TWI685348B - 速效胰島素組合物 - Google Patents
速效胰島素組合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI685348B TWI685348B TW104112752A TW104112752A TWI685348B TW I685348 B TWI685348 B TW I685348B TW 104112752 A TW104112752 A TW 104112752A TW 104112752 A TW104112752 A TW 104112752A TW I685348 B TWI685348 B TW I685348B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- insulin
- pharmaceutical composition
- concentration
- treprostinil
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
本發明係人類胰島素或胰島素類似物之組合物,其包括曲前列環素(treprostinil)且較現有胰島素類似物產物之市售調配物具有較快藥物動力作用。
Description
本發明係用於治療糖尿病以抵消餐後血糖偏移並用於急性治療高血糖症之醫藥胰島素組合物。該組合物包括人類胰島素或胰島素類似物及曲前列環素(treprostinil)。該組合物相比於現有之市售胰島素組合物使得自注射部位較快攝取胰島素,且其對於長期儲存而言足夠穩定。該組合物可用於提供進餐時間胰島素活性或當需要胰島素時急性治療高血糖症。
胰島素之時間-作用曲線對於控制餐後血糖含量而言甚為重要。在健康個體中,胰臟因應所吸收之食物而分泌大量胰島素,此導致血液胰島素含量在幾分鐘內升高。在患有1型糖尿病之個體及患有2型糖尿病之某些個體中,必須投與胰島素。然而,所投與胰島素進入血液緩慢。進餐開始時胰島素發作太慢及釋放不足導致進餐後之高血糖症。作用持續時間太長及進餐之間之胰島素過多引起餐後低血糖症且可有助於增重。
先前已努力減少胰島素產物之時間-作用。研發該等產物之早期努力包括研發新穎「速效」胰島素類似物,如賴脯胰島素(insulin lispro)(優泌樂®(HUMALOG®))及門冬胰島素(insulin aspart)(諾和銳®(NOVOLOG®)),其藉助相對於人類胰島素中之胺基酸鏈之序列的胺基酸序列變化達成快速作用。另一類似物穀賴胰島素(insulin glulisine)(愛胰達®(APIDRA®))缺乏鋅且不形成穩定六聚體。因此,
愛胰達®需要額外穩定劑聚山梨醇酯20。在1990年代及2000年代早期有速效胰島素類似物可用。與所謂速效胰島素類似物一樣,直至注射後50分鐘至90分鐘才達到最大胰島素含量。此相比於功能正常之胰臟釋放之胰島素較緩慢且並不總是符合碳水化合物吸收曲線。
已探究之達成快速作用之另一途徑係尋找在與胰島素組合提供時改良胰島素之時間-作用曲線之成份。舉例而言,在1980年代,據闡述在與胰島素組合投與時前列腺素E1加速胰島素吸收。Williams,等人,1 Diabetic Med.109-13(1984)。然而,前列腺素E1在化學上不穩定,水溶性極低,且快速分解代謝,此對於在胰島素組合物中使用而言並非期望特徵。據闡述加速胰島素吸收之另一試劑係蛋白酶抑制劑抑肽酶,但抑肽酶因其可能誘導免疫反應而不適於重複投與。D.R.Owens等人,25 BR.J.CLIN.PHARMAC.453-456(1988)。最近,已闡述可藉由添加菸鹼化合物(例如菸鹼醯胺)及胺基酸精胺酸及視情況麩胺酸來達成與現有胰島素療法相比較快開始作用。參見美國專利第8,324,157號。
然而,業內仍需要胰島素組合物,意欲在進餐時間使用,其:相比於現有胰島素產物,自注射部位較快攝取胰島素,且作用發作較快;在長期儲存期間在化學上及物理上穩定以使安全性風險降至最低並確保劑量準確度及效能;並不導致注射部位不可接受之疼痛程度;及/或需要最小數量之成份及/或賦形劑以達成時間-作用之改良同時維持足夠穩定性。
本發明力求提供滿足該等需求之調配物。特定而言,本發明提供將胰島素較快攝取至血液中之胰島素及曲前列環素之調配物。本發明亦提供相比於現有市售胰島素產物較快之作用發作及/或吸收。另外,本發明調配物足夠穩定。另外,本發明調配物之投與並不導致注射部位不可接受之疼痛。本發明調配物達成該等效應的同時使用最小
數量之額外組份。
根據本發明之第一態樣,提供包含胰島素及曲前列環素之組合物。
在實施例中,胰島素係選自由人類胰島素、或速效結構變體、突變體或人類胰島素之類似物(例如賴脯胰島素、門冬胰島素及穀賴胰島素)組成之群:。在較佳實施例中,胰島素係賴脯胰島素。在實施例中,賴脯胰島素濃度為約40IU/mL至約500IU/mL。較佳地,賴脯胰島素濃度為100IU/mL或200IU/mL。
組合物中曲前列環素之量必須足以導致相比於不含曲前列環素之胰島素調配物其作用發作及/或吸收較快。本發明組合物中所用曲前列環素之濃度在約0.01至約30μM、特定而言約0.05μM至約26μM、約0.05μM至0.3μM、約0.1μM至0.5μM、約0.3μM至1.5μM、約0.5μM至5.1μM、約1.5μM至5.9μM、約5.1μM至12.8μM、約5.9μM至20μM、約12.8μM至24μM、約20μM至26μM或約26μM至30μM、特定而言約0.05μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1.5μM、5.1μM、5.9μM、12.8μM、20μM、24μM或26μM之範圍內。胰島素及曲前列環素係以固定劑量組合存在。
在本發明之實施例中,組合物包含一或多種防腐劑。在較佳實施例中,一或多種防腐劑係選自由酚、間-甲酚及苄醇組成之群。較佳地,防腐劑係間-甲酚。在實施例中,間-甲酚濃度為約2.5mg/mL至約3.8mg/mL。較佳地,間-甲酚濃度為約3.15mg/mL。
在本發明之實施例中,組合物包含張力劑。在實施例中,張力劑係選自由甘油及氯化鈉組成之群。在較佳實施例中,張力劑係甘油。在另一實施例中,甘油濃度為約5mg/mL至約20mg/mL。較佳地,甘油濃度為約16mg/mL。
在實施例中,組合物可進一步包含一或多種穩定劑。在較佳實
