KR20240141319A - 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 조합으로 흡입에 의한 폐고혈압과 같은 질환의 치료에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2022년 2월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/307,919에 대한 우선권을 주장하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
분야
본 출원은, 일반적으로, 트레프로스티닐 및 일로프로스트를 포함하는 조성물, 및 트레프로스티닐 및 일로프로스트를 포함하는 조합을 이용해 질환을 치료하는 방법을 포함하여, 프로스타사이클린을 포함하는 조성물 및 프로스타사이클린을 이용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태는, 흡입에 의해, 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는, 흡입에 의해, 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 단일 이벤트 용량으로, (i) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (ii) 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압을 치료하는 방법이고, 대상체에게 전달되는 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 적어도 2.5 μg이고, 대상체에게 전달되는 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 적어도 5 μg이다.
도면은 다양한 pH 수준에서 일로프로스트 용해 용액의 크로마토그램(임의 단위 대 분)을 보여준다.
본원과 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형인 “a”, “an” 및 “the”는 문맥이 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다. 본 명세서 전체에서, 달리 나타내지 않는 한, "~들을 포함하다", "~를 포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이 아니라 포괄적으로 사용되어서, 명시된 정수 또는 정수 그룹이 하나 이상의 다른 명시되지 않은 정수 또는 정수 그룹을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은, 예를 들어 "둘 중 하나"라고 수식되지 않는 한 포괄적이다. 따라서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 단어 "또는"은 특정 목록의 어느 하나의 구성원을 의미하면서도 해당 목록의 구성원의 임의의 조합도 포함한다. "~로 구성되는"은 실질적인 방법 단계 및 기타 성분 중 미량 초과의 요소를 제외하는 것을 의미할 것이다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 기술의 범위 내에 있다. 실시양태가 이러한 용어 중 하나(예를 들어 "포함하는")에 의해 정의되는 경우, 본 개시내용은 또한, 상기 실시양태에 대한 "~로 본질적으로 구성되는" 및 "~로 구성되는"과 같은 대안적인 실시양태도 포함함을 이해해야 한다.
범위를 포함하여, 모든 숫자 지정, 예를 들어, 양, 시간 및 농도는 0.05%, 1%, 2%, 5%, 10% 또는 20%의 증분에 의해 (+) 또는 (-)로 달라지는 근사치이다. 항상 분명하게 명시되지는 않지만 모든 숫자 지정에는 용어 "약"이 선행되는 것을 이해해야 한다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 포유동물(인간 포함)과 같은 동물을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"는 달리 나타내지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 요법 및/또는 수의학적 적용례에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
값의 범위가 본원에 제공되는 경우, 해당 범위의 상한과 하한 사이에서, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 하한의 단위의 10분의 1까지, 사이에 있는 각각의 값, 및 해당 명시된 범위 내에서 임의의 다른 명시된 값 또는 사이에 있는 값이 본 기술 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은, 명시된 범위에서 구체적으로 제외된 임의의 한계에 따라, 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고 본 기술 내에도 포함된다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 기술에 포함된다.
"폐고혈압"(“PH”)은 당업자에게 자명하지 않거나 달리 나타내지 않은 한 WHO 그룹 1-5에 포함되는 모든 폐고혈압을 포함하여 모든 형태의 폐고혈압을 지칭한다. 폐고혈압(PH)은 폐의 동맥 내 혈압 증가를 특징으로 하는 병태이다. PH의 증상은 숨가쁨, 실신, 피로, 흉통, 다리 부기 및 빠른 심장박동 중 하나 이상을 포함할 수 있다. "폐고혈압"은 특발성 및 유전성 폐동맥 고혈압("PAH")을 포함하여, 이의 모든 형태의 PAH(그룹 1)를 포함한다. 폐고혈압은 NYHA 기능 클래스 III 증상이 있는 환자를 포함한다. “폐고혈압”은 좌심 질환으로 인한 폐고혈압(그룹 2)을 포함한다. “폐고혈압”은 폐 질환으로 인한 폐고혈압(그룹 3)을 포함한다. “폐고혈압”은 색전성 폐고혈압(그룹 4)을 포함한다. "폐고혈압"은 유육종증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 용혈성 빈혈, 비장 절제 및 특정 대사 장애와 같은 기타 병태에 뒤따르는 폐고혈압을 포함한다. (그룹 5). 일반적으로, 본원에 기재된 치료 방법은 PAH(그룹 1) 및 PH-ILD를 포함하는 그룹 3 폐고혈압에 가장 적용 가능하다.
실시양태는, 흡입에 의해, 폐고혈압을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 인간에게, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 조합을 투여함으로써, 폐고혈압을 치료하는 방법이다. 트레프로스티닐 또는 일로프로스트 대신 또는 그 이외에도, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 전구약물이 투여될 수 있다. 예를 들어, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 소듐 염은 폐고혈압을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 트레프로스티닐 및 일로프로스트에 대한 본원의 언급은 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 포함한다.
일로프로스트(상표명: Ventavis®, Ilomedine)은 폐동맥 고혈압(PAH), 경피증, 레이노 현상(Raynaud’s phenomenon) 및 혈관이 수축되어 혈액이 조직으로 흐를 수 없는 기타 질환을 치료하는 데 사용된다. 일로프로스트는 제약 회사인 Schering AG에 의해 개발되었고, 유럽에서는 Bayer Schering Pharma AG에 의해 판매되고, 미국에서는 Actelion Pharmaceuticals에 의해 판매된다. 일로프로스트는 다음과 같은 구조를 갖는 프로스타사이클린 PGI2의 합성 유사체이다:
.
