TW201717997A - 速效胰島素組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係人類胰島素或胰島素類似物之醫藥組合物，其包括檸檬酸鹽、曲前列環素(treprostinil)及穩定劑，具有較現有胰島素類似物產品之市售調配物更快之藥物動力學及/或藥效學作用，且對於商業應用穩定。

Description

速效胰島素組合物
本發明係用於在糖尿病治療中抵消餐後血糖偏移且用於急性治療高血糖症之醫藥組合物。該組合物包括人類胰島素或胰島素類似物、檸檬酸鹽、曲前列環素(treprostinil)及穩定劑，其自注射位點攝取胰島素快於現有市售胰島素組合物且對於商業應用穩定。該組合物可用於提供進餐時胰島素活性、用於連續皮下胰島素輸注(CSII)或在需要胰島素時用作高血糖症之急性治療。
胰島素之時間作用曲線對控制餐後血糖含量很重要。在健康個體中，胰臟因應吸收之食物分泌峰值胰島素，此導致血漿胰島素含量在數分鐘內增加。在患有1型糖尿病之個體中且在某些患有2型糖尿病之個體中，必須投與胰島素；然而，所投與胰島素自皮下空間緩慢進入血液。在進餐開始時胰島素之延遲釋放及作用之過慢起始在進餐期間或在餐後立刻引起高血糖症。來自皮下空間之延長作用持續時間在進餐之間產生過量胰島素，此可引起餐後低血糖症。
先前人們已努力加速胰島素產品之時間作用。研發該等產品之早期努力包括研發新穎速效胰島素類似物，如賴脯胰島素(HUMALOG®)、門冬胰島素(NOVOLOG®)及谷賴胰島素(APIDRA®)。賴脯胰島素及門冬胰島素經由改變人類胰島素之胺基酸序列，弱化二聚體-二聚體界面並改變在皮下條件下之六聚體穩定性來達成速效。谷賴胰島素亦包括人類胰島素胺基酸鏈序列中之變化； 然而，其商業配方缺少鋅且不形成穩定六聚體。另一種稱為速效但仍在研發中之胰島素類似物Fluorolog包括附接至胰島素B鏈之位置24之Phe殘基之單一氟原子。
速效胰島素類似物賴脯胰島素、門冬胰島素及谷賴胰島素在1990年代及2000年代早期變得可用。然而，即使使用所謂的速效胰島素類似物，直至皮下注射後50-90分鐘才可達到最大血漿胰島素含量。此慢於功能正常之胰臟釋放內源胰島素且並不總是匹配葡萄糖吸收曲線。
已探索之達成速效之另一途徑係使用在與胰島素組合提供時改良胰島素之時間作用曲線之成份或賦形劑。舉例而言，U.S.8,324,157陳述，可藉由添加菸鹼酸化合物(例如菸鹼醯胺)及胺基酸精胺酸及視情況麩胺酸來達成快於現有胰島素療法之作用起始。US2013/0231281揭示包含單獨或與聚陰離子化合物組合之胰島素及寡醣之組合物，且陳述該等組合物快速作用。US2014/0113856揭示含有胰島素與鋅螯合劑(例如乙二胺四乙酸(EDTA))、公開案中闡述為「溶解/穩定」劑之另一賦形劑(例如檸檬酸或檸檬酸鈉)及含鎂化合物之組合之組合物，且陳述該等組合物具有更快吸收速率及自峰值濃度之下降。US2015/0065423闡述包含肽及血管舒張劑之組合物，揭示來自三種不同類別之血管舒張劑清單，並提供關於含有賴脯胰島素及硝化甘油之組合物之資料，且陳述該等調配物快速作用。
儘管有該等及其他努力，業內仍需要較現有胰島素產品更快將胰島素自注射位點攝取至血液中、更快起始及/或補償作用、且在儲存及使用條件期間具有化學及物理穩定性之胰島素組合物。本發明意欲提供滿足一或多個該等需求之組合物。
已令人驚訝地發現，含有某些濃度之檸檬酸鹽及曲前列環素二者之組合物具有快於現有市售胰島素組合物之時間作用曲線，且可藉 由在組合物中包括鋅及一或多種其他穩定劑(例如表面活性劑、氯化鎂或氯化鈉)在不消除時間作用之改良之情況下維持含有彼等濃度之檸檬酸鹽及曲前列環素二者之組合物之化學及物理穩定性。
因此，本發明提供包含以下之醫藥組合物：胰島素；檸檬酸鹽，濃度為約5至約25mM；曲前列環素，濃度為約0.04至約20μg/mL；鋅，濃度足以提供每6個胰島素分子至少2個鋅離子；防腐劑；及一或多種其他穩定劑；且在室溫下pH為約7.0至約7.8。
在某些實施例中，醫藥組合物包含賴脯胰島素，濃度為約100至約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15至約25mM；曲前列環素，濃度為約0.5至約2μg/mL；鋅，濃度為約0.2至約1mM；間甲酚，濃度為約2.5至約3.8mg/mL；泊洛沙姆(poloxamer)188，濃度為約0.03至約0.12w/v；氯化鎂，濃度導致氯化鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：3；甘油，濃度為約1至約2mg/mL；且在室溫下pH為約7.0至約7.8。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；泊洛沙姆188，濃度為約0.09% w/v；氯化鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；甘油，濃度為約1.61mg/mL；且pH為約7.4。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；泊洛沙姆188，濃度為約0.06至0.12% w/v；氯化鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；甘油，濃度為約1.61mg/mL；且pH為約7.4。
在某些實施例中，醫藥組合物包含賴脯胰島素，濃度為約100至約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15至約25mM；曲前列環素，濃度為約0.5至約2μg/mL；及鋅，濃度為約0.2至約2mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含賴脯胰島素，濃度為約100至約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15至約25mM；曲前列環素，濃度為約0.5至約2μg/mL；鋅，濃度為約0.2至約2mM；及鎂，且濃度導致鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：1至約1：5。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；及鎂，濃度為約5mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；鎂，濃度為約5mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；及甘油，濃度為約12mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM；且pH為約7.4。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；甘油，濃度為約12mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.6mM；鎂，濃度為約5mM；間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；甘油，濃度為約12mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM；且pH為約7.4。
在某些實施例中，醫藥組合物包含賴脯胰島素，濃度為約100U/mL；檸檬酸鹽，濃度為15mM；曲前列環素，濃度為1μg/mL；鋅，濃度為約0.3mM；磷酸鹽，濃度為約7mM；甘油，濃度為約16mg/mL，pH 7.4。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；及鋅，濃度為約0.7至約1.7mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；及鎂，濃度為約5至約10mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；及鎂，濃度為約5mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；且總氯離子濃度為約10至約50mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；及甘油，濃度為約12mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；甘油，濃度為約12mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.7至約1.7mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；總氯離子濃度為約10至約50mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；甘油，濃度為約12mg/mL；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5至約10mM；甘油，濃度為約12mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：賴脯胰島素，濃度為約200U/mL；檸檬酸鹽，濃度為約15mM；曲前列環素，濃度為約1μg/mL；鋅，濃度為約0.8mM；鎂，濃度為約5mM；甘油，濃度為約12mg/mL；且總氯離子濃度為約10至約50mM；及間甲酚，濃度為約3.15mg/mL。
另外，本發明亦提供治療糖尿病之方法，其包含向有需要之人類投與有效劑量之本發明醫藥組合物。
另外，本發明提供用於療法之醫藥組合物。更具體而言，本發明提供用於治療糖尿病之醫藥組合物。本發明亦提供醫藥組合物在製造用於治療糖尿病之藥劑中之用途。
另外，本發明提供包含醫藥組合物之製品。更具體而言，在某些態樣中，製品係多次使用之小瓶、藥管、可再用筆型注射器、拋棄式筆型裝置、用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置或用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置之容器封閉系統。
當在本文中使用時，術語「組合物」係指胰島素與其他成份或賦形劑之組合，其中胰島素及其他成份或賦形劑係於單一組合調配物(通常水性調配物)中。
當在本文中使用時，「胰島素」意指人類胰島素或人類胰島素之速效結構變體、突變蛋白質或類似物，其具有人類胰島素之功能活性但作用起始更快。人類胰島素之特定速效類似物係賴脯胰島素、門冬胰島素及谷賴胰島素。用於商業產品之胰島素可使用重組體DNA方法或藉由化學合成產生。重組體方法眾所周知且顯著較佳。人類胰島素分子(CAS編號11061-68-0)由兩條胺基酸鏈A及B組成，其序列眾所周知。