施例中,一或多種穩定劑係選自由鋅、氯化鈉、氯化鈣及精胺酸組成之群。較佳地,穩定劑係鋅。氧化鋅可以足以提供期望數量之鋅原子之量提供於組合物中。本發明之某些實施例之組合物以每6個胰島素分子約2個至4個鋅原子之比率包括鋅。某些較佳組合物將具有每6個胰島素分子約2.5個3.5個鋅原子。在某些實施例中,鋅濃度為約0.00525mg/mL至約0.131mg/mL。較佳地,當胰島素濃度為約100IU/mL時,鋅濃度為約0.0197mg/mL。
在實施例中,組合物可進一步包含緩衝劑。在某些實施例中,緩衝劑係選自由磷酸鹽緩衝液(例如磷酸氫二鈉)、TRIS(2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇;胺丁三醇)或乙酸鈉組成之群。在某些較佳實施例中,緩衝劑係磷酸鹽或TRIS。
在本發明之某些實施例中,組合物之pH為約7.0至約7.8。較佳地,pH為約7.4。
在實施例中,組合物包含濃度為約40IU/mL至約500IU/mL之賴脯胰島素、濃度為約0.01μM至約30μM之曲前列環素、濃度為約2.5mg/mL至約3.8mg/mL之間-甲酚、濃度為約5mg/mL至約20mg/mL之甘油、濃度為約0.00525mg/mL至約0.131mg/mL之鋅,且組合物之pH為約7.0至約7.8。在較佳實施例中,胰島素濃度為約100IU/mL,曲前列環素濃度為約0.05μM至約26μM,鋅濃度為約0.0197mg/mL,間-甲酚濃度為約3.15mg/mL,甘油濃度為約16mg/mL,且組合物之pH為約7.4。
根據本發明之態樣,提供治療糖尿病之方法,該方法包含向有需要之人類投與有效劑量之任一上文所提及組合物。
根據本發明之第三態樣,提供用作藥劑之任一上文所提及組合物。在實施例中,組合物之用途係用於治療糖尿病。本發明亦提供任一上文所提及組合物用以製造用於治療糖尿病之藥劑的用途。
根據本發明之第四態樣,提供包含任一上文所提及組合物之製品。在實施例中,製品係多次使用之小瓶。在另一實施例中,製品係可重複使用之筆形注射器。在另一實施例中,製品係用於連續皮下胰島素輸注療法之幫浦裝置。
在另一態樣中,本發明提供用於與曲前列環素組合使用之胰島素。在另一態樣中,本發明提供用於與胰島素組合使用之曲前列環素。
胰島素產物之作用發作及/或吸收曲線可以多種方式來量測。舉例而言,可量測血清胰島素濃度來計算與時間-作用有關之藥物動力學參數,例如達最大胰島素濃度之時間(Tmax)、以及最大胰島素濃度(Cmax)及達到總胰島素暴露之時間(其係量測為胰島素濃度曲線下自0至無限大之總面積(AUCinf))。類似地,在胰島素投與後維持正常血清葡萄糖濃度所需之葡萄糖輸注速率(GIR)提供胰島素之藥效作用之直接量度。本發明提供胰島素較現有市售胰島素產物更快攝取至血液中及/或作用發作更快,如反映於例如Tmax較短、達到Cmax之50%之時間(前50% Tmax)較短、清除Cmax之50%之時間(後50% Tmax)較短、達到AUCinf之10%、20%或50%之時間較短、達最大GIR或50%最大GIR之時間較短,及/或反映胰島素之較快吸收或作用之其他藥物動力學及/或藥效學參數。
在本文中使用時,術語「組合物」係指胰島素及曲前列環素之固定劑量組合,其中胰島素、曲前列環素及任何其他成份或賦形劑係組合於單一組合調配物中。
在本文中使用時,「胰島素」意指人類胰島素,或人類胰島素之速效結構變體、突變體或類似物,具有人類胰島素之功能活性但較其作用發作更快。人類胰島素之特定速效類似物係賴脯胰島素、門冬胰島素及穀賴胰島素。市售產品之胰島素可使用重組DNA方法或藉由化
學合成產生。重組方法為眾所周知且極佳。人類胰島素分子(CAS編號11061-68-0)係由兩個胺基酸鏈A及B組成,該等序列為眾所周知。
該等鏈係藉由兩個二硫鍵鏈接:CysA7-CysB7及CysA20-CysB19。A鏈在CysA6-CysA11處具有鏈內二硫鍵。人類胰島素具有經驗式C257H383N65O77S6及5808之分子量。
賴脯胰島素(有時稱為KPB)(優泌樂®中之原料藥)在其一級胺基酸序列方面與人類胰島素一致,惟在B鏈上28位及29位處之天然脯胺酸-離胺酸序列倒位(28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸人類胰島素)。已顯示賴脯胰島素(CAS編號133107-64-9)以莫耳(molar)計與人類胰島素等效,但相比於所注射之可溶性人類胰島素,其在皮下注射後之效應較快速且持續時間較短。優泌樂®含有防腐劑間甲酚及穩定劑、張力改變劑(甘油)、緩衝劑(磷酸氫二鈉)、穩定劑(氧化鋅)及針對媒劑之pH調節。
賴脯胰島素之化學式係C257H383N65O77S6且其分子量大約為
5808。一個賴脯胰島素單元相當於0.0347mg賴脯胰島素。
門冬胰島素(CAS編號116094-23-6)(諾和樂®中之原料藥)係另一快速發作胰島素類似物。其結構係由人類胰島素之A鏈(SEQ ID NO:1)及其中B28處之Pro經Asp置換之B鏈(Pro-B28-Asp人類胰島素)組成,如以下胺基酸序列中所反映:
(SEQ ID NO:
4)。
門冬胰島素(28B天冬胺酸-人類胰島素)具有經驗式C256H381N65O79S6及約5826之分子量。一個門冬胰島素單元相當於6nmol,與0.035mg無鹽無水門冬胰島素相應。
穀賴胰島素(CAS編號207748-29-6)(愛胰達®中之原料藥)係又一快速發作胰島素類似物。穀賴胰島素分子係由人類胰島素A鏈(SEQ ID NO.1)及與人類胰島素相比經修飾之B鏈(Asn-B3-Lys,Lys-B29-Glu)組成,如以下胺基酸序列中所反映:
(SEQ ID NO:
5)。
穀賴胰島素(3B-離胺酸-29B-麩胺酸-人類胰島素)具有經驗式C258H384N64O78S6及5823之分子量。一個穀賴胰島素單元大約相當於0.0349mg之穀賴胰島素。
本發明組合物具有胰島素介於0.24mM與3mM之間(40IU/mL至500IU/mL;1.4mg/mL至17.5mg/mL)之濃度。本發明組合物可能具有40IU/mL、100IU/mL、200IU/mL、300IU/mL、400IU/mL及500IU/mL(1.4mg/mL、3.5mg/mL、7mg/mL、10.5mg/mL、14mg/mL及17.5mg/mL)之比濃度。較佳組合物具有100IU/mL或200IU/mL之濃度。