미국에서는, 일로프로스트(Ventavis®) 용액이 I-Neb AAD 또는 Prodose AAD 전달 시스템을 이용하는 흡입용으로 승인되었다. 유럽에서는, Ventavis로서 일로프로스트가 AAD 전달 시스템(Halolite 및 Prodose)을 갖춘 2 개의 압축 공기 분무기뿐만 아니라 2 개의 초음파 분무기인 Ventaneb 및 I-Neb와 함께 사용하도록 승인되었다.
트레프로스티닐은 또한 폐동맥 고혈압의 치료용으로 사용된다. 트레프로스티닐은 다음과 같은 구조를 갖는 프로스타사이클린(PGI2)의 합성 유사체이다:
.
Remodulin®(트레프로스티닐) 주사제, Tyvaso®(트레프로스티닐) 흡입 용액 및 Orenitram®(트레프로스티닐) 서방형 정제 중의 활성 성분인 트레프로스티닐은 미국 특허 번호 4,306,075에 기재되어 있다. 트레프로스티닐 및 다른 프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 번호 6,441,245, 6,528,688, 6,700,025, 6,809,223, 6,756,117, 8,461,393, 8,481,782; 8,242,305, 8,497,393, 8,940,930, 9,029,607, 9,156,786 및 9,388,154, 9,346,738; 미국 공개 특허 출원 번호 2012-0197041, 2013-0331593, 2014-0024856, 2015-0299091, 2015-0376106, 2016-0107973, 2015-0315114, 2016-0152548 및 2016-0175319; PCT 공개 번호 WO2016/0055819 및 WO2016/081658에 기재되어 있다.
트레프로스티닐의 다양한 추가 용도 및/또는 형태는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,153,222, 5,234,953, 6,521,212, 6,756,033, 6,803,386, 7,199,157, 6,054,486, 7,417,070, 7,384,978, 7,879,909, 8,563,614, 8,252,839, 8,536,363, 8,410,169, 8,232,316, 8,609,728, 8,350,079, 8,349,892, 7,999,007, 8,658,694, 8,653,137, 9,029,607, 8,765,813, 9,050,311, 9,199,908, 9,278,901, 8,747,897, 9,358,240, 9,339,507, 9,255,064, 9,278,902, 9,278,903, 9,758,465; 9,422,223; 9,878,972; 9,624,156, 8,969,409, 10,716,793, 10,376,525; 미국 공개 특허 출원 번호 2009-0036465, 2008-0200449, 2008-0280986, 2009-0124697, 2014-0275616, 2014-0275262, 2013-0184295, 2014-0323567, 2016-0030371, 2016-0051505, 2016-0030355, 2016-0143868, 2015-0328232, 2015-0148414, 2016-0045470, 2016-0129087, 2017-0095432; 2018-0153847; 2021-0330621 및 PCT 공개 번호 WO00/57701, WO20160105538, WO2016038532, WO2018/058124; WO2021/211916에 개시되어 있다.
트레프로스티닐의 "전구약물"은 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 활성인 유도체로 생체내에서 전환되는 화합물을 지칭하거나, PCT 공개 번호 WO2005/007081; 미국 특허 번호 7,384,978, 7,417,070, 7,544,713, 8,252,839, 8,410,169, 8,536,363, 9,050,311, 9,199,908, 9,278,901, 9,422,223; 9,624,156, 9,878,972, 9,371,264, 9,394,227, 9,505,737, 9,758,465, 9,643,911, 9,701,616, 9,776,982, 9,845,305, 9,957,200, 10,494,327, 10,053,414, 10,246,403, 10,344,012, 10,450,290, 10,464,877, 10,464,878, 10,703,706, 10,752,733, 9,255,064, 9,469,600, 10,010,518, 10,343,979, 10,526,274; 미국 특허 출원 공개 번호 2018-0153847; 2021-0054009; 2021-0378996; 2021년 12월 13일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/549,573; 2021년 3월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/156,110에 기재된 화합물을 지칭하고, 상기 문헌들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 전구약물 또는 일로프로스트의 생리학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 전구약물 또는 일로프로스트의 비-생리학적으로 허용되는 염이다. 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 전구약물 또는 일로프로스트의 약학적으로 허용되는 염은 본 기술의 범위 내에 있으며, 원하는 약리학적 활성을 유지하면서 생물학적으로 바람직하지 못한 것이 아닌 염기 부가염을 포함한다(예를 들어, 염은 과도하게 독성이거나 알레르기성이거나 자극성이 아니며 생물학적으로 이용 가능함). 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 전구약물 또는 일로프로스트는 적어도 하나의 산성 기, 예를 들어 카복실산 기를 갖는다. 따라서, 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 전구약물 또는 일로프로스트는, 금속, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민(예를 들어, 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민) 또는 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 중에 제자리(in situ)에서 제조될 수 있거나, 정제된 화합물을 이의 유리산 형태로 각각 적절한 염기와 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
치료는 PH와 관련된 하나 이상의 생리학적 지표를 개선할 수 있거나, PH와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료는 폐동맥압을 감소시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 6분 보행 테스트(6MWT)에서 개선된 거리와 같은 개선된 운동 능력을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 숨가쁨 또는 실신할 것 같은 상태(faintness)를 감소시키는 것과 같이, PH의 하나 이상의 증상을 완화 또는 감소시키는 것을 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 조합은 폐동맥 고혈압(PAH)을 치료하기 위해 흡입에 의해 투여될 수 있다. PAH는 폐동맥의 비후(루멘의 협착) 및 경직을 특징으로 한다. 결과적으로, 심장의 우측은 이들 좁아진 동맥을 통해 혈액을 밀어내기 위해서 더 힘껏 뛰어야 할 수 있다. 이러한 추가적인 스트레스로 인해 심장은 신체의 나머지 부분의 요구를 충족시키기 위해 폐를 통해 충분한 혈액을 펌핑하는 이의 능력을 상실할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 조합은 폐고혈압인, WHO 그룹 3, 즉 만성 폐 질환 및/또는 저산소증(낮은 산소 수치)으로부터 선택되는 병태로 인한 폐고혈압을 치료하기 위해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그룹 3 PH는 간질성 폐 질환(PH-ILD)과 관련된 폐고혈압일 수 있다.
