CN115916212A - 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 - Google Patents

Abstract

本公开提供了治疗间质性肺病、减轻患有间质性肺病(ILD)受试者的肺功能下降和增加患有ILD的受试者用力肺活量(FVC)的方法，其中所述方法包括施用曲前列尼尔。

Description

曲前列尼尔用于治疗间质性肺病

相关申请

本申请要求于2020年4月17日提交的美国临时申请第63/011,810号和2021年3月12日提交的美国临时申请第63/160,611号的优先权，这些申请各自的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请总体上涉及用前列环素治疗疾病的方法，更具体地，涉及用曲前列尼尔治疗疾病的方法。

背景技术

间质性肺病(ILD)或弥漫性实质性肺疾病(DPLD)是一组影响间质(肺泡周围的组织和空间，包括肺部气囊)的肺病。它涉及肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜以及血管周围组织和外淋巴组织。当肺部受伤引发异常的愈合反应时，可能会发生这种情况。这种异常反应可能造成特发性肺纤维化(IPF)。目前，有两种药物被FDA批准用于治疗IPF(PF的最常见形式)：尼达尼布和吡非尼酮。目前，间质性肺病患者的平均存活期在3到5年之间(Meyer etal.,2017)。需要确定ILD的新药物治疗方法。

发明内容

在一个方面，一种治疗由选自慢性肺病、缺氧及其组合的病症引起肺动脉高压的方法包含：向受试者施用有效量的曲前列尼尔、其前药或其药学上可接受的盐，所述受试者患有由选自慢性肺病、缺氧及其组合的病症引起的肺动脉高压。

在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要受试者的中间质性肺病(ILD)的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的曲前列尼尔，其前药、盐或酯。在一个实施方案中，所述受试者患有与ILD相关的肺动脉高压。

在一个方面，本公开提供了一种减轻ILD受试者肺功能下降的方法，包含向所述受试者施用曲前列尼尔，其前药、盐或酯。

在一个方面，本公开提供了一种增加患有ILD受试者的用力肺活量(FVC)的方法，包含向所述受试者施用曲前列尼尔，其前药、盐或酯。在一些实施方案中，施用曲前列尼尔，其前药、盐或酯可使得FVC与开始治疗前的FVC相比增加至少20％、至少40％、至少60％、至少80％、至少90％或至少100％。FVC可以在治疗开始前和治疗开始后的间隔时间进行评估。例如，可将治疗前FVC与在治疗开始后1周、4周、8周或16周测量的FVC进行比较。

在一些实施方案中，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可在统计学上显著改善患有病症的受试者的用力肺活量(FVC)，所述病症选自慢性肺病(例如ILD或IPF)和/或缺氧。例如，与相同病症的患者亚群(施用安慰剂而不是曲前列尼尔)相比，患有慢性肺病和/或缺氧患者亚群(施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周或至少52周)的FVC可能更高。例如，与相同病症的患者亚群(施用安慰剂而不是曲前列尼尔)相比，患有慢性肺病和/或缺氧的患者亚群(施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐)的FVC值可以在施用至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周之后高出至少10ml，或至少15ml，或至少20ml，或至少25ml，或至少30ml，或至少35ml，或至少40ml，或至少45ml。对于患有慢性肺病(例如间质性肺病)和/或缺氧的患者，当未经治疗时FVC值通常会随着时间的推移而降低。因此，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以：与施用前的FVC值相比，提高FVC值；将FVC值保持在施用前FVC值的5％、10％或20％以内；或与未施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐的FVC值降低(当施用安慰剂而不是曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐，此类FVC值的降低)相比，减少FVC值随时间的降低。

在一些实施方案中，所述ILD包含以下疾病的一种或更多种：特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病(RB-ILD)、隐源性机化性肺炎(COP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)、结节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病、多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、矽肺、石棉肺、职业性肺病、慢性过敏性肺炎、特发性间质性肺炎(IIP)、自身免疫性ILD、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、药物相关ILD、血管炎、肉芽肿和铍病。在一些实施方案中，所述ILD包含IPF。在一些实施方案中，所述ILD包含系统性硬化病相关的间质性肺病(SSc-ILD)。

在一些实施方案中，所述ILD由抗生素、化学疗法、抗心律失常剂、冠状病毒病2019(COVID-19)、非典型肺炎、肺孢子菌肺炎、肺结核(TB)、沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)、呼吸道合胞病毒或癌性淋巴管炎诱发。

在一些实施方案中，所述受试者患有以下疾病的一种或更多种：表面活性蛋白-B缺乏症、表面活性蛋白-C缺乏症、ABCA3-缺乏症、脑肺甲状腺综合征、先天性肺泡蛋白沉积症、肺泡毛细血管发育不良、端粒酶逆转录酶突变、端粒酶RNA组分突变、端粒延长解旋酶1调节因子突变，以及多聚A特异性核糖核酸酶突变。

在一些实施方案中，所述受试者具有气短、疲劳、体重减轻、干咳、胸痛和肺出血的一种或更多种症状。在一些实施方案中，施用后所述症状改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，通过医学上认可的技术进行测量。在一些实施方案中，所述医学上认可的技术包含以下的一种或更多种：改良的医学研究委员会(MMRC)呼吸困难量表、改良的伯格呼吸困难量表(0-10)、查尔德疲劳量表、体重测量量表、咳嗽视觉模拟量表(VAS)、金氏简明间质性肺病问卷、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)、IPF生存问卷(Living with IPF)(L-IPF，参见例如Am J Respir Crit Care Med Vol 202,Iss 12,pp1689-1697,Dec 15,2020)、计算机断层(CT)扫描、X射线、多重磁共振成像(MRI)、肺功能测试(PFT)、肺活量测定法、肺容量、最大呼吸压力、肺弥散量、氧不饱和度和动脉血气评估。

在一些实施方案中，曲前列尼尔，其前药、盐或酯以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含曲前列尼尔，其前药、盐或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施方案中，所述施用包含口服施用、吸入施用、皮下施用、鼻施用、静脉内施用、肌肉内施用、舌下施用、口腔施用、直肠施用、阴道施用和经皮施用中的至少一种。在一些实施方案中，所述施用包括吸入。在一些实施方案中，一次吸入给药事件包含1至20次呼吸，其中每天进行至少一次吸入给药事件。

在一些实施方案中，所述方法包含施用至少一种另外活性药剂来治疗所述ILD。在一些实施方案中，所述至少一种另外活性药剂包含皮质类固醇、霉酚酸、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、利妥昔单抗、吡非尼酮或尼达尼布。在一些实施方案中，所述至少一种另外活性药剂和曲前列尼尔，其前药、盐或酯通过选自由以下组成的组的方法施用：(a)伴随的方式；(b)作为外加剂；(c)分开、同时或合并的方式；(d)分开和依次的方式。

在一些实施方案中，所述施用是每天一次、两次、三次、四次、五次或六次。在一些实施方案中，所述施用的时间选自由以下组成的组：约1天、约1天至约3天、约3天至约6天、约6天至约9天、约9天至约12天、约12天至约15天、约15天至约18天、约18天至约21天、约21天至约24天、约24天至约27天、约27天至约30天，或约超过30天。

在一些实施方案中，一种治疗由选自慢性肺病、缺氧及其组合的病症引起肺动脉高压的方法包含：向受试者施用有效量的曲前列尼尔、其前药或其药学上可接受的盐，所述受试者患有由选自慢性肺病、缺氧及其组合的病症引起的所述肺动脉高压。

在一些实施方案中，所述受试者是人。

附图说明

图1显示了16周曲前列素治疗期间基础肺病恶化时间的Kaplan-Meier图。CI代表置信区间；HR代表风险比。提前终止研究的受试者在最后一次访视时对其首次临床恶化事件的时间进行审查。在研究终止日期，没有出现临床恶化事件的受试者对其首次临床恶化事件的日期进行了审查。(1)P值是通过按基线6分钟步行距离类别分层的时序检验计算的。(2)风险比、95％ CI和p值采用比例风险回归模型计算，治疗和基线6分钟步行距离(连续)作为解释变量。

图2概述了实施例3中提出的临床研究计划。在筛选合格的462名患者中，326名患者进行了随机分组，并接受了至少一剂指定的曲前列尼尔或安慰剂(包括在意向治疗和安全人群中)。在随机分组的患者中，曲前列尼尔组40名患者和安慰剂组38名患者提前终止了指定的治疗方案。这些患者没有退出试验，但被鼓励在第16周内继续并完成评估；曲前列尼尔组33名患者和安慰剂组35名患者在第16周前停止参与试验。

图3显示了实施例3所实施的，临床研究中16周内峰值6分钟步行距离相对于基线的均值变化。所示为16周试验期内，峰值6分钟步行距离相对于基线(虚线)的均值(±SE)变化。所示数据适用于数据可用(观察到)的患者，以及用于解释缺失数据的两种分析方法的结果。每个数据点所示的值表示在该时间点评估的患者数量。主要分析使用混合模型重复测量(MMRM)方法，假设缺失数据是随机缺失的。该模型包括峰值6分钟步行距离相对于基线的变化作为因变量，治疗、周和治疗-周交互作用作为固定效应，基线6分钟步行距离作为协变量。主要终点的敏感性分析是使用多重插补方法进行的，所述多重插补方法采用多变量正态插补模型和马尔可夫链蒙特卡罗(MCMC)方法。所述插补模型包括治疗组、所有预定访视、患者的性别和随机分组时的患者年龄。置信区间尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。

图4显示了16周内使用混合模型重复测量的6分钟步行距离治疗效果。还使用混合模型重复测量实施纵向数据分析，以估计第16周峰值6分钟步行距离变化的治疗差异。混合模型重复测量包括峰值6分钟步行距离相对于基线的变化作为因变量；治疗、周和治疗-周数交互作用作为固定效应；并且基线6分钟步行距离作为协变量。使用各治疗组共享的非结构化方差/协方差结构对受试者内(within-subject)误差进行建模。

图5显示第16周峰值6分钟步行距离(米)亚组分析的森林图。6MWD代示6分钟步行距离；CI代表置信区间；ILD代表间质性肺病；PH代表肺动脉高压；PVR代表肺血管阻力；LS均值差及其95％置信区间和p值来自混合模型重复测量。置信区间尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。对于病因，“其他”类别包括慢性过敏性肺炎和职业性肺病。

图6显示了16周内使用多重插补的6分钟步行距离治疗效果。多重插补方法使用多变量正态插补模型和马尔可夫链蒙特卡罗方法。P值是通过ANCOVA模型使用马尔可夫链蒙特卡罗估算法从100次多重插补中获得的，其中6分钟步行距离相对于基线变化作为因变量，治疗作为固定效应，基线6分钟步行距离测量作为协变量。

