.

Esse aparelho médico inclui em uma adicional modalidade prefe-

rida, além disso, uma interface para transmitir dados e/ou sinais para e/ou de uma unidade técnica externa que é apropriadamente configurada para a ar- mazenagem e/ou processamento de dados e/ou de sinais. Tal unidade téc- nica externa pode consistir, por exemplo, em um PC junto com um software 30 instalado nele para a armazenagem e/ou processamento de dados e/ou de sinais que são transmitidos por um aparelho médico.

Tal aparelho médico compreende insulina, em uma modalidade preferida, em particular uma insulina de ação longa e/ou uma insulina de ação curta e pode, dessa maneira, ser empregado para injetar uma insulina, em particular uma insulina de ação longa e/ou uma insulina de ação curta.

Tal aparelho médico compreende em uma outra modalidade pre- ferida GLP-1 e pode, dessa maneira, ser empregado para injetar GLP-1. Tal aparelho médico compreende em uma adicional modalidade preferida Love- nox e pode, dessa maneira, ser usado para injetar Lovenox.

O aparelho médico de acordo com a invenção compreende uma droga farmacêutica tal como, em particular, insulina, por exemplo, em forma de ação longa ou de ação curta, GLP-1 ou Lovenox em um reservatório. As ditas drogas farmacêuticas, e todas as outras drogas farmacêuticas que po- dem ser injetadas por meio do aparelho de acordo com a invenção, estão nessa conexão presentes em solução ou, dependendo do comportamento de solubilidade da substância mediante diferentes condições de temperatura ou de pressão (por exemplo, condições de armazenagem), como suspensão ou parcialmente em forma líquida e parcialmente em forma sólida. A droga farmacêutica para injeção por meio do aparelho médico de acordo com a invenção pode também ser fornecida em um reservatório tendo duas ou mais câmaras separadas, onde uma câmara compreende a droga farmacêu- tica em forma sólida, e uma câmara adicional compreende um líquido tal como, por exemplo, água com ou sem adições tais como separadores, íons, preservativos, estabilizadores, ácidos, bases, álcoois, solventes orgânicos entre outras coisas. Antes da injeção da droga farmacêutica, ela é convertida em forma solúvel. Isso ocorre, por exemplo, através de um dispositivo que faz a separação das câmaras entre a droga farmacêutica em forma sólida e o líquido (por exemplo, água) permeável de modo que o líquido (por exem- plo, água) pode entrar em contato com a droga farmacêutica. A droga far- macêutica pode ser convertida na forma solúvel por medidas adicionais tais como vibração, agitação, movimento alternativo ou o similar através do mesmo dispositivo que faz a separação entre as câmaras permeáveis, ou por um outro dispositivo que é, por conseguinte, adequado, ou por ativação manual do usuário, antes dele ser então injetado. A invenção se refere em uma modalidade adicional à produção de um aparelho médico de acordo com a invenção, onde

a) é fornecido um elemento de base para montar pelo me- nos um componente adicional;

b) é fornecido um componente para remover bolhas de ar

do líquido pretendido para injeção;

c) é fornecido um componente para prefixar a quantidade do líquido pretendido para injeção;

d) é fornecido um componente na forma de um mostrador; e) é fornecido um componente na forma de um mecanismo

de liberação;

f) é fornecido pelo menos um dispositivo técnico de acordo com a invenção como descrito acima;

g) os constituintes individuais de a) a f) são montados para dar uma unidade funcional.

A invenção adicionalmente se refere ao uso de um aparelho mé- dico de acordo com a invenção para a profilaxia e/ou terapia de uma doença e/ou disfunção do corpo por meio de uma substância cuja atividade farmaco- lógica é diminuída ou perdida no trato gastrointestinal. Tal substância é, por 20 exemplo, uma proteína, um carboidrato, um ácido nucléico ou uma vacina. Exemplos de tais substâncias são insulinas, hormônios do crescimento, in- terferonas, interleucinas, citocinas, heparinas, anticorpos monoclonais, pato- genes atenuados de infecções virais (por exemplo, gripe) e outros.

O uso de um aparelho médico de acordo com a invenção se re- fere, entre outras coisas, ao tratamento de diabetes, à administração de in- sulina, GLP-1, uma interferona, hormônios do crescimento, heparina, Love- nox ou uma vacina.

Um aparelho médico no sentido dessa invenção é usado para a terapia do corpo humano ou de um animal, em particular, pelo suprimento de uma substância tal como, por exemplo, insulina ao corpo humano ou de um animal.

O suprimento de uma substância pode ocorrer por injeção tal como, por exemplo, por uma seringa ou uma caneta de medicamento, em particular uma caneta de insulina. O suprimento através de uma bomba de insulina difere do suprimento por injeção porque ocorre de uma maneira con- tínua e é para ser distinguido de uma injeção no sentido dessa invenção.

Um aparelho médico é em particular um aparelho para injetar a

substância no corpo humano ou de um animal. Além da seringa, é possível para tal aparelho para injeção ser uma caneta de medicamento tal como, por exemplo, uma caneta de insulina. As canetas de medicamento são adequa- das em várias formas e para vários propósitos e são obteníveis no mercado de vários fabricantes (por exemplo, Optiklick, Optipen, Optiset).

O elemento de base de um aparelho médico tal como, por e- xemplo, uma caneta de insulina é pretendido para significar seu invólucro externo, o qual também determina decisivamente a conformação. Essa con- formação pode ser, por exemplo, alongada, similar a uma caneta, oval, re- 15 donda, quadrada, retangular, na conformação de um cronômetro para prepa- ração de ovos, pode ser aberta articuladamente ou desmontável de maneira telescópica. O material do invólucro externo pode ser feito de um ou mais de plásticos, de vidro, metal, madeira ou cerâmica. A montagem de um compo- nente dentro ou sobre um elemento de base significa que esse componente 20 está presente no elemento de base ou anexado ao elemento de base no a- parelho médico resultante pronto para uso.

