ES2873873T3

ES2873873T3 - Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo

Info

Publication number: ES2873873T3
Application number: ES15862092T
Authority: ES
Inventors: Vladimir Malinin; Walter Perkins; Franziska Leifer; Donna M Konicek; Zhili Li; Adam Plaunt
Original assignee: Insmed Inc
Current assignee: Insmed Inc
Priority date: 2014-11-18
Filing date: 2015-11-18
Publication date: 2021-11-04
Anticipated expiration: 2035-11-18
Also published as: HK1244783A1; EP3221291A1; JP2017535555A; US10343979B2; EP3221291A4; EP3221291B1; US20220135513A1; AU2015349969B2; US20190337888A1; US20230250051A1; JP6866043B2; EP3904326A1; CA2967385A1; CA2967385C; AU2015349969A1; WO2016081658A1; US11148997B2; US20170320813A1

Abstract

Un método de preparación de un profármaco de treprostinilo que tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** que comprende mezclar, en presencia de un catalizador de ácido, treprostinilo con un alcohol de la fórmula R2-OH, en donde R2 es un alquilo C12-C18 lineal, incubar la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar el compuesto de la fórmula (A), en donde el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, heteropoliácido y zeolitas.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo

ANTECEDENTES

La hipertensión pulmonar (HP) se caracteriza por una tensión arterial anormalmente alta en la vasculatura del pulmón. Es una enfermedad progresiva y letal que conduce a insuficiencia cardíaca y puede ocurrir en la arteria pulmonar, la vena pulmonar o los capilares pulmonares. Sintomáticamente, los pacientes sufren disnea, mareos, desmayos y otros síntomas, todos los cuales empeoran por el esfuerzo. Hay múltiples causas, y pueden ser de origen desconocido, idiopáticas, y pueden conducir a hipertensión en otros sistemas, por ejemplo, hipertensión portopulmonar en la que los pacientes tienen tanto hipertensión portal como pulmonar.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado la hipertensión pulmonar en cinco grupos. El grupo I se denomina hipertensión arterial pulmonar (HAP), e incluye HAP que no tiene causa conocida (idiopática), HAP heredada (es decir, HAP familiar o HAPF), HAP que es provocada por fármacos o toxinas, e HAP provocada por afecciones tales como enfermedades del tejido conjuntivo, infección por el VIH, enfermedad hepática y enfermedad cardíaca congénita. La hipertensión pulmonar de grupo II se caracteriza como hipertensión pulmonar asociada a enfermedad cardíaca izquierda. La hipertensión pulmonar de grupo III se caracteriza como HP asociada a enfermedades pulmonares, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades pulmonares intersticiales, así como HP asociada a trastornos respiratorios relacionados con el sueño (por ejemplo, apnea del sueño). La HP de grupo IV es HP debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica, por ejemplo, HP provocada por coágulos de sangre en los pulmones o trastornos de la coagulación de la sangre. El grupo V incluye HP provocada por otros trastornos o afecciones, por ejemplo, trastornos de la sangre (por ejemplo, policitemia verdadera, trombocitemia esencial), trastornos sistémicos (por ejemplo, sarcoidosis, vasculitis), trastornos metabólicos (por ejemplo, enfermedad de la tiroides, enfermedad por almacenamiento de glucógeno).

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) afecta a aproximadamente 200.000 personas a nivel mundial con aproximadamente 30.000-40.000 de los pacientes en los Estados Unidos. Los pacientes con HAP sufren constricción de las arterias pulmonares que conduce a altas tensiones arteriales pulmonares, lo que dificulta que el corazón bombee sangre a los pulmones. Los pacientes padecen disnea y cansancio, que frecuentemente limita intensamente la capacidad para realizar actividad física.

La Asociación Neoyorquina de Cardiología (NYHA) ha clasificado los pacientes con HAP en cuatro clases funcionales, que se usan para evaluar la intensidad de la enfermedad. Los pacientes con HAP de clase I, como se clasifica por la NYHA, no tienen una limitación de la actividad física, ya que la actividad física habitual no provoca excesiva disnea o cansancio, dolor de pecho o casi síncope. No se necesita tratamiento para los pacientes con HAP de clase I. Los pacientes con HAP de clase II, como se clasifica por la NYHA, tienen una ligera limitación en la actividad física. Estos pacientes están cómodos en reposo, pero la actividad física habitual provoca una excesiva disnea o cansancio, dolor de pecho o casi síncope. Los pacientes con HAP de clase III, como se clasifica por la NYHA, tienen una marcada limitación de la actividad física. Aunque están cómodos en reposo, los pacientes con HAP de clase III sufren una excesiva disnea o cansancio, dolor de pecho o casi síncope como resultado de menos actividad física habitual. Los pacientes con HAP de clase IV, como se clasifica por la NYHA, son incapaces de llevar a cabo actividad física sin síntomas. Los pacientes con HAP de clase IV podrían sufrir disnea y/o cansancio en reposo, y la molestia aumenta por cualquier actividad física. Los signos de una insuficiencia cardíaca derecha son frecuentemente manifestados por pacientes con HAP de clase IV.

Los pacientes con HAP se tratan con un antagonista del receptor de la endotelina (ERA), el inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5), un estimulante de la guanilato ciclasa, un prostanoide (por ejemplo, prostaciclina), o una combinación de los mismos. Los ERA incluyen ambrisentán (Letairis®), sitaxentán, bosentán (Tracleer®) y macitentán (Opsumit®). Los inhibidores de PDE-5 indicados para el tratamiento de HAP incluyen sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®). Los prostanoides indicados para el tratamiento de HAP incluyen iloprost, epoprosentol y treprostinilo (Remodulin®, Tyvaso®). El estimulante de guanilato ciclasa autorizado es riociguat (Adempas®). Además, los pacientes son frecuentemente tratados con combinaciones de los compuestos anteriormente mencionados.

La hipertensión portopulmonar se define por la coexistencia de hipertensión portal y pulmonar, y es una complicación grave de la enfermedad hepática. El diagnóstico de la hipertensión portopulmonar se basa en criterios hemodinámicos: (1) hipertensión portal y/o enfermedad hepática (diagnóstico clínico - ascitis/varices/esplenomegalia), (2) tensión arterial pulmonar media > 25 mmHg en reposo, (3) resistencia vascular pulmonar > 240 dinass/cm5, (4) tensión por oclusión de las arterias pulmonares < 15 mmHg o gradiente transpulmonar > 12 mmHg. La HPP es una complicación grave de la enfermedad hepática, y está presente en del 0,25 al 4 % de los pacientes que padecen cirrosis. Hoy en día, la HPP es comórbida en el 4-6 % de los derivados para un trasplante de hígado.

