KR102659451B1 - 트레프로스티닐의 에르부민 염 - Google Patents

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Abstract

트레프로스티닐의 신규 염 및 그의 제조 방법 및 용도가 개시된다.

Description

트레프로스티닐의 에르부민 염
본 발명은 트레프로스티닐의 신규 염 및 그의 결정질 형태를 제공한다.
화학명이 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산인 트레프로스티닐 (CAS 번호 81846-19-7)은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112021030102586-pct00001
.
이는 390.5의 분자량 및 C23H34O5의 분자식을 갖는다.
트레프로스티닐은 레모둘린(Remodulin)®, 티바소(Tyvaso)® 및 오레니트란(Orenitran)™에서의 활성 성분이며, 이들은 폐동맥 고혈압 치료에 지시되어 운동과 연관된 증상을 감소시키고 (레모둘린®) 운동 능력을 개선한다 (티바소® 및 오레니트란™). 티바소® 및 오레니트란™은 각각 흡입 및 경구 투여 형태이며, 레모둘린®은 연속 주입으로서 피하 또는 정맥내 사용에 지시된다.
트레프로스티닐의 현재 승인된 제제는 나트륨 염과 유리 산을 포함하나, 이들 형태의 트레프로스티닐의 물리적 및 화학적 안정성은, 특히 열 안정성 및 흡습성의 면에서 시험, 보관 및 사용되는 조건에 민감하여, 엄격한 온도 및 습도 제어를 포함한, 구체적 공정 및 장비를 필요로 한다.
따라서, 이러한 엄격한 환경 제어를 필요로 하지 않는 우수한 특성을 갖는 개선된 형태의 트레프로스티닐이 필요하다.
개선된 형태의 트레프로스티닐을 동정하기 위한 이전의 노력이 착수되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,252,839는 트레프로스티닐의 디에탄올아민 염을 기재하고 있으며, 여기에 기재된 화합물이 유리 산 또는 염 형태에 대해 증진된 경구 생체이용률을 갖는 것으로 명시한다. 유사하게, 미국 특허 번호 8,350,079는 실온에서 개선된 안정성을 제공하는 것으로 명시된 디에탄올아민 염으로부터 제조된 트레프로스티닐의 1수화물 형태를 기재한다. 마지막으로, 미국 특허 번호 9,701,611은 트레프로스티닐의 IA 또는 IIA족 금속 염을 기재하고 이러한 염이 개선된 용해도를 갖는 것으로 명시한다.
그럼에도 불구하고, 우수한 물리적 특성을 가져, 과도한 부담을 주는 환경 제어의 필요 없이 분석 및/또는 제조 환경에서 취급, 보관 및 사용될 수 있는 신규 형태의 트레프로스티닐에 대한 필요성이 남아 있다.
환경 조건에 대한 트레프로스티닐 유리 산 및 트레프로스티닐 나트륨 염 - 트레프로스티닐의 두 가지 가장 흔한 물리적 형태 - 의 민감도로 인해, 우수한 물리적 특성을 갖는 트레프로스티닐의 형태를 동정하기 위한 노력이 착수되었다. 트레프로스티닐의 에르부민 염은 수분에 대한 감소된 민감도 및 개선된 열 안정성을 포함한, 놀랄 만큼 우수한 물리적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 에르부민 염의 개선된 열 안정성은 건조 조건 하에 성능 개선을 가능하게 하고, 운송, 보관 및 분석을 단순화한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 구조식을 갖는 트레프로스티닐 에르부민 염을 제공한다:
Figure 112021030102586-pct00002
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5.1°에서 및 10.2°, 20.5° 및 6.8° 중 적어도 하나에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는, CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å)으로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5.1°에서 및 10.2°, 20.5° 및 6.8° 각각에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는, CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å)으로부터 수득된 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5.1°, 10.2°, 20.5°, 6.8°에서 및 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° 및 21.5° 중 적어도 하나에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는, CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å)으로부터 수득된 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5.1°, 10.2°, 20.5°, 6.8°, 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° 및 21.5°에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는, CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å)으로부터 수득된 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약리학적 활성을 갖는 추가 물질을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약리학적 활성을 갖는 추가 물질은 인슐린이다. 특정 실시양태에서, 인슐린은 인슐린 리스프로이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의, 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것, 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중 적어도 1종, 및 인슐린을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 고혈당증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 유효량의 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고혈압을 치료 또는 예방하는 데 있어서 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고혈압을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 트레프로스티닐을 포함하는 조성물에서 트레프로스티닐의 효능을 결정하기 위한 참조 표준으로서 상기-기재된 트레프로스티닐 에르부민 염 중 임의의 것의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 트레프로스티닐 유리 산을 역용매(antisolvent)에 접촉시켜 현탁액을 생성하는 단계;
b) 상기 현탁액을 t-부틸아민 (에르부민)을 포함하는 용액에 접촉시키는 단계; 및
c) 생성된 고체 트레프로스티닐 에르부민 염을 단리하는 단계
를 포함하는, 상기-기재된 실시양태 중 임의의 것의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1: 트레프로스티닐 에르부민의 열 중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도의 오버레이.