本發明中所展示之上述胰島素類似物之時間-作用曲線改良係藉助使用少量前列腺環素類似物曲前列環素(CAS編號81846-19-7)來達成。曲前列環素之化學名稱係(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸。其具有390.52之分子量及C23H34O5之分子式。曲前列環素係以商標名瑞莫杜林®(Remodulin®)、泰瓦索®(Tyvaso®)及曲前列尼爾TM(OrenitranTM)銷售之市售藥物產物中之活性成份,其適用於治療肺動脈高血壓以減少與運動相關之症狀(瑞莫杜林®)並改良運動能力(泰瓦索®及曲前列尼爾TM)。泰瓦索®及曲前列尼爾TM分別為吸入及經口劑型,且瑞莫杜
林®適於以連續輸注形式皮下或靜脈內使用。當前,瑞莫杜林®可以1mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL及10mg/mL劑量強度獲得,且每mL亦含有3mg間甲酚、6.3mg檸檬酸鈉、5.3mg(1mg/mL、2.5mg/mL及5mg/mL強度)或4.0mg(10mg/mL強度)氯化鈉及注射用水。
本發明組合物之投與途徑通常將係藉由自投與皮下注射、例如藉由使用注射器或筆形裝置、或藉由連續皮下胰島素輸注療法利用胰島素幫浦裝置,但亦可使用靜脈內、真皮內或腹膜內途徑。較佳地,投與途徑係藉由自投與皮下注射。所注射活性劑之劑量將由患者與患者之醫師磋商決定。
該等組合物在首次產生時係無菌的。當該組合物係提供於多次使用小瓶或筒中時,與調配物之其他組份相容之抗微生物防腐劑化合物或化合物混合物通常係以足以滿足調節及藥典抗微生物防腐劑需要之強度添加。參見U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin lispro injection. USP29-NF24;British Pharmacopeia Monographs 2008第III卷:Insulin aspart injection;U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays;及U.S. Pharmacopeia general chapters. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2005. Antimicrobial effectiveness testing;第2499頁至第2500頁。較佳防腐劑係芳基酸及酚系化合物或該等化合物之混合物。有效濃度可容易地使用上述方法來確定。胰島素產物中最常用之防腐劑係酚、間甲酚及苄醇。目前市售組合物(例如)含有3.15mg/mL間甲酚(優泌樂®及愛胰達®)、1.72mg/mL間甲酚及1.50mg/mL酚(諾和樂®)及2.5mg/mL間甲酚(優泌林®(HUMULIN®)R U-500)。
期望在投與該等組合物時儘可能接近地近似匹配注射部位體液之張力(即滲透壓(osmolality)),因為在投與時與體液不近似等滲之溶液可產生疼痛的刺痛感覺。因此,期望組合物與注射部位之體液近似
等滲。若組合物在張力劑不存在下之滲透壓足夠小於組織之滲透壓(對於血液而言,約300mOsmol/kg;歐洲藥典對滲透壓之要求係>240mOsmol/kg),則通常應添加張力劑以將組合物之張力升高至約300mOsmol/kg。典型張力劑係甘油(glycerol、glycerin)及氯化鈉。張力劑之添加量輕易使用標準技術確定。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,David B.Troy及Paul Beringer編輯,Lippincott Williams & Wilkins,2006,第257頁至第259頁;Remington:Essentials of Pharmaceutics,Linda Ed Felton,Pharmaceutical Press,2013,第277頁至第300頁。
若需要,該組合物可進一步包含一或多種穩定劑,例如鋅、氯化鈉、氯化鈣及精胺酸。鋅係常用穩定劑,且可添加氧化鋅來提供期望數量之鋅原子。一些市售胰島素組合物每6個胰島素分子具有約2.4個鋅原子(優泌林® R U-500),而一些每6個胰島素分子具有約3.0個鋅原子(優泌樂®、諾和樂®)。
若需要,可包括緩衝化合物。該等緩衝化合物之實例係磷酸鹽緩衝液(例如磷酸氫二鈉)、TRIS或乙酸鈉。磷酸鹽或TRIS緩衝液較佳。
市售胰島素調配物之pH通常係在7.2至7.6之範圍內,其中7.4±0.1為常見標靶pH。本發明之pH通常為7.0至7.8且其係使用生理學上適當之酸及鹼(通常鹽酸10%及氫氧化鈉10%)來調節。較佳地,pH為約7.4。
在實施例中,本發明組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約20%,如藉由(例如)以下來量測:藥物動力學參數,包括(但不限於)Tmax、前50% Tmax、後50% Tmax、Cmax及/或達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間;及/或藥效學參數,例如達到最大GIR之時間或達到50%最大
GIR之時間。在另一實施例中,本發明組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約25%,如藉由(例如)藥物動力學及/或藥效學參數來量測,包括上述之彼等。在另一實施例中,本發明組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約30%,如藉由(例如)藥物動力學及/或藥效學參數來量測,包括上述之彼等。
本發明亦涵蓋以下非限制性實施例列表,在本文其他地方進行闡述該實施例列表:一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係選自由人類胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素及穀賴胰島素組成之群,一或多種防腐劑係選自由酚、間-甲酚及苄醇組成之群,張力劑係選自由甘油及氯化鈉組成之群,一或多種穩定劑係選自由鋅、氯化鈉、氯化鈣及精胺酸組成之群,且緩衝劑係選自由磷酸鹽、TRIS或乙酸鈉組成之群。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油,穩定劑係鋅,且緩衝劑係TRIS。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐
劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係TRIS。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽.