图7显示了研究访视的NT-proBNP结果(pg/mL)。CI代表置信区间；IQR代表四分位距；NT-proBNP代表N末端脑利钠肽前体。如上所示，与安慰剂相比，吸入用曲前列尼尔与第16周时NT-proBNP降低42％相关(治疗比0.58；95％ CI：0.47，0.72；P<0.001)。仅具有基线NT-proBNP测量值的受试者包括在此分析中。通过协方差分析获得P值、估计的治疗比和相关的95％ CI(LS均值差表示为比值)，对数转换的NT-proBNP数据相对于基线的变化作为因变量，治疗作为固定效应，并且对数转换的基线NT-proBNP作为协变量。置信区间尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。

图8显示16周内6分钟步行距离治疗效果的Hodges-Lehmann评估。对于那些因死亡而提前退出、病得太重而无法行走或由于临床恶化事件而未进行6分钟步行距离测量的受试者，6分钟步行距离设置为0；对于所有其他未进行测量而退出的受试者，末次观测值结转法用于插补。P值根据针对基线6分钟步行距离类别调整的非参数ANCOVA获得。

图9是显示通过干粉吸入器施用的曲前列尼尔吸入粉剂(TreT)和通过Tyvaso雾化器施用的雾化曲前列尼尔的AUC0-5与剂量之间的关系图。

图10是显示通过干粉吸入器施用的曲前列尼尔吸入粉剂(TreT)和通过Tyvaso雾化器施用的雾化曲前列尼尔的Cmax与剂量之间的关系图。

图11显示了干粉吸入器，其具有装有曲前列尼尔吸入粉剂(TreT)剂量的药盒。

图12显示实施例5的研究设计。在可选扩展阶段(OEP)期间，鼓励剂量滴定；根据临床耐受情况，TreT的剂量向上滴定，以确定每位受试者的最大稳定剂量。

图13显示了OEP中各维持TreT剂量的受试者数量。

图14显示了6分钟步行距离(6MWD)相对于基线6MWD的变化作为TreT治疗持续时间的函数。

图15是实施例5研究参与者的满意度报告图。

具体实施方式

注意，如此处和所附权利要求中使用的，单数形式一个(“a”)、一个(“an”)和“所述”包括复数指称，除非上下文另有明确规定。还应注意，可以撰写权利要求以排除任何可选要素。因此，本声明旨在，作为在引用权利要求要素或使用“否定”限制时使用“单独”、“仅”等排他性术语的先决条件。

如本文所用，术语“包含”(comprising)或“包含”(comprises)旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。“基本上”由本文限定要素组成的组合物或方法不排除不会实质影响所要求保护技术的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应表示不只是排除微量要素的其他成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语每一个限定的实施方案都在本技术的范围内。当实施方案由这些术语之一(例如，“包含”)限定时，应当理解本公开还包括替代实施方案，例如针对所述实施方案，“基本上由其组成”和“由其组成”的替代实施方案。

“受试者”是指已经或将成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。除非另有说明，否则“受试者”和“患者”可以互换使用。本文所述的方法可用于人类疗法和/或动物应用。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人类。

术语“治疗有效量”、“有效量”和“药学有效量”可互换使用，是指当以一剂或多剂施用给需要此类治疗的患者(例如，人类)时足以实现如下限定治疗的化合物量。所述治疗有效量将根据所述患者、所治疗的疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重程度或由合格的处方医生或护理人员确定的施用方式而变化。无论是按施用剂量还是施用频率，所述治疗有效量可以通过从起始剂量向上滴定剂量来确定。在一些实施方案中，通过向上滴定剂量直至确定个体受试者的最大耐受剂量来确定治疗有效剂量。

术语“治疗”(treatment)或“治疗”(treating)是指施用本文公开的化合物以用于：(i)延缓疾病的发作，即使所述疾病的临床症状不发展或发展被延缓；(ii)抑制所述疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解所述疾病，即使临床症状消退或其严重程度降低。

术语“肺纤维化”是一种以肺部结疤和增厚为特征的病症。症状包括气短、疲劳、虚弱、慢性干燥(chronic dry)、干咳、食欲不振和胸部不适。最终，肺部的疤痕被纤维化组织取代，导致肺部失去将氧气输送到血液中的能力。

除非另有限定，否则本文使用的所有技术和科学术语与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的方法和材料相似或等效的任何方法和材料也可用于本技术的实践或测试，但本文描述了代表性的说明性方法和材料。

所有数字标识，例如pH值、温度、时间、浓度、剂量和分子量，包括范围，都是以0.05％、1％、2％、5％、10％或20％的增量变化(+)或(-)的近似值。应当理解的是，尽管并不总是明确表示，但所有数字标识前边都有“约”一词。

如果提供了数值范围，应理解的是，在该范围上下限值之间的每个居中值(除非上下文另有明确规定，至下限值单位的十分之一)以及该所述范围中任何其他所述值或居中值，包括在本技术中。这些较小范围的上下限值可以独立地包括在较小范围内并且也包含在本技术内，但受所述范围内任何特别排除限值的限制。如果所述范围包括一个或两个限值，那么不包括其中一个或两个限值的范围也包括在本技术中。

在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要受试者的间质性肺病(ILD)的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的曲前列尼尔，其前药、盐或酯。

曲前列尼尔用于治疗肺动脉高压。曲前列尼尔是前列环素(PGI₂)的合成类似物，具有以下结构：

美国专利号4,306,075中描述了

(曲前列尼尔)注射液、

(曲前列尼尔)吸入溶液和

(曲前列尼尔)缓释片剂中的活性成分曲前列尼尔。制备曲前列尼尔和其他前列环素衍生物的方法描述于：例如Moriarty,et al.,J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001,26(4),364-374，美国专利号6,441,245、6,528,688、6,700,025、6,809,223、6,756,117、8,461,393、8,481,782、8,242,305、8,497,393、8,940,930、9,029,607、9,156,786和9,388,154、9,346,738；美国公开专利申请号2012-0197041、2013-0331593、2014-0024856、2015-0299091、2015-0376106、2016-0107973、2015-0315114、2016-0152548和2016-0175319；PCT公开号WO2016/0055819和WO2016/081658。

在以下专利中公开了曲前列尼尔的各种用途和/或各种形式：例如美国专利号5,153,222、5,234,953、6,521,212、6,756,033、6,803,386、7,199,157、6,054,486、7,417,070、7,384,978、7,879,909、8,563,614、8,252,839、8,536,363、8,410,169、8,232,316、8,609,728、8,350,079、8,349,892、7,999,007、8,658,694、8,653,137、9,029,607、8,765,813、9,050,311、9,199,908、9,278,901、8,747,897、9,358,240、9,339,507、9,255,064、9,278,902、9,278,903、9,758,465、9,422,223、9,878,972、9,624,156；美国公开专利申请号2009-0036465、2008-0200449、2008-0280986、2009-0124697、2014-0275616、2014-0275262、2013-0184295、2014-0323567、2016-0030371、2016-0051505、2016-0030355、2016-0143868、2015-0328232、2015-0148414、2016-0045470、2016-0129087、2017-0095432、2018-0153847和PCT公开号WO00/57701、WO20160105538、WO2016038532、WO2018/058124。

曲前列尼尔的“前药”可以指在体内转化为曲前列尼尔或其药学活性衍生物的化合物，或在以下专利中描述的化合物：PCT公开号WO2005/007081；美国专利号7,384,978、7,417,070、7,544,713、8,252,839、8,410,169、8,536,363、9,050,311、9,199,908、9,278,901、9,422,223、9,624,156、9,878,972、9,371,264、9,394,227、9,505,737、9,758,465、9,643,911、9,701,616、9,776,982、9,845,305、9,957,200、10,494,327、10,053,414、10,246,403、10,344,012、10,450,290、10,464,877、10,464,878、10,703,706、10,752,733、9,255,064、9,469,600、10,010,518、10,343,979、10,526,274；美国专利申请公开号2018-0153847和2021-0054009；2020年6月9日提交的美国临时专利申请号63/036,561；2020年12月14日提交的美国临时专利申请号63/125,145，每件专利文献都通过全文引用并入本文。

前列环素是一种小分子，先前已被证明可引起大血管扩张、平滑肌松弛、抑制平滑肌增殖以及抑制参与凝血过程的血小板聚集。曲前列尼尔在微血管水平和皮肤附近的毛细血管上的类似作用被认为有助于提高皮肤血流量并治愈和/或预防与硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺现象和其他疾病相关的缺血性病变或溃疡。

曲前列尼尔的“酯”可以指下式的化合物：

其中

R¹是H、任选取代的C₁-C₁₀烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀烯基、任选取代的C₂-C₁₀炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R²和R³各自独立地为-C(O)R⁴；和

每个R⁴独立地为任选取代的C₁-C₁₀烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀烯基、任选取代的C₂-C₁₀炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

其中R¹、R²和R³中的至少一个不是H。

“任选取代的”是指选自其自身的基团和其取代形式。取代基可以包括以下限定的任何基团。在一个实施方案中，取代基选自C₁-C₁₀或C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₁₀或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₁₀杂芳基、取代的C₂-C₆烯基、取代的C₂-C₆炔基、取代的C₆-C₁₀芳基、取代的C₃-C₈环烷基、取代的C₂-C₁₀杂环基、取代的C₁-C₁₀杂芳基、卤代基、硝基、氰基、-CO₂H或其C₁-C₆烷基酯。

“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的一价饱和脂肪族烃基。例如，该术语包括直链和支链烃基，例如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“烯基”是指具有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子或优选2-4个碳原子并且具有至少1个并且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的单价直链或支链烃基。此类基团的实例有例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。

“炔基”是指具有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子或优选2-3个碳原子并且具有至少1个并且优选1-2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的单价直链或支链烃基。这种炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。

“取代的烷基”是指具有1-5个，优选1-3个，或更优选1-2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所限定的。

“取代的烯基”是指具有1-3个取代基，优选1-2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所限定的，条件是任何羟基或硫醇取代不与乙烯基(不饱和)碳原子连接。

“取代的炔基”是指具有1-3个取代基，优选1-2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所限定的，条件是任何羟基或硫醇取代不与炔键碳原子相连。