만성 폐 질환은, 폐의 기도가 좁아져 숨을 내쉬기 어렵게 하는 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 기종; 흡입 시 폐가 확장에 어려움을 겪는 억제성 폐 질환, 예컨대 간질성 폐 질환 또는 폐 섬유증; 수면 무호흡증; 고지대에서의 장기간 거주; 및 상기 병태들의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 만성 폐 질환은 특발성 간질성 폐렴, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 특발성 비특이적 간질성 폐렴, 호흡 세기관지염(예를 들어, 간질성 폐 질환과 관련된 호흡 세기관지염), 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴; 만성 과민성 폐렴, 직업성 폐 질환, 폐 섬유증, 기종, 결합 조직 질환 또는 상기 병태들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 폐고혈압을 치료하는 데 유효한 양일 수 있는 치료적 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 어떠한 이론에도 얽매이지 않지만, 트레프로스티닐은, 적어도 부분적으로는 폐 맥관구조에 대한 이의 유익한 혈관확장 효과 및/또는 폐 맥관구조의 리모델링을 유도하는 이의 능력으로 인해 폐고혈압(예컨대, 폐동맥 고혈압 또는 간질성 폐 질환과 관련된 폐고혈압)에 대해 효과적이다. 일로프로스트는 트레프로스티닐보다 더 짧은 반감기를 갖는다. 일로프로스트는 또한 이의 더 짧은 반감기 때문에 일반적으로 더 자주 투여된다. 그러나, 일로프로스트는 트레프로스티닐보다 더욱 상당한 수축촉진 효과(inotropic effect)를 가지며, 이는 심장 기능에 유익할 수 있다. 트레프로스티닐 및/또는 일로프로스트의 폐 맥관구조 효과를, 상대적으로 단기간 지속되지만 상당한 수축촉진 부스트인, 일로프로스트 유래의 우심에 대한 수축촉진 부스트와 조합하면, 둘 중 어느 하나의 약물이 단일-치료 요법으로서 투여되는 경우에는 제공되지 않을 추가적인 이익을 일부 폐고혈압 환자에 제공할 수 있다. 예를 들어, 트레프로스티닐과 일로프로스트의 조합은 호흡 곤란 또는 숨가쁨과 같은, 폐고혈압의 적어도 하나의 원치 않는 증상을 경험하는 환자에게 필요에 따라(즉, 필요 시) 투여될 수 있다. 상기 조합에서 일로프로스트는 상대적으로 단기간 지속되지만 상당한 수축촉진 부스트를 제공할 수 있으며, 이는 호흡 곤란 또는 숨가쁨과 같은, 폐고혈압의 적어도 하나의 원치 않는 증상을 감소시키거나 개선할 수 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐과의 조합으로 흡입에 의해 투여되는 일로프로스트는 유리산으로서의 일로프로스트 또는 일로프로스트 트로메타민일 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트와의 조합으로 흡입에 의해 투여되는 트레프로스티닐은 유리산으로서의 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 소듐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐은 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 분무기 또는 건조 분말 흡입기와 같은 임의의 적합한 전달 메커니즘을 사용하여 일로프로스트 및 트레프로스티닐 둘 모두를 투여받을 수 있다. 동시 전달은 트레프로스티닐 및 일로프로스트 둘 모두를 포함하는 조성물을 사용하여 투여될 수 있다. 트레프로스티닐 및 일로프로스트의 상대적인 양은 원하는 투여량에 기초하여 당업자에 의해 선택될 수 있고, 이는 이하에서 보다 상세히 논의된다. 일부 실시양태에서, 동시 투여는 고정된 양의 약물을 전달하거나 전달될 수 있는 투여량에 상한을 부과하는 구조용 흡입기-형 디바이스를 사용하여 달성된다.
다른 실시양태에서에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐은 따로따로 투여될 수 있다. 이러한 실시양태는 약물의 상대적인 투여량을 조정하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 일로프로스트는 트레프로스티닐의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 약물은 동일하거나 상이한 전달 메커니즘을 사용하여 투여될 수 있다. 약물은 동일하거나 상이한 흡입 디바이스를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나의 약물은 분무기를 사용하여 투여될 수 있고, 다른 약물은 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 일로프로스트 및 트레프로스티닐이 따로따로 투여되는 경우, 투여는, 예를 들어 트레프로스티닐의 투여 직후 일로프로스트의 투여(또는, 그 반대로)와 같이 즉각적일 수 있거나, 예를 들어 트레프로스티닐의 투여 후 일로프로스트의 투여(또는, 그 반대로)와 같이 시간에 맞게 분리될 수 있다. 예를 들어, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 투여는 약 2분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 또는 4시간으로 분리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 상이한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 트레프로스티닐은 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있고, 일로프로스트는 하루에 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 중 하나, 예컨대 일로프로스트는 필요에 따라 투여되고, 다른 약물은 고정된 투여량 양생법에 기반하여, 예를 들어 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 투여는 단일 투여 이벤트 또는 단일 용량 이벤트로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 투여 이벤트 또는 단일 용량 이벤트에서의 호흡 수는 20회 호흡(또는 흡입) 또는 19회 호흡(또는 흡입) 또는 18회 호흡(또는 흡입) 또는 17회 호흡(또는 흡입) 또는 16회 호흡(또는 흡입) 또는 15회 호흡(또는 흡입) 또는 14회 호흡(또는 흡입) 또는 13회 호흡(또는 흡입) 또는 12회 호흡(또는 흡입) 또는 11회 호흡(또는 흡입) 또는 10회 호흡(또는 흡입) 또는 9회 호흡(또는 호흡(또는 흡입) 흡입) 또는 8회 호흡(또는 흡입) 또는 7회 호흡(또는 흡입) 또는 6회 호흡(또는 흡입) 또는 5회 호흡(또는 흡입) 또는 4회 호흡(또는 흡입) 또는 3회 호흡(또는 흡입) 또는 2회 호흡(또는 흡입) 또는 1회 호흡(또는 흡입)을 초과하지 않을 수 있다.