Toda caneta de insulina deve satisfazer numerosas exigências em relação à facilidade de operação de modo a tornar possível o uso seguro e livre de falha. A exigência básica é para a exibição da dose pré- 25 selecionada e da quantidade restante no cartucho. O ajuste da dose e a conclusão do processo de injeção devem, além do mais, ser tornados audí- veis, perceptíveis pelo toque e visíveis. Essa exigência de segurança surge em particular das limitadas capacidades de percepção de pacientes idosos de diabete tipo 2.

Além disso, as canetas de insulina com agulhas, também em-

pregadas para terapia com insulina são sistemas de injeção livres de agulha. Um exemplo atual do uso de sistemas de injeção livres de agulha é o siste- ma de injeção Injex de Rõsch AG. Com esse injetor, uma pressão extrema- mente alta é usada para disparar a insulina através de uma micro-agulha na camada adiposa da pele. Uma mola elástica que é tensionada manualmente antes da injeção armazena a necessária energia de injeção para esse fim. O 5 material injetado é nesse caso distribuído homogeneamente e conicamente no tecido adiposo.

Uma vantagem não desprezível desse aparelho é a injeção do medicamento livre de agulha, que em alguns pacientes reduz o limite de ini- bição psicológica para administração de insulina. Além disso, a injeção livre 10 de agulha impede infecção do local da perfuração. As desvantagens quando comparadas com canetas de insulina convencionais provaram ser a transfe- rência da insulina em cartuchos especiais, a massa comparativamente maior do aparelho, e a inclusão de adicionais acessórios para tensionar a mola.

As bombas de insulina diferem de seringas de insulina por se- rem sistemas de infusão completamente automáticos para contínua injeção de insulina subcutânea. Elas têm aproximadamente o tamanho de um paco- te de cigarros e são usadas permanentemente no corpo. A insulina de ação curta é injetada através de um cateter e uma agulha localizada na pele no tecido cutâneo, de acordo com o programa pré-estabelecido pelo paciente. A tarefa da bomba de insulina é imitar a produção contínua de insulina pelo pâncreas para reduzir o nível de glicose no sangue, mas sem ser capaz de regular a glicose no sangue com controle em arco fechado. Por causa do contínuo e adaptável suprimento de insulina, essas bombas têm vantagens em particular para pessoas engajadas em atividades esportivas e cuja rotina diária varia extremamente. É possível com a terapia com bomba de insulina compensar grandes variações da glicose no sangue, por exemplo, em diabé- . ticos com um pronunciado fenômeno de DAWN, que pode ser controlado somente com métodos convencionais com aumentado esforço. Uma desvan- tagem é que quando o suprimento de insulina é interrompido devido à falta de um reservatório de insulina no corpo humano, pode ocorrer um severo desarranjo metabólico. As bombas de insulina são disponíveis em várias configurações técnicas, e os aparelhos com recipientes similares a uma se- ringa se estabeleceram durante o desenvolvimento técnico. Em analogia às canetas de insulina com agulhas, a insulina está presente em um reservató- rio com rolha móvel. A última é movida por uma haste de êmbolo acionada por motor.

Devido à administração completamente automática e contínua

de insulina, as bombas são fornecidas com um grande número de sistemas de segurança de modo a proteger o usuário de mau funcionamento com sé- rias conseqüências. No entanto, isso não significa que o uso responsável e previdente do aparelho é desnecessário.

Sob o fundamento dos aparelhos de injeção atuais e adicional

desenvolvimento tecnológico em tecnologia médica e de micro-sistemas, existe uma tendência evidente para sistemas de medição de medicamento miniaturizados completamente automáticos. O desenvolvimento adicional- mente pode caminhar na direção de sistemas de medição de medicamento 15 implantáveis e extra-corpóreos. O objetivo das bombas de insulina implantá- veis é livrar o diabético da injeção diária de insulina sem a necessidade de usar um aparelho externo no corpo.

As canetas de insulina são concentradas nas características er- gonômicas e de segurança essenciais no padrão EN ISO 11608. Isso do 20 mesmo modo inclui as propriedades geométricas/materiais dos cartuchos de insulina e agulhas de caneta. O manuseio e a operação de uma caneta são, por conseguinte, substancialmente uniformes e independentes do modelo para o usuário.

Os conteúdos do padrão EN ISO 11608 onde isso se refere a canetas de insulina, cartuchos de insulina e agulhas são, desse modo, ex- pressamente incorporados na presente descrição a título de referência.

No projeto das canetas existem algumas diferenças considerá- veis a serem percebidas nas canetas dos vários fabricantes. As razões para isso são, por exemplo, a designação para diferentes grupos alvos (crianças, 30 pessoas idosas). Por causa das exigências do padrão EN ISO 11608, as diferenças são confinadas em particular ao mecanismo de injeção e ao me- canismo de liberação. O seletor de dose e o mostrador de dose são, na mai- oria das vezes, submetidos a exigências ergonômicas e resultam das condi- ções do projeto geral do modelo respectivo.

O elemento funcional essencial de uma caneta de insulina é o mecanismo de injeção. Ele determina o tipo e tamanho da caneta e o projeto 5 do mecanismo de liberação e do seletor de dose. O mecanismo traduz a do- se prefixada no seletor de dose com a energia da injeção derivada do meca- nismo de liberação em um percurso da injeção da rolha no cartucho. Essa energia é transmitida tanto diretamente para o mecanismo da injeção quanto através de uma transmissão de modificação de movimento.

É tecnicamente possível para o mecanismo de injeção na con-

formação da haste do êmbolo variar na forma.

Nas canetas de insulina atualmente disponíveis no mercado, as soluções com um projeto rígido (por exemplo, eixo rosqueado, haste denta- da) ou flexível (por exemplo, haste dentada curvada, mola de compressão 15 curvada) foram estabelecidas. Outras configurações possíveis, tais como haste do êmbolo telescópica (por exemplo, mecanismo helicoidal, transmis- são por correia e corrente, transmissão hidráulica, transmissão acoplada), não são empregadas atualmente nas canetas de insulina comercialmente disponíveis.