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽,且其中賴脯胰島素濃度為約40IU/mL至約500IU/mL,曲前列環素濃度為約0.01μM至約30μM,鋅濃度為約0.00525mg/mL至約0.131mg/mL,間-甲酚濃度為約2.5mg/mL至約3.8mg/mL,且甘油濃度為約5mg/mL至約20mg/mL。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽,且其中賴脯胰島素濃度為約100IU/mL,曲前列環素濃度為約0.05μM至約26μM,鋅濃度為約0.0197mg/mL,間-甲酚濃度為約3.15mg/mL,且甘油濃度為約16mg/mL。
一種醫藥組合物,其包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係TRIS,且其中賴脯胰島素濃度為約100IU/mL,曲前列環素濃度為約0.05μM至約26μM,鋅濃度為約0.0197mg/mL,間-甲酚濃度為約3.15mg/mL,且甘油濃度為約16mg/mL,且其中該組合物之pH為約
7.4。
一種醫藥組合物,其包含任一上文所提及組合物,其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約20%,如藉由例如Tmax、前50% Tmax、後50% Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到50%最大GIR之時間來量測。一種醫藥組合物,其包含任一上文所提及組合物,其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約25%,如藉由(例如)Tmax、前50%Tmax、後50%Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到50%最大GIR之時間來量測。一種醫藥組合物,其包含任一上文所提及組合物,其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約30%,如藉由(例如)Tmax、前50%Tmax、後50%Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到50%最大GIR之時間來量測。
一種醫藥組合物,其包含任一上文所提及組合物,其中該組合物係藉由皮下注射來投與。
一種治療糖尿病之方法,其包含向有需要之人類投與有效劑量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油或氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽或TRIS,且其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約20%,如藉由(例如)Tmax、前50%Tmax、後50%Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到
50%最大GIR之時間來量測。一種治療糖尿病之方法,其包含向有需要之人類投與有效劑量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油或氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽或TRIS,且其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約25%,如藉由(例如)Tmax、前50%Tmax、後50%Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到50%最大GIR之時間來量測。一種治療糖尿病之方法,其包含向有需要之人類投與有效劑量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含胰島素、曲前列環素、一或多種防腐劑、張力劑、一或多種穩定劑及視情況緩衝劑,其中胰島素係賴脯胰島素,防腐劑係間-甲酚,張力劑係甘油或氯化鈉,穩定劑係鋅,且緩衝劑係磷酸鹽或TRIS,且其中該組合物之作用發作及/或吸收曲線相比於含有相同胰島素但不含曲前列環素之組合物快至少約30%,如藉由(例如)Tmax、前50%Tmax、後50%Tmax、Cmax、達到總AUCinf之10%、20%或50%之時間、達到最大GIR之時間及/或達到50%最大GIR之時間來量測。
藉由以下實例進一步闡釋本發明,但其不應理解為限制性的。
實施穩定性研究以評價在與曲前列環素共調配時賴脯胰島素之穩定性。藉由組合賴脯胰島素之調配物(Lilly Material編號QA415Q)及瑞莫杜林®(United Therapeutics,批次922017)來製備穩定性樣品,瑞莫杜林®含有1mg/mL曲前列環素、3mg/mL間甲酚、6.3mg檸檬酸鈉、5.3mg/mL氯化鈉及注射用水之市售產物。置於穩定性樣品上之每一毫升調配物含有賴脯胰島素100個單位、16mg甘油、2.13mg磷酸氫二鈉、3.18mg間甲酚、0.0197mg鋅離子、0.01mg曲前列環素、
0.063mg檸檬酸鈉、0.053mg氯化鈉、0.0024mg氫氧化鈉及Milli-Q水。藉由添加鹽酸1N及/或氫氧化鈉1N之水溶液來將pH調節至7.4之最終pH。
使用具有0.22μm PES膜之50ml Steriflip真空過濾器(目錄編號:SCGP00525,EMD Millipore,Billerica,MD)過濾該溶液,並將其分配至具有帶軟木背襯鋁箔襯墊之螺旋蓋白色尿素罩之7mL閃爍小瓶中(小瓶及蓋帽:目錄編號:03-340-4A,Kimble Chase,Rockwood,TN),分別在5℃、25℃、30℃及37℃下培育,並在起始、1週、2週、3週、4週及36天時間點時牽拉用於分析。亦在44天、54天及66天時間點時針對在5℃、25℃及30℃下培育之溶液牽拉樣品用於分析。
在每一調配物中使用高壓尺寸排除層析(HP-SEC)並使用在214nm下進行UV檢測之Agilent 1200系統(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)評價蛋白質穩定性並量化高分子量物種。將每一樣品(5μL)注射至Tosoh TSKgel G2000SWx1管柱(Tosoh Bioscience LLC,King of Prussia,PA;3000mm×7.8mm)上並以0.5mL/min之流速使用含有10mM磷酸鈉、10%乙腈(ACN)及300mM NaCl之移動相(pH 7.4)進行分離。藉由將214nm下之層析HMW峰面積除以總峰面積來計算高分子量百分比(%HMW)。
SEC結果(% HMW)係於下表中給出。
在37℃下直至36天且在30℃下直至66天,所有樣品之HMW形成皆小於1%,此指示較低不穩定性風險。
實施反相高效液相層析(RP-HPLC)分析並在穩定性時間點時使用在214nm下進行UV檢測之Agilent 1200系統(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)來評價蛋白質純度。在60℃下藉由使用4.6×100mm(3.5μm)Symmetry Shield RP18(Waters,Huntingdon Valley,PA)以0.9mL/min之流速並利用移動相A(存於水中之0.1%三氟乙酸(TFA))及移動相B(存於乙腈中之0.1% TFA)分離每一樣品(5μL)。移動相B在0min、3min、5min、20min、25min、27min及30min處之梯度分別為10%、10%、20%、45%、90%、10%及10%。
藉由對胰島素峰面積進行積分及與賴脯胰島素標準物相比較來計算胰島素濃度。結果以IU/mL報導,於下文中給出。
在37℃下直至36天且在30℃下直至66天,所有樣品皆觀測到極少胰島素損失(若存在)。
藉由將層析主峰面積除以峰面積來計算超出主峰之樣品百分比。結果(超出主峰之%)係於下文中給出。