人類胰島素A鏈具有以下胺基酸序列： (SEQ ID NO：1)。
人類胰島素B鏈具有以下胺基酸序列： (SEQ ID NO：2)。
該等鏈係藉由兩個二硫鍵聯結：CysA7-CysB7及CysA20-CysB19。A鏈具有CysA6-CysA11處之鏈內二硫鍵。人類胰島素具有經驗式C257H383N65O77S6且分子量為5808。
HUMALOG®中之原料藥賴脯胰島素在其一級胺基酸序列方面與人類胰島素一致，但B鏈上位置28及29處之天然脯胺酸-離胺酸序列反轉(28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸人類胰島素)。已顯示賴脯胰島素(CAS編號133107-64-9)以莫耳計等效於人類胰島素，但與所注射可溶人類胰島素相比，其在皮下注射後之效應更快且持續時間更短。HUMALOG®含有間甲酚作為防腐劑及穩定劑、張力調節劑(甘油)、緩衝劑(磷酸氫二鈉)、穩定劑(氧化鋅)及媒劑用pH調節劑。
賴脯胰島素分子由與賴脯胰島素B鏈交聯之人類胰島素A鏈(SEQ ID NO.1)組成，賴脯胰島素B鏈之胺基酸序列藉由下文SEQ ID NO：3給出： (SEQ ID NO：3)。
賴脯胰島素之化學式為C257H383N65O77S6且其分子量為約5808。1單位之賴脯胰島素等效於0.0347mg賴脯胰島素。
NOVOLOG®中之原料藥門冬胰島素(CAS編號116094-23-6)係另一快速起始胰島素類似物。其結構由人類胰島素A鏈(SEQ ID NO：1)及其中B28處之Pro由Asp替代之B鏈(Pro-B28-Asp人類胰島素)組成，該B鏈反映為以下胺基酸序列： (SEQ ID NO：4)。
門冬胰島素(28B天冬胺酸-人類胰島素)具有經驗式C256H381N65O79S6且分子量為約5826。1單位門冬胰島素對應於6nmol，對應於0.035mg無鹽無水門冬胰島素。
APIDRA®中之原料藥谷賴胰島素(CAS編號207748-29-6)係另一快速起始胰島素類似物。谷賴胰島素分子由人類胰島素A鏈(SEQ ID NO：1)及與人類胰島素相比經修飾之B鏈(Asn-B3-Lys、Lys-B29-Glu)組成，該B鏈反映為以下胺基酸序列： (SEQ ID NO：5)。
谷賴胰島素(3B-離胺酸-29B-麩胺酸-人類胰島素)具有經驗式C258H384N64O78S6且分子量為5823。1單位谷賴胰島素對應於約0.0349mg谷賴胰島素。
以下方案繪示人類胰島素及當前核準用於治療進餐時血糖偏移之速效胰島素類似物之胺基酸序列及二硫鍵：
在某些實施例中，本發明組合物具有約40至約500U/mL之胰島素濃度。在某些實施例中，本發明組合物具有約100至約500U/mL之胰島素濃度。在某些實施例中，本發明組合物具有約100至約300U/mL之胰島素濃度。在某些實施例中，本發明組合物具有約100至約200U/mL之胰島素濃度。在某些較佳實施例中，組合物包含約100U/mL或約200U/mL。
在實施例中，胰島素選自由以下組成之群：人類胰島素或人類胰島素之速效結構變體、突變蛋白質或類似物，例如賴脯胰島素、門冬胰島素或谷賴胰島素。在較佳實施例中，胰島素係賴脯胰島素。
本發明中所示胰島素之時間作用曲線之改良係經由使用某些特定濃度之檸檬酸鹽及曲前列環素來達成。
術語「檸檬酸鹽」係指任何含有檸檬酸根離子之化合物，檸檬酸根離子具有化學名稱2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸根，分子式C6H5O7 -3，且分子量為189。檸檬酸根離子廣泛分佈於植物及動物中且係飲食中之天然組份。其係氧化代謝中之常見代謝物且係骨骼之重 要組份。多種檸檬酸鹽被美國食品藥品管理局認為GRAS(公認安全)用於食物中，包括以下：
根據美國食品藥品管理局無活性成份資料庫，各種含有檸檬酸鹽之化合物亦包括於非經腸藥品中，包括例如檸檬酸、一水合檸檬酸、無水檸檬酸、檸檬酸鈉、無水檸檬酸三鈉、二水合檸檬酸三鈉。用於本發明組合物中之特定檸檬酸鹽化合物可為酸性形式或各種鹽形式，尤其鹼(例如，鈉及鉀)鹽及/或其一水合物或二水合物。其中，檸檬酸鈉較佳。
已發現，可用於快速作用且穩定之組合物中之檸檬酸鹽之濃度介於約5至約25mM範圍內。某些組合物之檸檬酸鹽濃度為約15、約20或約25mM。已發現，較高檸檬酸鹽濃度可導致時間作用之較大改良，但自穩定性觀點來看亦可導致較大易感性。因此，含有該範圍之上限之檸檬酸鹽濃度之組合物需要其他穩定劑以在長期儲存及使用中具有化學及物理穩定性，如下文更詳細地闡述。
曲前列環素係前列腺環素(prostacyclin)之合成類似物，且具有化學名稱(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸(CAS編號81846-19-7)，分子量為390.52且分子式為C23H34O5。曲前列環素係以商標名Remodulin®、Tyvaso®及OrenitranTM出售之市售藥品中之活性成份，其經指示用於治療肺動脈高血壓以減小與運動相關之症狀(Remodulin®)及改良運動能力(Tyvaso®及OrenitranTM)。Tyvaso®及OrenitranTM分別係吸入及經口劑型，且Remodulin®經指示用於作為連續輸注皮下或靜脈內使 用。Remodulin®目前可以1、2.5、5及10mg/mL劑量強度使用，且每mL含有3mg間甲酚、6.3mg檸檬酸鈉、5.3mg(1、2.5及5mg/mL強度)或4.0mg(10mg/mL強度)氯化鈉及注射用水。
類似於檸檬酸鹽，包括曲前列環素以促進改良胰島素之時間作用曲線。然而，與檸檬酸鹽不同，已發現增加曲前列環素濃度對穩定性無負面影響。然而，由於曲前列環素之潛在血管舒張效應，本發明組合物中曲前列環素之濃度不得高至引起不期望之全身效應。
此外，在給定時間投與給定個體之胰島素之量、且因此組合物之體積基於該個體之血糖含量及/或預期之碳水化合物攝食而逐漸增加。因此，所提供曲前列環素之總量將在注射之間變化。舉例而言，在一些情形下，糖尿病患者可希望投與小至1單位之胰島素，此將係僅10μL之總注射體積，來自100U/mL賴脯胰島素組合物。另一方面，目前可用之注射裝置在單次注射中提供高達80U之劑量，來自100U/mL組合物之此一劑量之總體積將較1單位劑量高1個數量級以上，且一些2型糖尿病患者可需要大於100個胰島素單位之劑量，通常需要注射一次以上。
因此，在其中胰島素及曲前列環素二者皆存在於單一組合調配物中之組合物中，即使需要相對較小劑量之胰島素，曲前列環素濃度必須足以促進時間作用之改良，但在需要相對較高劑量之胰島素時，不得高至引起不期望之全身效應。在某些實施例中，組合物包含約0.1至約50μM或約0.04至約20μg/mL濃度之曲前列環素。在某些實施例中，組合物包含約0.04至約10μg/mL濃度之曲前列環素。胰島素濃度介於約100至約200U/mL範圍內之胰島素組合物中之較佳曲前列環素濃度係約0.5至約2μg/mL。在某些實施例中，曲前列環素濃度為約1μg/mL。
如上所述，儘管添加檸檬酸鹽導致時間作用之改良，但自穩定 性觀點來看，其亦可促進較大易感性。因此，本發明組合物需要上述除了包括於目前可用之速效胰島素類似物之市售調配物中之彼等以外的一或多種穩定劑，例如過量鋅、表面活性劑、含鎂化合物(例如氯化鎂)及含氯化合物(例如氯化鎂及/或氯化鈉)。
關於鋅，本發明組合物必須至少包括提供至少足夠鋅離子用於胰島素分子以形成穩定六聚體之濃度之鋅，該等六聚體具有2個特異性高親和性鋅結合位點。例如，參見BioMetals 18：295-303(2005)，可在http：//rd.springer.com/article/10.1007/s10534-005-3685-y獲得。併入該等胰島素六聚體中之鋅離子有時稱為「結合」鋅。因此，本發明組合物必須包括足夠鋅以提供每個胰島素六聚體至少2個鋅離子。在本發明之胰島素濃度為例如約100U/mL、約200U/mL、約300U/mL或約500U/mL之某些實施例中，提供每個胰島素六聚體2個鋅離子之最小鋅濃度可分別為約0.2mM、約0.4mM、約0.6mM或約1mM。
然而，可使用包括過量鋅(即多於在上述胰島素六聚體之2個特異性高親和性鋅結合位點中結合者之鋅)以進一步穩定組合物。該鋅有時稱為「游離」或「未結合」鋅。目前可用含鋅調配物包括每個胰島素六聚體介於約2個與4個之間之鋅離子。舉例而言，賴脯胰島素(HUMALOG®)及門冬胰島素(NOVOLOG®)之100U/mL調配物具有每6個胰島素分子約3個鋅離子，其對應於約0.3mM之濃度。目前可用之HUMALOG®之200U/mL調配物具有每6個胰島素分子約3.5個鋅離子，其對應於約0.7mM之鋅濃度。目前可用之由Eli Lilly and Company出售之人類胰島素之100U/mL調配物(HUMULIN® R)含有每6個胰島素分子約2.3個鋅離子，其對應於約0.23mM之鋅濃度。
在某些本發明組合物中，已發現包括過量游離或未結合鋅(即未在上述胰島素六聚體之2個特異性高親和性鋅結合位點中結合之鋅)具有穩定效應。已發現具有約100U/mL賴脯胰島素及高達約1mM鋅濃 度(其可構成約0.2mM結合鋅及約0.8mM未結合或游離鋅)之組合物既可快速作用亦穩定。然而，包括過多游離或未結合鋅可減弱時間作用之改良。舉例而言，發現具有約100U/mL賴脯胰島素及約5mM鋅濃度(其可構成約4.8mM未結合鋅)之組合物不具有在鋅濃度較低之組合物中所見之時間作用之改良。在某些實施例中，鋅濃度介於約0.2至約2mM、約0.3至約1.7mM、約0.7至約1.7mM、約0.4至約1mM、約0.4至約0.8mM或約0.6至約0.9mM範圍內。在某些實施例中，鋅濃度係約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.25或約1.7mM。在某些包含約100U/mL賴脯胰島素之實施例中，鋅濃度為約0.6mM。在某些包含約200U/mL賴脯胰島素之實施例中，鋅濃度為約0.8mM。