As soluções de projetos do tipo rígido e do flexível variam am-

plamente e dependem do tipo de caneta, i.e., caneta reusável ou caneta descartável. As hastes do êmbolo empregadas são eixos rosqueados ou hastes dentadas ou combinações dos dois. No seletor de dose, um ângulo de rotação correspondente à dose é prefixado com a ajuda de dispositivos 25 de detenção e é transmitido por mecanismos de rosca subseqüentes e en- grenagens dentadas ao mecanismo de injeção e transformados no percurso da injeção.

A administração do medicamento ocorre por especificação de um percurso da injeção e do deslocamento resultante da rolha. A quantidade de líquido administrada depende do percurso da injeção e do diâmetro inter- no do cartucho. Para evitar erros de dosagem, bolhas de ar devem ser com- pletamente removidas de acordo com as especificações dos fabricantes e do padrão EN ISO 11608. Além disso, depois da administração do líquido um tempo suficientemente longo deve ser permitido transcorrer de modo a as- segurar um estado estável, i.e., pressão normal do líquido e relaxamento da rolha no cartucho.

O reservatório para o medicamento (também referido como car-

tucho) influencia a construção e estrutura funcional da caneta de medica- mento. As funções parciais que podem ser distinguidas nessa conexão são primeiramente uma função protetora para o medicamento, então uma função de transporte e finalmente uma função de acoplamento para o sistema de 10 injeção da caneta de medicamento. A função protetora é alcançada pelo car- tucho como um todo, i.e., pela rolha, corpo de vidro e disco de vedação. A função de transporte para o medicamento é conferida pela rolha, que é des- locada com a ajuda do mecanismo de injeção e causa uma mudança no car- tucho. A função de acoplamento para o sistema de injeção finalmente é pro- 15 duzida pelo dispositivo de vedação (por exemplo, disco de vedação).

Em uma caneta automática de medicamento (por exemplo, ca- neta automática de insulina), a energia da injeção é aplicada por acionamen- to com transmissão subsequente. Um suprimento de energia e uma unidade de controle são adicionalmente necessários.

No mecanismo da injeção de acordo com a invenção, o medi-

camento (por exemplo, insulina contínua) é transportado não por desloca- mento da rolha por meio de um mecanismo da injeção, mas por introdução de um dispositivo de bomba. O dispositivo de bomba é inserido entre o car- tucho e o sistema de injeção e é para ser fornecido com interfaces apropria- das.

O dispositivo de bomba pode ser fornecido com um sensor de fluxo. Ele está em contato direto com o medicamento, por exemplo, insulina, dando origem, por conseguinte, a adicionais exigências tais como reduzida contagem no organismo, esterilidade, bicompatibilidade, entre outras coisas. 30 Na aplicação desse princípio funcional, numerosas variáveis (por exemplo, a pressão líquida no recipiente do medicamento) são alteradas em compara- ção com uma caneta de medicamento convencional (por exemplo, uma ca- neta de insulina), porque uma pressão atmosférica surge quando o medica- mento é sugado.

Os cartuchos de insulina servem como empacotamento primário para o medicamento e devem satisfazer altos padrões. Isso se refere à pre- 5 cisão do cartucho em relação à precisão da dosagem e compatibilidade com outros componentes. O padrão EN ISO 11608-3 é relacionado com essas exigências e descreve os aspectos fundamentais e a construção geométri- ca/material sem desnecessariamente restringir a conformação do cartucho. A impermeabilidade farmacêutica do cartucho deve, do mesmo modo, ser 10 assegurada.

Os cartuchos consistem em uma pluralidade de subcomponen- tes. O um principal é o cilindro de vidro farmacêutico com alta neutralidade e resistência química para insulina. Antes do preenchimento, a qualidade da superfície do cilindro é aperfeiçoada por siliconização. Esse tratamento da 15 superfície reduz o deslizamento e forças de rompimento da rolha, aumenta a precisão da dosagem e reduz a dissolução de constituintes do vidro durante um longo tempo de armazenagem. O grau de siliconização correlaciona nessa conexão com o nível das forças de atrito da rolha, sendo ajustado um limite pela sensibilidade da insulina para o silicone.

O cartucho é vedado em ambas as extremidades através de par-

tes de fechamento elastomérico, da rolha e do disco de vedação. Pontos cruciais nessa conexão são, a impermeabilidade mecânica demonstrada em várias situações de pressão e a impermeabilidade microbiológica para todos os organismos em testes a longo prazo. Importantes pontos adicionais são 25 as forças máximas permitidas à rolha e o número de perfurações do disco de vedação com uma cânula.

As agulhas da caneta são produtos descartáveis estéreis em- pregados para guiar a insulina para fora do cartucho no tecido alvo. Elas são submetidas, justo como os cartuchos, por rigorosas exigências pelo fato da 30 real funcionalidade da caneta de insulina ser alcançada somente através da cooperação dos dois componentes. A agulha consiste em uma cânula que é esmerilhada em ambas as extremidades e que é ajustada em uma peça de ligação do cartucho. O esmerilhamento otimizado das cânulas torna possível que a inserção no tecido alvo seja substancialmente sem dor para o paciente e, por outro lado, cause somente uma leve avaria no tecido na remoção. Do mesmo modo, o disco de vedação do cartucho é perfurado sem fragmenta- 5 ção extensiva. Isso é uma exigência obrigatória porque a impermeabilidade do cartucho deve ser assegurada também quando a agulha for regularmente trocada. A peça de ligação do cartucho assegura um ajuste firme na caneta de insulina.

Mesmo se as agulhas da caneta mostrarem sinais de desgaste 10 que são raramente visíveis ao olho, depois de serem usadas duas ou mais vezes, elas devem ainda assim ser trocadas depois de cada injeção por ra- zões de esterilidade. Além disso, a insulina cristalizada pode bloquear a agu- lha. Além do mais, o ar entra no cartucho se existirem variações de tempera- tura, que igualmente causam erros de dosagem. Por conseguinte, uma mu- 15 dança de temperatura de somente 15 k faz com que até 15 μΙ de ar entre no cartucho.