A pesar de haber tratamientos para la HAP y la HPP, las actuales terapias con prostaciclinas se asocian con graves problemas de toxicidad y tolerabilidad, así como el requisito de programas de administración inconvenientes. La presente divulgación vence trata estos factores proporcionando compuestos y que proporcionan menos toxicidad, mejor tolerabilidad y programas de administración más convenientes, y métodos para la fabricación de los mismos. El documento de patente US 7.417.070 desvela en la columna 12 una síntesis del éster metílico de treprostinilo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un método de preparación de un profármaco de treprostinilo que tiene la siguiente fórmula:

que comprende mezclar, en presencia de un catalizador de ácido, treprostinilo con un alcohol de fórmula R²-OH, en donde R²es un alquilo C¹⁴-C¹⁸lineal, incubar la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar el compuesto de la fórmula (A), en donde el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, heteropoliácido y zeolitas.

En una realización adicional de la invención, el treprostinilo se disuelve en un disolvente antes de la mezcla con el catalizador de ácido. En incluso una realización adicional, el disolvente comprende dioxano.

En otra realización de la invención, el disolvente es acetonitrilo (MeCN), N,N'-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), o una combinación de los mismos. En incluso otra realización, el disolvente es dioxano (2 mL/100 gmoles de TRP), dioxano (1 mL/100 gmoles de TRP), DMF, DCM, MeCN, 1:1 de dioxano:MeCN, DMF/DCM, 10 % de DMF/DCM o 20 % de DMF/DCM.

En una realización del método de preparación del profármaco de treprostinilo de la fórmula (A), el catalizador de ácido es un sólido. En una realización adicional, el sólido es una resina sólida.

En una realización del método de preparación del profármaco de treprostinilo de la fórmula (A), R²es un alquilo C¹⁴lineal. En otra realización, R²es un alquilo C¹⁸lineal.

Los métodos para la fabricación de los profármacos de treprostinilo y los profármacos derivados de treprostinilo también se describen en el presente documento, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III). El treprostinilo o profármaco de derivado de treprostinilo, en una realización, comprende un enlace éster o amida con el resto de profármaco.

Un aspecto de la divulgación se refiere a la síntesis de un derivado de ácido carboxílico de treprostinilo. En una realización, un derivado de éster de treprostinilo de la fórmula

se esterifica mezclando el alcohol apropiado (es decir, R²-OH donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado) con treprostinilo o un compuesto de la fórmula

en presencia de un catalizador de ácido. El catalizador de ácido en una realización es una resina o alguna otra forma sólida. El catalizador de ácido en una realización es ácido sulfúrico o ácido sulfónico. Otros catalizadores de ácido (en forma sólida, por ejemplo, una resina, o forma líquida) incluyen, pero are no se limitan a, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, sulfonato de poliestireno, heteropoliácido, zeolitas, óxidos metálicos y oxígeno de grafeno.

En algunas realizaciones de la divulgación, el treprostinilo o compuesto de treprostinilo de la fórmula

(donde R³, R⁴y n se definen anteriormente) y/o alcohol R²-OH se disuelve en un disolvente antes de la reacción de esterificación.

En otra realización de la divulgación, se puede usar la reacción de Mitsunobu, donde una mezcla de trifenilfosfina (PPh3) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD o su análogo de dietilo, DEAD) convierten un alcohol y ácido carboxílico en el éster para formar uno de los profármacos de éster de ácido carboxílico proporcionados en el presente documento. En otra realización más, se usa N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) en combinación con 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en una reacción de esterificación (denominada algunas veces esterificación de Steglich).

Los derivados de amida de treprostinilo (por ejemplo, de la fórmula:

) se pueden fabricar según protocolos bien conocidos de la funcionalización de amidas de un grupo ácido carboxílico. Por ejemplo, se combina treprostinilo (o un compuesto de la fórmula

(por ejemplo, disuelto en dioxano) con HATU o PyBOP y alquilamina R²-NH². R², R³, R⁴y n se definen en el presente documento.

Los métodos proporcionados en el presente documento en una realización se usan para fabricar un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable:

en donde R¹es NH, O o S; R²es H, un alquilo C⁵-C¹⁸lineal, alquilo C⁵-C¹⁸ramificado, alquenilo C²-C¹⁸lineal, alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo; aril-alquilo C¹-C¹⁸; un aminoácido o un péptido; R³es H, OH, O-alquilo u O-alquenilo; R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y n es un número entero desde 0 hasta 5, con la condición de que el compuesto de prostaciclina no sea treprostinilo.

En otra realización, un método proporcionado en el presente documento se usa para fabricar un compuesto de prostaciclina de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable:

en donde R¹es NH, O o S; R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo, aril-alquilo un aminoácido o un péptido; y n es un número entero desde 0 hasta 5.

En una realización, un compuesto de la fórmula (I) y/o (II) se fabrica por un método descrito en el presente documento, en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un deuterio. Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación se refiere a un isotopólogo de la fórmula (I) y/o (II), sustituido con uno o más átomos de deuterio. El isotopólogo de la fórmula (I) y/o (II) se puede usar para determinar con exactitud la concentración de compuestos de la fórmula (I) y/o (II) en líquidos biológicos y para determinar los patrones metabólicos de compuestos de la fórmula (I) y/o (II) y su isotopólogos.

Otra realización más de la divulgación se refiere a un método para la fabricación del compuesto de prostaciclina de la fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable:

en donde R¹y R²se definen anteriormente, y

R⁵y R6 se seleccionan independientemente e H, opcionalmente alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con la condición de que el compuesto de prostaciclina de la fórmula (III) no sea treprostinilo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es un esquema de esterificación para un compuesto de profármaco de éster alquílico-TR proporcionado en el presente documento.

La Figura 2 es un esquema general para la síntesis de profármacos derivados de treprostinilo acilado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a tanto un alquilo de cadena lineal, en donde la longitud de cadena del alquilo se indica por un intervalo de números, como a un alquilo ramificado, en donde hay un punto de ramificación en la cadena, y el número total de carbonos en la cadena se indica por un intervalo de números. En realizaciones a modo de ejemplo, "alquilo" se refiere a una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente que contiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 carbonos (es decir, alquilo C⁶-C¹⁶).