另一可用穩定劑係表面活性劑。所揭示用於非經腸醫藥組合物中之表面活性劑之實例包括聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20(TWEEN® 20)；聚乙二醇，例如PEG 400、PEG 3000、TRITONTM X-100；聚乙二醇，例如聚氧乙烯(23)月桂基醚(CAS編號：9002-92-0，以商標名BRIJ®出售)；烷氧基化脂肪酸，例如MYRJTM；聚丙二醇；嵌段共聚物，例如泊洛沙姆188(CAS編號9003-11-6，以商標名PLURONIC® F-68出售)及泊洛沙姆407(PLURONIC® F127)；去水山梨醇烷基酯(例如，SPAN®)；聚乙氧基化蓖麻油(例如，KOLLIPHOR®、CREMOPHOR®)；及海藻糖及其衍生物，例如海藻糖月桂酸酯。在某些實施例中，表面活性劑選自由以下組成之群：聚氧乙烯(23)月桂基醚、泊洛沙姆188及海藻糖月桂酸酯。最佳者係泊洛沙姆188。在某些實施例中，表面活性劑之濃度介於約0.003至約2% w/v、約0.003至約0.3% w/v或約0.01至約0.2% w/v範圍內。在表面活性劑係泊洛沙姆188之較佳實施例中，泊洛沙姆188之濃度介於約0.06至約0.12% w/v範圍內。在某些實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約 0.06% w/v。在其他實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.09% w/v。在其他實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.12% w/v。
可用於本發明組合物中之另一穩定劑係鎂，其可例如經由添加含鎂化合物(例如氯化鎂，其分子式為MgCl2且分子量為95.211)來提供。儘管MgCl2可在某些組合物中具有穩定效應，但高氯離子(Cl-)濃度可導致胰島素在低溫下結晶，且鎂(Mg+2)濃度超過檸檬酸鹽濃度將導致胰島素沈澱。因此，可包括之氯化鎂之最大量受所包括之檸檬酸鹽之量的限制。在某些實施例中，在本發明組合物中使用MgCl2提供作為穩定劑之鎂時，氯化鎂對檸檬酸鹽之莫耳比介於約1：2至約1：10範圍內。在某些實施例中，鎂之比率介於約1：1至約1：5範圍內。較佳地，氯化鎂對檸檬酸鹽之莫耳比介於約1：3至約1：5範圍內。在某些實施例中，鎂濃度介於約1至約15mM範圍內。在某些實施例中，鎂濃度介於約1至約5mM、約5至約10mM或約10至約15mM範圍內。在某些實施例中，鎂濃度為約2.5、約5、約7.5或約10mM。
可用於本發明組合物中之另一穩定劑係含氯化合物，例如氯化鈉，其分子式為NaCl且分子量為58.44。氯化鈉用於一些目前可用之速效胰島素類似物之調配物中，例如APIDRA®(谷賴胰島素)，其包含5mg/mL氯化鈉，及NOVOLOG®(門冬胰島素)，其包含0.58mg/mL氯化鈉。在本發明之其中使用氯化鈉作為穩定劑之某些實施例中，氯化鈉濃度介於約1至約50mM範圍內。在本發明之其中使用氯化鈉作為穩定劑之某些實施例中，氯化鈉濃度介於約10至約40mM範圍內。在某些實施例中，氯化鈉濃度介於約15至約25mM範圍內。在某些實施例中，氯化鈉濃度為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19或約20mM。
MgCl2及NaCl二者皆導致添加氯(Cl-)離子，且若組合物之總氯離 子含量過高，則組合物中之胰島素可在低溫下結晶且亦可導致在高溫下不穩定。因此，若使用MgCl2及/或NaCl作為穩定劑，則必須慮及組合物之總氯離子含量。若使用MgCl2及/或NaCl作為穩定劑，則決定存於組合物中之總氯離子量必須亦慮及以下事實：氯離子亦可能經由添加其他組份添加至組合物中，例如以胰島素主體活性醫藥成份(API)，經由添加可為pH調節所需之少量HCl，及/或關於Zn之提供，其可能以藉由HCl溶解氧化鋅(ZnO)製備之溶液形式添加。因此，若欲使用MgCl2及/或NaCl作為穩定劑，則必須慮及所有來源之總氯離子濃度。就濃度而言，已在含有約100mM NaCl之組合物中觀察到低溫胰島素結晶，但在含有達約30mM總氯離子之組合物中未觀察到該等問題。另外，亦發現與相對高氯離子濃度相關之低溫結晶問題對檸檬酸鹽濃度敏感。因此，具有本文所提供範圍下限之檸檬酸鹽濃度之本發明組合物對於相對較高氯離子濃度之耐受性可能強於具有本文所提供範圍上限之檸檬酸鹽濃度之組合物。舉例而言，已觀察到向含有25mM檸檬酸鹽之調配物添加高達50-75mM之氯化鈉濃度導致低溫結晶問題，但在將50mM氯化鈉添加至15mM檸檬酸鹽調配物時或在將25mM氯化鈉添加至25mM檸檬酸鹽調配物時始終未觀察到該等問題。經由使用NaCl及/或MgCl2作為穩定劑添加之總氯離子應不大於約50mM。在本發明之某些實施例中，來自所有來源之總氯離子濃度介於約10至約50mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約13至約45mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約20至約25mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約15至約35mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約20至約25mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度為約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM或約25mM。
在某些實施例中，組合物可包括一種以上其他穩定劑以確保組合物維持商業上可接受之穩定性概況。可用於本發明組合物中之穩定劑之較佳組合包括過量鋅及鎂。可用於本發明組合物中之穩定劑之另一較佳組合包括鋅、表面活性劑(例如泊洛沙姆188)及氯化鎂或氯化鈉。
本發明組合物包括一或多種防腐劑，其提供抗微生物性質且可進一步提供穩定性益處。組合物在第一次產生時係無菌的，然而，當組合物係在多次使用之小瓶或藥管中提供時，通常以足夠強度添加與調配物中之其他組份相容之抗微生物防腐劑化合物或化合物之混合物，以符合管理及藥典之抗微生物防腐劑要求。參見U.S.Pharmacopeia Monographs.Insulin lispro injection.USP29-NF24；British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III：Insulin aspart injection；U.S.Pharmacopeia Monographs.Insulin assays；及U.S.Pharmacopeia general chapters.USP29-NF24.Rockville,MD：U.S.Pharmacopeial Convention；2005.Antimicrobial effectiveness testing；第2499-2500頁。較佳防腐劑係芳酸及酚類化合物或該等化合物之混合物。有效濃度可使用上文所提及之方法容易地確定。胰島素產品中常用之防腐劑包括苯酚(CAS編號108-95-2，分子式C6H5OH，分子量94.11)及間甲酚(CAS編號108-39-4，分子式C7H8O，分子量108.14)。例如當前市售組合物含有3.15mg/mL間甲酚(HUMALOG®及APIDRA®)、1.72mg/mL間甲酚及1.50mg/mL苯酚(NOVOLOG®)及2.5mg/mL間甲酚(HUMULIN® R U-500)。在實施例中，防腐劑選自由以下組成之群：苯酚及間甲酚。較佳地，防腐劑係間甲酚。在某些實施例中，間甲酚濃度為約2.5至約3.8mg/mL。較佳地，間甲酚濃度為約3.15mg/mL。
在投與組合物時可期望在注射位點處儘可能接近地近似匹配體 液張力(即，滲透壓)，此乃因與體液並非近似等滲之溶液在投與時可產生疼痛刺感。因此，可期望組合物在注射位點處與體液近似等滲。若在張力劑不存在下組合物之滲透壓顯著低於組織滲透壓(對於血液，約300mOsmol/kg；歐洲藥典之滲透壓要求>240mOsmol/kg)，則通常應添加張力劑以將組合物之張力提高至約300mOsmol/kg。組合物之滲透壓係藉由組合物中包括穩定劑在內之其他賦形劑之身份及濃度來確定。因此，必須評價所有各種賦形劑在組合物中之濃度以確定是否必須添加張力劑，且該等評價及確定易於使用標準技術來達成。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,David B.Troy及Paul Beringer編輯，Lippincott Williams & Wilkins,2006，第257-259頁；Remington：Essentials of Pharmaceutics,Linda Ed Felton,Pharmaceutical Press,2013，第277-300頁。典型張力劑包括甘油(丙三醇)、甘露醇及氯化鈉。若需要添加張力劑，則甘油較佳。在某些實施例中，甘油濃度為約1至約16mg/mL。在某些實施例中，甘油濃度為約1至約2mg/mL、約3至約4mg/mL、約5至約6mg/mL、約7至約8mg/mL、約9至約10mg/mL、約11至約12mg/mL、約13至約14mg/mL或約15至約16mg/mL。在某些實施例中，甘油濃度為約5、約12或約16mg/mL。
亦已知如上文所述添加以促進改良時間作用之檸檬酸鹽亦具有緩衝性質，但若期望可包括另一緩衝化合物。該等緩衝化合物之實例係磷酸鹽緩衝液(例如磷酸氫二鈉)、乙酸鈉及參(羥基甲基)胺基甲烷或TRIS。若需要另一緩衝化合物，則TRIS或磷酸鹽緩衝液較佳。市售胰島素組合物之pH通常在7.2至7.6範圍內，且以7.4±0.1作為共用靶pH。本發明之pH通常為約7.0至約7.8且其係使用生理上適當之酸及鹼(通常10%鹽酸及10%氫氧化鈉)來調節。較佳地，pH為約7.4。
本發明組合物之投與途徑通常將係藉由皮下注射自投與，例如 使用注射器或筆型裝置，或使用胰島素泵裝置連續皮下胰島素輸注療法，但亦可使用靜脈內、真皮內或腹膜內途徑。
如上所述，本發明亦提供包含醫藥組合物之製品。在某些實施例中，製品係多次使用之小瓶。在其他實施例中，製品係多次使用之預填充藥管。在其他實施例中，製品係可再用筆型注射器。在其他實施例中，製品係拋棄式筆型裝置。在其他實施例中，製品係用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置。在其他實施例中，製品係用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置之容器封閉系統。
在實施例中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：胰島素；檸檬酸鹽，濃度為約5至約25mM；曲前列環素，濃度為約0.04至約20μg/mL；鋅，濃度足以提供每6個胰島素分子至少2個鋅離子；防腐劑；及一或多種其他穩定劑；且在室溫下pH為約7.0至約7.8。
在某些實施例中，鋅濃度介於約0.2至約2mM範圍內。在某些實施例中，鋅濃度為約0.2至約1mM。在某些實施例中，鋅濃度為約0.6至約0.8mM。在某些實施例中，鋅濃度為約0.6mM。在某些實施例中，鋅濃度為約0.7mM。在某些實施例中，鋅濃度為約0.8mM。在某些實施例中，鋅濃度為約0.9mM。