Os microfluídos são uma subseção de tecnologia de microssis- temas e inclui o projeto, produção, uso e investigação de microssistemas que manipulam e tratam quantidades de fluidos em canal através de seções 20 com dimensões de 1 μιη a 1 mm. Os sistemas de microfluído são emprega- dos em tecnologia médica, bioquímica, engenharia química e análise, e tec- nologia de microrreação. Esses microssistemas podem ter dimensões na faixa de milímetro e centímetro porque é a quantidade de fluido e não o ta- manho do sistema de microfluído que é importante para uso prático. Além 25 disso, tais sistemas mostram significantes diferenças de sistemas fluídicos em geral por causa das pequenas quantidades de fluido e muitas vezes pe- quenos tamanhos de sistema. A miniaturização é acompanhada por uma mudança no comportamento do fluxo do fluido porque os efeitos ligados à superfície e forças eletrostáticas e eletrocinéticas dominam. Novas aborda- 30 gens são, desse modo, necessárias para o projeto, produção e caracteriza- ção de componentes microfluídicos, por exemplo, microbombas e sensores. A constante densidade de energia dos acionadores atua na sua produção em queda, de modo que eles não são comparáveis com os componentes convencionais no setor macro. Por essa razão, os acionadores externos são freqüentemente empregados e às vezes aumentam consideravelmente as dimensões do sistema total. Além disso, a física e a química das partículas e 5 moléculas a serem transportadas limitam a miniaturização de componentes microfluídicos.

As microbombas têm a tarefa de medir quantidades muito pe- quenas de líquido, ao mesmo tempo com baixos custos de produção e pe- quenas dimensões externas. A miniaturização da bomba faz uso de efeitos 10 físicos que são somente fenômenos concomitantes na tecnologia macroscó- pica. Como uma conseqüência, as bombas podem ser divididas em dois grupos, aquelas com tecnologia macroscópica adaptada, e aquelas com um novo tipo de princípio de ação microscópica.

Uma grande proporção das bombas correntemente disponíveis ou no estágio de modelo de laboratório tem bombas com microdeslocamen- tos. As exigências para integração em um sistema fluídico completo são a razão principal para isso. Além da pressão de capacidade máxima e de ad- ministração máxima, importantes critérios de seleção incluem, entre outras coisas, uma produção de custo compensador, propriedades reproduzíveis e de distribuição estável, preenchimento simples e robustez em relação às influências preocupantes. Por razões de clareza e relevância a esse traba- lho, a seção a seguir trata somente com a construção e modo de ação de bombas com microdeslocamentos. Estas consistem substancialmente em três unidades, uma câmara de bomba, um acionador para mover o fluido, e uma unidade de válvula para controlar a direção do fluxo. O processo de bombeamento é dividido em duas fases. Na fase de sucção, o acionador aumenta o volume da câmara, uma pressão atmosférica é produzida, e o fluido é sugado através da entrada. Na fase de deslocamento, o acionador se move na direção oposta e reduz o volume da câmara da bomba. O fluido é bombeado para fora da bomba através da saída. A unidade de válvula produz um fluxo de líquido direcionado por todo o processo.

O princípio do acionador e a construção da unidade de válvula são substancialmente determinados pelos parâmetros da bomba requeridos,

i.e., a saída da bomba, o processo de produção, as propriedades de fluido, o suprimento de energia e o tamanho permitido. As duas unidades funcionais são coordenadas uma com a outra e influenciam as propriedades de opera- 5 ção da bomba. Os importantes parâmetros para comparar e selecionar as microbombas são os níveis maximamente alcançados de pressão de admi- nistração e de taxa de administração.

Os sensores transformam as quantidades físicas, químicas ou biológicas medidas em sinais de medição elétrica que são relacionados às medições de uma maneira não ambígua que é muitas vezes, mas não ne- cessariamente, linear. Os sensores microfluídicos são divididos substancial- mente em dois grupos. Os sensores de fluxo servem para detectar a quanti- dade volumétrica ou quantidade de substância que passa pelo tubo obser- vada através da seção por unidade de tempo. É possível com a ajuda de uma unidade de integração avaliar o volume total que é importante, em par- ticular, para as tarefas de medição. Os sensores químicos, como contraste, detectam a presença e a concentração de várias substâncias, moléculas ou íons no fluido, por exemplo, sensores para determinar o pH. Em relação ao objetivo do presente trabalho, no entanto, as explanações a seguir são con- finadas aos sensores de fluxo.

Os sensores de fluxo podem ser obtidos com a ajuda de várias leis físicas que são utilizáveis mesmo em aplicações macroscópicas ou so- mente através da miniaturização. Dependendo do método de medição, as vazões na faixa de alguns nanolitros até alguns mililitros por minuto podem ser medidas.

Em um sensor de fluxo operado de forma termal, um sinal de temperatura é alimentado por um elemento de aquecimento no fluxo do lí- quido e é detectado outra vez por um sensor de temperatura. A vazão pode ser calculada daí na base no tempo de expiração do sinal medido e a distân- cia coberta.

A diabete mellitus é uma desordem em que o próprio corpo é incapaz de produzir e apropriadamente usar quaisquer, ou suficientes, quan- tidades de insulina. A insulina é exigida para transportar glicose do sangue nas células do corpo. O nível de glicose no sangue é continuamente mantido constante dentro de estreitos limites (60-100 mg% ou 3,33-5,55 mmols/l). Isso ocorre através da interação dos dois hormônios, insulina e glucagon.

A diabete mellitus é diagnosticada depois de se obter sangue

por meio de aparelhos apropriados de laboratório. Um elevado nível de gli- cose no sangue deve ser detectado em pelo menos duas ocasiões diferen- tes de modo a confirmar o diagnóstico.