도 2: 트레프로스티닐 유리 산의 열 중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도의 오버레이.
도 3: 트레프로스티닐 에르부민 염의 동적 증기 수착(Dynamic vapor sorption)/흡수(resorption) 등온선.
도 4: 트레프로스티닐 나트륨 염의 동적 증기 수착/흡수 등온선.
상기에 언급한 바와 같이, 트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압 치료용으로 승인된 몇몇 제품에서 승인된 활성제이다. 트레프로스티닐은 또한 신장 기능 개선 (미국 특허 번호 7,199,157 참조), 허혈성 병변 치료 (미국 특허 번호 8,765,813 참조), 신경병성 당뇨병성 족부 궤양 치료 (미국 특허 번호 8,563,614 참조), 간질성 폐 질환 및 천식 치료 (미국 출원 번호 2014018431), 및 혈관병증 치료 (미국 출원 번호 2014193379 참조)를 포함한, 다른 치료 영역에서 사용하기 위해 기재되었다.
트레프로스티닐은 또한 인슐린의 시간 작용 프로파일을 가속화할 수 있는 것으로서 기재되었다 (미국 특허 번호 9,439,952 참조). 여기서 사용된 경우, 용어 "인슐린"은 인간 인슐린, 소 인슐린, 돼지 인슐린, 또는 그의 임의의 유사체 또는 유도체 (속효성 작용 인슐린 유사체 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신 포함)를 지칭한다.
t-부틸아민으로도 칭해질 수 있는 에르부민 (CAS 번호 107133-36-8)은 화학식 (CH3)3CNH2, 73.14의 몰 질량, 및 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112021030102586-pct00003
.
본 발명의 트레프로스티닐 에르부민 염은 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112021030102586-pct00004
.
본 발명의 트레프로스티닐 에르부민 염은 상기에 기재된 맥락 중 임의의 것에서 사용하기에 적합할 수 있음이 인식될 것이다.
게다가, 본 발명의 트레프로스티닐 에르부민 염은, 수분에 대한 그의 감소된 민감도를 고려하여, 임의의 형태의 트레프로스티닐을 포함하는 샘플을 분석하는 데 사용하기 위한 참조 표준으로서 또한 유용하다.