在某些實施例中，一或多種其他穩定劑選自由以下組成之群：表面活性劑、氯化鎂及氯化鈉。
在某些實施例中，一或多種其他穩定劑包含表面活性劑，其係以約0.003至約2% w/v之濃度存在。在某些實施例中，表面活性劑係泊洛沙姆188。在某些實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.06至約0.12% w/v。在某些實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.06% w/v。在某些實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.09% w/v。在某些實施例中，泊洛沙姆188之濃度為約0.12% w/v。
在某些實施例中，一或多種其他穩定劑包含氯化鎂，其係以導 致氯化鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：2至約1：10之濃度存在。在某些實施例中，鎂之比率介於約1：1至約1：5範圍內。在某些實施例中，氯化鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：3至約1：5。在某些實施例中，鎂濃度介於約1至約15mM範圍內。在某些實施例中，鎂濃度介於約1至約5mM、約5至約10mM或約10至約15mM範圍內。在某些實施例中，鎂濃度為約2.5、約5、約7.5或約10mM。
在某些實施例中，一或多種其他穩定劑包含氯化鈉，其係以約10至約40mM之濃度存在。在某些實施例中，氯化鈉濃度為約15至約25mM。在某些實施例中，總氯離子濃度不大於約50mM。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約10至約50mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約13至約45mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約20至約25mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約15至約35mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度介於約20至約25mM範圍內。在某些實施例中，總氯離子濃度為約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM或約25mM。
在某些實施例中，胰島素濃度為約100至約500U/mL。在某些實施例中，胰島素濃度為約100至約300U/mL。在某些實施例中，胰島素濃度為約100U/mL或約200U/mL。在某些實施例中，胰島素係賴脯胰島素。
在某些實施例中，檸檬酸鹽濃度為約10至約25mM。在某些實施例中，檸檬酸鹽濃度為約15mM。
在某些實施例中，組合物包含約0.04至約20μg/mL濃度之曲前列環素。在某些實施例中，曲前列環素濃度為約0.04至約10μg/mL。在某些實施例中，曲前列環素濃度為約0.5至約2μg/mL。在某些實施例中，曲前列環素濃度為約1μg/mL。
在某些實施例中，防腐劑係間甲酚。在某些實施例中，間甲酚濃度為約2.5至約3.8mg/mL。在某些實施例中，間甲酚濃度為約3.15mg/mL。
在各個實施例中，組合物進一步包含張力劑。在某些實施例中，張力劑係甘油。在某些實施例中，甘油濃度為約1至約15mg/mL。在某些實施例中，甘油濃度為約1至約2mg/mL。
在某些實施例中，在藉由一或多個與時間作用相關之藥物動力學或藥效學參數量測時，醫藥組合物提供較含有相同胰島素但不含檸檬酸鹽或曲前列環素之組合物快至少20%之將胰島素攝取至血液中、作用之起始及/或作用之持續時間，該等藥物動力學或藥效學參數例如：至最大胰島素濃度之時間(Tmax)；達到最大胰島素濃度之一半之時間(早期½ Tmax)；在濃度-時間曲線之下降期期間達到最大胰島素濃度之一半之時間(晚期½ Tmax)；早期與晚期½ Tmax之間之時間(Tmax間距)；基於胰島素濃度曲線下面積分率在不同時間吸收之總胰島素劑量%(例如，AUC0-30min、AUC0-60min、AUC0-120min、AUC0-180min)；達到總胰島素濃度之一半之時間(T50)；達到最大葡萄糖輸注速率之時間(GIRmax)；達到最大葡萄糖輸注速率之一半之時間(早期½ GIRmax)；在濃度-時間曲線之下降期期間達到最大葡萄糖輸注速率之一半之時間(晚期½ GIRmax)；基於GIR曲線下面積分率在不同時間點輸注之總葡萄糖%(例如，GIR0-30min、GIR0-60min、GIR0-120min、GIR0-180min)。
在某些實施例中，在藉由上述一或多個藥物動力學或藥效學參數量測時，醫藥組合物提供較含有相同胰島素但不含檸檬酸鹽或曲前列環素之組合物快至少30%、至少40%或至少50%之將胰島素攝取至血液中、作用之起始及/或作用之持續時間。
在某些實施例中，在藉由上述一或多個藥物動力學或藥效學參 數量測時，醫藥組合物提供較含有相同胰島素但不含檸檬酸鹽或曲前列環素之組合物快介於約20至約50%之間、介於約20至約30%之間、介於約30至約40%之間或介於約40至約50%之間之將胰島素攝取至血液中、作用之起始及/或作用之持續時間。
在某些實施例中，醫藥組合物不包括任何其他螯合劑(例如EDTA)、任何其他血管舒張劑(例如硝化甘油)及/或任何寡醣。
在某些實施例中，對於可再用筆型注射器中之小瓶或藥管，醫藥組合物穩定以容許在2-8℃下儲存至少24個月且在高達30℃之溫度下使用(in-use)長達28天。在某些實施例中，對於可再用筆型注射器中之小瓶或藥管，醫藥組合物穩定以容許在2-8℃下儲存至少36個月且在高達30℃之溫度下使用長達28天。
在某些實施例中，組合物穩定以容許用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置中長達7天。
本發明之其他實施例包括下文所述之彼等：
1.一種醫藥組合物，其包含：胰島素；檸檬酸鹽；及曲前列環素。
2.如上述實施例之醫藥組合物，其中該胰島素選自由以下組成之群：人類胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素或谷賴胰島素。
3.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素係賴脯胰島素。
4.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100至約500U/mL。
5.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100至約300U/mL。
6.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100至約200U/mL。
7.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100U/mL。
8.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約200U/mL。
9.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該檸檬酸鹽濃度為約5至約25mM。
10.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該檸檬酸鹽濃度為約15至約25mM。
11.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該檸檬酸鹽濃度為約15至約20mM。
12.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該檸檬酸鹽濃度為約5、約10、約12、約15、約18、約20或約25mM。
13.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該檸檬酸鹽濃度為約15mM。
14.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約0.04至約20μg/mL。
15.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約0.04至約10μg/mL。
16.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約0.5至約10μg/mL。
17.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約0.5至約2μg/mL。
18.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約0.5、約0.6、約1、約2、約2.3、約9.3或約10μg/mL。
19.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該曲前列環素濃度為約1μg/mL。
20.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含鋅。
21.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.2至約2mM。
22.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.3至約1.7mM。
23.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.7至約1.7mM。
24.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.3至約1mM。
25.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.4至約0.8mM。
26.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9mM、約1.25或約1.7mM。
27.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.6mM。
28.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.7mM。
29.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.8mM。