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de carbonos que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.

El término "arilo" , como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, donde el anillo se caracteriza por electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre los miembros del anillo, y en donde el número de átomos del anillo se indica por un intervalo de números. En realizaciones a modo de ejemplo, "arilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico como se ha descrito anteriormente que contiene 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo (es decir, arilo C⁶-C¹⁰). Los ejemplos de un grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, tetralina, indeno e indano.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -O-(alquilo), en donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente.

El término "sustituido", a propósito de un resto como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente adicional que se une al resto en cualquier localización aceptable en el resto. A menos que se indique lo contrario, los restos se pueden unir mediante un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, o cualquier otro átomo aceptable.

El término "aminoácido" se refiere a tanto aminoácidos naturales (genéticamente codificados) como no naturales (no genéticamente codificados), y restos de los mismos. De los veinte aminoácidos naturales, 19 tienen la estructura general:

R1

h2n- c - c o 2h

H ,

donde R es la cadena lateral del aminoácido. El 20° aminoácido, prolina, también está dentro del alcance de la presente divulgación, y tiene la siguiente estructura:

De los veinte aminoácidos naturales, todos, excepto la glicina, son quirales, y tanto los isómeros de D- como L-aminoácidos, así como mezclas de los mismos, son susceptibles para su uso con los compuestos de prostaciclina descritos en el presente documento. También se indica que un resto de aminoácido está englobado por el término "aminoácido." Por ejemplo, los restos de aminoácido

están englobados por el término "aminoácido".

Los ejemplos de aminoácidos no naturales susceptibles para su uso con la presente divulgación incluyen p-alanina (p-Ala); ácido 2,3-diaminopropiónico (Dpr); ácido nipecótico (Nip); ácido pipecólico (Pip); ornitina (Om); citrulina (Cit); t-butilalanina (t-BuA); 2-t-butilglicina (t-BuG); N-metilisoleucina (Melle); fenilglicina (PhG); ciclohexilalanina (ChA); norleucina (Nle); naftilalanina (Nal); 4-clorofenilalanina (Phe(4-Cl)); 2-fluorofenilalanina (Phe(2-F)); 3-fluorofenilalanina (Phe(3-F)); 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)); penicillamina (Pen); ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic); p-2-tienilalanina (Thi); sulfóxido de metionina (MSO); homoarginina (hArg); N-acetillisina (AcLys); ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu); ácido 2,3-diaminobutírico (Dab); p-aminofenilalanina (Phe (pNH2)); N-metilvalina (MeVal); homocisteína (hCys), homofenilalanina (hPhe); homoserina (hSer); hidroxiprolina (Hyp); homoprolina (hPro); y el D-enantiómero correspondiente de cada uno de los anteriores. Otros restos de aminoácidos no genéticamente codificados incluyen ácido 3-aminopropiónico; ácido 4-aminobutírico; ácido isonipecótico (Inp); ácido aza-pipecólico (azPip); aza-prolina (azPro); ácido a-aminoisobutírico (Aib); ácido £-aminohexanoico (Aha); ácido 5-aminovalérico (Ava); N-metilglicina (MeGly).

Un "péptido" es un polímero de aminoácidos (o restos de los mismos) unido por un enlace peptídico. Los péptidos para su uso con la presente divulgación comprenden desde aproximadamente dos hasta aproximadamente quince aminoácidos, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez aminoácidos (o restos de los mismos).

El término "sal" o "sales", como se usa en el presente documento, engloba sales farmacéuticamente aceptables comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, a condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Las sales farmacéuticas a modo de ejemplo se desvelan en Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002. Los ejemplos no limitantes específicos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, sin limitación, ácidos carboxílicos y ácido sulfónicos que contienen alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos y heterociclilos, por ejemplo ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 3-hidroxibutírico, galactárico o galacturónico. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos que contienen ácido libre desvelados en el presente documento incluyen, sin limitación, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de metal alcalino apropiadas (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (grupo IIa) y otros metales fisiológicos aceptables. Dichas sales se pueden preparar a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas a modo de ejemplo se pueden preparar a partir de aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, por ejemplo, trometamina, dietilamina, tetra-W-metilamonio, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína.

Se proporcionan en el presente documento métodos para la síntesis de profármacos de treprostinilo, así como profármacos derivados de treprostinilo, por ejemplo, los profármacos de las fórmulas (I), (II) y (III). Los profármacos encuentran utilidad en su uso para el tratamiento de hipertensión pulmonar, por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión portopulmonar, así como otras indicaciones, como se describen en la publicación de solicitud de patente de Ee . UU. N° 2015/0148414, publicada el 28 de mayo de 2015. Por ejemplo, el profármaco de derivado de treprostinilo o profármaco de treprostinilo, o una composición que comprende los mismos, es eficaz cuando se emplea en una pauta posológica de una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar o hipertensión portopulmonar en un paciente en necesidad del mismo. Los compuestos de prostaciclina proporcionados en el presente documento, en una realización, se pueden administrar menos frecuentemente que el treprostinilo, con eficacia igual o mayor. Además, en una realización, el perfil de efectos secundarios de los compuestos proporcionados en el presente documento es menos perjudicial que el perfil de efectos secundarios resultante de la administración de treprostinilo.

que comprende mezclar, en presencia de un catalizador de ácido, treprostinilo con un alcohol de la fórmula R²-OH, en donde R²es un alquilo C¹⁴-C¹⁸lineal, incubar la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar el compuesto de la fórmula (A), en donde el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, heteropoliácido y zeolitas.

En otra realización de la invención, el disolvente es acetonitrilo (MeCN), N,N'-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), o una combinación de los mismos. En incluso otra realización, el disolvente es dioxano (2 mL/100 pmoles de TRP), dioxano (1 mL/100 emoles de TRP), DMF, DCM, MeCN, 1:1 de dioxano:MeCN, DMF/DCM, 10 % de DMF/DCM o 20 % de DMF/DCM.

en presencia de un catalizador de ácido. Como se proporciona en el presente documento, R³es H, OH, alquioxi C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-(C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o O-(C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y n es un número entero desde 0 hasta 5. Se apreciará por un experto habitual en la técnica que la pureza del producto final dependerá en parte de la pureza de los reactivos empleados en la reacción de esterificación, y/o del procedimiento de purificación después de que haya finalizado la reacción. Por ejemplo, un alcohol de alta pureza dará un derivado de éster de treprostinilo de mayor pureza que un alcohol de pureza más baja. Similarmente, se obtiene un producto de mayor pureza mediante procedimientos de depuración, tales como HPLC, diafiltración, etc.