Diabete mellitus é o termo usado quando o nível de glicose me- dido no plasma do sangue excede o valor estabelecido em pelo menos um dos casos indicados:

a) glicose no sangue em jejum - 7,0 mmols/l ou 126 mg/dl

b) glicose no sangue duas horas depois de uma dose de 75 mg de glicose (teste oral de tolerância de glicose) -11,1 mmols/l ou 200 mg/dl

c) 11,1 mmols/l de glicose no sangue ou 200 mg/dl associadas

com sede severa (polidipsia), urinação freqüente (poliúria) ou perda de peso.

A diabete não tratada leva a elevados níveis de glicose no san- gue o que pode levar a vários sintomas e tardias conseqüências tais como, por exemplo, polineuropatia, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia, nefropatia e outras. O risco de avaria tardia de diabete é menor quando a glicação não enzimática de eritrócitos (nível de HbA1c) é menor.

O coma diabético é uma complicação aguda letal de diabete. O nível de glicose no sangue pode em tais casos se estender acima de 1000 mg/dl, associado com excessiva acidez no sangue (acidose metabólica). O 25 coma diabético pode ser induzido, entre outras coisas, por infecções, con- sumo de muito carboidrato, abuso de álcool ou dosagem incorreta de insuli- na.

Uma distinção é feita entre diabete tipo 1 e diabete tipo 2. Na diabete tipo 1 existe uma absoluta deficiência de insulina desde o princípio e o tratamento é possível somente com dosagem de insulina.

A diabete tipo 2 é caracterizada por uma reduzida sensibilidade por insulina e uma relativa deficiência de insulina. A diabete tipo 2 pode efe- tivamente ser tratada inicialmente com medidas dietéticas e comprimidos. A substituição de insulina freqüentemente se torna necessária durante o curso da desordem.

A diabete tipo 2 tem se tornado uma doença freqüente, predomi- 5 nantemente em países industrializados. Comida em excesso, falta de exer- cício e obesidade, são considerados como a principal causa. A diabete tipo 2 pode ser efetivamente impedida através de treinamento físico e medidas diabéticas, principalmente objetivando a redução de peso. É também possí- vel no caso da diabete 2 empregar antidiabéticos orais tais como, por exem- 10 pio, acarbose, biguanida, sulfonilureia, glitazona e outros. A terapia usando insulina é necessária quando o nível de glicose no sangue pode não mais ser mantido em ou próximo à faixa normal com suficiente permanência por meio das ditas medidas.

Várias insulinas são disponíveis para terapia com insulina. Uma distinção é usualmente feita de acordo com a duração da ação ou estrutura química. Uma insulina análoga tem diferentes aminoácidos em posições in- dividuais em comparação com a insulina humana. As propriedades podem ser assim mudadas.

As insulinas de rápida ação incluem, a insulina humana e várias análogas da insulina de rápida e de curta ação, tais como glulisina (nome de propriedade: Apidra), Iispro (nome de propriedade Humalog) e aspart (nome de propriedade: NovoRapid).

As insulinas de ação lenta ou de ação estendida são insulina NPH (insulina humana com uma ação estendida por protamina neutra Hage- dorn), insulina zinco e várias análogas da insulina tais como glargina (nome de propriedade: Lantus) e detemir (nome de propriedade: Levemir).

Também usadas em terapia com insulina são as insulinas mistu- radas e recentes insulinas inaladas.

As insulinas misturadas consistem em uma insulina de ação rá- pida e uma insulina de ação estendida em várias razões de mistura. As mis- turas 10/90%, 25/75%, 30/70%, 50/50% são comuns. A terapia com insulina deve sempre ser acompanhada por determinações regulares do nível de glicose no sangue.

Na terapia com insulina convencional, uma quantidade definida de insulina misturada é injetada em períodos fixados. A terapia com insulina mais intensiva convencional é empregada predominantemente para terapia 5 da diabete do tipo 1. Nesse caso, um suprimento básico é assegurado com uma insulina de ação estendida (basal) e uma insulina de ação rápida (bo- lus) é dada adicionalmente nos períodos de refeição.

A infusão de insulina contínua subcutânea, por meio de uma bomba, é adequada especialmente para a diabete tipo 1. A insulina não é 10 injetada, mas é passada para dentro do corpo através de uma pequena bomba. A bomba está permanentemente presente no corpo. A insulina é suprida através de um cateter com cânula. A bomba de insulina usualmente administra insulina de ação rápida e pequenos intervalos iguais por um perí- odo prolongado.

O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) é, ao lado do pep-

tídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), um dos representantes mais importantes das incretinas. As incretinas são produzidas como hormô- nios no intestino e regulam, entre outras coisas, o nível de glicose no sangue por estimulação da liberação de insulina no pâncreas.

A quantidade de hormônios intestinais produzida depende da

quantidade de carboidratos tomados oralmente. O nível do GLP1 aumenta muito mais depois da entrada de glicose oral do que depois da administra- ção intravenosa de glicose. Tem sido possível mostrar por investigações que a infusão intravenosa e injeção subcutânea de GLP1 na diabete tipo 2 Ie- 25 vam, em muitos casos, à completa normalização do nível de glicose no san- gue. Um problema é que o GLP1 é inibido dentro de um tempo muito curto através de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). Uma injeção subcutânea de GLP1 pode manter concentrações de plasma eficientes somente por cerca de 1-2 horas. Uma solução da direção de um efeito persistente de GLP1 po- 30 de ser descoberto no desenvolvimento de análogos de GLP de ação mais longa ou ainda na inibição de DPP-IV por drogas farmacêuticas.

Os hormônios do crescimento são substâncias que estimulam o crescimento em humanos, animais e plantas. Exemplos conhecidos são so- matotropina (humano), somatotropina bovina (gado) e auxina, e ácido gibe- rélico (planta).