30.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.9mM。
31.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其進一步包含鎂。
32.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含鎂，該 鎂係以導致鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為1：2至約1：10之濃度存在。
33.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含鎂，該鎂係以導致鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為1：1至約1：5之濃度存在。
34.如上述實施例之醫藥組合物，其中該鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：3至約1：5。
35.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約1至約15mM之濃度包含鎂。
36.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約2.5至約10mM之濃度包含鎂。
37.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約5至約10mM之濃度包含鎂。
38.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約2.5至約7.5mM之濃度包含鎂。
39.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約2.5、約5、約7.5或約10mM之濃度包含鎂。
40.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含鎂，其中該鎂係作為氯化鎂提供。
41.如上述實施例之醫藥組合物，其進一步包含氯化鈉。
42.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物以介於約1至約50mM範圍內之濃度包含氯化鈉。
43.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物以介於約10至約40mM範圍內之濃度包含氯化鈉。
44.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物以介於約15至約25mM範圍內之濃度包含氯化鈉。
45.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物以介於約1至約20mM範圍內之濃度包含氯化鈉。
46.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物以約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19或約20mM之濃度包含氯化鈉。
47.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中總氯離子濃度為約1至約100mM。
48.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該總氯離子濃度為約10至約100mM。
49.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該總氯離子濃度介於約10至約50mM範圍內。
50.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該總氯離子濃度介於約13至約45mM範圍內。
51.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該總氯離子濃度介於約16至約35mM範圍內。
52.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該總氯離子濃度介於約20至約25mM範圍內。
53.在某些實施例中，該總氯離子濃度為約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM或約25mM。
54.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含表面活性劑。
55.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含泊洛沙姆188。
56.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其以約0.003至約2% w/v之濃度包含泊洛沙姆188。
57.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含約0.003 至約0.3% w/v濃度之泊洛沙姆188。
58.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含約0.01至約0.2% w/v濃度之泊洛沙姆188。
59.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含約0.06至約0.12% w/v濃度之泊洛沙姆188。
60.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含防腐劑。
61.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含防腐劑，該防腐劑選自由間甲酚及苯酚組成之群。
62.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含防腐劑，該防腐劑係間甲酚。
63.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含約2.5至約3.8mg/mL濃度之間甲酚。
64.如上述實施例中任一實施例之醫藥組合物，其包含約3.15mg/mL濃度之間甲酚。
65.如上述實施例之醫藥組合物，其進一步包含張力劑。
66.如上述實施例之醫藥組合物，其包含張力劑，該張力劑係甘油。
67.如上述實施例之醫藥組合物，其包含約1至約20mg/mL濃度之甘油。
68.如上述實施例之醫藥組合物，其包含約1至約15mg/mL濃度之甘油。
69.如上述實施例之醫藥組合物，其包含約1至約2mg/mL、約3至約4mg/mL、約5至約6mg/mL、約7至約8mg/mL、約9至約10mg/mL、約11至約12mg/mL、約13至約14mg/mL或約15至約16mg/mL濃度之甘油。
70.如上述實施例之醫藥組合物，其包含約5、約12或約16mg/mL濃度之甘油。
71.如上述實施例之醫藥組合物，其包含約12mg/mL濃度之甘油。
藉由以下實例進一步闡釋本發明，但該等實例不應理解為具有限制性。
實例 藥物動力學及藥效學研究 與0.5μg/ml曲前列環素及/或15mM檸檬酸鈉一起調配之賴脯胰島素
在工作人員及獸醫師監督下使用預先配備有血管通路埠之糖尿病(四氧嘧啶(Alloxan)誘導)、閹割、雄性Yucatan小型豬(平均年齡23個月，平均體重45kg)。糖尿病動物係個別飼養且始終可獲得淡水。每天向其飼餵兩餐標準飲食且其每天兩次接受適當維持基礎胰島素及隨餐胰島素以管控其糖尿病。
藉由將指示量之檸檬酸鹽及/或曲前列環素添加至Humalog®小瓶來調配檢品(下表中之組合物A、B及C)。自1mg/mL Remodulin®之小瓶抽出所需量之曲前列環素。每mL Remodulin®亦含有3mg間甲酚、6.3mg檸檬酸鈉及5.3mg氯化鈉，因此將曲前列環素添加至測試化合物亦導致添加少量該等賦形劑，以及輕度稀釋Humalog®賦形劑。然而，據信該等少量不影響組合物之性質，且因此未反映於下表1中。
在研究前一天，向動物飼餵其日食量之一半且其在其早晨維持 投與時接受0.2U/kg Humalog® Mix 75/25胰島素。在研究當天於藥物投與前，所有研究動物皆禁食過夜且不接受其晚間胰島素或晚餐。
在研究之早晨，將所有動物置入吊索中以供約束且進入(配備以供取血樣)其血管通路埠並檢查開放性。將動物隨機置入治療組中。
研究係全交叉設計，n=20。一隻動物由於埠非開放性而未給予4個部分中之2個部分，故組合物A及C係n=19而組合物B及Humalog®係n=20。
在收集兩個基線血樣(-30及-20min)後，動物返回其飼養室並向其飼餵約300g。在呈現完全吃完後20分鐘，用Terumo胰島素注射器(0.3或0.5ml，使用1/2"針)在動物側腹皮下注射檢品(0min)。在整個剩餘血液收集階段，所有研究動物皆可獲得清潔淡水。
在以下時間點自每只動物收集連續血樣(每個血樣2.0mL)：-30分鐘、-20分鐘(然後立即飼餵)、0分鐘(在即將給藥前)、在SC給藥後5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘、240分鐘及360分鐘。
將血樣(抗凝劑：無[血清])在環境溫度下維持至少30分鐘但不超過2小時，以容許血凝。然後藉由離心分離血清並分為兩個等份試樣且在約-70℃下冷凍儲存。
使用自動化AU480臨床化學分析儀(Beckman Coulter,Inc.,Brea,California)來測定血清葡萄糖濃度。藉由次日送達之運輸服務將用於PK之等份試樣在乾冰上運輸至EMD Millipore Corp.,St.Charles,MO且包括詳細樣品清單。
除非另外規定，否則血清葡萄糖資料於下表2中表示為平均值(SEM)之平均值(mg/dL)+/-標準誤差。
使用總胰島素RIA量測用於PK分析之血清胰島素濃度。分析定量之下限及上限分別為20pM及5000pM。低於定量下限之值假定為20pM。使用Phoenix WinNonlin v6.3實施非房室藥物動力學分析。衍生自血清胰島素濃度之PK參數提供於下表3中。
此研究證實，本發明組合物具有改良之藥物動力學及/或藥效學時間作用。
與10mM檸檬酸鹽及/或10mg/mL曲前列環素一起調配之賴脯胰島素
大體遵循上文所述之程序在糖尿病(四氧嘧啶誘導)、閹割、雄性Yucatan小型豬(平均年齡24個月，平均體重43kg)中實施對包含不同濃度之檸檬酸鹽及/或10μg/mL曲前列環素之組合物之研究。