El catalizador de ácido en una realización es una resina o está en alguna otra forma sólida. Sin embargo, en otra realización, el catalizador de ácido está en forma líquida. El catalizador de ácido en una realización es ácido sulfúrico o ácido sulfónico. Otros catalizadores de ácido (en forma sólida, por ejemplo, una resina, o forma líquida) incluyen, pero no se limitan a, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, sulfonato de poliestireno, heteropoliácido, zeolitas, óxidos metálicos y oxígeno de grafeno.

Las resinas de catalizador de ácido, por ejemplo, catalizadores de resina de ácido sulfónico, están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, con el nombre comercial AMBERLYST. Otras resinas están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Purolite®, y son susceptibles para su uso con los métodos descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, el treprostinilo o el compuesto de treprostinilo de la fórmula

(donde R³, R⁴y n se han definido anteriormente) y/o alcohol R²-OH se disuelven en un disolvente antes de la reacción de esterificación. Por ejemplo, en una realización, donde el treprostinilo se esterifica con un grupo alquilo que tiene 12 átomos de carbono o más, el treprostinilo se disuelve primero en un disolvente, tal como dioxano, antes de la reacción de esterificación. También se pueden usar otros disolventes, además de dioxano, o en combinación con dioxano. Por ejemplo, se puede usar acetonitrilo (MeCN), N,N'-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), o una combinación de los mismos. En la Tabla 1 a continuación se proporcionan diversos ejemplos de disolventes.

Las reacciones de esterificación de ácido carboxílico distintas de las descritas anteriormente se conocen por los expertos habituales en la técnica y son susceptibles de ser utilizadas en la fabricación de los ésteres alquílicos de treprostinilo descritos en el presente documento. Por ejemplo, se puede usar la reacción de Mitsunobu, donde una mezcla de trifenilfosfina (PPh3) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD o su análogo de dietilo, DEAD) convierten un alcohol y el ácido carboxílico en el éster. En esta reacción, el DIAD se reduce ya que sirve de aceptor de hidrógeno, y la PPh3 se oxida a OPPh3.

En otra realización más, se usa N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) en combinación con 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (aditivo) en una reacción de esterificación (algunas veces denominada esterificación de Steglich). En esta reacción, la DCC o la DIC y el ácido carboxílico (treprostinilo o su derivado no esterificado) son capaces de formar un producto intermedio de ácido carboxílico activado con O-acilisourea. El alcohol se añade al compuesto activado para formar la diciclohexilurea estable y el éster. En una realización, el treprostinilo o su derivado no esterificado se disuelve primero en el disolvente, por ejemplo, uno de los disolventes descritos anteriormente, antes de realizar la esterificación de Steglich.

Se pueden emplear otras reacciones de esterificación. Por ejemplo, se pueden usar hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) como reactivo de acoplamiento. Estos reactivos se pueden usar con o sin un aditivo para facilitar el acoplamiento. Por ejemplo, se puede usar trietilamina (TEA) en algunas realizaciones junto con los reactivos de acoplamiento HATU o PyBOP para formar un éster alquílico de treprostinilo. Al igual que con las otras reacciones de esterificación descritas en el presente documento, el treprostinilo o derivado de treprostinilo no esterificado se puede disolver primero en disolvente antes de realizar la reacción de esterificación.

En otra realización más, una esterificación de treprostinilo o un derivado de treprostinilo avanza a través de las etapas 1 a 5 del esquema de reacción expuesto en el Ejemplo 3 de la publicación PT N° WO 2011/153363.

Los derivados de amina de treprostinilo (por ejemplo, de la fórmula:

) se pueden fabricar según protocolos de funcionalización de amidas de un grupo ácido carboxílico. Por ejemplo, se combina treprostinilo (o un compuesto de la fórmula

(por ejemplo, disuelto en dioxano) con HATU o PyBOP y alquilamina R²-NH². R², R³, R⁴y n se definen anteriormente. Otras condiciones de reacción para formar los derivados de amida de treprostinilo con alquilamina R²-NH²se proporcionan a continuación en la Tabla 2.

En un aspecto de la divulgación descrita en el presente documento, se fabrica un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por un método descrito en el presente documento:

en donde R¹es NH, O o S;

R²es H, un alquilo C⁵-C¹⁸lineal, alquilo C⁵-C¹⁸ramificado, alquenilo C²-C¹⁸lineal, alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo, aril-alquilo C¹-C¹⁸; un aminoácido o un péptido;

R³es H, OH, alquioxi C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-(C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o O-(C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y

n es un número entero desde 0 hasta 5, con la condición de que el compuesto de prostaciclina de la fórmula (I) no sea treprostinilo.

En una realización adicional, se fabrica un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), en donde R³es OH y n es 0 o 1. En incluso una realización adicional, R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En incluso una realización adicional, R¹es NH u O.

En una realización, se fabrica un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), en donde R¹es NH, O o S; R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal, alquilo C⁵-C¹⁸ramificado, alquenilo C²-C¹⁸lineal, alquenilo C³-C¹⁸ramificado; R³es H, OH u O alquilo; R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y n es un número entero desde 0 hasta 5. En incluso una realización adicional, R¹es NH u O y R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o un alquilo C⁵-C¹⁸ramificado.

En una realización, R²es arilo o aril-alquilo C¹-C¹⁸; R³es OH y n es 0 o 1. En incluso una realización adicional, R⁴es un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido.

En una realización, la presente divulgación proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de una de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R²es H, un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, alquenilo C²-C¹⁸lineal, o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado;

R³es H, OH, alquioxi C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -O(C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -O(C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y

R4 es

un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, donde R⁵es H, alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R⁴es

con la condición de que el compuesto no sea treprostinilo, es decir, R²y R⁵no pueden ser ambos H.