흡입에 의해 투여되는 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 달라질 수 있다. 예를 들어, 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 1일당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 적어도 2회, 예컨대 1일당 2 내지 5회의 이벤트 또는 1일당 2 내지 3회의 이벤트일 수 있다.
단일 투여 이벤트에서 흡입에 의해 투여되는 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 용량 또는 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 단일 투여 이벤트 용량은 적어도 5 μg 또는 적어도 6 μg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 단일 투여 이벤트 용량은 5 μg 내지 120 μg, 또는 18 μg 내지 120 μg, 또는 6 μg 내지 96 μg, 또는 7.5 μg 내지 100 μg, 또는 10 μg 내지 100 μg, 또는 15 μg 내지 100 μg, 또는 15 μg 내지 90 μg, 또는 15 μg 내지 75 μg, 또는 30 μg 내지 75 μg, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다.
단일 투여 이벤트에서 흡입에 의해 투여되는 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량 또는 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트의 단일 투여 이벤트 용량은 적어도 2 μg 또는 적어도 2.5 μg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트의 단일 투여 이벤트 용량은 2 μg 내지 10 μg, 또는 2 μg 내지 9 μg, 또는 2.5 μg 내지 5 μg, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일의 모든 투여 이벤트에 걸쳐 투여되는 일로프로스트의 하루 용량은 15 μg 미만, 또는 14 μg 이하, 또는 13 μg 이하, 또는 12 μg 이하, 또는 11 μg 이하, 또는 10 μg 이하, 또는 9 μg 이하, 또는 8 μg 이하, 또는 7 μg 이하, 또는 6 μg 이하, 또는 5 μg 이하일 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐은, 2 가지 별도의 조성물인, 일로프로스트를 함유하는 조성물과 트레프로스티닐을 함유하는 조성물을 함유할 수 있는, 분무기 또는 건조 분말 흡입기와 같은 단일 흡입 디바이스에 의해 투여될 수 있다.
그러나 일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐은, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명은 어떠한 이론에도 얽매이지 않지만, 본 발명자들은, 동일한 조성물에서 트레프로스티닐과 조합되지 않은 경우의 일로프로스트의 안정성과 비교하여, 트레프로스티닐이 일로프로스트와 함께 조성물에 조합되는 경우 안정화 효과를 나타낼 수 있음을 발견하였다. 일부 실시양태에서, 이러한 단일 조성물은, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액일 수 있다. 상기 용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 농도는 200 μg/ml 내지 2000 μg/ml, 또는 300 μg/ml 내지 1500 μg/ml, 또는 400 μg/ml 내지 1200 μg/ml, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐 농도는 600 μg/ml일 수 있다. 상기 용액 중의 일로프로스트의 농도는 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트 농도는 5 μg/ml 내지 50 μg/ml, 또는 5 μg/ml 내지 40 μg/ml, 또는 5 μg/ml 내지 30 μg/ml, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 일로프로스트 농도는 10 μg/ml 또는 20 μg/ml일 수 있다.
일부 실시양태에서, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 경구 흡입 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 흡입 디바이스, 예컨대 분무기에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 예를 들어 펄스 흡입 디바이스, 예컨대 계량된 용량 흡입기 및/또는 펄스 분무기에 의해 투여될 수 있다. 펄스 흡입 디바이스는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 20080200449, 미국 특허 번호 9,358,240; 9,339,507; 10,376,525; 및 10,716,793에 개시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 건조 분말 조성물로서 투여될 수 있다. 건조 분말 조성물은 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있고, 이는 펄스 건조 분말 흡입기일 수 있다. 건조 분말 흡입기는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,305,986, 7,464,706, 8,499,757 및 8,636,001, PCT 공개 WO2019237028에 개시되어 있고, 이들 각각은 참조로 원용된다.
일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 카트리지를 포함할 수 있고, 이는 건조 분말 조성물을 포함하는 교체 가능한 카트리지일 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 호흡-동력전달(breath-powered) 흡입기일 수 있고, 이는 컴팩트하거나, 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 건조 분말 흡입기는 다수의 다양한 형상과 크기를 가질 수 있고, 분말 의약을 폐 및/또는 전신 순환계로 효과적이고 신속하게 전달하기 위한 기류 도관 통로 시스템을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, (a) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 이외에도, 건조 분말 조성물은 디케토피페라진, 예컨대 (E)-3,6-비스[4-(N-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(FDKP)을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법을 사용하여 치료되는 환자는 다른 치료 요법으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PH에 대한 배경 치료 요법을 받고, 여기에 트레프로스티닐과 일로프로스트의 조합을 추가할 것이다. 예를 들어, 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 조합은 기존 치료 요법에 추가되어 급성 증상, 예컨대 운동으로 유발된 증상을 해결할 수 있다. 배경 치료 요법은 포스포디에스테라제-5 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타달라필), 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제(sGCS)(예를 들어, 리오시구아트), 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)(예를 들어, 보센탄 및 암브리센탄) 또는 다른 프로스타사이클린을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐은 단일 약학 제형에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제형은 액체 제형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 흡입 가능한 약학 제형, 즉 흡입에 의해 투여되는 제형일 수 있다.