“烷氧基”是指基团O烷基，其中烷基如本文所限定。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“取代的烷氧基”是指基团O(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所限定。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所限定。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)烷基、-NR⁴⁷C(O)取代的烷基、-NR⁴⁷C(O)环烷基、-NR⁴⁷C(O)取代的环烷基、-NR⁴⁷C(O)环烯基、-NR⁴⁷C(O)取代的环烯基、-NR⁴⁷C(O)烯基、-NR⁴⁷C(O)取代的烯基、-NR⁴⁷C(O)炔基、-NR⁴⁷C(O)取代的炔基、-NR⁴⁷C(O)芳基、-NR⁴⁷C(O)取代的芳基、-NR⁴⁷C(O)杂芳基、-NR⁴⁷C(O)取代的杂芳基、-NR⁴⁷C(O)杂环和NR⁴⁷C(O)取代的杂环，其中R⁴⁷是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所限定。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如本文所限定。

“氨基”是指基团NH₂。

“取代的氨基”是指基团-NR⁴⁸R⁴⁹，其中R⁴⁸和R⁴⁹独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、SO₂烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代的杂芳基、-SO₂-杂环和-SO₂-取代的杂环，其中R⁴⁸和R⁴⁹任选地连接在一起与氮结合形成杂环基团或取代的杂环基团，条件是R⁴⁸和R⁴⁹是均不是氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所限定。当R⁴⁸是氢并且R⁴⁹是烷基时，所述取代的氨基在本文中有时被称为烷氨基。当R⁴⁸和R⁴⁹是烷基时，所述取代的氨基在本文中有时称为二烷氨基。当提及单取代氨基时，是指R⁴⁸或R⁴⁹是氢但不是两者都是氢。当提及二取代氨基时，是指R⁴⁸和R⁴⁹都不是氢。

“药学上可接受的盐”可以指曲前列尼尔的生理学上可接受的盐，以及曲前列尼尔的非生理学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围内，并且包括酸或碱加成盐，其保留所需的药理活性并且在生物学上不是不合需要的(例如，该盐没有过度毒性、过敏性或刺激性，并且是可生物利用的)。当本发明的化合物具有碱性基团(例如氨基)时，可与以下形成药学上可接受的盐：无机酸(例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如，海藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)。当本技术的化合物(曲前列尼尔，其酯、前药或衍生物)具有酸性基团(例如羧酸基团)时，它可以与以下形成盐：金属，例如碱金属和碱土金属(例如，Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺)；氨或有机胺(例如，二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)；或碱性氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)。这样的盐可以在所述化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独使纯化的游离碱或游离酸形式的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。

ILD可能包括一系列疾病和病症，例如，特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病(RB-ILD)、隐源性机化性肺炎(COP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)、结节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、矽肺、石棉肺、职业性肺病、慢性过敏性肺炎、特发性间质性肺炎(IIP)、自身免疫性ILD、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH)、药物相关ILD、血管炎、肉芽肿和铍病。

如本文所用，“肺功能”是指肺吸收氧气、扩张和收缩的能力。可以使用本领域普通技术人员已知的医学公认工具来评估肺功能、其衰退或衰退的缓解。方法包括肺功能测试(PFT)、肺活量测定法、肺容量、最大呼吸压力、肺弥散量、氧不饱和度和动脉血气评估。

如本文所用，“用力肺活量”是指通过肺活量测定法测量的、在尽可能深呼吸之后可以从肺中强制呼出的空气量。

本发明的其他方面涉及曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防间质性肺病或与间质性肺病相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述药物是为吸入而配制的。当通过吸入施用时，可以将所述制剂雾化或配制为用于干粉吸入器(DPI)。

方法中所需的曲前列尼尔或其衍生物或其药学上可接受的盐的量可能取决于许多因素，例如所用于的具体适应症、所用特定化合物的性质、施用方式、浓度以及受试者的体重和病症。对于ILD或与ILD相关的病症，每个受试者的每日剂量范围可能是每天每公斤体重25μg至250mg或7μg至285μg。在一些实施方案中，每日剂量范围可以是每天约150μg至约350μg、每天约200μg至约300μg，或每天约225μg至约275μg。每天每公斤体重0.5μg至1.5mg/kg范围内的静脉剂量可以输注为每分钟每公斤体重0.5ng至1.0μg/kg。

所述曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐可以使用任何合适的治疗方案施用。在一些实施方案中，所述药物将每天多次(1次、2次、3次、4次或5次)施用，并且在其他实施方案中，所述药物可以连续施用，例如通过使用输液泵。治疗的持续时间可以根据疾病的严重程度、治疗目标或个人情况而有所不同。在一些实施方案中，治疗持续时间为至少一周、至少两周、至少四周、至少八周或至少十六周。在一些实施方案中，治疗的持续时间是不确定的，例如，治疗可以持续所述受试者的一生或直到疾病症状降低到某个阈值以下。

本文所述或施用于受试者的药物组合物，下文称为曲前列尼尔和/或其前药、酯、衍生物和/或药学上可接受的盐的“制剂”或“组合物”，可与尤其是可接受的载体混合。所述载体可以与制剂中任何其他成分相容并且对所述受试者无害。所述载体可以是固体或液体，或两者均可。曲前列尼尔或其衍生物、酯、前药或药学上可接受的盐的一种或更多种可以掺入本发明所述的制剂中。所施用的制剂包括适合于肠胃外施用、口服施用、吸入施用、直肠施用、局部施用、口腔施用和经皮施用的制剂。

肠胃外施用的组合物可以与意向接受者的血液等渗。可以使用皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或皮内注射。此类制品可以方便地通过将所述化合物与水或甘氨酸或柠檬酸盐缓冲液混合，并且使所得溶液无菌并与血液等渗来制备。

适用于口服施用的制剂可以以下的形式呈现：胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有特定量的曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐；粉剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。可以施用的口服制剂包括美国专利号7,384,978和8,747,897中描述的口服制剂(包括商品

(曲前列尼尔)缓释片剂)，专利文献的全部公开内容通过引用并入本文。通常，本发明所述的制剂通过将曲前列尼尔、其酯、前药或盐与液体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如果需要，将所得混合物成型来制备。

适用于口腔(舌下)施用的制剂包括：在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的锭剂，其包含曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐；以及糖果锭剂，包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中所述化合物。

适用于直肠施用的制剂优选以单位剂量栓剂的形式呈现。这些可以通过将曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐与一种或更多种固体载体混合来制备。

局部和经皮制剂可以是软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。可能的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及它们的组合。

曲前列尼尔，其前药、酯和盐可方便地通过与美国专利号4,306,075、美国专利号6,528,688和美国专利号6,441,245描述的方法相同或类似的方法制备，这些专利的公开内容通过引用并入本文。

在本发明方法的一些实施方案中，所施用的曲前列尼尔作为试剂盒提供，附有治疗ILD的使用说明。在某些试剂盒实施方案中，所述曲前列尼尔或其衍生物、前药、酯或药学上可接受的盐的形式适合于皮下施用、连续皮下输注、静脉内施用或吸入。向所述受试者施用的皮下制剂可以包括美国专利号7,999,007中描述的任何制剂(包括商品

(曲前列尼尔)注射液)，该专利的全部公开内容通过引用并入本文。在其他试剂盒实施方案中，所述曲前列尼尔或其衍生物或其药学上可接受的盐为口服形式，选自由片剂和胶囊剂组成的组。

所述方法对肺纤维化(PF)的效果可以通过PF的动物模型(例如，博来霉素模型和五氧化二钒(V₂O₅)模型)来确定，这些模型见于：例如Bonner JC,Rice AB,Ingram JL,Moomaw CR,Nyska A,Bradbury A,Sessoms AR,Chulada PC,Morgan DL,Zeldin DC,andLangenbach R.Susceptibility of cyclooxygenase-2-deficient mice to pulmonaryfibrogenesis.Am J Pathol 161:459-470,2002；23；和Keerthisingam CB,Jenkins RG,Harrison NK,Hernandez-Rodriguez NA,Booth H,Laurent GJ,Hart SL,Foster ML,andMcAnulty RJ.Cyclooxygenase-2deficiency results in a loss of the anti-proliferative response to transforming growth 31factor-beta in human fibroticlung fibroblasts and promotes bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.AmJ Pathol 158:1411-1422,2001，这些文献的全部内容通过引用全部并入本文。

在优选的实施方案中，曲前列尼尔通过吸入施用。包含曲前列尼尔的吸入组合物可包括喷雾剂、气雾剂和干粉组合物。所述组合物可以包括多种赋形剂。施用的可吸入组合物可以包括美国专利号9,339,507(包括商品

(曲前列尼尔)吸入溶液)、WO2017192993和WO2014085813中描述的任何组合物，这些专利的全部公开内容通过引用并入本文。

根据本发明所述药物组合物的一种或更多种赋形剂的水溶性可以大于5g/l，并且通常大于100g/l和更大。它们优选选自糖、盐或氨基酸，并具有双重功效，即最小化吸入组合物对流体细胞结果的影响。关于固体干燥形式的组合物，所述赋形剂还形成固体基质，其中分散有所述曲前列尼尔，其前药、酯、盐或衍生物。

所述组合物可以包括赋形剂(如乳糖、玉米淀粉等)、助流剂(如硬脂酸镁等)、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和等渗剂等。如果需要，可以添加甜味剂和/或调味剂。示例性赋形剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、碳水化合物、淀粉(例如，玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填料、表面活性剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂(如滑石)、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、薄膜包衣、它们的组合等。可用于根据本发明所述组合物的可溶性赋形剂的其他实例是阿力甜、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、海藻糖(threalose)、木糖醇、柠檬酸、酒石酸、环糊精、糊精、羟乙基纤维素、明胶、苹果酸、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、聚葡萄糖、酒石酸、碳酸氢钠或碳酸氢钾、氯化钠或氯化钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、磷脂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨糖醇、天然氨基酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸、它们的盐，以及它们可能的简单化学修饰物，例如如N-乙酰半胱氨酸和羧甲半胱氨酸。

优选的可溶性赋形剂是碱金属盐(如氯化钠或氯化钾)，以及糖类(如乳糖)。具体的碳水化合物赋形剂包括例如单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(山梨醇)、吡喃山梨糖醇、肌醇等。

就干粉剂颗粒的中空形态而言，所述组合物需要可溶性赋形剂(优选类糖乳糖)，其能够在组合物制备期间(即喷雾干燥期间)的溶剂蒸发阶段开始时形成所述颗粒的骨架，从而产生高孔隙率的颗粒。

在一些实施方案中，所述赋形剂包含表面活性剂。所述组合物的表面活性剂可以选自不同类别的药用表面活性剂。

适用于本发明的表面活性剂是所有由中分子量或低分子量特征的那些物质，这些物质含有疏水部分(通常易于溶于有机溶剂但微溶于或不溶于水)，以及亲水(或极性)部分(微溶于或不溶于有机溶剂但易溶于水)。表面活性剂根据其极性部分进行分类。因此，具有带负电荷极性部分的表面活性剂称为阴离子表面活性剂，而阳离子表面活性剂具有带正电荷极性部分。不带电的表面活性剂通常称为非离子型，而既带正电也带负电的表面活性剂称为两性离子型。阴离子表面活性剂的实例是脂肪酸盐(更广为人知的皂类)、硫酸盐、硫酸盐醚和磷酸酯。阳离子表面活性剂通常基于含有氨基的极性基团。最常见的非离子表面活性剂基于含有低聚(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子表面活性剂通常以由季胺和硫酸基或羧基形成的极性基团为特征。