在37℃下36天時對於所有樣品而言超出主峰面積之百分數皆小於3%並在30℃下66天時對於所有樣品而言皆小於3.5%,此對於胰島素調配物而言係可接受的。
使用15只預先安裝有血管存取埠之糖尿病(四氧嘧啶誘導)、閹割之雄性尤卡坦(Yucatan)微形豬(平均20個月齡大且平均體重42kg)。將糖尿病動物個別圈養且其可隨時隨意獲取水。每天對其餵養兩餐室內飲食S-9且其每天接受兩次適當之維持基礎及隨餐胰島素以管理其糖尿病病況。
調配測試物質(下表中之調配物A、B及C)並將其在冷袋上過夜裝運至測試場地。優泌樂胰島素對照係儲存在測試場地之100IU/mL市售材料。
將測試物質冷凍儲存,直至給藥時間為止,且然後在向所有動物給藥完成後放回冷凍機。在給藥期間,當不從其中取出時將測試物
質保留在絕緣盒中。
該研究係四因子交叉設計。此設計允許藉由每一研究日期給藥一種測試物質(4個日期各自隔開7天)使每一個別動物接受三種測試物質中之每一者及對照胰島素。
在研究前一天,向動物餵養其每日糧之一半且其接受0.2U/kg優泌樂混合物75/25胰島素作為其清早維持投與。使所有研究動物進食過夜且其不接受其晚上胰島素或在研究當天藥物投與之前不進餐。
在研究之清早,將所有動物置於吊索中加以限制並接近其血管存取埠(配備用於血液取樣)並檢查是否開放。將動物隨機置於各治療組(4組,在任何排除之前每組n=3-4導致每種治療n=15)。在收集兩種基線血液樣品(-30min及-20min)後,將動物重新圈養並約300g S-9飲食。兩隻動物因不能滿足基線血糖高於200mg/dL之納入準則而自賴脯胰島素+曲前列環素10ng治療組排除,且一隻動物因給藥前胰島素值>10,000pM而自該組之數據分析排除,此導致該治療組n=12。一隻動物因不能滿足基線血糖高於200mg/dL之納入準則而自賴脯胰島素+曲前列環素1ng治療組排除,此導致該治療組n=14。
在呈遞完全消耗之餐食後20分鐘,利用Terumo胰島素注射器(0.5ml 1/2”針)在側面(0min)向動物皮下注射測試物質0.2U/kg(基於胰島素濃度,平均為9個單位/豬)。在整個其餘血液收集時期所有研究動物皆可隨意獲取乾淨淡水。
在用於基線之-30分鐘及0(給藥前)分鐘且然後在給藥後30分鐘及60分鐘藉由Cardell Monitor(在尾巴上使用獸醫袖口)評價血壓。在每一時間點+/- 5分鐘進行三次依序量測。所呈現之數據為每只個別豬之三個讀數之平均值。
在以下時間點自每一動物收集若干血液樣品(各2.0mL):在皮下(sc)投藥後-30分鐘、-20分鐘(然後立即餵養)分鐘、0分鐘(在即將投藥
之前)分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘、240分鐘及360分鐘。
在該實驗之持續時間中未觀測到任何不良事件。利用手持血糖測計儀實時監測血糖並以常規方式觀測所有動物之低血糖症臨床體徵。在-30分鐘及0分鐘處記錄血壓用於基線值且然後在給藥後30分鐘及60分鐘進行監測以評價任何影響誘導之低血壓。未發生任何顯著變化。注意到無任何局部注射部位反應。
將血液樣品(抗凝劑:無[血清])在室溫下維持至少30分鐘但不超過2小時以允許凝結。然後藉由離心分離並將其分成兩個等份試樣並在大約-70℃下冷凍儲存。
使用自動化Cobas c311臨床化學分析儀(Roche Diagnostics,Indianapolis,Indiana)測定血清葡萄糖濃度。經由JMP 9 Statistical Discovery、藉由SAS、以p0.05之顯著性、與優泌樂對照相比較對葡萄糖實施單因子變異數分析、接著實施組平均值比較之鄧奈特氏測試(Dunnett’s test)。利用對照及測試調配物(在時間0處0.2U/kg)治療後之血清葡萄糖濃度(mg/dL)係提供於下表中。
與單獨優泌樂相比,胰島素加上曲前列環素導致葡萄糖降低反應之劑量依賴性位移。胰島素加曲前列環素相比於單獨優泌樂亦導致相對於基線之葡萄糖降低程度較大。在優泌樂之中位數Tmax(90分鐘)處相對於基線之平均葡萄糖變化(基線=-30min及-20min樣品之平均值)對於優泌樂而言為-129mg/dL,對於賴脯胰島素+1ng曲前列環素為-197mg/dL,對於賴脯胰島素+10ng曲前列環素為-234mg/dL,且對於賴脯胰島素+400ng曲前列環素為-237mg/dL。使用鄧奈特氏方法之平均葡萄糖比較證明早在45min時賴脯胰島素+400ng曲前列環素樣品與優泌樂對照相比之統計上顯著差異(p=0.0148)。直至60分鐘且直至150分鐘,對於賴脯胰島素+400ng曲前列環素及賴脯胰島素+10ng曲前列環素而言之葡萄糖減少與優泌樂對照顯著不同。與優泌樂對照相比在賴脯胰島素+曲前列環素之基線(-30min及0min)處或在利用其三種劑量中之任一者治療後平均收縮壓或舒張壓無可辨識或統計學(鄧奈特氏測試)差異。
關於藥物動力學,使用總胰島素放射免疫分析(RIA)量測所有血清PK樣品之胰島素含量。該分析之定量之下限及上限分別為20pM及
5000pM。假設低於定量下限之值為20pM。使用Phoenix WinNonlin v6.3實施非隔室藥物動力學分析。
縮寫:Tmax-達最大胰島素濃度之時間,Cmax-最大胰島素濃度,AUCINF-自0至無限大之胰島素濃度曲線下面積,CL/F-清除率/生物利用度。
與單獨優泌樂相比,賴脯胰島素與曲前列環素之組合產生胰島素PK曲線之劑量依賴行位移。對於單獨優泌樂、賴脯胰島素+曲前列環素1ng、賴脯胰島素+曲前列環素10ng及賴脯胰島素+曲前列環素400ng而言,中位數Tmax值分別為90min、60min、45min及30min。與單獨優泌樂相比,曲前列環素之添加亦導致胰島素Cmax增加。較早、較高Cmax與對於增加之吸收率將預期者一致。相對於單獨優泌樂,所有含有曲前列環素之三組之總胰島素暴露(AUCINF)大約高30%。
總之,與賴脯胰島素一起投與曲前列環素時胰島素PK曲線及所
得葡萄糖曲線二者之位移指示相對於單獨優泌樂,曲前列環素促進胰島素更快吸收。時間-作用之改良得以實現,且對該等動物之血壓無任何可辨識效應。
上文所述研究證明將少量之曲前列環素添加至含有賴脯胰島素之調配物可造成胰島素藥物動力學曲線中之較早Tmax及較高Cmax以及較早且較大之葡萄糖降低效應,且該等調配物足夠穩定。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 速效胰島素組合物
<130> X20206
<150> 61/990402
<151> 2014-05-08
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
Claims (34)
- 一種醫藥組合物,其包含胰島素及曲前列環素(treprostinil),其中該胰島素係賴脯胰島素,且該曲前列環素濃度為約0.01μM至約30μM。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中胰島素濃度為約40IU/mL至約500IU/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該胰島素濃度為約100IU/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該曲前列環素濃度為約0.05μM至約26μM。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其進一步包含一或多種防腐劑。
- 如請求項5之醫藥組合物,其中該一或多種防腐劑係選自由酚、間-甲酚及苄醇組成之群。
- 如請求項6之醫藥組合物,其中該防腐劑係間-甲酚。
- 如請求項7之醫藥組合物,其中間-甲酚濃度為約2.5mg/mL至約3.8mg/mL。
- 如請求項8之醫藥組合物,其中該間-甲酚濃度為約3.15mg/mL。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其進一步包含張力劑。
- 如請求項10之醫藥組合物,其中該張力劑係選自由甘油及氯化鈉組成之群。
- 如請求項11之醫藥組合物,其中該張力劑係甘油。
- 如請求項12之醫藥組合物,其中甘油濃度為約5mg/mL至約20mg/mL。