액체 약학 제형과 같은 약학 제형 중 트레프로스티닐의 농도는 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 농도는 200 μg/ml 내지 2000 μg/ml, 또는 300 μg/ml 내지 1500 μg/ml, 또는 400 μg/ml 내지 1200 μg/ml, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐 농도는 600 μg/ml일 수 있다. 액체 약학 제형과 같은 약학 제형 중 일로프로스트의 농도는 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트 농도는 5 μg/ml 내지 50 μg/ml, 또는 5 μg/ml 내지 40 μg/ml, 또는 5 μg/ml 내지 30 μg/ml, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 일로프로스트 농도는 10 μg/ml 또는 20 μg/ml일 수 있다.
일부 실시양태에서, 일로프로스트 및 트레프로스티닐 이외에도, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제, 예컨대 소듐 포스페이트 완충제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제형은 약 5-15 mM의 소듐 포스페이트 완충제, 보다 바람직하게는 약 9-11 mM의 소듐 포스페이트 완충제, 가장 바람직하게는 약 10 mM의 소듐 포스페이트 완충제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 또한 염을 포함할 수 있다. 염은, 예를 들어 알칼리 금속의 할라이드, 예컨대 소듐 클로라이드 또는 소듐 아이오다이드일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제형은 약 20 mM 내지 1000 mM, 또는 약 50 mM 내지 약 500 mM, 또는 약 100 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 115 mM 내지 약 125 mM을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 등장성 용액일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 약 5.8 내지 약 7.2, 또는 약 5.9 내지 약 7.1, 또는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.1 내지 6.9, 또는 약 6.2 내지 약 6.8, 또는 약 6.5의 pH를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 약 200 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 또는 약 270 mOsm/kg 내지 약 340 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 일로프로스트 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 트로메타민 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 유리 염기로서 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 소듐 염을 포함할 수 있다.
약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 대상체, 예컨대 인간에 투여됨으로써 폐고혈압을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형을 투여하는 것은 흡입에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐고혈압은 폐동맥 고혈압일 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, 폐고혈압은 간질성 폐 질환과 관련된 폐고혈압일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형을 투여하는 것은 단일 투여 이벤트 또는 단일 용량 이벤트로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 투여 이벤트 또는 단일 용량 이벤트에서의 호흡 수는 20회 호흡(또는 흡입) 또는 19회 호흡(또는 흡입) 또는 18회 호흡(또는 흡입) 또는 17회 호흡(또는 흡입) 또는 16회 호흡(또는 흡입) 또는 15회 호흡(또는 흡입) 또는 14회 호흡(또는 흡입) 또는 13회 호흡(또는 흡입) 또는 12회 호흡(또는 흡입) 또는 11회 호흡(또는 흡입) 또는 10회 호흡(또는 흡입) 또는 9회 호흡(또는 호흡(또는 흡입) 흡입) 또는 8회 호흡(또는 흡입) 또는 7회 호흡(또는 흡입) 또는 6회 호흡(또는 흡입) 또는 5회 호흡(또는 흡입) 또는 4회 호흡(또는 흡입) 또는 3회 호흡(또는 흡입) 또는 2회 호흡(또는 흡입) 또는 1회 호흡(또는 흡입)을 초과하지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형을 투여하는 단일 이벤트는 약 10, 7, 5, 3, 2 또는 1분 미만일 수 있다.
흡입에 의해 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형을 투여하기 위한 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 달라질 수 있다. 예를 들어, 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 1일당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일당 단일 투여 이벤트의 횟수는 적어도 2회, 예컨대 1일당 2 내지 5회의 이벤트 또는 1일당 2 내지 3회의 이벤트일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은, 예를 들어 펄스 흡입 디바이스, 예컨대 계량된 용량 흡입기 및/또는 펄스 분무기에 의해 투여될 수 있다. 펄스 흡입 디바이스는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 20080200449, 미국 특허 번호 9,358,240; 9,339,507; 10,376,525; 및 10,716,793에 개시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형의 단일 투여 이벤트에서 흡입에 의해 투여되는 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량 또는 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트의 단일 투여 이벤트 용량은 적어도 2 μg 또는 적어도 2.5 μg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 일로프로스트의 단일 투여 이벤트 용량은 2 μg 내지 10 μg, 또는 2 μg 내지 9 μg, 또는 2.5 μg 내지 5 μg, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일의 모든 투여 이벤트에 걸쳐 투여되는 일로프로스트의 하루 용량은 15 μg 미만, 또는 14 μg 이하, 또는 13 μg 이하, 또는 12 μg 이하, 또는 11 μg 이하, 또는 10 μg 이하, 또는 9 μg 이하, 또는 8 μg 이하, 또는 7 μg 이하, 또는 6 μg 이하, 또는 5 μg 이하일 수 있다.
약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형의 단일 투여 이벤트에서 흡입에 의해 투여되는, 트레프로스티닐, 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 용량 또는 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 단일 투여 이벤트 용량은 적어도 5 μg 또는 적어도 6 μg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 단일 투여 이벤트 용량은 5 μg 내지 120 μg, 또는 18 μg 내지 120 μg, 또는 6 μg 내지 96 μg, 또는 7.5 μg 내지 100 μg, 또는 10 μg 내지 100 μg, 또는 15 μg 내지 100 μg, 또는 15 μg 내지 90 μg, 또는 15 μg 내지 75 μg, 또는 30 μg 내지 75 μg, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 호흡 곤란 또는 숨가쁨과 같은, 폐고혈압의 적어도 하나의 원치 않는 증상을 경험하는 환자에게 필요에 따라(즉, 필요 시) 투여될 수 있다.