En una realización de la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Id), R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado. En incluso una realización adicional, R²es

o

donde mi y m2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9 y cada aparición de R' es independientemente H, un alquilo C¹-C⁸lineal o ramificado, o un alquenilo C¹-C⁸lineal o ramificado. En incluso una realización adicional, R²es

y m1 y m2 son ambos 4. En otra realización, R²es

y m1 es 3 y m2 es 4, o m1 es 2 y m2 es 3.

Cuando m1 y/o m2 es un número entero de 2-9, m1/m2 en el extremo de la cadena de carbono es CH³, mientras que los grupos m1/m2 restantes son CH².

En una realización de la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Id), R²es

En una realización adicional, R³es OH y R⁴es

donde R⁵es H, alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido.

En una realización de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R²es H, R³es OH y R⁴es

y R⁵es

donde mi y m2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9 y cada aparición de R' es independientemente H, un alquilo C¹-C⁸lineal o ramificado, o un alquenilo C¹-C⁸lineal o ramificado. Cuando m1 y/o m2 es un número entero de 2-9, m1/m2 en el extremo de la cadena de carbono es CH³, mientras que los grupos m1/m2 restantes son CH².

En otra realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de una de la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en donde R³es OH, como se proporciona en una de las fórmulas (Ia'), (Ib'), (Ic') o (Id'):

en donde, R²es H, un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado o un alquenilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado; y

R⁴es

un alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en donde R⁵es H, alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con la condición de que R²y R⁵no sean ambos H. En una realización de la fórmula (Ia'), la fórmula (Ib'), la fórmula (Ic') y la fórmula (Id'), R⁴es

j ;

CR'R1

_R' A _R'

donde m1 y m2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9 y cada aparición de R' es independientemente H, un alquilo C¹-C⁸lineal o ramificado, o un alquenilo C¹-C⁸lineal o ramificado. En incluso una realización adicional, R²es

Otra realización más de la divulgación se refiere a un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de una de las fórmulas (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde,

R²es H, un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, alquenilo C²-C¹⁸lineal, alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo, aril-alquilo C¹-C¹⁸; un aminoácido o un péptido; y

R³es H, OH, alquioxi C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, O-(C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o O-(C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y

R⁵es H, alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con la condición de que R²y R⁵no sean ambos H. En una realización adicional, R³es OH y R²es 5-nonanilo, 4-heptilo, 4-octilo, 3-octilo, 2-dimetil-1 -propilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, 3-pentilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo. En incluso una realización adicional, R²es decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo. En incluso una realización adicional, R²es un alquilo lineal.

Una realización de la presente divulgación se refiere a un método para la fabricación de un compuesto de la fórmula (Ic), (Ic') y (Ic"). En una realización adicional, R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o un alquilo C⁵-C¹⁸ramificado. En incluso una realización adicional, R²es un alquilo C⁶-C¹⁸lineal o un alquilo C⁶-C¹⁸ramificado. En todavía una realización adicional, R²es un alquilo C⁶-C¹⁴lineal, por ejemplo, un alquilo C6 lineal, alquilo C8, alquilo C¹⁰, alquilo C¹²o alquilo C14.

En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal; R³es OH y R⁵es H. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁶-C¹⁸lineal; R³es OH y R⁵es H. En aún otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁶-C¹⁶lineal; R³es OH y R⁵es H. En incluso otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁸-C¹⁴lineal; R³es OH y R⁵es OH.

En una realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal; R³es OH y R⁵es H. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁶-C¹⁸ramificado; R³es OH y R⁵es H. En aún otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁶-C¹⁶ramificado; R³es OH y R⁵es H. En incluso otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic") en donde R²es un alquilo C⁸-C¹⁴ramificado; R³es OH y R⁵es H.

En otra realización más se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id"), en donde R³es OH, R⁵es H y R²es

y m i y m2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9. En incluso una realización adicional, R²es

En otra realización más de la fórmula (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id"), R²es H, R³es OH y R⁵es

donde m1 y m2 son cada uno independientemente un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9. En incluso una realización adicional, R²es

En una realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado. En una realización adicional, R²es 5-nonanilo, 4-heptanilo, 4-octanilo, 3-octanilo, 2-dimetil-1-propanilo, 3,3-dimetil-1 -butanilo, 2-etil-1 -butanilo, 3-pentanilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.

En una realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id") donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado. En incluso una realización adicional, R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal. En otra realización, R²es

En otra realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) en donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸ramificado. En una realización adicional, R²es 5-nonanilo, 4 heptilo, 4-octilo, 3-octilo, 2-dimetil-1 -propilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, 3-pentilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.

En una realización de la divulgación, el compuesto de prostaciclina fabricado por los métodos proporcionados en el presente documento tiene la siguiente estructura:

en donde R¹es NH, O o S.

Por ejemplo, R¹es O o N, y se proporciona uno de los siguientes compuestos (5-nonaniltreprostinilo (éster alquílico, ⁵C⁹-TR) o 5-nonaniltreprostinilo (unido a amida; 5C9-TR-A):

En una realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en donde R²es

XCR'R'

CR'

mi

FT / N R‘ j

donde m1 y m2 son cada uno independientemente cada uno un número entero seleccionado de desde 1 hasta 9 y cada aparición de R' es independientemente H, un alquilo C¹-C⁸lineal o ramificado, o un alquenilo C¹-C⁸lineal o ramificado.

En incluso otra realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id") y R²es

Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden incluir un alquilo ramificado simétrico o un alquilo ramificado asimétrico como el resto R². Por ejemplo, donde R²es

m1 y m2 pueden ser el mismo número entero y R²es, por lo tanto, un alquilo ramificado simétrico. R²es un alquilo ramificado asimétrico cuando m1 y m2 son diferentes.

En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id"), R²es

m1 es 2 y m2 es 3, m1 y m2 son cada uno independientemente 4, o m1 y m2 son cada uno independientemente 3, se proporciona por uno de los métodos descritos en el presente documento.

En otra realización, el compuesto de prostaciclina fabricado por los métodos desvelados comprende un alquilo ramificado asimétrico en la posición R², tal como, por ejemplo, 3-hexanilo (3C6), 2-heptanilo (²C⁷), 3-heptanilo (³C⁷), 2-octanilo (2C8), 3-octanilo (3C8) o 4-octanilo (4Cs).