- 如請求項13之醫藥組合物,其中該甘油濃度為約16mg/mL。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其進一步包含一或多種 穩定劑。
- 如請求項15之醫藥組合物,其中該一或多種穩定劑係選自由鋅、氯化鈉、氯化鈣及精胺酸組成之群。
- 如請求項16之醫藥組合物,其中該穩定劑係鋅。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中鋅濃度為約0.00525mg/mL至約0.131mg/mL。
- 如請求項18之醫藥組合物,其中該鋅濃度為約0.0197mg/mL。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其進一步包含緩衝劑。
- 如請求項20之醫藥組合物,其中該緩衝劑係選自由磷酸鈉、TRIS或乙酸鈉組成之群。
- 如請求項21之醫藥組合物,其中該緩衝劑係磷酸鈉或TRIS。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其中該組合物之pH為約7.0至約7.8。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其中該組合物之pH為約7.4。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其包含間-甲酚作為防腐劑、甘油作為張力劑、鋅作為穩定劑及磷酸鈉或TRIS作為緩衝劑。
- 如請求項25之醫藥組合物,其中:a.該賴脯胰島素濃度為約40IU/mL至約500IU/mL,b.該曲前列環素濃度為約0.01μM至約30μM,c.該間-甲酚濃度為約2.5mg/mL至約3.8mg/mL,d.該甘油濃度為約5mg/mL至約20mg/mL,e.該鋅濃度為約0.00525mg/mL至約0.131mg/mL,且f.該組合物之pH為約7.0至約7.8。
- 如請求項26之醫藥組合物,其中: a.該賴脯胰島素濃度為約100IU/mL,b.該曲前列環素濃度為約0.05μM至約26μM,c.該鋅濃度為約0.0197mg/mL,d.該間-甲酚濃度為約3.15mg/mL,e.該甘油濃度為約16mg/mL,且f.該組合物之pH為約7.4。
- 一種如請求項1至27中任一項之醫藥組合物之用途,其用於製造治療糖尿病的藥劑。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其用於療法。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物,其用於治療糖尿病。
- 一種製品,其包含如請求項1至27之醫藥組合物。
- 如請求項31之製品,其係多次使用小瓶。
- 如請求項31之製品,其係可重複使用之筆形注射器。
- 如請求項31之製品,其係用於連續皮下胰島素輸注療法之幫浦裝置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461990402P | 2014-05-08 | 2014-05-08 | |
US61/990,402 | 2014-05-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201625291A TW201625291A (zh) | 2016-07-16 |
TWI685348B true TWI685348B (zh) | 2020-02-21 |
Family
ID=53189204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104112752A TWI685348B (zh) | 2014-05-08 | 2015-04-21 | 速效胰島素組合物 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9439952B2 (zh) |
EP (3) | EP3140008B1 (zh) |
JP (1) | JP6050902B2 (zh) |
KR (1) | KR101858890B1 (zh) |
CN (1) | CN106456717B (zh) |
AP (1) | AP2016009525A0 (zh) |
AR (1) | AR100155A1 (zh) |
AU (1) | AU2015256355B2 (zh) |
BR (1) | BR112016024357B1 (zh) |
CA (1) | CA2945188C (zh) |
CL (1) | CL2016002772A1 (zh) |
CY (2) | CY1121669T1 (zh) |
DK (2) | DK3140008T3 (zh) |
EA (1) | EA031134B1 (zh) |
ES (2) | ES2891983T3 (zh) |
HR (2) | HRP20190777T1 (zh) |
HU (2) | HUE044370T2 (zh) |
IL (1) | IL248350B (zh) |
JO (1) | JO3624B1 (zh) |
LT (2) | LT3140008T (zh) |
MA (1) | MA39441A1 (zh) |
ME (1) | ME03384B (zh) |
MX (1) | MX367521B (zh) |
NZ (1) | NZ724919A (zh) |
PE (1) | PE20161408A1 (zh) |
PH (1) | PH12016502195A1 (zh) |
PL (2) | PL3140008T3 (zh) |
PT (2) | PT3536380T (zh) |
RS (2) | RS62291B1 (zh) |
SG (1) | SG11201608424WA (zh) |
SI (2) | SI3536380T1 (zh) |
TN (1) | TN2016000443A1 (zh) |
TR (1) | TR201906843T4 (zh) |
TW (1) | TWI685348B (zh) |
WO (1) | WO2015171484A1 (zh) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
US9700599B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-11 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
ES2927844T3 (es) | 2013-01-11 | 2022-11-11 | Corsair Pharma Inc | Profármacos de treprostinil |
WO2017015760A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Societe De Commercialisation Des Produits De La Recherche Appliquee Socpra Sciences Sante Et Humaines, S.E.C. | A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin |
JO3749B1 (ar) * | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
SG11201806304PA (en) * | 2016-01-29 | 2018-08-30 | Mannkind Corp | Dry powder inhaler |
GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
WO2018058124A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
CN109789088A (zh) | 2016-09-29 | 2019-05-21 | 艾瑞克有限公司 | 新制剂 |