藉由將指示量之檸檬酸鹽及/或曲前列環素添加至Humalog®之小瓶中來調配檢品(下表中之組合物D-H)。如同上述研究，自1mg/mL Remodulin®之小瓶抽出所需量之曲前列環素，故將曲前列環素添加至測試化合物亦導致添加少量間甲酚、檸檬酸鈉及氯化鈉，以及Humalog®賦形劑之輕度稀釋。然而，據信該等少量不影響組合物之性質，且因此未反映於下表4中。
研究設計為19隻豬之全交叉設計，其中針對每一檢品研究每隻豬。少數動物由於埠非開放性不參與研究，因此調配物D及E係n=18，而調配物F-H係n=19且Humalog®係n=17。
除非另外規定，否則血清葡萄糖資料於下表5表示為平均值(mg/dL)+/- SEM)。
大體如上文所述生成並分析Humalog®對照及組合物E、F及H之血清胰島素濃度及PK參數，且PK結果提供於下表6中。
此研究證實，本發明組合物具有改良之藥物動力學及/或藥效學時間作用。
與15mM檸檬酸鹽及0.6-9.3μg/mL曲前列環素一起調配之賴脯胰島素
大體遵循上文所述之程序在糖尿病(四氧嘧啶誘導)、閹割、雄性Yucatan小型豬(平均年齡25個月，平均體重43kg)中實施對包含15mM檸檬酸鹽及/或不同濃度之曲前列環素之組合物之研究。
藉由將指示量之檸檬酸鹽及/或曲前列環素以及下文指定之組合物中之MgCl2及/或NaCl添加至Humalog®之小瓶中來調配檢品(下表中之組合物I-M)。如同上述研究，自1mg/mL Remodulin®之小瓶抽出所 需量之曲前列環素，故將曲前列環素添加至測試化合物亦導致添加少量間甲酚、檸檬酸鈉及氯化鈉，以及Humalog®賦形劑之輕度稀釋。然而，據信該等少量不影響組合物之性質，且因此未反映於下表7中。
研究設計為17隻豬之全交叉設計，其中針對每一檢品研究每隻豬。一些動物由於埠非開放性或低基線葡萄糖不參與研究。Humalog®之資料為n=17，組合物I為n=17，組合物J為n=16，組合物K為n=15，組合物L為n=16且組合物M為n=16。
除非另外規定，否則血清葡萄糖資料在下表8中表示為平均值 (mg/dL)+/- SEM。
大體如上文所述生成並分析血清胰島素濃度及PK參數，且PK結果提供於下表9中。
此研究證實，本發明組合物具有改良之藥物動力學及/或藥效學時間作用。
與10μg/mL曲前列環素及15或25mM檸檬酸鹽一起調配之賴脯胰島素
大體遵循上文所述之程序在糖尿病(四氧嘧啶誘導)、閹割、雄性Yucatan小型豬(平均年齡33個月，平均體重49kg)中實施對包含10μg/mL曲前列環素及15或25mM檸檬酸鹽之組合物之研究。
藉由將指示量之檸檬酸鹽、曲前列環素、NaCl及MgCl2添加至Humalog®之小瓶中來調配檢品(下表中之組合物N及O)。如同上述研究，自1mg/mL Remodulin®之小瓶抽出所需量之曲前列環素，故將曲前列環素添加至測試化合物亦導致添加少量間甲酚、檸檬酸鈉及氯化鈉，以及Humalog®賦形劑之輕度稀釋。然而，據信該等少量不影響組合物之性質，且因此未反映於下表10中。
研究設計為20隻豬之全交叉設計，其中針對每一檢品研究每隻豬。1隻動物由於埠非開放性或低基線葡萄糖不參與組合物N組，該組資料為n=19。除非另外規定，否則血清葡萄糖資料在下表11中表示為平均值(mg/dL)+/- SEM。
共同地，上述研究證實，本發明組合物具有較現有胰島素類似物產品之市售調配物更快之藥物動力學及/或藥效學作用。
穩定性研究
評價賴脯胰島素在與一系列檸檬酸鹽濃度、曲前列環素及其他賦形劑一起調配時之穩定性。下表12中顯示之實例性調配物之組成係藉由將賴脯胰島素活性醫藥成份與所指示其他賦形劑一起調配來製備。
使用具有0.22μM PES膜之50ml Steriflip真空過濾器(目錄號： SCGP00525,EMD Millipore,Billerica,MD)過濾溶液並分配至具有捲邊蓋之10mL小瓶或3mL玻璃胰島素藥管中，然後分別在4℃及30℃下培育。將4℃樣品在無攪動下儲存64天，而將30℃樣品在無攪動下培育36天，之後係28天之模擬使用期。在使用模擬中，將容器倒置並在28天中一天三次自每一小瓶或藥管中抽取樣品。在任何星期六、星期日或假期之前或之後日期之每一時間點進行兩次抽取。使用Terumo U-100胰島素(1/2cc 27G x ½")注射器自每一小瓶抽取80μL之等份試樣，且使用HumaPen Luxura HD使用Comfort Point 6mm(31G x ¼")針自每一藥管抽取30μL。
自第36天(在30℃下使用期之第1天)、第50天及第64天收集樣品以使用反相高效液相層析(RP-HPLC)及分析型粒徑篩析層析(SEC)來分析。
亦在3mL玻璃胰島素藥管中在37℃下在以約100rpm振盪的同時評估所有調配物。此條件意欲指示在連續皮下胰島素輸注療法中之穩定性。使用RP-HPLC及SEC分析來自此條件之終點樣品。
在穩定性時間點在214nm下使用UV檢測器實施RP-HPLC分析以評價每一調配物中之蛋白質純度。在40℃下使用Zorbax 300SB-C18,Rapid Resolution 4.6×150mm 3.5微米管柱(產品號863973-902)分離每一樣品(5μL)，流速為0.6mL/分鐘且使用移動相A(50mM硫酸鹽，pH 2.3+20%乙腈(v/v))及移動相B(50mM硫酸鹽，pH 2.3+50%乙腈(v/v))。在0、3、15、21、26、27、27.5及35.0min之移動相B梯度分別為21、25、25、30、80、80、21及21%。使用RP-HPLC藉由合併胰島素主峰面積及A21面積之積分然後除以賴脯胰島素標準品來計算胰島素含量。對於在4℃及30℃下直至64天之所有樣品，調配物樣品與Humalog®對照相比之胰島素損失小於5%。藉由用層析主峰面積除以總峰面積並自100減去該面積及A21來計算在含有A21之主峰外之樣品 的百分比。對於在4℃下64天之所有樣品，主峰面積外之百分比小於1.76%，且對於在30℃下64天之所有樣品，小於2.48%。
對於SEC分析，在5℃下使用Sepax Zenix-C SEC-80,7.8×300mm,3μm顆粒管柱(目錄號233080-7830)分離每一樣品(5μL)，且流速為1.0mL/分鐘，經25分鐘運行時間進行移動相(0.1% TFA,50% ACN)之等度溶析。
藉由將在主峰前溶析之所有峰之總面積百分比積分來計算高分子量聚合物之百分比(HMWP%)。結果(HMWP%)給出於下表中。對於在4℃及30℃下直至64天之所有樣品，HMWP形成小於1%，且在含檸檬酸鹽樣品中之HMWP形成與Humalog®對照樣品中之HMWP形成相當。
實施另一穩定性研究，其中含有賴脯胰島素及不同濃度之檸檬酸鹽、曲前列環素、鋅及其他賦形劑之調配物經受不同條件。製備24種含檸檬酸鹽調配物之調配物及2種不含檸檬酸鹽之對照調配物。調配物中檸檬酸鹽、氯化鎂、Zn、總氯離子、曲前列環素及泊洛沙姆之濃度指示於下表20中。
為製備調配物，製備含有批量無菌操作用水中之200單位賴脯胰島素/mL、24.2mg甘油/mL、6.30mg間甲酚/mL及0.6mM鋅之賴脯胰島素濃縮物原液。用鹽酸對此原液進行pH調節以溶解賴脯胰島素，之後用氫氧化鈉調節至pH 7.40。
含檸檬酸鹽調配物係藉由用適當體積之如下賦形劑原液稀釋賴脯胰島素濃縮物來製備：檸檬酸鈉、氯化鎂、氧化鋅、曲前列環素及泊洛沙姆188。為達成目標氯離子含量，將氯化鈉原液添加至一些調配物中。用鹽酸或氫氧化鈉將溶液pH調節至7.30-7.50，之後用批量無菌操作用水補足。
無檸檬酸鹽調配物係藉由用適當體積之批量無菌操作用水或批量無菌操作用水及氯化鈉溶液稀釋賴脯胰島素濃縮物來製備。用鹽酸或氫氧化鈉將溶液pH調節至7.30-7.50，之後用批量無菌操作用水補足。
將調配物無菌過濾，然後以體積方式轉移至具有10.3mL填料之10mL玻璃小瓶中，加塞並捲邊密封。每批填充20個小瓶。
研究包括使每種調配物之小瓶經歷如下文所述三種不同條件中之一種。
如上表中所指示，熱應力及累積應力條件包括首先使小瓶經歷縮短之運輸應力模擬，其係如國際安全運輸協會(International Safe Transit Association，ISTA)程序3A(2008)中所述來實施。對於熱應力條件，之後將小瓶置於30℃靜態直立儲存。對於累積應力條件，之後使小瓶經患者使用模擬。患者使用模擬係藉由以下步驟實施：將8單位空氣抽至任何胰島素注射器中，在小瓶處於直立位置的同時將針插 入小瓶中，以確保針尖不接觸胰島素溶液，將空氣注射至小瓶中，倒置小瓶及注射器，抽出8單位產物溶液，藉由緩慢移動柱塞以將氣泡推回小瓶中來消除注射器中之任何氣泡(若需要，重複)，並調節注射器柱塞使得最終劑量為8單位，移除注射器，且將小瓶放置回30℃培育器中。在32天中重複此過程用於每天3次劑量。在不給藥時，將小瓶直立儲存於30℃下。
藉由粒徑篩析層析(SEC)及反相HPLC(RP-HPLC)測試化學穩定性。在214nm下使用UV檢測器實施RP-HPLC分析以評價每種調配物中之蛋白質純度。在40℃下使用Halo肽ES-C18,4.6×150mm 2.7微米管柱(產品號92124-702)分離每一樣品(5μL)，流速為1.0mL/分鐘且使用移動相A(50mM硫酸鹽，pH 2.3+20%乙腈(v/v))及移動相B(50mM硫酸鹽，pH 2.3+50%乙腈(v/v))。在0、2、17、22、25、29、29.5及35分鐘之移動相B梯度分別為25、25、27、40、90、90、25及25%。藉由合併胰島素主峰及B3峰面積之積分然後除以賴脯胰島素標準品來計算胰島素含量。對於SEC，在5℃下使用Sepax Zenix-C SEC-80,7.8×300mm,3μm顆粒管柱(目錄號233080-7830)分離每一樣品(50μL)，且流速為1.0mL/分鐘，經25分鐘運行時間進行移動相(0.1% TFA,50% ACN)之等度溶析。高分子量聚合物之百分比(HMWP%)係藉由對在主峰前溶析之所有峰之總面積百分比進行積分來計算。經受累積應力條件之來自調配物PP及QQ之各1個小瓶可由於微粒形成而不取樣。測試所有其他小瓶，且所有結果皆在賴脯胰島素對於功效(95-105U/mL)及HMWP(NMT 1.5%)二者之驗收準則內。
藉由視覺外觀測試評價物理穩定性，其中目測檢查樣品。將澄清、無色且基本上不含可見顆粒之樣品評級為合格。在對照及熱應力條件下在所有時間點，所有調配物之所有樣品皆通過視覺外觀測試。累積應力條件之視覺外觀測試結果提供於下表22中。
調配物U、V、X、Y、Z、AA、BB、CC、DD及OO之所有小瓶 皆通過患者使用模擬第32天之累積應力測試。調配物FF、MM、NN、RR及SS之所有小瓶皆通過第28天之累積應力測試。調配物EE、HH、II、JJ及KK之所有小瓶皆通過第24天。調配物GG之所有小瓶皆通過第21天。
上述研究證實，在冷凍及熱應力條件下，組合物在化學及物理上穩定，且本發明某些組合物甚至在直至32天之模擬使用測試下亦足夠穩定用於商業用途。
序列 人類胰島素A鏈
(SEQ ID NO：1)。
人類胰島素B鏈
(SEQ ID NO：2)。