A somatotropina (STH) é também conhecida sob os nomes de 5 hormônio do crescimento humano (HGH) e hormônio do crescimento (GH). A STH é um hormônio peptídico com 191 aminoácidos. A produção ocorre na pituitária anterior mediante o controle do fator de liberação de somatotro- pina (SRF; GHRH; GRF) do hipotálamo. A STH é absolutamente necessária para o crescimento linear normal. A produção reduzida de ou resposta redu- 10 zida das células para a STH resulta em baixa estatura. A superprodução re- sulta em gigantismo ou acromegalia.

A curta estatura causada por deficiência do hormônio do cresci- mento tem sido tratada por alguns anos pela administração de STH. Foi ini- cialmente obtida das pituitárias de um cadáver antes de se tornar possível produzir a STH por manipulação genética em 1985.

As interferonas são produzidas como hormônios do tecido por leucócitos, fibroblastos ou linfócitos T de humanos ou de animais. Uma inter- ferona é uma proteína ou glicoproteína com um efeito de imunoestimulação (por exemplo, antiviral) ou anti-hormonal. As interferonas são divididas em 20 interferona alfa, interferona beta e interferona gama. As interferonas são ob- teníveis de vários fabricantes para indicações tais como doenças virais (por exemplo, SARS), câncer, esclerose múltipla, hepatite B/C, hepatite C.

Uma vacina é uma composição produzida biologicamente ou a- través de manipulação genética e compreende, entre outras coisas, proteí- nas individuais e/ou fragmentos de RNA ou de DNA e/ou patogênios mortos ou atenuados (por exemplo, gripe, SARS, poxvírus, patogênios de sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, patogênios de coqueluche).

Os tipos conhecidos são vacinas vivas (por exemplo, varíola bo- vina), vacinas vivas atenuadas com vírus ou bactéria atenuada (por exem- pio, vacina MMR, febre amarela, poliomielite) e vacinas mortas com vírus ou bactérias inativas ou mortas ou seus constituintes (por exemplo, gripe, cóle- ra, peste bubônica, hepatite A). As heparinas são substâncias empregadas terapeuticamente para inibir a coagulação do sangue. As heparinas consistem, em cada caso, em seqüências alternadas de D-glucosamina e ácido D-glucurônico ou ácido L-idurônico. Os comprimentos das cadeias que consistem em 5 unidades podem ser suficientes para anticoagulação.

A maior parte das cadeias de polissacarídeo tem um peso mole- cular de entre 4000 e 40.000. Além das heparinas não fracionadas, o uso é também feito de heparinas fracionadas de peso molecular inferior com um peso molecular de cerca de 5000. As heparinas não são absorvidas do trato 10 gastrointestinal, mas podem ser administradas parenteralmente. As hepari- nas atuam por ligação a antitrombina Ill e, por conseguinte, acelerando a inativação de fatores de coagulação ativados.

Lovenox (também conhecido como clexane) é uma preparação farmacêutica comercialmente disponível com o ingrediente farmacologica- mente ativo enoxaparina sódica. O ingrediente ativo é uma das heparinas de baixo peso molecular com uma relação de dose-resposta linear e uma bio- disponibilidade.

As áreas de indicação para o Lovenox são as profilaxias primá- rias de tromboses de veias profundas, terapia de tromboses de veias pro- fundas com ou sem embolia pulmonar, terapia de angina do peito instável e do assim chamado infarto do miocárdio sem onda Q, e profilaxia de trombo- se e anticoagulação durante a hemodiálise.

Exemplo

As afirmações a seguir descrevem a construção, modo de fun- cionamento e prova de um dispositivo de acordo com a invenção no contexto de uma caneta automática de insulina com base em exemplos selecionados.

O componente central da caneta nesse caso é formado pelo dis- positivo de bomba que suga a insulina fora do cartucho e a injeta através da agulha no tecido alvo. Esse dispositivo entra em contato direto com o líquido. 30 A dosagem de insulina é pretendida que aconteça com a ajuda de um sen- sor. Este conceito requer o uso de cartuchos e agulhas de caneta, de modo que as propriedades de operação do dispositivo de bomba devem ser adap- tadas a esses componentes. Os importantes parâmetros de dimensionamen- to são a pressão por sucção e contra-pressão que podem ser geradas com uma taxa de administração constante.

Primeiramente, as propriedades do cartucho que são relevantes em relação ao conceito de solução são confirmadas. O núcleo da investiga- ção é a necessária pressão de sucção para administrar a insulina, extraída pela fricção entre o cilindro de gás e a rolha. Se possível, propostas para otimizar o processo de bombeamento na caneta a ser desenvolvido são também para serem feitas nessa conexão. Subseqüentemente, a queda de pressão no bombeamento da insulina para as agulhas de caneta representa- tivas é para ser confirmada. Com base nesses resultados de investigação, um princípio de ação é para ser selecionado para o dispositivo de bomba e então a adequabilidade é para ser demonstrada em um teste funcional. Os critérios são, além da saída da bomba, também a permutabilidade, a con- cordância com as exigências médicas e a habilidade de miniaturização. As investigações de um princípio de sensor para detectar o fluxo de insulina completam a seção.

Os cartuchos e as agulhas para injeção formam uma unidade funcional coordenada para administrar a insulina. Dependendo da velocida- 20 de da rolha e do diâmetro da agulha da caneta, quando a rolha é avançada um equilíbrio de forças é estabelecido entre a força da haste do êmbolo e o total de forças que resultam da fricção da rolha e a pressão hidrostática. A posição da rolha e a taxa de avanço são determinadas cada vez, negligenci- ando a compressibilidade da rolha, pela posição da haste do êmbolo. A re- 25 dução do volume no cartucho nesse caso resulta na pressão super atmosfé- rica que bombeia o líquido através da agulha da caneta.

No entanto, se os cartuchos forem usados com o princípio de ação de acordo com a invenção existe uma mudança nas variáveis no sis- tema.