일로프로스트 및 트레프로스티닐 둘 모두를 함유하는 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은, 트레프로스티닐을 함유하지 않고 그 외에는 동일한 일로프로스트 제형의 안정성보다 더 높은 일로프로스트의 안정성을 가질 수 있다.
일로프로스트 및 트레프로스티닐 둘 모두를 함유하는 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은, 갓 제조된 제형일 수 있는 제형이 보관 안정성이 있도록 하는 것일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 적어도 18개월, 보다 바람직하게는 적어도 24개월의 보관 기간 동안 보관될 수 있거나 보관된다. 일부 실시양태에서, 제형은 적어도 2주 또는 적어도 1개월 또는 적어도 6주 또는 적어도 2개월 또는 적어도 10주 또는 적어도 3개월 또는 2주 내지 3개월 또는 1개월 내지 3개월 또는 1개월 내지 2개월 동안 보관될 수 있거나 보관된다. 일부 실시양태에서, 바람직하게는 보관 후 제형 중 일로프로스트의 양은 보관 전 제형 중 일로프로스트의 양의 적어도 90% 또는 적어도 91% 또는 적어도 92% 또는 적어도 93% 또는 적어도 94%일 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 보관은 약 20℃와 같은 온도 미만에서 제형을 냉각하지 않고 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 보관은 약 20℃ 내지 약 50℃, 또는 약 22℃ 내지 약 내지 약 45℃, 또는 약 25℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형은 용기 내에 보관될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 밀봉된 용기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알 또는 엠풀일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 유리 용기, 즉 유리로 만들어진 용기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 플라스틱 용기, 즉 플라스틱으로 만들어진 용기일 수 있다. 플라스틱의 비제한적인 예는, 폴리올레핀, 예컨대 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는, 개방 및 폐쇄될 수 있는 탈착식 캡, 예를 들어 유리 용기에 부착하는 고무 밀봉된 캡으로 피팅된다.
용기 내 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형의 투약 형태가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 투약 형태는 흡입용 투약 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 밀봉된 용기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알 또는 엠풀일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 유리 용기, 즉 유리로 만들어진 용기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 플라스틱 용기, 즉 플라스틱으로 만들어진 용기일 수 있다. 플라스틱의 비제한적인 예는, 폴리올레핀, 예컨대 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)을 포함한다. 용기 내 약학 제형, 예컨대 액체 약학 제형의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 0.5 ml 내지 50 ml, 또는 1 ml 내지 30 ml, 또는 2 ml 내지 20 ml의 액체 약학 제형을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 실시양태는 이하의 작업 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 절대로 이것으로 제한되지 않는다.
실시예 1
일로프로스트 및 트레프로스티닐 제형 개발
본 실시예의 목적은 일로프로스트와 트레프로스티닐의 흡입 제형에 대한 제형 개발 작업을 설명하기 위한 것이다. pH 6.5를 목표로 등장성 제형을 개발하였다.
표 1. 정의
절차
용해도 평가
100 μg/mL에서의 일로프로스트의 용해도를 시각 검사 및 HPLC-UV 분석에 의해 5가지 상이한 pH 수준에서 평가하였다. 일로프로스트의 저장 용액을 에탄올에서 1 mg/mL로 제조하였다. 저장 용액을 각각의 완충제에서 10배 희석하고 잘 혼합하였다. 완충된 용액을 임의의 침전물에 대해 시각적으로 검사하였다. 완충된 용액을 HPLC에 의해 분석하기 전에 0.45 μm 나일론 필터로 여과하였다. 완충제 및 관련 pH는 표 2에 나타나 있다. 용해도 분석을 위한 HPLC 조건은 표 3에 나타나 있다.
표 2. 완충제 및 관련 pH.
표 3. 용해도 분석을 위한 HPLC 조건
제형 개발
일로프로스트 제형 개발
일로프로스트 제형을 두 가지 상이한 NaCl 농도를 이용해 10 μg/mL로 제조하였다. 5 mg/mL의 일로프로스트 저장 용액을 에탄올에서 제조하고, 제형에서 500배 희석하였다. 제형을 pH 6.5에서 10 mM 소듐 포스페이트 완충제로 완충시켰다. 115 mM 및 125 mM의 최종 염 농도를 위해 NaCl을 첨가하였다. 제형의 삼투압몰농도를 평가하였다.
일로프로스트 및 트레프로스티닐 제형 개발
일로프로스트 및 트레프로스티닐의 두 가지 제형을 10 μg/mL 일로프로스트 및 600 μg/mL 트레프로스티닐로 제조하였다. 5 mg/mL의 일로프로스트 저장 용액을 에탄올에서 제조하고, 제형에서 500배 희석하였다. 트레프로스티닐을 제형으로 정량적으로 칭량(weigh)하였다. 제형을 두 가지 상이한 NaCl 농도인 115 및 125 mM로 10 mM 소듐 포스페이트 완충제를 이용해 완충시켰다. 트레프로스티닐을 첨가한 후, 1N NaOH 3-4 방울을 첨가하여 완충제에서 트레프로스티닐을 가용화시켰다. 추가 pH 조정을 수행하여 제형 pH가 6.5 목표의 0.5 이내에 들어오도록 하였다. 제형의 삼투압몰농도를 평가하였다.