賴脯胰島素B鏈
(SEQ ID NO：3)。
門冬胰島素B鏈
(SEQ ID NO：4)。
谷賴胰島素B鏈
(SEQ ID NO：5)。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 速效胰島素組合物
<130> X20332
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<220>
<223> 合成構築體
<400> 5

Claims (42)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：a.胰島素；b.檸檬酸鹽，濃度為約5至約25mM；c.曲前列環素(treprostinil)，濃度為約0.04至約20μg/mL；d.鋅，濃度足以提供每6個胰島素分子至少2個鋅離子；e.防腐劑；及f.一或多種其他穩定劑；且在室溫pH為約7.0至約7.8。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.2至約2mM。
  3. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.2至約1mM。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該鋅濃度為約0.6至約0.8mM。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種其他穩定劑選自由以下組成之群：表面活性劑、鎂及氯化鈉。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種其他穩定劑包含鎂。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該鎂係以導致鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：2至約1：10之濃度存在。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：3至約1：5。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其中該鎂係以氯化鎂提供。
  10. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100至約300U/mL。
  11. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該胰島素濃度為約100U/mL或約200U/mL。
  12. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該胰島素為賴脯(lispro)胰島素。
  13. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中檸檬酸鹽之濃度為約10至約25mM。
  14. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中曲前列環素之濃度為約0.04至約10μg/mL。
  15. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中曲前列環素之濃度為約0.5至約2μg/mL。
  16. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該防腐劑係間甲酚。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中間甲酚之濃度為約2.5至約3.8mg/mL。
  18. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該一或多種其他穩定劑包含氯化鈉。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該氯化鈉係以約1至約50mM之濃度存在。
  20. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中總氯離子濃度為約10至約50mM。
  21. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包括張力劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該張力劑係甘油。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中甘油之濃度為約1至約15mg/mL。
  24. 一種醫藥組合物，其包含：a.賴脯胰島素，濃度為約100至約200U/mL；b.檸檬酸鹽，濃度為約5至約25mM； c.曲前列環素，濃度為約0.5至約2μg/mL；及d.鋅，濃度為約0.2mM至約2mM。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中檸檬酸鹽之濃度為約15至約25mM。
  26. 如請求項24至25中任一項之醫藥組合物，其中鋅濃度為約0.6至約0.9mM。
  27. 如請求項24或25之醫藥組合物，其進一步包含鎂，其濃度導致鎂對檸檬酸鹽之莫耳比為約1：3至約1：5。
  28. 如請求項1、2、24及25中任一項之醫藥組合物，其具有約7.4之pH。
  29. 如請求項24之醫藥組合物，其中：a.賴脯胰島素之濃度為約100U/mL；b.檸檬酸鹽之濃度為約15mM；c.曲前列環素之濃度為約1μg/mL；且d.鋅之濃度為約0.6mM；且該醫藥組合物進一步包含：e.氯化鎂，濃度為約5mM；f.間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；g.甘油，濃度為約12mg/mL；且具有約7.4之pH。
  30. 如請求項24之醫藥組合物，其中：a.賴脯胰島素之濃度為約200U/mL；b.檸檬酸鹽之濃度為約15mM；c.曲前列環素之濃度為約1μg/mL；且d.鋅之濃度為約0.8mM；且該醫藥組合物進一步包含： e.氯化鎂，濃度為約5mM；f.間甲酚，濃度為約3.15mg/mL；及g.甘油，濃度為約12mg/mL；且具有約7.4之pH。
  31. 如請求項1、2、24、25、29及30中任一項之醫藥組合物，其中該組合物較含有相同胰島素但不含檸檬酸鹽及曲前列環素之組合物提供胰島素攝取至血液中快至少20%。
  32. 如請求項1、2、24、25、29及30中任一項之醫藥組合物，其中該組合物穩定以容許在2-8℃下儲存至少24個月且在高達30℃之溫度下長達28天使用(in-use)。
  33. 如請求項1、2、24、25、29及30中任一項之醫藥組合物，其用於療法中。
  34. 如請求項1、2、24、25、29及30中任一項之醫藥組合物，其用於治療糖尿病。
  35. 一種如請求項1至32中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療糖尿病之藥劑。
  36. 一種製品，其包含如請求項1至32之醫藥組合物中之任一者。
  37. 如請求項36之製品，其係多次使用之小瓶。
  38. 如請求項36之製品，其係多次使用之藥管(cartridge)。
  39. 如請求項36之製品，其係可再用筆型注射器。
  40. 如請求項36之製品，其係拋棄式筆型裝置。
  41. 如請求項36之製品，其係用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置。
  42. 如請求項36之製品，其係用於連續皮下胰島素輸注療法之泵裝置之容器封閉系統。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2670969T3 (es) 2012-11-13 2018-06-04 Adocia Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido
TW201630622A (zh) * 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
MA50496A (fr) * 2017-06-01 2020-09-09 Lilly Co Eli Compositions d'insuline à action rapide
WO2019050749A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Eli Lilly And Company PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING INSULIN AND AT LEAST ONE AGENT SELECTED AMONG MELOXICAM, BROMFENAC SODIUM, ACETYLSALICYLIC ACID, SALICYLIC ACID AND PARACETAMOL
CA3094308A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CA3094304A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
IL277721B2 (en) * 2018-04-04 2024-03-01 Arecor Ltd Medical infusion pump for administering an insulin compound
FR3083984A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
WO2019243627A1 (fr) 2018-06-23 2019-12-26 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
FR3083985A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
KR102659451B1 (ko) * 2018-09-18 2024-04-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 트레프로스티닐의 에르부민 염
CN114096269B (zh) * 2019-07-12 2024-06-11 诺和诺德股份有限公司 高浓度胰岛素制剂
CN115697379A (zh) * 2020-06-30 2023-02-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 速效胰岛素组合物及其医药用途