As seguintes condições de limite devem ser levadas em conta:

Uma pressão sub-atmosférica é produzida no cartucho quando o líquido é sugado. A pressão sub-atmosférica, também referida como pressão relativa, é teoricamente limitada para 101.03 kPa com pressão externa nor- mal. A força de atuação máxima da rolha é limitada a cerca de 7.3 N por es- sa diferença de pressão.

Quando o cartucho está livre de bolhas de ar, a velocidade da rolha depende exclusivamente da fricção da rolha e da pressão de sucção. Na região da fricção de partida, isso pode ser pequeno mesmo se a pressão de sucção for maior.

Se o cartucho está livre de bolhas de ar, a taxa de administração depende da velocidade da rolha e, dessa maneira, varia.

A queda de pressão na agulha da caneta não tem influência nos

processos no cartucho com esse princípio de ação.

O ar dissolvido no líquido pode ser evoluído como gás devido à pressão sub-atmosférica. As bolhas de ar presentes experimentam um au- mento em volume dependendo da pressão hidrostática. Uma pressão de sucção muito alta deve levar à cavitação quando a pressão do vapor é al- cançada. Isso deve ser absolutamente evitado.

Nas investigações no processo de sucção, tanto a pressão hi- drostática quanto a posição da rolha exigem medição. Elas são pretendidas para fornecer informação sobre a adequabilidade dos cartuchos para esse 20 princípio de ação. Da mesma forma, as afirmações sobre a necessária ca- pacidade de sucção do dispositivo de bomba e sobre a otimização do pro- cesso de sucção são para serem feitas. Aspectos particularmente importan- tes são, a fricção da rolha elastomérica na região da fricção de partida e a fricção deslizante. As investigações são para serem executadas em um nú- 25 mero suficientemente grande e com cartuchos de diferentes lotes de modo a obter resultados informativos.

O conjunto de testes consiste em quatro componentes principais de bomba de seringa, sensor de pressão, sensor óptico e computador de medição com o software LabView (imagem 6.1). A bomba de seringa de TSE 30 GmbH, modelo 540060 é conectada por tubulação e uma agulha de injeção ao cartucho e pode ser programada e controlada com a ajuda do computa- dor. É designada para a operação de sucção e de pressão e gera taxas de administração dentro de uma faixa fixada. Para determinar a pressão hidros- tática, um sensor de pressão suprido por Aktiv Sensor, modelo AUS ± 1.0 bar, do mesmo modo, fornecido com tubulação e agulha de injeção, perfura

o disco de vedação do cartucho. Quando corretamente preenchido, a pres- 5 são hidrostática pode ser medida com relação à pressão de ar no cartucho, porque nenhum fluxo de líquido ocorre na tubulação e a pressão capilar na agulha de injeção é desprezível. Um sensor linear suprido por TAOS Inc., modelo TSLR1410R, é usado para determinar a posição da rolha. Esse sen- sor é disposto paralelo ao cartucho e tem uma resolução de 400 dpi. Em 10 transluminação com Iuz paralela e proteção do cartucho da Iuz ambiente, ele detecta a silhueta da rolha. Um programa de aquisição de dados calcula a posição da rolha a partir da silhueta com a ajuda de algoritmos específicos e interpolação com uma precisão até 50 pm. A medição é armazenada junto com a pressão hidrostática para posterior processamento.

O procedimento experimental segue um padrão fixado. Antes de

iniciar as medições reais, a bomba de seringa deve ser programada com a seqüência da bomba desejada. A seqüência pode ser composta da remoção de uma ou mais doses com pausas intermediárias ou diferentes taxas de administração. Um novo cartucho é então para ser colocado no conjunto de 20 teste. A tubulação preenchida com água e a bomba de seringa são então investigadas sobre bolhas de ar e essas são removidas se necessário. Deve ser dada atenção em geral para minimizar o volume morto no sistema. Fi- nalmente, as conexões fluidas para o cartucho são para serem feitas. A me- dição pode então ser iniciada. Ao mesmo tempo, o computador de medição 25 ativa a bomba de seringa e começa a Ier os sinais do sensor. O programa de medição converte os sinais e os armazena dependentemente de tempo em um arquivo. Para aperfeiçoar a compreensão e representação a pressão hidrostática é sempre indicada com relação à pressão de ar com um sinal negativo. A pressão hidrostática absoluta de, por exemplo, 60 kPa no cartu- 30 cho, por conseguinte, corresponde a uma pressão relativa positiva de cerca de 39 kPa em relação à pressão do ar normal.

Cada quatro lotes de 200 cartuchos, um preenchido com água destilada e três com insulina Lantus Aspart (designação: L436, D029, D053) são disponíveis para investigar o recipiente de medicamento. As variações no preenchimento dos vários lotes são para serem identificadas dessa ma- neira, e uma afirmação total confiável tornada possível.

Um total de 44 séries de teste foi realizado durante as medições.

O número de cartuchos investigados foi restrito, em vista da duração do tes- te, para 10 ou 15 itens por série de medições.

No início da medição, um curto reinicio de tempo é seguido por um aumento da pressão de sucção no cartucho. Dependendo da fricção da 10 rolha, isso alcança valores máximos de até 93 kPa. No entanto, vazamentos no sistema e evolução de oxigênio atmosférico gasoso reduzem uma adicio- nal elevação mesmo se a rolha estiver muito firmemente assentada. Nova- mente formadas e previamente presentes as bolhas de ar expandem. A for- ça exercida pela pressão de ar externa lentamente coloca a rolha em movi- 15 mento. Depois do início da fricção ter sido superado, a rolha experimenta alta aceleração e alcança uma alta velocidade em um curto tempo. Isto é diversas vezes mais alto do que no estado quase estável de fricção deslizan- te. Isso é estabelecido depois do movimento da rolha ter se adaptado à taxa de administração. A velocidade da rolha é agora constante. Na região de 20 fricção deslizante existem variações de pressão a serem observadas deriva- das de mudanças na força friccional entre a rolha e o cilindro de vidro. De- pois da bomba ser desligada, a pressão cai e a rolha para de se mover. Na fase da fricção terminar, é formado um equilíbrio entre a rolha e a força fric- cional estática.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo para injetar uma substância no corpo humano ou de um animal compreendendo a) pelo menos um reservatório; b) uma ou mais linhas de um escoamento de a); c) um mecanismo de bomba que é anexado entre um re- servatório de a) e uma linha de escoamento de b); d) um componente que é adequado para injeção e que é funcionalmente conectado a uma linha de escoamento de b); em que o mecanismo de bomba é acionado por força motriz.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o meca- nismo de bomba compreende pelo menos um componente de bombeamento e pelo menos um componente adicional que supre o componente de bom- beamento com energia de acionamento.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o meca- nismo de bomba compreende pelo menos um componente de bombeamento e também tem interfaces via as quais um aparelho técnico externamente presente para gerar força motriz pode ser funcionalmente conectado ao componente de bombeamento, ou via o qual um aparelho técnico para gerar força motriz pode ser funcionalmente acoplado ao componente de bombea- mento.