本申请的具体实例是以下表面活性剂：苯扎氯铵、西曲溴胺、多库酯钠、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷脂、胆盐。

可以使用非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯和聚乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物，称为“泊洛沙姆”。聚山梨醇酯在CTFA国际化妆品成分词典中被描述为山梨糖醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯与环氧乙烷缩合的混合物。特别优选的是称为“吐温”系列的非离子表面活性剂，特别是称为“吐温80”的表面活性剂，一种聚氧乙烯失水山梨糖醇。其他示例性赋形剂包括表面活性剂，例如其他聚山梨醇酯(例如“吐温20”)和普朗尼克(pluronics)(例如F68和F88(它们都可从BASF,Mount Olive,N.J.获得))、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂如卵磷脂，和其他磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(如胆固醇)和螯合剂(如EDTA)、锌和其他此类合适的阳离子。

表面活性剂(优选吐温80)的存在对于减少不含表面活性剂的组合物中的静电荷、粉剂的流动以及在没有初始结晶的情况下以均匀方式保持固态可能是必要的。根据本发明，磷脂包括在上述对表面活性剂或赋形剂的限定中。

相应所施用的吸入制剂可以包括疏水物质以降低对湿度的敏感性。这种疏水物质优选是亮氨酸，这使得颗粒更容易解聚。

在生产粉末形式固体产品的情况下，可以使用不同在制药工业中得以很好整合的技术。通过喷雾干燥制备细颗粒是本发明的优选方法。在工业生产的情况下，这种技术无疑比冷冻干燥更受欢迎，因为冷冻干燥是目前最昂贵的干燥工艺，无论是对于所使用的设备，还是对于产量和生产时间而言。

根据本发明所述的药物组合物可以包括其他组分，例如pH缓冲剂和防腐剂。缓冲剂包括但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及它们的组合。

此外，所施用的组合物可以任选地包括一种或更多种酸或碱。可使用酸的非限制性实例包括选自由以下组成的组的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及它们的组合。合适碱的非限制性实例包括选自由以下组成的组的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及它们的组合。

所述赋形剂可以包括抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及它们的组合。

涉及本发明所述组合物的术语“干粉”是指粉剂、颗粒剂、片剂的组合物，或任何其他固体形式，其湿度确保所述组合物在时间上的化学稳定性。更准确地说，术语“干”是指含水量低于10％w/w，通常低于5％，最好低于3％的固体组合物。

本发明所述干粉组合物中任何赋形剂的量可以在很宽的范围内变化。所述组合物中任何单种赋形剂的量将根据所述赋形剂的作用、活性药剂组分的剂量要求和所述组合物的特定需求而变化。然而，通常赋形剂在所述组合物中的含量为按重量计约1％至约99％，优选约5％至约98％，更优选约15％至约95％的赋形剂。通常，本公开组合物中的赋形剂的量选自以下：按重量计至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至95％。

所施用的曲前列尼尔组合物可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包括计量吸入器，含有包含曲前列尼尔或其衍生物、酯、前药或药学上可接受的盐的药物组合物。此类试剂盒还可以包括关于如何使用计量吸入器吸入曲前列尼尔的说明。例如，此类说明可以包括有关如何协调患者呼吸和启动吸入器的信息。所述试剂盒可以由受ILD影响的受试者(例如人类)使用，ILD可以通过曲前列尼尔治疗。在一些情况下，所述试剂盒是用于治疗ILD的试剂盒，包括(i)含有药物组合物的计量吸入器，所述药物组合物包含曲前列尼尔或其衍生物、酯、前药或药学上可接受的盐；以及(ii)使用含有曲前列尼尔的计量吸入器治疗肺动脉高压的说明。

本公开还提供了一种治疗由选自慢性肺病和/或缺氧(低氧水平)病症引起的肺动脉高压的方法，该方法通过向患有肺动脉高压的受试者(例如人类)施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐进行治疗。根据世界卫生组织(WHO)分类，由慢性肺病和/或缺氧引起的肺动脉高压属于第3类肺动脉高压。

所述慢性肺病可包括：肺气道狭窄且难以呼气的阻塞性肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿；当吸气时肺部难以扩张的限制性肺病，例如间质性肺病或肺纤维化；睡眠呼吸暂停；长期居住在高海拔地区；以及上述疾症的各种组合。

在一些实施方案中，所述慢性肺病可以包括：特发性间质性肺炎，例如特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎(例如与间质性肺病相关的呼吸性细支气管炎)、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎；慢性过敏性肺炎、职业性肺病、肺纤维化、肺气肿、结缔组织病或上述病症的任何组合。

在一些实施方案中，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以增加，与基线6MWD值(即施用前的6MWD值)相比，因选自慢性肺病和/或缺氧的病症而患有肺动脉高压受试者六分钟步行距离(6MWD)，这可能是在统计学上显著的增加。例如，在施用至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周，或至少52周后，6MWD值可能在统计学上显著增加。在一些实施方案中，在施用至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周，或至少52周后，与基线6MWD值相比，所述施用可增加6MWD至少5m、至少10m或至少15m。在一些实施方案中，在施用至少12周、至少13周、至少14周、至少15周或至少16周后，与基线6MWD值相比，所述施用可增加6MWD至少5m、至少10m、至少15m、至少18m或至少20m。

在一些实施方案中，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以降低，与基线NT-proBNP血浆浓度(即施用前的NT-proBNP血浆浓度值)相比，因选自慢性肺病和/或缺氧的病症而患有肺动脉高压受试者的血浆NT-proBNP浓度，这可能是在统计学上显著的降低。例如，在施用至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少的44周，或至少48周，或至少52周后，NT-proBNP血浆浓度可能在统计学上显著降低。在一些实施方案中，在施用至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周或至少16周后，与基线NT-proBNP血浆浓度相比，所述施用可以降低NT-proBNP血浆浓度至少50pg/ml、至少100pg/ml、至少150pg/ml、至少200pg/ml、至少250pg/ml、至少300pg/ml或至少350pg/ml。

在一些实施方案中，将有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐施用给因慢性肺病而患有肺动脉高压的受试者，可降低慢性肺病恶化的次数，这可能是在统计学上显著的降低。例如，与施用安慰剂而非曲前列尼尔、病症相同的患者亚群相比，因慢性肺病而患有肺动脉高压的患者亚群(施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周，或至少52周)的慢性肺病恶化次数可能较低。例如，恶化次数可以降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。所述恶化可能包括急性、临床上显著的呼吸恶化，其特征是出现新的分布广泛的肺泡异常。

在一些实施方案中，将有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐施用给因慢性肺病和/或缺氧而患有肺动脉高压的受试者可降低临床恶化事件的次数，这可能是在统计学上显著的降低。例如，与施用安慰剂而非曲前列尼尔、病症相同的患者亚群相比，因慢性肺病和/或缺氧而患有肺动脉高压的患者亚群(施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，或至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周，或至少52周)的临床恶化事件次数可能较低。例如，临床恶化事件的次数可以降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。所述临床恶化事件可包括因心肺适应证而住院、6MWD从基线6MWD值下降超过15％、死亡或肺移植中的一种或更多种。

在一些实施方案中，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可改善因选自慢性肺病和/或缺氧的病症而患有肺动脉高压的受试者的用力肺活量(FVC)，这可能是在统计学上显著的改善。例如，与施用安慰剂而非曲前列尼尔、病症相同的患者亚群相比，因慢性肺病和/或缺氧而患有肺动脉高压的患者亚群(施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周，或至少16周，至少20周，或至少24周，或至少28周，或至少32周，或至少36周，或至少40周，或至少44周，或至少48周，或至少52周)的FVC可能较高。例如，与施用安慰剂而非曲前列尼尔、病症相同的患者亚群相比，因慢性肺病和/或缺氧而患有肺动脉高压的患者亚群在施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受盐或其前药的药学上可接受的盐至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周或至少16周之后，FVC值可以高出至少10ml，或至少15ml，或至少20ml，或至少25ml，或至少30ml，或至少35ml，或至少40ml，或至少45ml。对于患有慢性肺病(例如间质性肺病和/或缺氧)的患者，未经治疗时FVC值通常会随着时间的推移而降低。因此，施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以：与施用前的FVC值相比，增加FVC值；将FVC值保持在施用前FVC值的5％、10％或20％以内；或与未施用有效量的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐的FVC值降低(例如当施用安慰剂而非曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐时FVC值的此类降低)相比，减缓FVC值随时间的降低。

在一些实施方案中，曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以通过吸入施用，这可以是例如经口吸入或经鼻吸入。在一些实施方案中，曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以通过吸入装置施用，所述吸入装置可以是例如脉冲吸入装置，例如计量吸入器和/或脉冲雾化器。例如，在美国专利申请公开号20080200449、美国专利号9,358,240、9,339,507、10,376,525和10,716,793中公开了脉冲吸入装置，每件专利文献都通过全文引用并入本文。

在一些实施方案中，所述吸入装置(例如脉冲吸入装置)，可含有溶液或悬浮液，其包含曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐。例如，这种溶液或悬浮液可用于通过吸入装置(例如雾化器和/或计量剂量吸入器)进行气雾化或喷雾化。一种溶液的实例可以是商品

这种溶液中曲前列尼尔的浓度可能会有所不同。在一些实施方案中，曲前列尼尔浓度可为200μg/ml至2000μg/ml或300μg/ml至1500μg/ml或400μg/ml至1200μg/ml或这些范围内的任何值或子范围。例如，在某个实施方案中，曲前列尼尔浓度可以是600μg/ml。

在一些实施方案中，所述吸入装置(例如脉冲吸入装置)，可以是干粉吸入器，其可以含有干粉组合物或制剂，所述干粉组合物或制剂包含曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐。例如，干粉吸入器和包含曲前列尼尔的干粉组合物或制剂在WO2019/237028中公开，该专利文献通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，除了曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐外，所述干粉组合物还可含有二酮哌嗪，例如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP)。

曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐可以在单次施用事件中通过吸入施用，所述事件可能涉及所述受试者有限次数的呼吸(或吸入)。例如，在一些实施方案中，单次施用事件中的呼吸次数可以不超过20次呼吸(或吸入)，或19次呼吸(或吸入)，或18次呼吸(或吸入)，或17次呼吸(或吸入)，或16次呼吸(或吸入)，或15次呼吸(或吸入)，或14次呼吸(或吸入)，或13次呼吸(或吸入)，或12次呼吸(或吸入)，或11次呼吸(或吸入)，或10次呼吸(或吸入)，或9次呼吸(或吸入)，或8次呼吸(或吸入)，或7次呼吸(或吸入)，或6次呼吸(或吸入)，或5次呼吸(或吸入)，或4次呼吸(或吸入)，或3次呼吸(或吸入)，或2次呼吸(或吸入)，或1次呼吸(或吸入)。

在单次施用事件中通过吸入施用的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐的剂量可以变化。在一些实施方案中，所述单次施用事件剂量可为7.5μg至100μg，或10μg至100μg，或15μg至100μg，或15μg至90μg，或15μg至75μg，或30μg至75μg或这些范围内的任何值或子范围。

针对通过吸入施用的曲前列尼尔、其前药、其药学上可接受的盐或其前药的药学上可接受的盐，每天单次施用事件的次数可以变化。例如，每天单次施用事件的次数可以是每天1次、2次、3次、4次、5次或6次。

下表提供了可用于干粉吸入器的干粉制剂中曲前列尼尔的示例性剂量，以及它们如何与

吸入溶液的曲前列尼尔剂量进行比较。

以上引用的所有出版物的公开内容均以全文引用方式明确并入本文，其完整程度与每篇单独引用的程度相同。

本文所述的实施例是对本发明的说明，而不是对本发明的限制。已经根据本发明描述了本发明的不同实施方案。在不背离本发明精神和范围的情况下，可以对本文描述和说明的技术进行许多修改和变化。因此，应当理解，这些实施例仅是说明性的，并不限制本发明的范围。

实施例

实施例1：吸入用曲前列尼尔对基础肺病的影响

基础肺病的恶化被定义为急性、临床上显著的呼吸恶化，其特征是出现新的分布广泛的肺泡异常(Collard et al.,2016)。本实施例表明，通过吸入用曲前列尼尔的治疗显著减轻了患者基础肺病的恶化。

患有基础肺病的受试者接受了16周以上的吸入用曲前列尼尔治疗。受试者开始接受吸入用曲前列尼尔或安慰剂，剂量为3次呼吸(18mcg)，每天4次(醒着时)。在整个研究过程中使研究药物剂量最大化。在临床耐受的情况下，剂量递增(额外1次呼吸，每天4次)最多每3天进行一次，目标给药方案为9次呼吸(54mcg)，每天4次，最大剂量为12次呼吸(72mcg)，每天4次。在筛选和基线检查期间，评估受试者以确定是否符合所述研究的条件。一旦符合条件，则需要在第4周、第8周、第12周、第15周和第16周(最终研究访视)到诊所进行5次治疗阶段访视。对在第16周之前停止的受试者提前终止(ET)访视；如果适用的话，计划在最后第16周访视进行的所有评估均在ET访视期间进行。至少每周通过电话或电子邮件联系受试者，以评估对研究药物的耐受性、不良事件(AE)和合并用药的变化。

疗效评估由6MWD、血浆NT-proBNP浓度和临床恶化时间组成。探索性终点包括SGRQ、DSP变化、基础疾病恶化时间和肺功能测试。安全性评估由AE的发展、生命体征、临床实验室参数、ECG参数、因心肺适应证住院、基础肺病恶化和氧合作用组成。

在16周的治疗期内，治疗使得基础肺病恶化显著减轻(吸入用曲前列尼尔组为26.4％，安慰剂组为38.7％；p＝0.018)并降低基础肺病恶化的风险(风险比为0.66或降低34％)，如图1所示。

此外，本研究获得了以下FVC提示性数据。在接受吸入用曲前列尼尔治疗的患者中，意向治疗组的总体结果是：

总体ITT

第8周和第16周时FVC分别为28.47mL和44.40mL

第8周时的预期FVC百分比(1.79％；p＝0.0139)和第16周时的预期FVC百分比(1.80％；p＝0.0277)。

子集IIP病因：

第8周和第16周时分别为46.48mL和108.18mL(p＝0.0229)。

第8周时的FVC预期百分比(1.95％,p＝0.0373)和第16周时的FVC预期百分比(2.88％；p＝0.0096)。

子集IPF病因：

第8周和第16周时分别为84.52mL和168.52mL(p＝0.0108)

第8周时的预期FVC百分比(2.54％；p＝0.0380)和第16周时的预期FVC百分比(3.50％；p＝0.0147)。

尼达尼布：第52周IPF～109mL(预期为3.2％)

吡非尼酮：第52周IPF～153-193mL

安慰剂校正，下降率(非改善率)

与上述ILD已知治疗(尼达尼布和吡非尼酮)相比，吸入用曲前列尼尔可在较短的治疗时间达到相当的效果。

在研究期间，最初进行肺功能测试作为安全评估(安全人群)。结果表明，尽管受试者的大部分PFT参数在研究中保持稳定，但在第16周观察到吸入用曲前列尼尔组的FVC(预期百分比)显著改善(与安慰剂组下降1.0％相比，中位数改善率为1.0％)。因此，针对ITT人群进行了FVC数据的事后MMRM分析，并列于如下所示的表1(ITT人群)、表2(就PH ILD病因是IIP而言)和表3(针对IPF受试者)。

表1：使用混合模型重复测量分析FVC数据-ITT人群

缩写：CI，置信区间；FVC，用力肺活量；ITT，意向治疗；LS，最小二乘法；MMRM，混合模型重复测量

LS均值、p值、估计差值和相关的95％ CI从MMRM得出，其中FVC相对于基线的变化/预期FVC百分比作为因变量；治疗、周、治疗-周交互作用作为固定效应；基线FVC/预期FVC百分比作为协变量；并且受试者作为随机效应。跨治疗组共享的非结构化方差/协方差结构用于对受试者内误差进行建模。

表2：针对PH-ILD病因是IIP而言，使用混合模型重复测量分析FVC数据-ITT人群

缩写：CI，置信区间；CPFE，肺纤维化合并肺气肿；CTD，结缔组织病；FVC，用力肺活量；ILD，间质性肺病；IIP，特发性间质性肺炎；ITT，意向治疗；LS，最小二乘法；MMRM，混合模型重复测量

LS均值、p值、估计差值和相关的95％ CI从MMRM得出，其中FVC相对于基线的变化/预期FVC百分比作为因变量；治疗、周、治疗-周交互作用作为固定效应；基线FVC/预期FVC百分比作为协变量；并且受试者作为随机效应。跨治疗组共享的非结构化方差/协方差结构用于对受试者内误差进行建模。

表3：针对IPF受试者，使用混合模型重复测量分析FVC数据-IIP受试者ITT

缩写：CI，置信区间；FVC，用力肺活量；IPF，特发性肺纤维化；ITT，意向治疗；LS，最小二乘法；MMRM，混合模型重复测量

LS均值、p值、估计差值和相关的95％ CI从MMRM得出，其中FVC相对于基线的变化/预期FVC百分比作为因变量；治疗、周、治疗-周交互作用作为固定效应；基线FVC/预期FVC百分比作为协变量；并且受试者作为随机效应。跨治疗组共享的非结构化方差/协方差结构用于模拟受试者内误差。

吸入用曲前列尼尔的治疗在第8周和第16周时分别使FVC改善了28.47mL和44.40mL；在第8周(1.79％；p＝0.0139)和第16周(1.80％；p＝0.0277)以预期FVC百分比表示时，显著。

当通过IIP的PH-ILD病因分析FVC时，与安慰剂相比，吸入用曲前列尼尔的治疗在第8周和第16周时分别改善了46.48mL和108.18mL(p＝0.0229)。在第8周(1.95％，p＝0.0373)和第16周(2.88％；p＝0.0096)时，预期FVC百分比的组间差异在统计学上显著。

针对IPF病因的受试者(仅使用ITT人群中的IIP受试者)进一步分析FVC表明，与安慰剂相比，吸入用曲前列尼尔的治疗在第8周和第16周时分别改善了84.52mL和168.52mL(p＝0.0108)。在第8周(2.54％；p＝0.0380)和第16周(3.50％；p＝0.0147)时，预期FVC百分比的组间差异在统计学上显著。

实施例2

以下预测性实施例将评估曲前列尼尔如所述治疗以下疾病的功效：慢性纤维化间质性肺病(CF-ILD)，包括特发性间质性肺炎(IIP)(包括IPF)；慢性过敏性肺炎(CHP)和环境/职业性纤维化肺病。

患者通过吸入用曲前列尼尔接受治疗，根据耐受性，最多15次呼吸QID。将评估FVC从基线到治疗第24周的变化(预期绝对值或百分比)，作为主要疗效终点。可以评估的参数包括基础肺病恶化的时间、6米步行距离测试(6MWD)、全因死亡率/存活率、死亡时间、FVC的额外分析(例如绝对变化和相对变化)、SpO₂相对于基线的变化、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、NT-proBNP和金氏简明间质性肺病问卷。

参考文献

1.Collard et al.,American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine,Volume 194Number 3,pg.265.

2.Meyer et al.,(2017-04-03).Therapeutics and Clinical RiskManagement.13:427-437.