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2740953A1 (de) 1977-09-12 1979-03-22 Thera Ges Fuer Patente Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels
DE3064888D1 (en) 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
ZA821243B (en) * 1981-03-10 1983-01-26 Novo Industri As Stabilized insulin preparation and method for their production
FI78616C (fi) 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DK503386D0 (da) * 1986-10-20 1986-10-20 Novo Industri As Peptidpraeparater
EP0280534B1 (en) 1987-02-25 1993-04-21 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
KR910700262A (ko) 1988-12-23 1991-03-14 안네 제케르 사람 인슐린 유사체
US5716927A (en) 1988-12-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Insulin analogs having a modified B-chain
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
JPH10251146A (ja) 1997-03-11 1998-09-22 Toray Ind Inc 糖尿病性神経障害の治療方法
JP2002500196A (ja) * 1998-01-09 2002-01-08 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化させたインスリン組成物
ATE220917T1 (de) 1999-01-26 2002-08-15 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
RU2300367C2 (ru) 1999-11-15 2007-06-10 Ханамарадди Т. ГАНГАЛ Жидкий лечебный состав для внутривенного введения, содержащий декстрозу и инсулин
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
WO2003094956A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
WO2005009446A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
ATE473736T1 (de) * 2003-12-16 2010-07-15 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von ischämischen läsionen
CA2558835C (en) 2004-03-12 2011-06-28 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
WO2005099680A2 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
EP1846446B1 (en) * 2005-02-02 2013-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
ES2490243T3 (es) * 2005-02-02 2014-09-03 Novo Nordisk A/S Derivados de insulina
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20080280955A1 (en) * 2005-09-30 2008-11-13 Perlegen Sciences, Inc. Methods and compositions for screening and treatment of disorders of blood glucose regulation
DE102006047538A1 (de) * 2006-10-07 2008-04-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medikamentendosiersystem mittels Mikropumpe
DE102006047613A1 (de) * 2006-10-07 2008-04-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Peristaltische Mikropumpe mit wechselbarem Pumpenkopf
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
EP2190433A2 (en) * 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP2626093B1 (en) 2008-08-28 2014-02-12 Medingo Ltd. Device for enhanced subcutaneous insulin absorption
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
FR2943538B1 (fr) 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
US20120094902A1 (en) 2009-03-27 2012-04-19 Adocia Fast-acting insulin formulation
WO2010149772A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
KR101701943B1 (ko) 2009-11-13 2017-02-02 도레이 카부시키가이샤 당뇨병의 치료 또는 예방약
US20120178675A1 (en) 2010-07-07 2012-07-12 Biodel Inc. Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin
RU2013130374A (ru) 2010-12-14 2015-01-20 Ново Нордиск А/С Препарат, содержащий инсулин, никотинамид и аминокислоту
US20130022592A1 (en) 2011-06-17 2013-01-24 Daniel Edward Vaughn Continuous subcutaneous insulin infusion methods with a hyaluronan-degrading enzyme
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
JP5912426B2 (ja) * 2011-11-07 2016-04-27 ヤマハ発動機株式会社 リニアコンベア
ES2749620T3 (es) 2011-12-30 2020-03-23 Halozyme Inc Variantes de polipéptidos de PH20, formulaciones y usos de los mismos
US9381247B2 (en) * 2012-04-16 2016-07-05 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain
US9399065B2 (en) 2012-04-16 2016-07-26 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin
US20150174209A1 (en) 2012-05-25 2015-06-25 Amylin Pharmaceuticals. Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
WO2015031709A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Perosphere, Inc. Rapid acting injectable formulations comprising a peptide and a vasodilatory agent
AU2015204491B2 (en) 2014-01-13 2021-01-07 Thermalin Inc. Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems
US20150273022A1 (en) 2014-02-10 2015-10-01 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
TWI685348B (zh) * 2014-05-08 2020-02-21 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
ES2972423T3 (es) 2015-07-28 2024-06-12 Lilly Co Eli Preparado farmacéutico para mejorar la absorción y la acción hipoglucemiante postprandial de la insulina
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول

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