En otra realización, se fabrica un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) por los métodos desvelados, en donde R²es un alquilo ramificado seleccionado de 2,2-dietil-1 -pentilo, 3-pentilo, 4-octilo, 5-nonanilo, 2-etil-1 -butilo, 2-propil-1 -pentilo, 12-butil-1 -octilo, 2-dimetil-1 -propilo y 3,3-dimetil-1 -butilo.

En otra realización más, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic') o (Id'), en donde, R²es un alquenilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado. Por ejemplo, en una realización, R²es un alquenilo C⁵-C¹⁸lineal seleccionado de pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo u octadecenilo. En una realización adicional, R³es OH. En otra realización, R²es un alquenilo C⁵-C¹⁸ramificado seleccionado de pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo u octadecenilo. En una realización adicional, R³es OH.

En una realización, se proporciona un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) y R⁴es

se sintetiza por uno de los métodos proporcionados en el presente documento. En una realización adicional, R⁴es

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) por uno de los métodos proporcionados en el presente documento y R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal, R³es OH y R⁴es

En una realización adicional, R²es 5-nonanilo, 4-heptilo, 4-octanilo, 3-octanilo, 2-dimetil-1 -propilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, 3-pentilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) por uno de los métodos proporcionados en el presente documento y R²es hexilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, 5-nonanilo, 4-heptanilo, 4-octanilo, 3-octanilo, 2-dimetil-1 -propilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, 3-pentilo, R³es OH y R⁴es

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) por uno de los métodos proporcionados en el presente documento y R²es hexilo, R³es OH y R⁴es

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) por uno de los métodos descritos en el presente documento y R²es hexilo, R³es OH y R⁴es

En otra realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id") y R²es hexilo, R³es OH, R⁴es H. En una realización adicional, el compuesto de prostaciclina es un compuesto de la fórmula (Ic"). En otra realización más, se proporciona un compuesto de prostaciclina de la fórmula (Ia"), (Ib"), (Ic") o (Id") y R²es dodecilo, tetradecilo, pentadecilo o hexadecilo, R³es OH, R⁴es H. En una realización adicional, el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ia"). En incluso una realización adicional, el compuesto está presente en una formulación de nanopartículas de lípido como se describe en más detalle a continuación.

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es heptilo, R³es OH y R⁴es

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es octilo, R³es OH y R⁴es

En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es nonilo, R3 es OH y R4 es

En otra realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es decilo, R³es OH y R⁴es

En otra realización más, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es undecilo, R³es OH y R⁴es

En incluso otra realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es dodecilo, R³es OH y R⁴es En una realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es tridecilo, R³es OH y R⁴es

En otra realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es tetradecilo, R³es OH y R⁴es

En incluso otra realización, se sintetiza un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o sal farmacéuticamente aceptable, por un método descrito en el presente documento, y R²es pentadecilo, R³es OH y R⁴es

Otra realización de la divulgación se refiere a un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable se sintetiza por un método descrito en el presente documento, en donde R²es hexadecilo, R³es OH y R⁴es

Otra realización más de la divulgación se refiere a un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable se sintetiza por un método descrito en el presente documento, en donde R²es heptadecilo, R³es OH y R4 es

Otra realización más de la divulgación se refiere a un compuesto de prostaciclina de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable se sintetiza por un método descrito en el presente documento, en donde R²es octadecilo, R³es OH y R4 es

En una realización, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un deuterio. Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación se refiere a un isotopólogo de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), sustituido con uno o más átomos de deuterio. El isotopólogo de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) se puede usar para determinar con exactitud la concentración de los compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en líquidos biológicos y para determinar los patrones metabólicos de los compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) y sus isotopólogos.

En otra realización de la divulgación, se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en donde Ri es NH, O o S;

R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo, arilalquilo un aminoácido o un péptido; y

n es un número entero desde 0 hasta 5.

En una realización, el método comprende la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹es NH, O o S; R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado; y n es un número entero de desde 0 hasta 5. En una realización adicional, n es 1 y R¹es NH u O.

En una realización, el método comprende la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (II), en donde el compuesto de prostaciclina es un compuesto de la fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado, arilo, aril-alquilo un aminoácido o un péptido. En una realización adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), en donde R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o ramificado, un alquenilo C²-C¹⁸lineal o un alquenilo C³-C¹⁸ramificado. En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un deuterio. Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación se refiere a un isotopólogo de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), sustituido con uno o más átomos de deuterio. El isotopólogo de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) se puede usar para determinar con exactitud la concentración de los compuestos de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) en líquidos biológicos y para determinar patrones metabólicos de los compuestos de la fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y sus isotopólogos. La divulgación proporciona además composiciones que comprenden estos isotopólogos deuterados y sus usos en el tratamiento de enfermedades y afecciones, como se expone en el presente documento.

En otra realización, el método comprende la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (IIc). En una realización adicional, R²es un alquilo C⁵-C¹⁸lineal o un alquilo C⁵-C¹⁸ramificado. Por ejemplo, en una realización, R²es un alquilo C⁶-C¹⁸lineal. En otra realización de la fórmula (IIc), R²es un alquilo C⁶-C¹⁰lineal. En incluso una realización adicional de la fórmula (IIc), R²es un hexilo, heptilo u octilo.

Los compuestos de la fórmula (IIa) y la fórmula (IId) que se puede fabricar por los métodos descritos en el presente documento se proporcionan en las Tablas 3 y 4 a continuación.

Otra realización más de la divulgación se refiere a un método para la fabricación de un compuesto de prostaciclina de la fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:

en donde R¹y R²se definen como se proporciona para la fórmula (I) y (II), y

R⁵y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C=O)-alquilo C¹-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido o (C=O)-alquenilo C²-C¹⁵lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con la condición de que el compuesto de prostaciclina de la fórmula (III) no sea treprostinilo.

En una realización, los métodos de fabricación proporcionan compuestos de prostaciclina que contienen un resto quiral en una o más de las posiciones R², R⁵y/o R6. Por ejemplo, el resto en la posición R², en una realización, es un resto quiral y comprende o el isómero R, el isómero S, o una mezcla de los mismos. Un isómero óptico en la posición R², R⁵y/o R6 también se puede clasificar con la nomenclatura D/L. Por ejemplo, donde R²es un aminoácido o un resto de aminoácido, el aminoácido o resto de aminoácido puede ser el D-isómero, L-isómero, o una mezcla de los mismos.