실시예
2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[g]나프탈렌-5-일]옥시]아세트산 t-부틸아민 (트레프로스티닐 에르부민)의 제조
트레프로스티닐 유리 산 (100 mg)을 실온에서 교반하면서 아세톤 (2 mL)에 첨가하였다. 상기 현탁액을 50℃로 가열하였다. 별도의 용기에서, t-부틸아민 (26 mg, 1.4 당량)을 아세톤 (1 mL)과 혼합하였다. 상기 염기 용액을 적가하여 상기 현탁액은 몇분 동안 용액이 되고, 그 후에 현탁액이 형성되었다. 아세톤 (1 mL)을 첨가하고 2시간 동안 혼합을 계속하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 냉각시켰다. 백색 고체를 와트만지 상에서 진공 여과에 의해 단리하였다. 백색 고체의 생성된 케이크를 제자리에서 공기 건조시켜 99 mg (83% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
결정질 트레프로스티닐 에르부민의 X-선 분말 회절 (XRD)
결정질 고체의 XRD 패턴은 35 kV 및 50 mA에서 작동하는, 반텍(Vantec) 검출기 및 CuKα 공급원 λ = 1.54060 Å이 장착된, 브루커(Bruker) D4 인데버(Endeavor) X-선 분말 회절계 상에서 수득하였다. 샘플은 2θ에서 0.008 °의 스텝 크기 및 0.5초/스텝의 스캔 속도, 그리고 0.6 mm 발산, 5.28 고정 산란 방지, 및 9.5 mm 검출기 슬릿을 이용하여, 2θ에서 4 내지 40°로 스캔하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더 상에 패킹하고 유리 슬라이드를 사용하여 평활한 표면을 수득하였다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집하였다. 임의의 주어진 결정 형태의 경우, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 생긴 선호 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것은 결정학 분야에 널리 공지되어 있다. 선호 배향의 효과가 존재할 경우, 피크 강도는 변경되나, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변화되지 않는다. 예를 들어 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 더욱이, 임의의 주어진 결정 형태의 경우, 각이 진 피크 위치가 약간 달라질 수 있다는 것은 결정학 분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도 또는 습도의 변화, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 이동할 수 있다. 본 건에서, 2θ에서 ± 0.2의 피크 위치 가변성은 명시된 결정 형태의 명백한 동정을 방해하지 않고 이들 잠재적 변동을 고려할 것이다. 결정 형태의 확인은 구별되는 피크 (° 2θ의 단위로), 전형적으로 더 두드러진 피크의 임의의 특유의 조합을 기반으로 하여 이루어질 수 있다. 주위 온도 및 상대 습도에서 수집된, 결정 형태 회절 패턴은 8.853 및 26.774° 2θ에서 NIST 675 표준 피크를 기반으로 하여 조정하였다.
결정질 에르부민 염의 제조된 샘플은 상기에 기재된 바와 같이 XRD에 의해 분석되고, 하기 표 1에 기재된 바와 같은 회절 피크를 가지며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는 XRD 패턴, 특히 10.2°, 20.5°, 및 6.8°로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 하나 이상과 함께 5.1°에서 피크를 가지며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다.
<표 1>
결정질 트레프로스티닐 에르부민의 XRD 피크
Figure 112021030102586-pct00005
트레프로스티닐 에르부민 염 및 유리 산의 열 특성화
상기에 기재된 바와 같이 제조된, 트레프로스티닐 에르부민 염, 및 화학 공급 회사로부터 구매된 트레프로스티닐 유리 산 샘플의 열 안정성은 TA 인스트루먼츠(Instruments) TGA-Q5000 열 중량 분석기 상에서 수행된 열 중량 분석 (TGA) 및 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계 상에서 수행된 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 통해 분석하였다.
도 1 (에르부민 염) 및 도 2 (유리 산)는 25-225℃로부터의 TGA 온도기록도 및 25-300℃로부터의 DSC 온도기록도의 오버레이를 나타낸다. TGA 데이터는 25-100℃에서의 중량 손실이 에르부민 염의 경우 0.2318%이고 유리 산의 경우 26-70℃에서 1.090%임을 나타낸다. 에르부민 염의 경우의 DSC 데이터는 143.73℃에서 시작하는 단일 흡열 사건 (아마도 용융 또는 분해) 및 유리 산의 경우 세 가지 흡열 사건 (71.17℃, 95.57℃, 및 125.15℃)을 나타내며, 이는 적어도 2종의 무수 결정 형태와 함께 수화물일 가능성이 있는 것에 상응한다. 열 특성화 데이터는 에르부민 염이 유리 산에 비해 열 안정성을 개선하였으며 적어도 100℃까지 열적으로 안정함을 나타낸다.