일로프로스트 및 트레프로스티닐의 두 가지 제형을 20 μg/mL 일로프로스트 및 600 μg/mL 트레프로스티닐로 제조하였다. 5 mg/mL의 일로프로스트 저장 용액을 에탄올에서 제조하고, 제형에서 250배 희석하였다. 트레프로스티닐을 제형으로 정량적으로 칭량하였다. 제형을 두 가지 상이한 NaCl 농도인 115 및 125 mM로 10 mM 소듐 포스페이트 완충제를 이용해 완충시켰다. 트레프로스티닐을 첨가한 후, 1N NaOH 3-4 방울을 첨가하여 완충제에서 트레프로스티닐을 가용화시켰다. 추가 pH 조정을 수행하여 제형 pH가 6.5 목표의 0.5 이내에 들어오도록 하였다. 제형의 삼투압몰농도를 평가하였다.
결과 및 토의
용해도 평가
시각적 용해도 문제가 나타나지 않았다. 시각적 관찰 및 pH는 표 4에 나타나 있다. 100 μg/mL의 일로프로스트를 함유하는 다섯 가지 상이한 완충제 용액의 크로마토그램이 도면에 나타나 있다. 시각적 입자는 나타나지 않았지만, 크로마토그래피 분석은 pH 6 미만에서 잠재적인 용해도 문제를 나타낸다.
표 4. 완충된 일로프로스트 용액의 물리적 관찰 및 pH.
제형 개발
일로프로스트 제형 개발
115 mM 및 125 mM 염 농도 둘 모두는 등장성 범위 내에 있었다. 125 mM 제형은 290 mOsm/kg의 목표에 더 가까웠다. 제형 및 삼투압몰농도는 표 5에 요약되어 있다.
표 5. 일로프로스트 제형 및 삼투압몰농도
일로프로스트 및 트레프로스티닐 제형 개발
트레프로스티닐은 제형 완충제에 가용화되기 위해 염기의 첨가를 필요로 하였다. 추가적인 pH 조정은 존재하는 이온 증가를 야기한다. 추가적인 pH 조정과 함께 제2 제형(20 μg/mL 일로프로스트 및 600 μg/mL 트레프로스티닐) 중 125 mM 염 수준은 위쪽 등장성 범위 근처의 삼투압몰농도를 초래한다. 115 mM 염 수준은 제형을 등장성 용액 범위의 중앙으로 유지하는 데 가장 적합하다. 제형 및 삼투압몰농도는 표 6에 요약되어 있다.
표 6. 일로프로스트 및 트레프로스티닐 제형 및 삼투압몰농도
결론
pH 6.5에서 125 mM NaCl을 갖는, 10 mM 소듐 포스페이트 완충제 중 10 μg/mL의 일로프로스트에 대한 제형을 개발하였다. pH 6.5에서 115 mM NaCl을 갖는, 10 mM 소듐 포스페이트 완충제 중 일로프로스트(10 및 20 μg/mL) 및 트레프로스티닐 600 μg/mL을 함유하는 두 가지 제형을 개발하였다.
실시예 2
일로프로스트 제형의 안정성 테스트
표 7: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알, 샘플 방향: 역방향
1 재주입 및 리바이알(revial)로 확인된 결과.
표 8: 다음에 대한 개별 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(< LOD). LOD는 "검출 한계"를 의미한다.
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 9: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알, 샘플 방향: 역방향
표 10: 다음에 대한 개별 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 40 ± 2 ℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 11: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
1 샘플의 두 주입이 ~4% 상이하였다.
표 12: 다음에 대한 개별 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 13: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
표 14: 다음에 대한 개별 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, pH 6.5, 125 mM NaCl 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
실시예 3
일로프로스트/트레프로스티닐 제형 1의 안정성 테스트
표 15: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알. 샘플 방향 역방향
표 16A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알.
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 16B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 17: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알 샘플 방향: 역방향
표 18A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 18B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 19: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
표 20A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 20B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 21: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
표 22A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 22B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 10 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
실시예 4
일로프로스트/트레프로스티닐 제형 2의 안정성 테스트
표 23: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알 샘플 방향: 역방향
표 24A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 24B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 25: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알 샘플 방향: 역방향
표 26A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 26B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 5 mL 유리 바이알
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 27: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
표 28A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 28B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 25 ± 2℃/60 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 29: 다음에 대한 안정성 테스트 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
표 30A: 다음에 대한 일로프로스트 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
표 30B: 다음에 대한 트레프로스티닐 불순물 요약: 20 μg/mL 일로프로스트, 600 μg/mL 트레프로스티닐, pH 6.5, 115 mM NaCl, 40 ± 2℃/75 ± 5%RH, 3 mL LDPE 앰풀
0.05% 이상의 조정된 면적의 모든 불순물에 대한 RRT 및 조정된 면적 % 보고
ND = 검출되지 않음(<LOD)
NR = 보고되지 않음(≥LOD 및 <0.05%)
NT = 테스트되지 않음
결론
실시예 2-4의 안정성 테스트 결과는 트레프로스티닐을 함유하지 않은 실시예 2의 제형과 비교하여 일로프로스트가 실시예 3 및 4의 트레프로스티닐-함유 제형 1 및 2에서 놀랍게도 더 안정적임을 나타낸다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 이러한 결과는 일로프로스트 분자가 실시예 3 및 4의 제형 1 및 2에서 트레프로스티닐 분자에 부착할 수 있음을 나타낼 수 있다.
* * *
전술한 내용이 특정한 바람직한 실시양태에 대해 나타내지만, 본 발명은 그렇게 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 개시된 실시양태에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다는 것이 당업자에게 떠오를 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원 및 특허는 이들의 전문이 본원에 참조로 원용된다.