En una realización, uno o más de los restos R², R⁵y/o R6 es el isómero R o isómero S. En otra realización, uno o más de los restos R², R⁵y/o R6 proporcionados en el presente documento comprende una mezcla de restos R y S. El "isómero R" o "isómero S", como se usa en el presente documento, se refiere a un isómero enantioméricamente puro.

Un "isómero enantioméricamente puro" tiene al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 % de isómero R o S puro, o cuando se usa la nomenclatura D/L, isómero D o L. Un compuesto racémico es un compuesto que tiene una mezcla en cantidades iguales de ambos enantiómeros.

EJEMPLOS DE REFERENCIA

La presente divulgación se ilustra además como referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe observar que estos ejemplos, al igual que las realizaciones descritas anteriormente, son ilustrativos.

Ejemplo de referencia 1 - Síntesis de ásteres alquílicos de treprostinilo

Se prepararon compuestos de treprostinilo derivatizados con grupos alquilo en el resto ácido carboxílico. En concreto, se derivatizó treprostinilo en el resto de ácido carboxílico con cadenas de alquilo C², C³, C⁴, C⁵, C6, C8, C¹⁰, C¹², C¹⁶y C¹⁸(es decir, R²en la fórmula (A), a continuación, es alquilo C², C³, C⁴, C⁵, C6, C8, C¹⁰, C¹², C¹⁶o C¹⁸) para preparar ésteres alquílicos de treprostinilo de diversas longitudes de cadena de éster. Se puede sintetizar treprostinilo, por ejemplo, por los métodos desvelados en las patentes de EE. UU. N° 6.765.117 y 8.497.393. La síntesis de derivados de prostaglandina se describe en la patente de EE. UU. N° 4.668.814.

Esquema 1:

Se catalizó la esterificación de treprostinilo por la resina fuertemente ácida Amberlyst® 15 (Rohm and Haas). Se disolvió ácido de treprostinilo en dioxano/alcohol anhidro a una concentración 10 mg/mL (normalmente 4 mL). El alcohol (R²-OH) añadido fue apropiado para producir la longitud de cadena correspondiente en el grupo R². A modo de ejemplo, para el compuesto C²(éster etílico), el alcohol fue etanol. La cantidad molar de alcohol en el disolvente fue diez veces la cantidad molar de treprostinilo.

Se añadió treprostinilo en disolución de dioxano/alcohol a la resina Amberlyst lavada y seca. Por cada 40 mg de treprostinilo, se añadió 1 g de resina en un vial de vidrio. La mezcla se dispuso en un agitador y se incubó durante la noche a 40 °C. A continuación, se tomó la porción de líquido del vial, se lavó dos veces con 3 mL de dioxano. Entonces se recogió el disolvente recuperado. El disolvente se secó por corriente de nitrógeno hasta que se detuvo la evaporación. Se disolvió el éster alquílico de treprostinilo restante y alcohol no volátil (si se usó alcohol de cadena larga) en 2 mL de hexano/acetato de etilo 1:1, y se limpió por extracción líquido-líquido frente a volumen igual de tampón fosfato, y luego agua. A continuación, se separó la fase orgánica y se secó por corriente de nitrógeno y además a vacío. Si se usa un alcohol de cadena larga, se requirió una etapa de purificación adicional para separar el alcohol por cromatografía de líquidos. Se usó ACE CN, 5 pm, columna de HPLC Ultra-Inert HPLC, 100 x 21,2 mm, con fase móvil de hexano/propanol 98:2 %.

Esquema 2:

A una disolución de ácido (1 R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1 -[(3S)-3-hidroxioctil]-1 H-benz[f]inden-5-il]oxi]acético (treprostinilo) (78,1 mg, 200 pmoles) disuelto en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió resina Amberlyst® 15 (2,0 g) y alcohol R²-OH (2,0 mmoles, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se dejó con agitación a aproximadamente 100 rpm durante 18-196 horas. Se retiró el disolvente y la resina se lavó con acetonitrilo (MeCN) (3 x 3 mL). Se combinaron los extractos de 1,4-dioxano y MeCN y se secaron usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un sólido ceroso espeso. El material en bruto se disolvió en 20 % de "PrOH/hexanos y se sometió a purificación por HPLC preparativa. El disolvente se retiró del material purificado usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un sólido ceroso blanquecino. Se suspendió el material puro en lactato de etilo para el almacenamiento y se sometió a HPLC analítica para la determinación de la concentración.

A modo de ejemplo, los siguientes compuestos de la fórmula (A), expuestos en la Tabla 5, se sintetizaron por el método del Esquema 2.

Se muestra un diagrama general para la síntesis del éster alquílico de treprostinilo en el Esquema 1, a continuación, así como la Figura 1. El alcohol se puede modificar basándose en la longitud de cadena del éster alquílico deseado (por ejemplo, ésteres alquílicos C⁵-C¹⁸de longitud de cadena par o impar, cadena lineal o ramificada). Otras condiciones de reacción usadas para sintetizar los profármacos de éster de treprostinilo se proporcionan en la Tabla 6, a continuación.

Ejemplo de referencia 2 - Acilación de derivados de treprostinilo

Se acilan del siguiente modo treprostinilo o derivados de éster de treprostinilo (por ejemplo, derivatizados con grupos alquilo o alquenilo en el resto de ácido carboxílico como se prepara en el Ejemplo 1).

Se disuelve el compuesto del Ejemplo 1 (0,05 moles) o treprostinilo en 10 mL de diclorometano a 0 °C. Se añade dimetilaminopiridina (20 % en moles), y luego se añade una disolución de un cloruro de acilo R(CO)Cl (2,1 equivalentes) a 0 °C (en donde R es R⁵o R⁶como se describe en el presente documento) al compuesto del Ejemplo 1 o treprostinilo. Se deja que la disolución se agite y se caliente hasta 23 °C durante 1 hora. La reacción se monitoriza por cromatografía en capa fina, y cuando no se observa más cambio, la reacción se inactiva con NaHCO³(sat), y se extrae la mezcla extinguida con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retira a vacío proporcionando el producto en bruto. La purificación se efectúa por cromatografía en columna sobre gel de sílice con ²% de metanol en diclorometano.