SI3554534T1 (sl) | 2016-12-16 | 2021-09-30 | Novo Nordisk A/S | Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inzulin |
GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
GB201707187D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
ES2912162T3 (es) | 2017-06-01 | 2022-05-24 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de acción rápida |
IL277721B2 (en) | 2018-04-04 | 2024-03-01 | Arecor Ltd | Medical infusion pump for administering an insulin compound |
CA3094308A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
US20210093775A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-04-01 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
FR3083985A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
WO2019243627A1 (fr) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
US20220047535A1 (en) * | 2018-09-18 | 2022-02-17 | Eli Lilly And Company | Novel Treprostinil Salt |
US10799564B1 (en) * | 2019-05-06 | 2020-10-13 | Baxter International Inc. | Insulin premix formulation and product, methods of preparing same, and methods of using same |
JP2022546314A (ja) | 2019-08-23 | 2022-11-04 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルプロドラッグ |
GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
CN115916212A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 |
WO2021252446A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | United Therapeutics Corporation | Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil |
TW202214292A (zh) * | 2020-06-30 | 2022-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 速效胰島素組成物及其醫藥用途 |
EP4259121A1 (en) | 2020-12-14 | 2023-10-18 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating disease with treprostinil prodrugs |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101287457A (zh) * | 2004-04-12 | 2008-10-15 | 联合治疗公司 | Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途 |
CN102470165A (zh) * | 2009-06-26 | 2012-05-23 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2740953A1 (de) | 1977-09-12 | 1979-03-22 | Thera Ges Fuer Patente | Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels |
JPH10251146A (ja) | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Toray Ind Inc | 糖尿病性神経障害の治療方法 |
US7238663B2 (en) * | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
WO2003094956A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
EP2545920A1 (en) * | 2007-08-22 | 2013-01-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Therapy for complications of diabetes |
EP2328636B1 (en) | 2008-08-28 | 2013-06-12 | Medingo Ltd. | Device for enhanced subcutaneous insulin absorption |
EP2330893A4 (en) * | 2008-09-25 | 2013-01-09 | Aradigm Corp | DEEP PULMONARY ADMINISTRATION OF TREPROSTINIL |
BR112012011237A2 (pt) * | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Univ Tokyo | agente terapêutico e profilático para diabetes |
KR20140030125A (ko) | 2010-12-14 | 2014-03-11 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 |
AU2012296954B2 (en) * | 2011-08-12 | 2016-09-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked treprostinil prodrugs |
US9381247B2 (en) * | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
US20150065423A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations |
US20150273022A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-10-01 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
-
2015
- 2015-04-21 TW TW104112752A patent/TWI685348B/zh active
- 2015-04-21 JO JOP/2015/0079A patent/JO3624B1/ar active
- 2015-04-22 AR ARP150101208A patent/AR100155A1/es unknown
- 2015-05-04 CA CA2945188A patent/CA2945188C/en active Active