4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o meca- nismo de bomba compreende um componente de bombeamento e um com- ponente que supre o componente de bombeamento com energia de aciona- mento como unidade integrada.

5. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 4, em que o componente de bombeamento consiste em uma bomba de tubulação, bomba de diafragma, bomba de engrenagem ou bomba operada de modo piezelétrico.

6. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 5, em que um micromotor é usado para gerar a força motriz para acionar o componente de bombeamento.

7. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 6, em que a fonte de energia para o componente para gerar a força mo- triz consiste em uma bateria, um acumulador, uma célula solar ou corrente doméstica.

8. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 7, em que um transmissor para abaixar ou levantar é inserido entre o componente de bombeamento e o componente para suprir o componente de bombeamento com força motriz.

9. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 8, em que o reservatório tem uma parede externa inflexível.

10. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 9, em que o reservatório tem uma parede externa flexível.

11. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 10, em que o reservatório consiste em um cartucho comercialmente disponível para receber um medicamento.

12. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 11, em que o componente para injetar uma substância consiste em uma cânula.

13. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 12, adicionalmente compreendendo pelo menos um componente ele- trônico para checar, monitorar e/ou controlar o componente de bombeamen- to e/ou o componente que supre o componente de bombeamento com força motriz.

14. Dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 13, compreendendo um sensor de fluxo para determinar a quantidade da substância que é removida do reservatório, e/ou a quantidade que é usa- da para injeção.

15. Produção de um dispositivo de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 14, onde a) é fornecido um componente para receber um reservató- rio; b) é fornecido um reservatório. c) é fornecida uma linha de escoamento para remover uma substância do reservatório; d) é fornecido um mecanismo de bomba; e) é fornecido um componente para injetar uma substância; f) é fornecido um sensor de fluxo; g) são fornecidos componentes eletrônicos para armaze- nagem e/ou processamento de dados e/ou transferência de dados; h) os constituintes individuais como descritos em a) a g) são ligados para dar uma unidade funcional.

16. Uso de um dispositivo de acordo com uma ou mais das rei- vindicações de 1 a 14, para montar um aparelho médico que seja adequado para administrar uma substância no corpo humano ou de um animal evitan- do o trato gastrointestinal.

17. Uso de um dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que a substância é uma droga farmacêutica.

18. Uso de um dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que a substância é uma insulina.

19. Aparelho médico para injetar uma droga farmacêutica no cor- po humano ou de um animal, compreendendo a) um elemento de base para montar pelo menos um componente adicional; b) um componente para remover bolhas de ar do líquido pretendido para injeção; c) um componente para prefixar a quantidade de líquido pretendido para injeção; d) um componente para mostrar a quantidade de líquido pretendido para injeção; e) um componente para iniciar a injeção do líquido; f) um componente consistindo em um dispositivo de acor- do com uma ou mais das reivindicações de 1 a 14.

20. Aparelho médico de acordo com a reivindicação 19, que compreende pelo menos um dispositivo para armazenar e/ou processar da- dos e/ou sinais.

21. Aparelho médico de acordo com a reivindicação 19 ou 20, que compreende pelo menos uma interface para transmitir dados e/ou sinais para e/ou de uma unidade técnica externa que é configurada para a arma- zenagem e/ou processamento de dados e/ou sinais.

22. Aparelho médico de acordo com a reivindicação 21, em que a unidade técnica externa consiste em um PC.

23. Aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindi- cações de 19 a 22, em que a droga farmacêutica pretendida para injeção consiste em insulina.

24. Aparelho médico de acordo com a reivindicação 23, em que a insulina é uma insulina de ação longa ou uma de ação curta.

25. Aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindi- cações de 19 a 22, em que a substância pretendida para injeção consiste em GLP-1.

26. Aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindi- cações de 19 a 22, em que a substância pretendida para injeção consiste em Lovenox.

27. Produção de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para administrar uma droga farmacêuti- ca, onde a) é fornecido um elemento de base para montar pelo me- nos um componente adicional; b) é fornecido um componente para remover bolhas de ar do líquido pretendido para injeção; c) é fornecido um componente para prefixar a quantidade do líquido pretendido para injeção; d) é fornecido um componente na forma de um mostrador; e) é fornecido um componente na forma de um mecanismo de liberação; f) é fornecido um dispositivo de acordo com as reivindica- ções de 1 a 14; g) os constituintes individuais como descritos de a) a f) são combinados para dar uma unidade funcional.

28. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 26, para a profilaxia e/ou terapia de uma doença e/ou disfunção do corpo por meio de uma substância cuja atividade farmaco- lógica é diminuída ou perdida no trato gastrointestinal.

29. Uso de um aparelho mecânico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para o tratamento de diabete.

30. Uso de um aparelho mecânico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de insulina.

31. Uso de um aparelho mecânico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de GLP-1.

32. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de uma interferona.

33. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de um hormônio do crescimento.

34. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de uma heparina.

35. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de Lovenox.

36. Uso de um aparelho médico de acordo com uma ou mais das reivindicações de 19 a 22, para a administração de uma vacina.