트레프로스티닐 에르부민 염 및 나트륨 염의 흡습성
상기에 기재된 바와 같이 제조된, 트레프로스티닐 에르부민 염, 및 화학 공급 회사로부터 구매된 트레프로스티닐 소듐의 흡습성 분석을, TA 인스트루먼츠 Q5000SA 수착 분석기 상에서 수행하였다. 흡습성 프로파일이 건조된 샘플 상에서 25℃에서 생성되어, 상대 습도가 5%에서 95%까지 증가한 다음에, 5% 간격으로 감소하여 다시 5% 상대 습도로 감소하였다. 샘플은 중량 퍼센트 변화가 5분 동안 <0.0100이 될 때까지 각각의 증분에서 평형화시켰다.
동적 증기 수착/흡수 등온선은 도 3 (에르부민 염) 및 도 4 (나트륨 염)에 제공되어 있다.　 나트륨 염의 경우, 80% 상대 습도 지점에서 샘플은 25% 중량 증가를 갖고, 이는 매우 흡습성으로서 분류되며, 일단 흡착되면, 상대 습도가 45% RH로 감소할 때까지 물의 탈착이 시작되는 것으로 보이지 않는다. XRD 분석을 흡착/탈착 공정에서 상이한 지점에서 수집된 샘플에 대해 상기에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 데이터는 나트륨 염이 높은 상대 습도에 노출될 때의 결정 형태의 변화에 이어서, 낮은 상대 습도로 복귀시 비정질 또는 불완전(poorly) 결정질 상태로의 비가역적 변화를 나타낸다. 놀랍게도, 다른 한편으로는, 에르부민 염의 경우, 80% 상대 습도 지점에서 샘플의 중량 증가는 <0.2%이며, 이는 비흡습성 내지 약간 흡습성임을 특징으로 한다 (문헌 [European Pharmacopoeia Online, 9th edition, monograph 5.11]에서 정의된 바와 같긴 하나, 실험 조건은 거기에 기재된 것과 상이하다). XRD 분석을 수행하였으며 상기 분석은 나트륨 염의 경우에 보이는 바와 같은 비정질화의 면에서 물리적 형태 변화를 나타내지 않았다. 이들 데이터는 에르부민 염의 흡습성의 놀라운 부족을 뒷받침하며, 이는 주위 조건 하에 개선된 보관 조건 및 효능 제어를 가능하게 한다. 따라서, 열 및 수분 수착 데이터 둘 다는 놀랍게도 에르부민 염이 유리 산 및 나트륨 염에 비해 상당히 개선된 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다.

Claims (13)

  1. 하기 구조식을 갖는 트레프로스티닐 에르부민 염:
    Figure 112021030102586-pct00006
    .
  2. 제1항에 있어서, 5.1°에서 및 10.2°, 20.5° 및 6.8° 중 적어도 하나에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는, CuKα 공급원 (λ = 1.54060 Å)으로부터 수득된 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트레프로스티닐 에르부민 염.
  3. 제2항에 있어서, XRD 패턴이 10.2°, 20.5° 및 6.8° 각각에서 피크를 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는 것인 트레프로스티닐 에르부민 염.
  4. 제3항에 있어서, XRD 패턴이 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° 및 21.5° 중 적어도 하나에서 피크를 추가로 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는 것인 트레프로스티닐 에르부민 염.
  5. 제4항에 있어서, XRD 패턴이 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° 및 21.5° 각각에서 피크를 추가로 포함하며 회절 각에 대한 허용오차 0.2°를 갖는 것인 트레프로스티닐 에르부민 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트레프로스티닐 에르부민 염 및
    제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중 적어도 1종
    을 포함하는, 고혈당증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 고혈당증을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    약리학적 활성을 갖는 추가 물질
    을 추가로 포함하며, 약리학적 활성을 갖는 추가 물질이 인슐린인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 인슐린이 인슐린 리스프로인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 트레프로스티닐 에르부민 염
    을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 고혈압을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  10. a) 트레프로스티닐 유리 산을 역용매에 접촉시켜 현탁액을 생성하는 단계,
    b) 현탁액을 t-부틸아민 (에르부민)을 포함하는 용액에 접촉시키는 단계, 및
    c) 생성된 고체 트레프로스티닐 에르부민 염을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 트레프로스티닐 에르부민 염을 제조하는 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
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