实施例3：吸入用曲前列尼尔治疗间质性肺病引起的肺动脉高压

目前未批准任何疗法用于治疗间质性肺病患者的肺动脉高压。吸入用曲前列尼尔对患有此类病症患者的安全性和有效性尚不清楚。

方法

我们在一项为期16周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中招募了患有间质性肺病和肺动脉高压(通过右心导管检查记录)的患者。患者按1:1的比例分配接受吸入用曲前列尼尔或安慰剂，所述吸入用曲前列尼尔通过超声波脉冲递送雾化器施用，每天4次，最多12次呼吸(总共72μg)。主要疗效终点是两个治疗组之间从基线到第16周的峰值6分钟步行距离变化的差值。次要终点包括第16周时N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平的变化和临床恶化时间。

结果

共有326名患者进行了随机分组，其中163名被分配到吸入用曲前列素组，163名被分配到安慰剂组。两组的基线特征相似。在第16周，曲前列尼尔组和安慰剂组6分钟步行距离相对于基线变化的最小二乘均值差为31.12m(95％置信区间[CI]，16.85至45.39；P<0.001)。吸入用曲前列素组NT-proBNP水平相对于基线降低15％，而安慰剂组提高46％(治疗比，0.58；95％ CI，0.47至0.72；P<0.001)。曲前列尼尔组有37名患者(22.7％)出现临床恶化，而安慰剂组有54名患者(33.1％)出现临床恶化(风险比，0.61；95％ CI，0.40至0.92；时序检验P＝0.04)。最常报告的不良事件是咳嗽、头痛、呼吸困难、头晕、恶心、疲劳和腹泻。

结论

对于间质性肺病引起的肺动脉高压患者，与安慰剂相比，吸入用曲前列尼尔可提高相对于基线运动能力，这使用6分钟步行测试进行评估。

毛细血管前肺动脉高压被定义为平均肺动脉压和肺血管阻力的升高。¹在世界卫生组织(WHO)的肺动脉高压分类中，由肺病引起的毛细血管前肺动脉高压被归类为第3类。与第3类肺动脉高压相关的最常见肺病是慢性阻塞性肺病和间质性肺病。

据报道，高达86％的间质性肺病患者患有肺动脉高压，并且肺动脉高压与运动能力下降、对补充氧气的需求增加、生活质量下降和早期死亡相关。^2-4尽管间质性肺病引起的肺动脉高压在全球普遍流行且临床病程不佳，但目前尚无针对这些患者经批准的疗法。尽管数据有限，但批准用于第1类肺高压(肺动脉高压)的疗法已被用于治疗第3类肺动脉高压。⁵先前关于血管扩张剂疗法的研究得出了相互矛盾的结果。迄今为止最大的试验评估了可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱(Riociguat)在第3类肺动脉高压患者人群中的疗效，但由于严重的伤害而提前终止。⁶

曲前列尼尔是前列环素的一种稳定类似物，可促进肺和全身动脉血管床的直接血管舒张，并抑制血小板聚集。⁷先前研究表明，吸入用曲前列尼尔制剂可提高第1类肺动脉高压患者治疗12周后的运动能力。⁸先前完成试点研究的数据表明，吸入用曲前列尼尔可以改善第3类肺动脉高压患者的血流动力学和功能能力。^9-12因此，INCREASE试验的目的是评估吸入用曲前列素对间质性肺病引起的肺动脉高压患者的安全性和有效性。

试验设计和监督

INCREASE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该试验由独立数据和安全监测委员会监测，并按照药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice)指南进行。

试验人群

试验人群由年龄在18岁或以上的患者组成，这些患者是根据随机分组前6个月内进行的胸部计算机断层扫描(未最终确诊)发现弥漫性实质性肺疾病的证据，而诊断出间质性肺病的。需要在随机分组前1年内通过右心导管检查确认第3类肺动脉高压。第3类肺动脉高压的定义为肺血管阻力超过3伍德单位，肺毛细血管楔压为15mm Hg或更低，平均肺动脉压为25mm Hg或更高。结缔组织病引起的第3类肺动脉高压患者还要求基线用力肺活量低于70％。符合条件的患者还必须在6分钟步行测试中步行至少100m。因基础肺病而接受药物治疗(即吡非尼酮或尼达尼布)的患者在进行随机分组之前，必须接受稳定剂量至少30天。随机分组前60天内接受了批准的肺动脉高压治疗的患者不符合入组条件。获得了所有患者的书面知情同意书。

*加减值是均值±SD。补充附录表中的表S2提供了基线时患者的其他特征。由于四舍五入，百分比总和可能不是100。

种族和民族由患者告知。

试验程序

在筛选后30天内，符合条件的患者以1:1的比例随机分配，以双盲方式接受吸入用曲前列尼尔(Tyvaso，United Therapeutics)或安慰剂。基于置换区组的随机分组按基线6分钟步行距离(≤350m与>350m)进行分层，并通过交互式网络应答系统实施。

吸入用曲前列尼尔(0.6mg/mL)通过超声脉冲递送雾化器以每次呼吸6μg的剂量施用。安慰剂作为视觉上相同的溶液以类似方式施用。在诊所施用第一剂试验药物(3次呼吸)，然后是至少1小时的观察期。调整曲前列尼尔或安慰剂的剂量，剂量递增(每天4次额外1次呼吸)每3天发生一次，目标剂量为每天4次，9次呼吸，最大剂量为每天4次，12次呼吸。研究人员根据个体患者调整剂量，以达到最大耐受剂量，从而改善功能。

试验评估

进行了6分钟步行测试，并在基线和第4周、第8周、第12周和第16周或提前停用曲前列尼尔或安慰剂时获得实验数据。每次6分钟步行测试在最近一次服用活性药物或安慰剂后10至60分钟(这是血浆曲前列尼尔暴露的峰值时间)进行。在第15周参与者接受曲前列尼尔或安慰剂施用后至少4小时和在第16周测试前至少24小时进行谷值测试(troughtest)。在每次6分钟步行测试之前、期间和之后立即进行脉搏血氧饱和度测定。在基线以及第8周和第16周(或提前停药)时，在患者从6分钟步行试验中恢复后，进行N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平的测量和肺功能测试。圣乔治呼吸问卷(SGRQ)是一项生活质量量度，在基线和第16周或提前停药时完成。

观察指标

试验的主要终点是两组峰值6分钟步行距离从基线至第16周的变化的差异。次要疗效终点按以下分层测试顺序进行分析：NT-proBNP水平从基线到第16周的变化、临床恶化的时间、第12周血浆曲前列尼尔水平峰值时6分钟步行距离的变化，以及第15周曲前列尼尔谷值水平时6分钟步行距离的变化。从随机分组开始评估临床恶化的时间，直到患者退出试验，并将其定义为发生以下任何一种事件的时间：因心肺适应证住院、连续两次访视(至少相隔24小时)6分钟步行距离比基线减少(与研究中的疾病直接相关)15％以上、任何原因导致的死亡或肺移植。

探索性终点是第4周和第8周时峰值6分钟步行距离的变化、第16周时使用SGRQ测定的生活质量，以及第16周时距离-氧饱和度乘积(通过将6分钟步行期间的步行总距离乘以最低氧饱和度测定值计算得出)。安全终点包括不良事件、异常实验结果、通过脉搏血氧饱和度测定(Spo₂)测量的氧合作用和补充氧气需求、肺功能测试结果的变化、因心肺适应证住院和研究者报告的基础肺病恶化，所述恶化定义为急性、临床上显著的呼吸恶化，其特征是出现新的分布广泛的肺泡异常。

统计分析

最初的估计表明，假设标准差为75m，如果以1:1的比例将266名患者随机分配接受吸入用曲前列尼尔或安慰剂，将在显著性水平为0.05(双侧)，该试验至少有90％的功效检测第16周时峰值6分钟步行距离相对于基线的组间变化差异为30m。考虑到大约15％参与者停止试验，需要招募314名患者。

对于主要疗效分析，假设缺失数据随机缺失，通过混合模型重复测量方法分析6分钟步行距离的变化。所述模型包括峰值6分钟步行距离相对于基线的变化作为因变量，治疗、周和治疗-周交互作用作为固定效应，基线6分钟步行距离作为协变量。根据马尔可夫链蒙特卡罗方法，采用多重插补方法和多变量正态插补模型对主要终点进行敏感性分析。所述插补模型包括治疗组、所有预定访视、患者性别和随机分组时患者的年龄。如果主要疗效终点的结果显著，则根据分级测试程序评估次要疗效终点。置信区间未针对多重性进行调整，因此不能用于推断次要疗效终点的明确治疗效果。

结果

患者

在筛选合格的462名患者中，326名被93个研究中心纳入本试验，并被随机分配接受安慰剂(163名患者)或吸入用曲前列尼尔(163名患者)(图2)。两组的基线特征相似(表4)。患者的平均年龄为66.5岁，46.9％为女性，最常见的诊断是特发性间质性肺炎(占44.8％)。基线时，平均6分钟步行距离为259.6m，平均肺血管阻力为6.2伍德单位，平均NT-proBNP水平为1832.9pg/mL。

暴露和随访

曲前列尼尔组患者在第12周每天4次，每次用吸入器呼吸的中位数是11次(66μg)，在第16周每次用吸入器呼吸中位数是12次(72μg)。在第12周和第16周时，该组中每次呼吸10至12次(60至72μg)的患者百分比分别为57.0％和57.8％。安慰剂组患者在第12周和第16周时每次使用吸入器呼吸的中位数是12次。

分配接受吸入用曲前列尼尔的40名患者(24.5％)和分配接受安慰剂的38名患者(23.3％)提前停止了指定的治疗方案。鼓励这些患者继续参与试验并在第16周内完成评估；曲前列尼尔组33名患者和安慰剂组35名患者停止参与试验。停止原因见图2。

主要终点

图2显示了6分钟步行距离的平均组内变化。混合模型重复测量分析显示，曲前列尼尔组和安慰剂组峰值6分钟步行距离相对于基线变化的最小二乘均值差为31.12m(95％置信区间[CI]，16.85至45.39；P<0.001)(表5和图4)。在亚组中观察到类似的效应，包括由疾病原因和严重程度(通过基线6分钟步行距离测量得出)、基线血流动力学和剂量组限定的亚组(图5)。此外，当根据马尔可夫链蒙特卡罗方法进行多重插补分析时，第16周峰值6分钟步行距离相对于基线的变化的组间差异显著(30.97m；95％ CI，16.53至45.41；95％ CI，16.53至45.41；P<0.001)(图6)。

*除非另有说明，加减值是均值±SE。对于次要终点，置信区间(CI)尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。NT-proBNP表示N末端B型利钠肽前体。

采用混合模型重复测量评估吸入用曲前列尼尔与安慰剂相比对6分钟步行距离变化的影响，峰值6分钟步行距离相对于基线的变化作为因变量；治疗、周和治疗-周交互作用作为固定效应；基线6分钟步行距离作为协变量；并且受试者作为随机效应。结果如图S1和S3所示。

这是组间的最小二乘均值差。

§采用混合模型重复测量评估吸入用曲前列尼尔与安慰剂相比对对数转换的NT-proBNP变化的影响，其中对数转换的NT-proBNP相对于基线的变化作为因变量；治疗、周和治疗-周交互作用作为固定效应；并且对数转换的基线NT-proBNP作为协变量。与基线的比值是对数转换数据相对于基线的变化的最小二乘均值。

在曲前列尼尔组的156名患者和安慰剂组的160名患者中，评估了NT-proBNP血浆浓度从基线到第16周的变化。

∥这是治疗比，即两个治疗组之间比值的比。

**这是根据Cox比例风险模型计算得出的风险比。使用按基线6分钟步行距离类别分层的时序检验计算P值。

使用协方差分析(ANCOVA)建模，通过马尔可夫链蒙特卡罗估算法从100次多重插补中获得P值，峰值6分钟步行距离相对于基线的变化作为因变量，治疗作为固定效应并且基线6分钟步行距离作为协变量。

次要和探索性终点

与分配服用安慰剂的患者相比，分配吸入用曲前列尼尔的患者在各项次要终点均显示出显著改善(表5)。吸入用曲前列尼尔组患者的NT-proBNP水平相对于基线下降15％，安慰剂患者的NT-proBNP水平相对于基线上升46％，这通过第16周与基线水平的对数转换比值的最小二乘均值进行评估(治疗比，0.58；95％ CI，0.47至0.72；P<0.001)(图7)。曲前列尼尔组有37名患者(22.7％)出现临床恶化，而安慰剂组有54名患者(33.1％)出现临床恶化(风险比，0.61；95％ CI，0.40至0.92；时序检验得到的P＝0.04)(图1)。从基线到第12周，曲前列尼组的峰值6分钟步行距离的最小二乘均值变化比安慰剂组大31.29m(P<0.001)，从基线到第15周，曲前列尼尔组的谷值6分钟步行距离变化增加了21.99m(P＝0.004)。在第16周患者报告的生活质量(用SGRQ评估)或距离-氧饱和度乘积方面，没有显著的组间差异。

安全终点

*P值是使用Fisher精确检验计算得出的。

表中列出的是安全人群任一组中超过10％的患者最常见的不良事件，该人群包含进行随机分组并接受至少一剂曲前列尼尔或安慰剂的所有患者。

最常报告的不良事件是咳嗽、头痛、呼吸困难、头晕、恶心、疲劳和腹泻(表6)。大多数这些事件为轻度至中度。23.3％的吸入用曲前列尼尔患者和25.8％的安慰剂患者出现严重不良事件。与安慰剂组相比，曲前列尼尔组没有更频繁地报告严重不良事件。

与安慰剂组相比，曲前列尼尔组出现基础肺病恶化的患者显著减少(通过Fisher精确检验得出43例[26.4％]与63例[38.7％]；P＝0.02)。与安慰剂组相比，曲前列尼尔组首次出现临床恶化(涉及因心肺适应证住院)的患者较少(18例[11.0％]与24例[14.7％]；P＝0.41)。在试验期间，吸入用曲前列尼尔对任何肺功能测试变量均无不利影响。在试验期间，两组的脉搏血氧饱和度测定或补充氧气用量未发生与治疗相关的显著变化。

讨论

肺动脉高压经常使间质性肺病患者的治疗复杂化，并且与功能状态更差、对补充氧气的需求更大以及结果恶化有关。^3,13在INCREASE试验中，吸入用曲前列尼尔治疗的患者运动能力显著改善，这从6分钟步行距离的变化得到证实。在16周的治疗期内，与接受安慰剂患者的治疗相比，吸入用曲前列尼尔治疗与较低的临床恶化风险、NT-proBNP水平降低以及较少的基础肺病恶化有关。在这一脆弱患者群体中观察到吸入用曲前列尼尔的安全性与先前研究中报告的安全性相似。最常报告的不良事件是咳嗽、头痛、呼吸困难、头晕、恶心、疲劳和腹泻。吸入用曲前列尼尔的使用与肺功能的任何下降无关。

第3类肺动脉高压患者经常使用全身性肺血管扩张剂治疗，而肺血管扩张剂目前仅批准用于治疗第1类肺动脉高压。然而，人们担心这些药物可能会使第3类肺动脉高压患者的通气-灌注匹配恶化。吸入剂的优势在于优先将血流重新导向通气良好的肺单位，从而降低通气-灌注不匹配的风险。^9,14事实上，一项吸入用曲前列尼尔治疗第3类肺动脉高压患者的回顾性研究表明，在功能分级和6分钟步行距离方面有所改善，而对外周血氧饱和度没有任何不利影响，从而强化了吸入用曲前列尼尔不会改变通气-灌注匹配甚至改善的观点。¹⁰同样地，在目前的试验中，我们发现没有发现表明氧合作用恶化的证据，这进一步减轻了对通气-灌注不匹配的担忧。

INCREASE试验并非没有局限性。本试验持续时间短，21％的患者提前停止试验(第16周之前)。此外，基础肺病的临床恶化和恶化事件由研究者报告，而不是由独立审查委员会判定。最后，吸入用曲前列尼对6分钟步行距离的有利治疗效果大小与肺病患者在此项测试中的最小临床重要性差值的估计值相似(Nathan et al.的研究中为21.7至37m，以及在du Bois et al.的研究中为24至45m)。^15,16

本研究表明，在因间质性肺病而患有肺动脉高压的患者中，吸入用曲前列尼尔治疗可提高运动能力，这从16周治疗期结束时6分钟步行距离的改善可见一斑。此外，与安慰剂相比，吸入用曲前列尼尔治疗与较低的临床恶化风险、NT-proBNP水平降低和较少的基础肺病恶化有关。

补充信息

表7.患者其他基线特征

DLCO，肺弥散量；FEV1，1秒用力呼气量；FVC，用力肺活量；NT-proBNP，N末端脑利钠肽前体；TLC，总肺活量

*N＝156位患者接受吸入用曲前列尼尔；N＝160位患者接受安慰剂

表8.圣乔治呼吸问卷结果。

圣乔治呼吸问卷的结果范围从0到100，分数越高表示损伤越大，最小临床重要性差值为4分。

ANCOVA，协方差分析；CI，置信区间；LS均值，最小二乘均值；SD，标准差；SE，标准误差

通过参数ANCOVA分析总得分和3个领域得分的每一个相对于基线的变化，未对缺失数据进行插补。

置信区间尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。

表S4.研究访视的距离氧饱和度乘积结果(m％)。

ANCOVA，协方差分析；CI，置信区间；LS均值，最小二乘均值；SD，标准差；SE，标准误差；SpO₂，外周毛细血管氧合饱和度。

距离氧饱和度乘积的变化是6分钟步行测试期间记录的步行距离和最低SpO₂的乘积。⁷通过参数ANCOVA分析距离氧饱和度乘积从基线到第16周的变化，未对缺失的距离氧饱和度乘积值进行插补。

置信区间尚未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。

表9.按首位语列出的严重不良事件

表10.使用混合模型重复测量分析肺功能测试参数。

CI，置信区间；DLCO，肺一氧化碳弥散量；FEV1，1秒用力呼气量；FVC，用力肺活量；TLC，总肺活量；LS均值，最小二乘均值；SE，标准误差；TLC，总肺活量

LS均值(SE)、P值、估计差值(SE)和相关的95％ CI从混合模型重复测量得出，肺功能测试参数相对于基线的变化作为因变量；治疗、周、治疗-周交互作用作为固定效应；基线测量作为协变量；并且受试者作为随机效应。跨治疗组共享的非结构化方差/协方差结构用于对受试者内误差进行建模。

置信区间和p值未针对多重性进行调整，因此不能用于推断明确的治疗效果。

SD，标准差；SpO₂，外周毛细血管氧合饱和度

*P值通过协方差分析计算得出，相对于步行前的变化作为因变量，治疗作为固定效应，基线SpO₂作为协变量。

表12.基线和第16周的补充氧气用量(L/min)。

未使用补充氧气的受试者在汇总中被编码为0。

在基线6分钟步行测试期间接受补充氧气的受试者，在所有后续6分钟步行测试评估中继续接受相同的流速。

*P值通过协方差分析计算得出，相对于基线的变化作为因变量，治疗作为固定效应，并且基线氧气用量作为协变量。

参考文献

1.Simonneau G,et al Eur Respir J 2019；53:1801913.

2.Nathan SD.Int J Clin Pract Suppl 2008；160:21-8.

3.Nathan SD,et al.Clin Chest Med 2013；34:695-705.

4.King CS,et al.Chest 2020；158:1651-64.

5.Trammell AW,et al.Pulm Circ 2015；5:356-63.

6.Nathan SD,et al.Lancet Respir Med 2019；7:780-90.

7.Whittle BJ,et al.Biochem Pharmacol 2012；84:68-75.

8.McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2010；55:1915-22.

9.Faria-Urbina M,et al.Lung 2018；196:139-46.

10.Agarwal M,et al.J Heart Lung Transplant 2015；34:Suppl:S343.abstract.

11.Bajwa AA,et al.Pulm Circ 2017；7:82-8.

12.Wang L,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017；12:3353-60.

13.Lettieri CJ,et al.Respir Med 2006；100:1734-41.

14.Dernaika TA,et al.Respiration 2010；79:377-82.

15.Nathan SD,et al.Respir Med 2015；109:914-22.

16.du Bois RM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011；183:1231-7.

实施例4.雾化的和粉剂的吸入用曲前列尼尔

在36名健康志愿者中进行了随机、6次治疗、6个周期、6个次序、交叉研究(6x6威廉姆斯设计)，以比较通过

雾化器施用雾化的吸入用曲前列尼尔和通过干粉吸入器施用的曲前列尼尔吸入粉剂(TreT)(在美国专利申请20190321290中公布)。4名受试者提前停止了研究(COVID-19，n＝2；受试者退出，n＝1；不符合研究要求，n＝1)。

表13.提供了Tyvaso和TreT施用的曲前列尼尔剂量

Tyvaso剂量	TreT剂量
		18μg(3次雾化器呼吸)	16μg药盒
54μg(9次雾化器呼吸)	48μg药盒
		72μg(12次雾化器呼吸)	64μg药盒

表14.Tyvaso和TreT所施用曲前列尼尔的不同剂量的药代动力学结果。另请参见图9和图10。

表15.Tyvaso和TreT所施用曲前列尼尔的不同剂量的不良事件

结论

每个TreT和Tyvaso剂量水平的AUC0-5通常相当。TreT的Cmax值在剂量对比中略高于Tyvaso的Cmax值。AE概况与已知的前列环素效果和先前对Tyvaso的研究一致。与Tyvaso相比，TreT的AUC0-5和Cmax的受试者间差异大约为三分之一。TreT和Tyvaso的AUC0-5和Cmax以近似剂量比例的方式增加。Tmax中位数：对于TreT，～10分钟；对于Tyvaso，～10至15分钟。

实施例5.雾化的和粉剂的吸入用曲前列尼尔。

安全评估

主要目标：

评估通过干粉吸入器(例如图11中所示的干粉吸入器)施用的曲前列尼尔吸入粉剂(TreT)对目前使用

(通过雾化器施用的曲前列尼尔吸入溶液)治疗的肺动脉高压(PAH)受试者的安全性和耐受性。

次要目标：

评估在以

和TreT形式递送时曲前列尼尔对PAH受试者的全身暴露和药代动力学(PK)。评估研究起始时和TreT治疗3周后的6分钟步行距离(6MWD)。使用吸入用曲前列尼尔装置偏好问卷(PQ-ITD)评估受试者对TreT的满意度和偏好。使用PAH-症状和影响问卷(PAH-SYMPACT)评估患者报告的PAH症状和影响。

资格标准：

WHO第I类PAH的诊断。

受试者必须在基线前3个月以上开始使用Tyvaso，并且采用稳定的Tyvaso(6至12次呼吸QID)方案(基线访视后30天内剂量未变化)。

PAH的背景疗法(例如，内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5-抑制剂或两者均有)，在筛选前至少30天剂量稳定。排除其他前列环素类似物或激动剂(司来帕格、依前列醇、伊洛前列素或贝前列素)。

在筛选时排除WHO功能分级IV级的受试者。

受试者无法进行符合吸气训练标准的吸气动作。

排除限制行走或完成6MWT(基线6MWD>150m)能力的病症。

排除在基线访视前12周内开始肺康复。

图12显示了研究设计。表16提供了有关Tret和Tyvaso剂量的信息。

表16.

Tyvaso剂量(QID)	TreT剂量(QID)	装置用量
			6至7次呼吸	32μg	32μg药盒
8至10次呼吸	48μg	48μg药盒
			11至12次呼吸	64μg	32μg+32μg药盒

表17.基线人数统计

表12.受试者责任汇总

表13.背景PAH用药汇总

在参与的51名受试者中，2名受试者的3周治疗期分配的TreT剂量为32μg；27名受试者的剂量为48μg；22名受试者的剂量为64μg。49名受试者进入可选扩展阶段(OEP)。图13显示了OEP中各种维持TreT剂量的受试者数量。

图14显示了6分钟步行距离(6MWD)相对于基线6MWD的变化作为TreT治疗持续时间的函数。TreT总体6MWD相对于基线的变化在第3周显示出显著改善(增加了11.5m；p＝0.0217)。TreT总体6MWD的改善在可选扩展阶段得以持续。

患者报告的观察指标

PQ-ITD是一种患者报告的结果问卷，用于评估受试者对吸入用曲前列尼尔装置的满意度和偏好。PQ-ITD在基线时用于评估Tyvaso吸入系统，并在第3周用于评估TreT吸入器。

在基线(Tyvaso雾化器)和第3周(TreT吸入器)之间，对PQ-ITD上每个问题的回答分布显著改善(p≤0.0003)。与基线时对Tyvaso雾化器的满意度相比，第3周对TreT吸入器的总体满意度显著提高(95.7％，p<0.0001)，图14。

PAH SYMPACT：

PAH-SYMPACT是经过充分验证的患者报告结果问卷，用于评估PAH症状和影响。PAH-SYMPACT包含四个领域(心肺症状、心血管症状、身体影响、认知/情绪影响)，并在基线、第3周和第11周给出。

对患者报告的PAH SYMPACT数据的分析显示，接受TreT的受试者在第3周和第11周都有改善的趋势。

在第3周与第11周，PAH-SYMPACT的所有领域得分的均值相对于基线的变化较低(范围：-0.05至-0.22)，第3周时身体影响(范围：-1.1至1.0；p＝0.0438)和认知/情绪影响(范围：-1.3到0.5；p＝0.0048)均有显著改善。

表18.总体安全性

表19.治疗阶段最常见的不良事件

*TRIUMPH试验将咽喉不适和咽喉痛归为一类。

表20.可选扩展阶段期治疗阶段最常见的不良事件

结论

在本研究中，从Tyvaso过渡到TreT是安全且耐受性良好。大多数不良反应(AE)的严重程度为轻度至中度，并且发生的严重程度和频率与在其他吸入用曲前列尼尔研究中对PAH患者观察的结果一致。

TreT施用3周后，从Tyvaso转换为TreT的受试者表现出：

第3周时6MWD显著改善(增加8.0m；p＝0.0217)。截至2020年12月23日(数据截止日期)，TreT总体的6MWD改善在OEP中得以维持，对TreT吸入器(PQ-ITD)的使用有显著的满意度和偏好。

PAH影响评分显著提高，PAH症状评分(PAH SYMPACT)有改善趋势。

附加实施方案

1.一种治疗有需要受试者的间质性肺病(ILD)或肺纤维化的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的曲前列尼尔，其前药、盐或酯。

2.一种减轻患有间质性肺病(ILD)或肺纤维化的受试者肺功能下降的方法，包含向所述受试者施用曲前列尼尔，其前药、盐或酯。

3.一种增加患有ILD或肺纤维化的受试者用力肺活量(FVC)的方法，包含向所述受试者施用曲前列尼尔，其前药、盐或酯。

4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述ILD包含以下疾病的一种或更多种：特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病(RB-ILD)、隐源性机化性肺炎(COP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)、结节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、矽肺、石棉肺、职业性肺病、慢性过敏性肺炎、特发性间质性肺炎(IIP)、自身免疫性ILD、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、药物相关性ILD、血管炎、肉芽肿病和铍病。

5.根据实施方案4所述的方法，其中所述ILD包含IPF。

6.根据实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述ILD包含系统性硬化症相关的间质性肺病(SSc-ILD)。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述ILD由抗生素、化学疗法、抗心律失常剂、冠状病毒病2019、非典型肺炎、肺孢子菌肺炎、肺结核(TB)、沙眼衣原体、呼吸道合胞病毒或癌性淋巴管炎诱发。

8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下疾病中一种或更多种：表面活性蛋白-B缺乏症、表面活性蛋白-C缺乏症、ABCA3-缺乏症、脑肺甲状腺综合征、先天性肺泡蛋白沉积症、肺泡毛细血管发育不良、端粒酶逆转录酶突变、端粒酶RNA组成突变、端粒延长解旋酶1调节因子突变和多聚A特异性核糖核酸酶突变。

9.根据实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有气短、疲劳、体重减轻、干咳、胸痛和肺出血的一种或更多种症状。

10.根据实施方案9所述的方法，其中在施用后所述症状改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，通过医学上认可的技术进行测量。

11.根据实施方案10所述的方法，其中所述医学上认可的技术包含以下的一种或更多种：改良的医学研究委员会(MMRC)呼吸困难量表、改良的伯格呼吸困难量表(0-10)、查尔德疲劳量表、体重测量量表、咳嗽视觉模拟量表(VAS)、金氏简明间质性肺病问卷、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)、计算机断层(CT)扫描、X射线、多重磁共振成像(MRI)、肺功能测试(PFT)、肺活量测定法、肺容量、最大呼吸压力、肺弥散量、氧不饱和度和动脉血气评估。

12.根据实施方案1-11中任一项所述的方法，其中曲前列尼尔，其前药、盐或酯以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含曲前列尼尔，其前药、盐或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。

13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述施用包含口服施用、吸入施用、皮下施用、鼻内施用、静脉内施用、肌肉内施用、舌下施用、口腔施用、直肠施用、阴道施用和经皮施用中的至少一种。

14.根据实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述施用包含吸入。

15.根据实施方案1-14中任一项所述的方法，其中在单次吸入施用事件包含1到20次呼吸。

16.根据实施方案1-15中任一项所述的方法，包括施用至少一种另外活性药剂来治疗所述ILD。

17.根据实施方案16所述的方法，其中所述至少一种另外活性药剂包含皮质类固醇、霉酚酸、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、利妥昔单抗、吡非尼酮或尼达尼布。

18.根据实施方案16或17所述的方法，其中所述至少一种另外活性药剂和曲前列尼尔，其前药、盐或酯通过选自由以下组成的组的方法施用：

(a)伴随的方式；

(b)作为外加剂；

(c)分开、同时或合并的方式；和

(d)分开和依次的方式。

19.根据实施方案1-18中任一项所述的方法，其中施用是每天一次、两次、三次、四次、五次或六次。

20.根据实施方案1-19中任一项所述的方法，其中施用的时间选自由以下组成的组：约1天、约1天至约3天、约3天至约6天、约6天至约9天、约9天至约12天、约12天至约15天、约15天至约18天、约18天至约21天、约21天至约24天、约24天至约27天、约27天至约30天，或约大于30天。

21.根据实施方案1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

22.根据实施方案1-21中任一项所述的方法，其中与施用开始时或开始之前的FVC相比，所述方法使得FVC增加。

23.根据实施方案22所述的方法，其中与施用开始时或施用开始之前的FVC相比，所述施用在第16周使得FVC增加。

24.根据实施方案22-23中任一项所述的方法，其中所述FVC的增加为至少20％。

25.根据实施方案24所述的方法，其中所述FVC的增加为至少75％。

尽管前面提到了特别优选的实施方案，但是应当理解，本发明不限于此。本领域普通技术人员会想到，可以对所公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改旨在落入本发明的范围内。

本说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利通过引用整体并入本文。

Claims (23)

1.一种治疗由选自慢性肺病、缺氧及其组合的病症引起的肺动脉高压的方法，包含向受试者施用有效量的曲前列尼尔、其前药或其药学上可接受的盐，所述受试者患有由选自慢性肺病、缺氧和其组合的病症引起的肺动脉高压，。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的肺动脉高压是由慢性肺病引起的肺动脉高压。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述慢性肺病包含慢性阻塞性肺病、肺气肿、间质性肺病、肺纤维化及其组合。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述肺动脉高压是与间质性肺病相关的肺动脉高压。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述慢性肺病包含特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性肺病、肺纤维化、肺气肿、结缔组织病或其组合。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述慢性肺病包含特发性间质性肺炎。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述特发性间质性肺炎选自特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎、脱屑性间质性肺炎。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后使得所述受试者6分钟步行距离在统计学上显著增加。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后将6分钟步行距离增加至少10m。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后使所述受试者NT-proBNP的血浆浓度在统计学上显著降低。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后将受试者NT-proBNP的血浆浓度降低至少200pg/ml。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用使得所述慢性肺病恶化次数在统计学上显著降低。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述施用使得所述慢性肺病引起的临床恶化事件在统计学上显著降低。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述临床恶化事件包含因心肺适应证住院和与所述施用前基线6分钟步行距离相比6分钟步行距离减少超过15％中的至少一种。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后使得所述受试者的用力肺活量(FVC)在统计学上显著改善。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述施用在施用8周、12周或16周后将所述受试者的用力肺活量(FVC)提高至少20ml。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述施用通过吸入进行。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用通过脉冲吸入装置进行。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述脉冲吸入装置含有吸入溶液，所述吸入溶液包含曲前列尼尔或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述脉冲吸入装置是雾化器。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述脉冲吸入装置是干粉吸入器，包含含有曲前列尼尔或其药学上可接受的盐的干粉。

22.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中在单次吸入施用事件中，施用至所述受试者的曲前列尼尔或药学上可接受的盐的有效量为15μg至100μg。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者的单次吸入施用事件不超过15次呼吸。

Images