Claims (84)
- 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 폐고혈압을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 단일 용량 이벤트(single dose event)로 함께 투여되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 1분 이내로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 조성물이 건조 분말 조성물인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 일로프로스트 또는 일로프로스트의 트로메타민 염인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 소듐 염인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 2.5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 2.5 μg 내지 5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 6 μg 내지 96 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 5 μg 내지 120 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 18 μg 내지 120 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하루에 적어도 2회의 투여 이벤트로 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하루에 적어도 3회의 투여 이벤트로 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 단일 이벤트가 3회 이하의 호흡인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 필요에 따라(pro re nata) 발생하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 투여가 폐고혈압의 적어도 하나의 원치 않는 증상을 경험하는 대상체에 대응하여 발생하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 투여가 호흡 곤란을 경험하는 대상체에 대응하여 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 간질성 폐 질환과 관련된 폐고혈압인, 방법.
- 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
상기 방법이
(i) 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (ii) 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을, 단일 이벤트 용량으로, 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 흡입에 의해 투여하는 단계
를 포함하고,
대상체에게 전달되는 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 적어도 2.5 μg이고,
대상체에게 전달되는 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량이 적어도 5 μg인, 방법. - 제22항에 있어서, 조성물이 건조 분말인, 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 투여가 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 투여가 분무기를 사용하여 수행되는, 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 이벤트 용량이 3회 이하의 호흡으로 투여되는, 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 3분 안에 발생하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 투여가 1분 이내에 발생하는, 방법.
- 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1회 호흡으로 발생하는, 방법.
- 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 (i) 일로프로스트 또는 일로프로스트 트로메타민 및 (ii) 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 소듐을 포함하는, 방법.
- 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하루에 적어도 2회의 투여 이벤트로 발생하고, 적어도 2회의 투여 이벤트의 각각이 단일 이벤트 용량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 적어도 2회의 투여 이벤트가 하루에 2회 또는 3회의 투여 이벤트를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 적어도 2회의 투여 이벤트가 하루에 2회 내지 5회의 투여 이벤트를 포함하는, 방법.
- 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 필요에 따라 발생하는, 방법.
- 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 간질성 폐 질환과 관련된 폐고혈압인, 방법.
- 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 제형.
- 제37항에 있어서, 액체 제형인 약학 제형.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 흡입 가능한 제형인 약학 제형.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 중 일로프로스트의 농도가 5 μg/ml 내지 50 μg/ml인, 약학 제형.
- 제40항에 있어서, 일로프로스트의 농도가 10 μg/ml 내지 20 μg/ml인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 중 트레프로스티닐의 농도가 200 μg/ml 내지 2000 μg/ml인, 약학 제형.
- 제42항에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 600 μg/ml인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 완충제를 추가로 포함하는, 약학 제형.
- 제44항에 있어서, 완충제가 소듐 포스페이트 완충제를 포함하는, 약학 제형.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mM의 소듐 포스페이트 완충제를 추가로 포함하는 약학 제형.
- 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 염을 추가로 포함하는 약학 제형.
- 제47항에 있어서, 염이 소듐 클로라이드인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mM 내지 150 mM의 소듐 클로라이드를 추가로 포함하는 약학 제형.
- 제49항에 있어서, 115 mM 내지 125 mM의 소듐 클로라이드를 포함하는, 약학 제형.
- 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 등장성 용액인 약학 제형.
- 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 약 6.0 내지 7.0의 pH를 갖는 약학 제형.
- 제52항에 있어서, 약 6.5의 pH를 갖는 약학 제형.
- 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 250 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 갖는 약학 제형.
- 제54항에 있어서, 삼투압몰농도가 270 mOsm/kg 내지 340 mOsm/kg인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 일로프로스트 또는 일로프로스트의 트로메타민 염인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 소듐 염인, 약학 제형.
- 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항의 약학 제형을, 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 폐고혈압을 치료하는 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 투여의 단일 이벤트가 1분 이내에 수행되는, 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 투여가 분무기를 사용하여 수행되는, 방법.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 2.5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제61항에 있어서, 일로프로스트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 2.5 μg 내지 5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 5 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제63항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 6 μg 내지 96 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제63항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 5 μg 내지 120 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제63항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 18 μg 내지 120 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하루에 적어도 2회의 투여 이벤트로 발생하는, 방법.
- 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하루에 적어도 3회의 투여 이벤트로 발생하는, 방법.
- 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 단일 이벤트가 3회 이하의 호흡인, 방법.
- 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 필요에 따라 발생하는, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 투여가 폐고혈압의 적어도 하나의 원치 않는 증상을 경험하는 대상체에 대응하여 발생하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 투여가 호흡 곤란을 경험하는 대상체에 대응하여 발생하는, 방법.
- 제58항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제58항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 간질성 폐 질환과 관련된 폐고혈압인, 방법.
- 제58항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 제형을 제조하는 단계; 제조 후 적어도 1개월의 보관 기간 동안 제조된 약학 제형을 보관하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 투여가 상기 보관 후에 수행되는, 방법.
- 제75항에 있어서, 보관 기간이 적어도 2개월인, 방법.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 약학 제형이 보관 기간 동안 용기에서 보관되는, 방법.
- 제77항에 있어서, 용기가 유리 용기인, 방법.
- 제77항에 있어서, 용기가 플라스틱 용기인, 방법.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보관이 20℃ 내지 45℃의 온도에서 수행되는, 방법.
- 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 보관 후 제형 중 일로프로스트의 양이 보관 전 제형 중 일로프로스트의 양의 적어도 90%인, 방법.
- 투약 용기 및 용기 내의 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항의 약학 제형을 포함하는 투약 형태.
- 제82항에 있어서, 용기가 유리 용기인, 투약 형태.
- 제82항에 있어서, 용기가 플라스틱 용기인, 투약 형태.
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