Se muestra a continuación y en la Figura 2 un esquema general para la síntesis de los profármacos de treprostinilo acilados y los profármacos derivados de treprostinilo (R²se describe en el presente documento, por ejemplo, como H o un grupo alquilo lineal o ramificado):

Se pueden emplear otras técnicas de acilación conocidas en la técnica, que incluyen acilación selectiva de cada uno de los alcoholes secundarios. Además, se puede seleccionar R²de forma que el grupo R²se pueda retirar selectivamente después de la acilación de las funcionalidades hidroxilo secundarias. Dichas estrategias de grupos protectores se conocen bien por los expertos en la técnica, y se describen en, por ejemplo, Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2006). Se muestra a continuación un esquema a modo de ejemplo de dicho proceso:

Síntesis de Ci6TR-OAc:

A una disolución de hexadecil-treprostinilo (C16TR) (78,1 mg, 200 emoles) disuelto en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió trietilamina (TEA) (98 qL, 700 emoles, 3,5 equivalentes), anhídrido acético (166 qL, 1.760 qmoles, 8,8 equivalentes) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP). Se dejó que la mezcla de reacción se agitara hasta 40 °C durante 72 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida dando un aceite incoloro denso. El material en bruto se disolvió en hexanos y se lavó con una disolución de NaHCO3 saturado (3 x 5 mL). Se combinaron las fases orgánicas y el disolvente se retiró usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un aceite incoloro denso. Se disolvió el material en bruto en 20 % de "PrOH/hexanos, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,45 qm y se sometió a purificación por HPLC preparativa. Se retiró el disolvente del material purificado usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un aceite incoloro denso. El material puro se suspendió en lactato de etilo para el almacenamiento y se sometió a HPLC analítica para la determinación de la concentración.

C¹⁶-TR-OAc: 73 % de rendimiento global. El compuesto también se caracterizó por espectroscopía de RMN:

RMN 1H (500 MHz, CDCla) 50,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,17-1,32 (m, 33H), 1,43-1,46 (m, 2H), 1,49-1,66 (m, 8H), 1,89 1,93 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 2h), 2,47 (d de d, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 2,55 (d de d, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 2,76 (d, de d, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 2,90 (d de d, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 4,87 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ppm; RMN 13C (125 MHz, CDCla) 5 14,2, 14,3, 21,5 (2), 22,7, 22,9, 25,1, 26,0 (2), 28,3, 28,8, 29,4, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 31,9, 32,1, 33,6, 33,7, 34,3, 37,8, 40,7, 49,0, 65,6, 66,2, 74,6, 79,0, 109,8, 121,8, 126,4, 127,6, 140,7, 155,1, 169,6, 171,0, 171,1 ppm.

Ejemplo de referencia 3 - Síntesis de derivados de amida de treprostinilo

El treprostinilo está disponible comercialmente, y se puede sintetizar, por ejemplo, por los métodos desvelados en las patentes de EE. UU. N° 6.765.117 y 8.497.393. La síntesis de derivados de prostaglandina se describe en la patente de EE. UU. N24.668.814.

A una disolución de ácido (1 R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1 -[(3S)-3-hidroxioctil]-1 H-benz[f]inden-5-il]oxi]acético (es decir, treprostinilo) (78,1 mg, 200 qmoles) disuelto en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió trietilamina (TEA) (98 qL, 700 qmoles, 3,5 equivalentes), alquilamina R¹-NH²(240 qmoles, 1,2 equivalentes) y una disolución de PyBOP ^{( 3 6 4}mg, 700 qmoles, 3,5 equivalentes) disuelta en 2,0 mL de MeCN (acetonitrilo).

La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se dejó que se agitara en aproximadamente 100 rpm durante la noche. Se retiró el disolvente a presión reducida dando el producto en bruto como un aceite amarillo denso. El producto se extrajo (extracción 1 -1) del aceite por lavados repetidos con 20 % de "PrOH/hexanos (3 x 3 mL). Se retiró el disolvente del extracto orgánico usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un aceite denso ligeramente amarillo. El material en bruto se disolvió en 20 % de "PrOH/hexanos, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,45 qm y se sometió a purificación por HPLC preparativa. El disolvente se retiró del material purificado usando una corriente suave de gas N²calentado y calor suave dando un aceite incoloro denso. El material puro se suspendió en lactato de etilo para el almacenamiento y se sometió a HPLC analítica para la determinación de la concentración.

Se prepararon los siguientes derivados de amida de treprostinilo de la fórmula B por el esquema de síntesis proporcionado anteriormente. (Tabla 6) El rendimiento en porcentaje también se proporciona entre paréntesis.

C6-TR-A y C¹²-TR-A se caracterizaron por espectroscopia de RMN.

Caracterización por RMN de C6-TR-A

RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 50,90 (q, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,17 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,30-1,70 (m, 18 H), 1,81-1,83 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 1H), 2,20 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,16 (sextuplete, J = 4,0 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ppm; RMN 13C (125 MHz, CDCla) 5 14,2, 14,3, 22,8, 22,9, 25,6, 26,4, 26,7(2), 28,8, 29,7, 31,6, 32,1, 33,0, 33,8, 35,1, 37,7, 39,2, 41,4, 41,6, 46,5, 52,4, 68,4, 72,8, 110,4, 122,2, 126,8, 127,3, 141,2, 154,5, 168,7 ppm; HREM (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H²O): m/z = 474,35717 ([M+H]+).

Caracterización por RMN de C12-TR-A

HREM (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H²O): m/z = 558,45099 ([M+H]+).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de un profármaco de treprostinilo que tiene la siguiente fórmula:

que comprende

mezclar, en presencia de un catalizador de ácido, treprostinilo con un alcohol de la fórmula R²-OH, en donde R²es un alquilo C¹²-C¹⁸lineal,

incubar la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar el compuesto de la fórmula (A), en donde el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido toluenosulfónico, heteropoliácido y zeolitas.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el treprostinilo se disuelve en un disolvente antes de la mezcla con el catalizador de ácido.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el disolvente comprende dioxano.

4. El método de la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetonitrilo (MeCN), N,N'-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), o una combinación de los mismos.

5. El método de la reivindicación 2, en donde el disolvente es dioxano (2 mL/100 gmoles de TRP), dioxano (1 mL/100 gmoles de TRP), DMF, DCM, MeCN, 1:1 de dioxano:MeCN, DMF/Dc M, 10 % de DMF/DCM o ²O % de DMF/DCM.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el catalizador de ácido es un sólido.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el sólido es una resina sólida.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde R²es un alquilo C¹⁴lineal.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde R²es un alquilo C¹⁸lineal.