- 2015-05-04 LT LTEP15723388.3T patent/LT3140008T/lt unknown
- 2015-05-04 AP AP2016009525A patent/AP2016009525A0/en unknown
- 2015-05-04 BR BR112016024357-9A patent/BR112016024357B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-04 WO PCT/US2015/029010 patent/WO2015171484A1/en active Application Filing
- 2015-05-04 SG SG11201608424WA patent/SG11201608424WA/en unknown
- 2015-05-04 PL PL15723388T patent/PL3140008T3/pl unknown
- 2015-05-04 ES ES19161129T patent/ES2891983T3/es active Active
- 2015-05-04 RS RS20211085A patent/RS62291B1/sr unknown
- 2015-05-04 DK DK15723388.3T patent/DK3140008T3/da active
- 2015-05-04 ES ES15723388T patent/ES2733639T3/es active Active
- 2015-05-04 US US14/781,342 patent/US9439952B2/en active Active
- 2015-05-04 PE PE2016002179A patent/PE20161408A1/es unknown
- 2015-05-04 SI SI201531655T patent/SI3536380T1/sl unknown
- 2015-05-04 SI SI201530716T patent/SI3140008T1/sl unknown
- 2015-05-04 KR KR1020167031043A patent/KR101858890B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-04 HU HUE15723388 patent/HUE044370T2/hu unknown
- 2015-05-04 EP EP15723388.3A patent/EP3140008B1/en active Active
- 2015-05-04 PT PT191611292T patent/PT3536380T/pt unknown
- 2015-05-04 JP JP2015563152A patent/JP6050902B2/ja active Active
- 2015-05-04 EP EP19161129.2A patent/EP3536380B8/en active Active
- 2015-05-04 ME MEP-2019-126A patent/ME03384B/me unknown
- 2015-05-04 EP EP21183262.1A patent/EP3943155A1/en not_active Withdrawn
- 2015-05-04 TN TN2016000443A patent/TN2016000443A1/en unknown
- 2015-05-04 AU AU2015256355A patent/AU2015256355B2/en active Active
- 2015-05-04 TR TR2019/06843T patent/TR201906843T4/tr unknown
- 2015-05-04 RS RS20190582A patent/RS58726B1/sr unknown
- 2015-05-04 PT PT15723388T patent/PT3140008T/pt unknown
- 2015-05-04 MX MX2016014643A patent/MX367521B/es active IP Right Grant
- 2015-05-04 NZ NZ724919A patent/NZ724919A/en unknown
- 2015-05-04 PL PL19161129T patent/PL3536380T3/pl unknown
- 2015-05-04 MA MA39441A patent/MA39441A1/fr unknown
- 2015-05-04 EA EA201691911A patent/EA031134B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2015-05-04 CN CN201580024110.4A patent/CN106456717B/zh active Active
- 2015-05-04 LT LTEP19161129.2T patent/LT3536380T/lt unknown
- 2015-05-04 DK DK19161129.2T patent/DK3536380T3/da active
- 2015-05-04 HU HUE19161129A patent/HUE055742T2/hu unknown
-
2016
- 2016-09-08 US US15/259,101 patent/US10172922B2/en active Active
- 2016-10-13 IL IL248350A patent/IL248350B/en active IP Right Grant
- 2016-11-02 CL CL2016002772A patent/CL2016002772A1/es unknown
- 2016-11-04 PH PH12016502195A patent/PH12016502195A1/en unknown
-
2019
- 2019-04-25 HR HRP20190777TT patent/HRP20190777T1/hr unknown
- 2019-05-31 CY CY20191100581T patent/CY1121669T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-20 CY CY20211100747T patent/CY1124454T1/el unknown
- 2021-09-07 HR HRP20211415TT patent/HRP20211415T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101287457A (zh) * | 2004-04-12 | 2008-10-15 | 联合治疗公司 | Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途 |
CN102470165A (zh) * | 2009-06-26 | 2012-05-23 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI685348B (zh) | 速效胰島素組合物 | |
JP7159277B2 (ja) | 即効型インスリン組成物 | |
KR102018998B1 (ko) | 신속-작용 인슐린 조성물 | |
US20240041984A1 (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents | |
WO2020208541A1 (en) | Composition comprising glp-1 analogue | |
US20230088546A1 (en) | Compositions containing rapid-acting insulin analogues | |
US11590205B2 (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |