DE2947526A1 - Prostacyclin-analoge - Google Patents

Description

^Ν/31784 76.KOV. 1979

PATENTANWÄLTE

.'-■;. Dr. rer. ι,.ί. Dipl Ing.

27 - SOUO München 80

ANMELDUNGSTEXT

Bezeichnung: PROSTACYCLIN-ANALOGE

Anmelder: ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,

14 Doshomachi, 2-Chome, Higashi-ku, Osaka 541, Japan.

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2 9 4 7 C 2

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Thioprostaglandin-I-,-analoge (Thio-PGI-,-analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung.

Prostaglandin-I₂ (PGI₂) ist ein physiologischer Wirkstoff der folgenden Formel:

mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure [Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O. 12, 915 (1976), a.a.O. 13_, 3 (1977), a.a.O. 13_, 375 (1977) und Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)]. Wohlbekannterweise kann PGI₂ durch Bebrütung von Prostaglandin-G₂ (PGG₂) oder Prostaglandin-^ (PGH₂) mit aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI₂ hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf

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die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGIp stark gehemmt.

Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGGp oder PGHp mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan-Ap eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGIp, dass dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Organismus erfüllt. PGIp kann bei der Behandlung von Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.

Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine einschliesslich PGIp bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Auf Grund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass die pharmakologischen Eigenschaften von "natürlich vorkommenden" Prostaglandinen und deren Analogen im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe (d.h. -0-) in PGI-, der Formel:

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0OH

bzw. in Analogen des PGI-, durch eine Epithiogruppe (d.h. -S-), Sulfinylgruppe [d.h. -S(O)-] oder Sulfonylgruppe [d.h. -S(COp-] ersetzt.

Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine einschliesslich PGIp verschiedene pharmakologische Eigenschaften besitzen, beispielsweise eine blutdrucksenkende Wirkung, eine diuretische Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung, eine bronchialerweiternde Wirkung, eine antilipolytische Wirkung, eine Anti-implantationswirkung und eine Durchfall hervorrufende Wirkung.

Derivate einer verwandten Verbindung, der Prostansäure der Formel:

OOH

die einen selektiven Effekt (d.h. eine Trennung der er-

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wünschten Wirkung von unerwünschten Nebenwirkungen) und die gleiche oder grössere Wirkung im Vergleich mit natürlich vorkommenden Prostaglandine?! besitzen, sind ganz besonders gesucht. Dabei wird eine der pharmakologischen Wirkungen ausgenutzt und die anderen unerwünschten Wirkungen stellen dann Nebenwirkungen dar.

PGI-,-Analoge, in denen die 6,9-Epoxygruppe des PGI-, der Formel II durch eine 6,9-Epithiogruppe ersetzt ist, d.h. ThIo-PGI₁ [bzw. (l3E)-(6RS,9a_flla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure] der Formel:

IV

OH

sowie dessen Natriumsalz und Methylester, besitzen bekanntlich PGIp-ähnliche pharmakologische Wirkungen wie eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation beim Menschen und eine gefässverengernde Wirkung an isolierter Katzenkranzarterie [vgl. J.C.S. Chem. Comm., 375 (1978)].

Unerwarteterweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Thio-PGI-i-analogen und Thio-PGI-, selbst eine selektive stark stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion besitzen und zur Unterbrechung der Trächtigkeit und Weheneinleitung bei trächti-

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gen weiblichen Säugetieren und zur Kontrolle von deren Geschlechtszyklen nützlich sind.

Verglichen mit beispielsweise PGE-, und PGIp-Methylester waren weitere pharmakologische Wirkungen der erfindungsgemfissen Prostacycline, wie eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung und eine Durchfall hervorrufende Wirkung in standardisierten Laborversuchen gering oder sehr schwach.

Akute Toxizitätsprüfungen haben bestätigt, dass die erfindungsgemässen Thio-PGΙη-analogen zur Verwendung als Medikamente geeignet sind.

Die oben beschriebenen Eigenschaften zeigen, dass die erfindungsgemässen Thio-PGI,-analogen ausgezeichnete Verbindungen darstellen, die als Medikamente eine nützliche Wirkung zum Zweck der Regulierung des weiblichen Geschlechtszyklus, der Schwangerschaftsunterbrechung und der Weheneinleitung bei schwangeren Frauen besitzen und keine Nebenwirkungen aufweisen. In der Praxis zeigten die erfindungsgemässen Verbindungen bei klinischen Prüfungen eine nützliche Wirksamkeit und verursachten andererseits keine Nebenwirkungen wie die verschiedenen durch eine Aenderung des Blutdrucks bedingten Symptome, Durchfall, Erbrechen und insbesondere Schmerzen in der Unterbauchgegend.

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2947-6

Die Ergebnisse von standardisierten Laborversuchen sind unten in Tabelle 1 angeführt, wo die verschiedenen Wirkungen bezogen auf PGE-, angegeben sind.

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TABELLE

ο co ο

Verbindung	PGE1	UCA	BP	PAI	GSI	GUI	Durchfall	LD50 (mg/kg)
A	PGI2- Methyl- ester	11,5	0,2	0,03	<D,1	<0,5	0,072	100
B	10	0,2	0,038	<o,i	<0,5	φ,Ι	-
C	15,8	<0,l	0,011	0,3	<0,5	<0,02	■100
D	23,1	<0,l	0,006	<0,3	<0,5	0,095	25
E	27,3	0,55	0,21	<0,3	<0,5	0,514	-
1	1	1	1	1	1	-
0,5	20	85	-	-	<0,l	-

*;- 29A7C26

Die untersuchten Verbindungen und Kolonnenüberschriften bedeuten:

A: (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester. B: (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure.

C: (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester. D: (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester. E: (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensfluremethylester. UCA (Uterus-kontrahierende Wirkung)

Bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit stimulieren die Verbindungen die Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte. BP (Blutdrucksenkende Wirkung)

Bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund verursachen die Verbindungen einen Blutdruckabfall.
PAI (Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation)

Die Verbindungen verursachen eine 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma. GSI (Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung) Bei intravenöser Durchspülung verursachen die

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Verbindungen an 50% mit Pentagastrin behandelter Ratten eine Erhöhung des Magensäure-pH von 2,0-2,5 auf mindestens 4,0.
GUI (Hemmwirkung auf die Magengeschwürbildung)

Bei peroraler Verabreichung an der Ratte mit stress-induzierter Geschwürbildung nach Takagi und Okabe [Jap. J. Pharmc., 18, 9-18 (1968)], d.h. durch 6-stündige Durchnässung der Ratten bei 19⁰C im Wasserbad, verursachen die Verbindungen eine Hemmung der stressinduzierten Geschwürbildung.
Durchfall (Durchfall hervorrufende Wirkung)

Bei peroraler Verabreichung verursachen die Verbindungen Durchfall bei 50% von Mäusen. LD₅₀ (Akute Toxizitätsprüfungen)

Die Verbindungen werden Mäusen intravenös injiziert.

Andere erfindungsgemässe Verbindungen [wie weiter unten in den Beispielen beschrieben hergestellt] als die obigen Verbindungen, für die Ergebnisse in Tabelle 1 angeführt sind, stimulieren ferner die Uteruskontraktion bei intravenöser Verabreichung an der trächtigen weiblichen Ratte am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,2-100 μg/kg Körpergewicht des Tieres.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-I-j-analoge der allgemeinen Formel:

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2 9

(O)_r Z-R^J

[worin der Ring A eine Gruppierung der Formel:

oder

(worin die Wellenlinie /vwv die α- oder ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet) und der Ring B eine Gruppierung der Formel:

oder

B.

B.

(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht und r null, eins oder zwei ist) darstellen, Y für eine Aethylengruppe, d.h. -CH₂CH₂-, eine eis- oder trans-Vinylengruppe, d.h. -CH=CH-, oder eine

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Aethinylengruppe, d.h. -C=C-, steht, Z eine Gruppierung der Formel:

ί m "2

-(CH ) -CHR⁷- ζ

. 2

-(CH_)_-CFIR -CH^- ζ

2 2 2 ^₃

-CH₂-

-CHR⁷-(CH₂)₃-

oder trans-(CHo)₂-CH=CH- Zg

(worin m 3, 4 oder 5 ist und R für eine Methyl- oder Aethylgruppe steht) darstellt, R eine Gruppierung der Formel:

-COOR⁸ Q

-CON C" ₁₀

oder -CH-OR

(worin R für

(1) ein Wasserstoffatom,

(2) eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(3) eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen,

(4) eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

(5) eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte

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Phenylgruppe,

(6) eine Naphthylgruppe,

(7) eine 2,3- oder 1,3-Dihydroxypropylgruppe,

(8) eine 2,3- oder 1,3-Bisalkanoyloxypropylgruppe,

(9) eine Gruppierung der Formel:

,12 ,13

-D₂-R

15

oder -D-R

-R 'R^J

16

v/orin D-, eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Dp eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, D, eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe

12 _D13

,14

mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R , R- und R , die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen heterocyclischen Ring darstellen, oder

(10) eine Gruppierung der Formel:

-NHCCH

oder

NHCNH

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ο τη
R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis

R⁹ 5 Kohlenstoffatomen stehen oder -NcT" η_π einen hetero-

^**· η ^υ 11

cyclischen Ring darstellt sowie R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht) bedeutet,

R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht, R^ eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit der Massgabe,

L
dass R keine Alkoxy-, Cycloalkyloxy- oder Phenoxygruppe darstellt, wenn R^ eine Einfachbindung bedeutet, und R' für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht, wobei die absolute Konfiguration an Cg und C-jc, die gleich oder verschieden sein kann, R oder S oder ein Gemisch davon, d.h. RS, ist, und mit der Massgabe, dass die beiden anderen Gruppen Wasserstoffatome

5 6 7 sind, wenn eine der Gruppen R , R und R für eine

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Methyl- oder Aethylgruppe steht] und deren Cyclodextrinclathrate sowie, falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Carboxylgruppe enthält, deren nicht-toxische (z.B. Natrium- Salze und, falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Aminogruppe enthält, deren nicht-toxische Säureadditionssalze, unter Ausschluss solcher Prostaglandin-analogen, worin R für eine Gruppe

p Q

-COOR steht, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, Z eine Gruppierung Z-, bedeutet, in der m 4 ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, B eine Gruppierung B-, bedeutet, in der R für ein Wasserstoffatom steht, A eine Gruppierung A-, darstellt, in der die Hydroxylgruppe sich in α-Konfiguration befindet, Y für trans-Vinylen steht, die in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe

2 sich in S-Konfiguration befindet, R für ein Wasserstoff-

3 Z₄. atom steht und die Gruppierung -R-R eine n-Pentylgruppe darstellt, sowie der entsprechenden Natriumsalze solcher Prostaglandin-analogen, worin R für eine Gruppe -COOH steht.

Vorzugsweise befinden sich die an das C-15-Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe und die an das C-11-Kohlenstcffatom gebundene Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe in α-Konfiguration.

Es versteht sich, dass die Alkyl- und Alkylengruppen sowie die Alkyl- und Alkylenteile der in dieser Patentschrift und den beigefügten Ansprüchen angeführten Gruppen geradkettig oder verzweigt sein können.

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Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel V in der optisch aktiven "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der optisch aktiven "natürlich vorkommenden" Form und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt haben die durch die allgemeine Formel V dargestellten Verbindungen mindestens fünf ChiralitMtszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-6, C-8, C-9, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren können in verzweigten Alkyl- oder Alkylengruppen, oder wenn eine der Gruppen

6 7
R und R eine Methyl- oder Aethylgruppe ist oder der

Ring A eine Gruppierung der Formel A₁ oder A₅ ist, auftreten. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass sich die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Cyclopentanringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen in trans-Stellung zueinander und die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Cyclopentanringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen in cis-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel V und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen in trans-Konfiguration

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an die Cyclopentanringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung und in cis-Konfiguration in 8- und 9-Stellung gebunden sind und die wie abgebildet eine bzw. zwei Hydroxylgruppe(n) in 11- und/oder 15-Stellung tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel V fallend zu betrachten.

Durch R , R und R dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere.

Eine durch R dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-äthyl, 2-(l-Naphthyl)-äthyl und Biphenylmethyl.

Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgrppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 1-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl,

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2,2-Dimethylcycl'ohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl und Cycloheptyl.

Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Tr i fluorine thy lgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Phe'ny'lgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Aethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Isopropylphenyl, 2-, 3- oder 4-tert,-Butylphenyl, 4-sek.-Butylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Diäthylphenyl, 2-Isopropyl-5-methylphenyl, 2,6-Diisopropylphenyl, 2-tert.-Butyl-6-methylphenyl, 2-tert.-Butyl-4-methylphenyl, 2,4-Di-tert.-butylphenyl, 2,6-Di-tert.-butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-tert.-Butyl-4,6-dimethylphenyl, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Biphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Aethoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylthiophenyl und 2-, 3- oder 4-Aethylthiophenyl.

Ein durch R dargestellter Alkanoylteil der 2,3- und 1,3-Bisalkanoyloxypropylgruppen ist beispiels-

weise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Dodecanoyl, Tetradecanoyl, Hexadecanoyl und Octadecanoyl.

Ein durch R dargestellter Alkylenteil der -D₁-COOR¹²-, -D₂-Nc^]A-, "¹V^⁵- ^υηά -D₃-R^l6-Gruppen

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— IQ

ist beispielsweise Methylen (ausser für den D₂- Baustein), Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen und deren Isomere.

Q η η 19 I^ lh IR

Durch R , R , R , R , R und R^±J dargestellte Alkylgruppen oder Alkylteile der Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylgruppen sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.

Ein durch R dargestellter heterocyclischer Ring ist beispielsweise Furyl, Tetrahydrofuryl, 3-Phthalidyl, Pyridyl und Thienyl.

-R⁹
Ein durch -Nr^ _in dargestellter heterocyclischer

>^1U

Ring ist beispielsweise Pyrrolidyl, Piperidino., Morpholino, Hexainethyleniminyl und Piperazinyl.

Der Ring A ist vorzugsweise eine Gruppierung der Formel A-, oder Ap. Vorzugsweise ist der Ring B eine Gruppierung der Formel B-, (worin R für ein Wasserstoffatom steht) oder B^. · Besonders bevorzugt stellen Ring A und Ring Ö zusammen eine Gruppierung der Formel:

oder

worin r die oben angegebene Bedeutung hat und Y vorzugs-

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weise für eine trans-Vinylengruppe steht, dar. Z bedeutet vorzugsweise eine Gruppierung der Formel Z^ oder Zr. ■ Vorzugsweise steht R für eine Gruppierung der

" Q

Formel -COOR oder -CONC"" in. worin R , R^ und ΙΤ^υ die

oben angegebene Bedeutung haben.

3 4 Vorzugsweise steht die Gruppierung -R-R zum

Beispiel für Methyl, Aethyl, 1-Methyläthyl, Propyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Aethylpropyl, Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Aethylbutyl, 2-Aethylbuty1, Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl, 1-Methyl-

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"1/3

2-cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, 1-Methyl-l-cyclohexyläthyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl, 1-Methylcyclohexy!methyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, l-Methyl-2-phenyläthyl, l,l-Dimethyl-2-phenyläthyl, 1-Methyl-l-phenyläthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxyme thyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphenoxymethy1, 4-Aethylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek.-Butylphenoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Aethoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl, 1-Neopentyloxyäthyl, 1-Pentyloxyäthyl, 1-Methyl-l-äthoxyäthyl, 1-Methyl-l-propoxyäthyl, 1-Methyl-1-isobutoxyäthyl, 1-Methyl-l-neopentyloxyäthyl, 1-Methyl-1-butoxyäthyl, 1-Methyl-l-isopentyloxyäthyl, 1-Methyl-1-pentyloxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(l-Aethylbutoxy)-äthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 1-Aethoxypropyl, 1-Propoxypropyl, l-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxypropyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Aethoxypropyl, 3-Propoxypropyl,

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3-sek.-Butoxypropyl, 3-Isobutoxypropyl, 3-Butoxypropyl, l-Methyl-2-methoxyathyl, l-Methyl-2-äthoxyäthyl,1-Methyl-2-isobutoxyäthyl, 1-Pentyloxybutyl, l-Pentyloxy-2-methylpropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Aethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, l-Methyl-3-methoxypropyl, l-Methyl-3-propoxypropyl, 2-Methyl-3-methoxypropyl, 1,l-Dimethyl-2-äthoxyäthyl, 1,l-Dimethyl-2-propoxyäthyl, 1,l-Dimethyl-2-isobutoxyäthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Aethoxypehtyl, 1-Pentyloxypentyl, l-Aethyl-3-propoxypropyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopenty1oxymethy1, Cyclohexyloxymethyl, Cycloheptyloxymethyl, 2-Cyclopentyloxyäthyl oder 2-Cyclohexyloxy-

äthyl. Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoffatom

3 h
und die Gruppierung -R-R für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte n-Pentylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclobutylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe, in der die Phenoxygruppe durch ein Halogenatom substituiert ist.

Bevorzugt werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung der For-

mel -COOR⁸ oder -C0NC"^Rin darstellt, worin R⁹ für eine

10
Methylsulfonylgruppe und R für ein Wasserstoffatom

8 ^v
sowie R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Decyl-, 2-Hydroxyflthyl-, 4-Aethylphenyl-, 4-Benzoylaminophenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Aethylthioflthyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, 3-Phthalidyl-, 4-Semi-

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^4 ν

carbazonotolyl- oder l,3-Bisstearoyloxy-2-propylgruppe stehen. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung der Formel -COOR darstellt, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind besonders bevorzugt.

Als nicht-toxische Säureadditionssalze, die sich aus solchen Verbindungen der allgemeinen Formel V bilden lassen, die eine Aminogruppe enthalten, eignen sich beispielsweise die Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure sowie mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure und Bernsteinsäure. Es versteht sich, dass die Aminogruppe einen Teil eines heterocyclischen Rings bilden kann₍ zum Beispiel einen durch die Gruppierung

R⁹ -NcTT π η dargestellten Piperazinylring.

R^±U

Gemäss einem Merkmal vorliegender Erfindung werden die Thio-PGI-,-analogen der allgemeinen Formel V, worin der Ring B eine Gruppierung der Formel B-, mit r gleich null ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, Z für eine Gruppierung der Formel Z-, , Z₂, Z^, Z. oder

1 8

Zc und R für eine Gruppierung der Formel -COOR stehen,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Ver-

030024/0723

29475 7:6

bindungen der allgemeinen Formel:

„5

Z₇-COOR

VA

OH

R³-R⁴

[worin Zy für eine Gruppierung der Formel Z-, , Zp, Z.., oder

17
und R für ein Wasserstoffatom oder eine

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben], dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

SH -6

VIA

[worin der Ring E eine Gruppe der Formel:

oder

CH₂OR

^A6 ^A7

oder eine Gruppierung der Formel Ap, A^ oder Αλ dar-

030024/0 7 23

stellt, R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy-schutzgruppe (vor-

7a

zugsweise ein Wasserstoffatom), R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe und Zg für eine Gruppierung der Formel:

m-I- V

-CH₂-CHR⁷-CH₂- Z₁₁,

oder -CHR -(CH₂)₂- Z₁₂

stehen, die Doppelbindung zwischen C₁- und Cc eis ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R und R je ein Wasserstoffa,tom und Z„ eine Gruppierung der Formel Zq (mit m

7a

gleich 4) bedeuten, wenn R eine Methyl- oder Aethylgruppe darstellt] unter sauren Bedingungen reagieren lässt.

Die Reaktion unter sauren Bedingungen kann mit (1) der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zweckmässig in Gegenwart eines wasser-mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 75⁰C oder (2) einer wasserfreien Lösung

030024/0723

2947576

einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 45⁰C oder (3) einer wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/ Pyridinkomplexes oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 60°C erfolgen. Vorteilhafterweise kann man die Reaktion unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.

Thio-PGI-,-analoge der allgemeinen Formel V, worin der Ring B eine Gruppierung der Formel B_ mit r gleich null ist, Z für eine Gruppierung der Formel Z-, , Zp, Z ,

1 8

Z^ oder Z₅ und R für eine Gruppierung der Formel -COOR

stehen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

030024/0723

-■ar- ¥?

29 4 ? 5 2 6

VB

OH

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

VIB

(worin die Doppelbindung zwischen C^ und Cj- eis ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen, beispielsweise solchen wie oben für die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIA beschrieben, reagieren lässt.

Thio-PGI-, -analoge der allgemeinen Formel V, worin der Ring B eine Gruppierung der Formel B mit r gleich null darstellt, Z für eine Gruppierung der Formel Z-,, Zp, Z-,, Z< oder Zj- und R für eine Gruppierung der For-

Q O

mel -COOR stehen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung

030024/0723

29 U 7 F.

haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

Z₇-CCX)R¹⁷ VC

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben), werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Z_n-CCX)R

.6 5 ' ⁸

VIC
17

(worin die Doppelbindung zwischen Cj- und Zr eis ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen, beispielsweise solchen wie oben für die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIA beschrieben, reagieren lässt.

Die so erhaltenen Produkte der allgemeinen For-

030024/0723

2 9 Λ 7 C

mel VA, VB bzw. VC liegen als Gemisch von Isomeren vor, worin die an das Kohlenstoffatom 6 (bzw. 5, wenn die Formel VB ist) gebundenen Gruppen sich in S- und R-Konfiguration befinden. Gewünschtenfalls kann man das Gemisch durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie über SiIikagel in die einzelnen Isomeren trennen.

Die unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxy-schutzgruppen, wie im erflndungsgemässen Verfahren verwendet und weiter unten in dieser Patentschrift und den beigefügten Ansprüchen so bezeichnet, sind Gruppen, die bei der Abspaltung der Schutzgruppe keinen Einfluss auf andere Teile der Verbindungen haben und die unter milden sauren Bedingungen leicht abgespaltet werden, zum Beispiel (1) eine heterocyclische Gruppe wie Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydro thiopyran-2-yl, (2) eine Aethergruppe wie 1-Aethoxyflthyl, 1-Methoxy-l-methyläthyl, 1-Methoxycyclohexyl oder 1-Methoxy-l-phenyläthyl oder (3) eine dreifach substituierte Silylgruppe wie Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tributylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl oder Triphenylsilyl. Die Hydroxy-schutzgruppe ist vorzugsweise Tetrahydropyran-2-yl.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIA lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

030024/0723

-■» 51

Zg-COOR

2947Γ20

VII

(worin Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R " für eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe stehen und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben) unter basischen Bedingungen reagieren lässt. Die Reaktion unter basischen Bedingungen kann in einer Inertgasatmosphäre, z.B;
Stickstoff oder Argon, mit einem Alkali- z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd oder -carbonat oder -alkoholat mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur Von 0° bis 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Reaktion muss vorsichtig durchgeführt werden, da eine Reaktion für längere Zeit bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur eine Nebenreaktion verursacht, die zur Bildung von Disulfiden der allgemeinen Formel VIII führt, wie weiter unten beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin

R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können aus

03002A/0723

entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

1 ο

worin R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy-echitzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

R19-C-S	R6	Zg-COOR17
	A
du		/ R3-R4
	Y	\ 2
	ÖR20

VIIA

(worin der Ring F eine Gruppierung der Formel

oder

A₈ A_g

oder eine Gruppierung der Formel A-, A,, oder A^ dar-

stellt, R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy-schutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIA in solche der allgemeinen Formel VA angegebene Weise hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIA sind ferner aus einem Disulfid der allgemeinen Formel:

030024/0723

29A7576

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines Disulfids in ein Thiol herstellbar, beispielsweise nach der in Anal. Chem. 37(1), 164 (1965) beschriebenen Methode. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

18
worin R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy-schutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, auf die zuvor for die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Ebrmel VIA in solche der allgemeinen Formel VA angegebene Weise erhalten.

Disulfide der allgemeinen Formel VIII, worin

18
R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare

03002A/0723

2 9 A 7 b

Hydroxy-schutzgruppe steht und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel VIA angegebene Weise in einer Sauerstoff- oder Luftatmosphäre herstellen. Die Reaktion erfolgt unter Umwandlung der Gruppe -S-C-R^ (worin Q und R die oben angegebene Bedeutung haben) in die Mercaptogruppe und nachfolgender Oxydation mit Sauerstoff oder Luft zu den Disulfiden. Die Reaktion kann auch in einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur oberhalb ■ Raumtemperatur durchgeführt werden, was eine lange Reaktionszeit erfordert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

IX

(worin R für eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-

030024/0723

gruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd und 1,2-Dimethoxyöthan, bei einer Temperatur von 0° bis 50⁰C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹⁹-C-S-Na

[worin R und Q die oben angegebene Bedeutung haben] umsetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel X sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

-COOR

XI

17

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triethylamin, bei einer Temperatur von -30° bis 50⁰C mit einem Alkylsulfonylhalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid oder Aethansulfonyl-

030024/0723

chlorid, oder einem Arylsulfonylhalogenid, z.B.
p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI können

22
nach der unten in Tafel A, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl- oder Formylgruppe steht und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge hergestellt werden.

TAFEL A

O R⁶

Z-COOR

¹⁷

Z₈-COOR

(XII)

(XIV)

. OR

Z₈-COOR

17

(XIII)

(XI)

03002A/0723

2 9 A 7^E; 2

Mit Bezug auf Tafel A kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XIII durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester bei Raumtemperatur mit einer Säure der allgemeinen Formel:

R²²COOH XV

(worin R die oben angegebene Bedeutung hat) herstellen und diese dann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel VIA angegebene Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XI überführen.

Ferner kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Oxogruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-E-verbindung in eine Hydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel XI überführen, beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Methanol. Das Produkt ist ein Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI und solchen der allgemeinen Formel XII, und das Gemisch wird auf übliche Weise, zum Beispiel durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel, in die einzelnen Isomeren getrennt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIB lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

030Q 2.4/0723

--36--

29Α7Γ, ^

Z_fl-COOR ο

¹⁷

-COOR

XVI

XVII

(worin die Doppelbindung zwischen C^ und Cc- eis ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII oder XIV in solche der allgemeinen Formel VIA angegebene Weise herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIC sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

-C-S-CH, Il ■ ^

Q :

Z₈-COOR

17

VIIB

OR^{20 X} R²

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA in solche der allgemeinen Formel VIA angegebene Weise herstellbar.

030024/0723

Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB kann man nach der unten in Tafel B, worin R ^J für eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellen.

TAFEL B

Zg-COOR

(XVIII)

Zg-COOR

(XIX)

(XX)

(VIIB)

030024/0723

2947 Γ ~

Mit Bezug auf Tafel B kann die Umwandlung [a] nach der in J. Amer. Chem. Soc., 9^5, 6462 (1973) beschrie benen Methode erfolgen. Die Umwandlung [b] kann durch Hydroborierung [vgl. "Organic Reactions", Band 13, Kapitel 1 (1963), John Wiley & Sons, Inc. (USA)] und nachfolgende Oxydation durchgeführt werden. Das Hydroborierungsreagenz ist vorzugsweise eine sperrige Organoborverbindung wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN). Die Oxydation erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, z.B.· Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Die Umwandlung [c] kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI in solche der allgemeinen Formel IX angegebene Weise erfolgen, und die Umwandlung [d] kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX in solche der allgemeinen Formel VIIA angegebene Weise durchführen.

Thio-PGI-,-analoge der allgemeinen Formel V,

worin r 1 ist, R für eine Gruppierung der Formel

8 8

-COOR steht, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ■ und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. SuIfoxyde der allgemeinen Formel:

030024/0723

'ti 2947E7.6

VD

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), bzw. Thio-PGI-,-analoge der allgemeinen Formel V, worin r 2 ist, R für eine Gruppierung der Formel -COOR steht, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen darstellt, und die Übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Sulfone der allgemeinen Formel:

... Z-COOR¹⁷ ,S /

VE

OH

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) werden durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

030024/07 23

29Λ75 -6

Z-COOR

VF

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Geeignete Oxydationsmethoden zur Umwandlung von Sulfiden in Sulfoxyde oder Sulfone sind wohlbekannt. Beispielsweise kann die Oxydation mit einem zweckmässigen Oxydationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, Natriumperjodat, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesfiure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Wasser, Methanol, Aethanol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, vorteilhafterweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat bei einer Temperatur von -78° bis 150⁰C, vorzugsweise bei oder unterhalb 45°C, erfolgen.

Thio-PGI-j-analoge der allgemeinen Formel V, worin Z für eine Gruppe Zr und R für eine Gruppierung

O Q

der Formel -COOR stehen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

030024/0723

29A7

(worin die Doppelbindung zwischen C und C, trans ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), stellt man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR¹⁷

XXI

OR²⁰ V

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIA in solche der allgemeinen Formel VA- angegebene Weise her.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:

η7 ?3

COOR¹⁷

OR²⁰ R²

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXII kann man durch Umsetzung mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:

R²⁴

\ XXIV

^NLi

R²⁵

(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), z.B. Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid (HMPA), Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0° bis -78°C, in Verbindungen der allgemeinen Formel;

o :i o ü 2 a / ti ν ι :j

9A^ "5

(ο) ς	r	V	COOR17	3-R4
«.Β		I Li
χ	KR5	R	(
"S

^C

17 (bzw. COOLl, wenn R für ein Wasserstoffatom steht)

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) tiberführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII lassen sich durch Umsetzung mit einem (gegebenenfalls substituierten) Phenylselenobromid bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel:

_r27__r26__r26__r27

(die beiden Symbole R und R sind jeweils gleich und haben die unten angegebene Bedeutung) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von Raumtempera tur bis -78°C und nachfolgende Hydrolyse, z.B. mit wässrigem Ammoniumchlorid, in Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR¹⁷

XXV

O 3 O O 2 4 / O 7 2 3

29Α7Τ76

(worin R für ein Schwefel- bzw. Selenatom und R ⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Chloratome oder Trifluormethyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen einfach oder zweifach substituierte Phenylgruppe stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) umwandeln.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R für ein Selenatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können auf die zuvor für die Umwandlung von Sulfiden der allgemeinen Formel VF in Sulfoxyde der allgemeinen Formel VD bzw. Sulfone der allgemeinen Formel VE angegebene Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI überführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R für ein Schwefelatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Sulfiden der allgemeinen Formel VF in Sulfoxyde der allgemeinen Formel VD bzw. Sulfone der allgemeinen Formel VE angegebene Weise in Sulfoxyde der allgemeinen Formel:

(O)

:AA/^coor'

XXVII

U 2947^:;:s

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) überführen.

Sulfoxyde der allgemeinen Formel XXVII können durch Reaktion in Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff, zweckmässig in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Trimethylphosphit, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI umgewandelt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, worin r 1 oder 2 ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können gewünschtenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin r null oder 1 ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXV in solche der allgemeinen Formel XXI angegebene Weise hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXII lassen sich nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

.17

VH

030024/07 23

29/,'- -6

[worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] herstellen. Methoden für die Umwandlung sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry [Schutzgruppen in der organischen Chemie]", Kapitel 3 (1973), Plenum Press, beschrieben, insbesondere a.a.O.^S. 104-106^, für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydropyran-2-y]oxygruppe, welche als-OR vorzuziehen 1st. Ist R beispielsweise eine heterocyclische Gruppe bzw. eine Aethergruppe, so kann die Umwandlung unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2, 3-Dihydrofuran, oder 2,3-Dihydrothiopyran bzw. Aethylvinyläther, 2-Methoxypropen, 1-Methoxycyclohexen oder a-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat oder Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis -30 C, vorzugsweise

20

bei Raumtemperatur erfolgen, oder, falls R eine trisubstituierte Silylgruppe ist, kann man die Reaktion unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder

-30⁰C durchführen.

Aceton, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis rchführen.

Thio-PGI-,-analoge der allgemeinen Formel V, "uppierung der Fc 030024/0723

worin R für eine Gruppierung der Formel -CH₉OR steht

2 9 4 7 ^; "G

und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel: (°)_{r 17}

S_x . Z-COOR

VK

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Reduktion hergestellt, um die

17

Carboxyl- oder Estergruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe -CHpOH zu überführen, gewünschtenfalls mit nachfolgender selektiver Acylierung der Hydroxymethylgruppe. Geeignete Reduktionsmethoden zur Umwandlung einer Carboxyl- oder Estergruppe in eine Hydroxymethylgruppe sind wohlbekannt. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxy-

030024/0723.

2947 Γ

äthan, Diglyme, Hexan, Pentan, Benzol, Toluol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis -78 C erfolgen.

Die selektive Acylierung der Hydroxymethylgruppe kann man durch Verwendung eines entsprechenden Acylhalogenids oder Säureanhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Pyridin, in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise unterhalb 0⁰C, bewirken.

Verbindungen der allgemeinen Formel VJ lassen sich auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel VK durch folgende Reaktionen herstellen:

(1) Schutz der Hydroxylgruppe(η),

IV

(2) Reduktion der Carboxyl- oder Estergruppe COOR ,

(3) gewünschtenfalls Acylierung der so gebildeten Hydroxymethylgruppe und

(4) Abspaltung der Hydroxy-schutzgruppe(n).

Die Reaktionen können jeweils auf die zuvor beschriebene Weise ausgeführt werden.

Thio-PGI-, -analoge der allgemeinen Formel V, worin

1 R⁹

R für eine Gruppierung der Formel -C0Nr~~ ,_n steht und

^R^±u die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,

d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

030024/0723

VL

OH

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), stellt man durch Amidierung eines aktivierten Derivats einer Säure der allgemeinen Formel:

[worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

„9

R¹⁰

worin M für ein Alkalimetall steht und R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, her.

Die Reaktion rrfolgi jn einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylonchlorid, Diäthylflther, Tetrahydro-

ü 3 Ü O 2 A / O 7 2 3

furan, L,2-DLmothoxyrtthan, Benzol, Tol.uoL, Dioxan, Acetonitril·, ti, FI-I)ime thylf ormainLil, IiFIE¹A oder einem Gemisch aus zwei odor mehreren davon, tu: L Flaum tempera tür gewünsch ten falls unter Erhitzen oder KühLen.

Geeignete aktivierte Derivate von Säuren der allgemeinen Formel· VM sind be Lr; ρ ie Lsw .? ise Säurehalogenide, z.B. Säurechloride oder Säurebromide, Säureanhydride, gemischte Siiureanhydride mit einem Alkylcarbonat oder einem anorganischen Ha Logen id, z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, oder einem organischen Halogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, oder aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenyl.es ter. Vor te Lliiaf terweise wird die Reaktion mit TriüthylamLn und Chlorameisensäureisobutylester in N,N-Dimethyiformamid bei O⁰C unter nachfolgender Umsetzung mit einem Natriumderivat der allgemeinen Formel XXVIII in Gegenwart von fIME'A bei Raumtemperatur durchgeführt. Die aktivierten Derivate von Säuren und die Verbindungen der aLLgemeinen Formel XXVIII sind leicht nach an sich bekannten Methoden herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel VL lassen sich auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel VTl durch folgende Reaktionen hers ce Lien:

(1) Schutz der HydroxyLgruppo(η),

(2) Amidierung und

(3) Abspaltung der· Hydroxy-schutzgruppe (n).

Die Reaktionen krtnnen jeweils auf die zuvor beschrieben Weise ausgeführt worden.

U3 0 0 2 4/072 3 ORIGINAL INSPECTED

Thio-PGI-,-analoge der allgemeinen Formel V,

1 P

worin R für eine Gruppierung der Formel -COOR steht, in der Fl von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, werden durch Veresterung von Säuren der allgemeinen Formel VM nach an sich bekannten Methoden hergestellt, zum Beispiel, wenn R eine Alkylgruppe ist, durch Umsetzung mit (1) einem Diazoalkan, (2) einem Alkylhalogenid oder (3) einem N,N-Diraethylformamiddialkylacetal oder, wenn R eine Alkylgruppe oder irgendeine sonstige veresternde Gruppe im Rahmen der Definition von R ist, (4) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise), (5) unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 364 125 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise), (6) unter Verwendung eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 362 965 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise), (7) unter Verwendung von Chiorameisensäureisobutylester (nach der Ln der britischen Patentschrift Nr. 1 492 439 beschriebenen Arbeitsweise) oder (8) unter Verwendung von Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin [nach der in "Tetrahedron Letters", 3409 (1976) beschriebenen Arbeitsweise],

Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entspre-

030024/0 7 23 ORIGINAL INSPECTED

--52 -

^ 2 9 4 7 ^Γ"υ

chende Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Essigester, Hethylenchlorid, Aceton, Methanol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis -1O°C, vorzugsweise bei O C umsetzt. Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Sfliiro mit einem geeigneten Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalicarbonats, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat [vgl. J. Org. Chem. y±, 3717 (1969)], (ii) in Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats, z.B. Kalium- oder Natriumbicarbonat [vgl. Advan. Org. Chem. 5, 37 (1963)1 oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Calciumoxyd [vgl. Synthesis, 262 (1972)] bei einer Temperatur von 0° bis Raumtemperatur. Bei der Herstellung von Estern unter Verwendung eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals wird die entsprechende Säure mit einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal, z.B. N,N-Dime1hylformamid-dimethylacetal, in wasserfreiem Benzol umgesetzt [vgl. HeIv. Chem. Acta 48, 1746 (1965)]. Die Herstellung von Estern unter Verwendung von Di cyclohexyl carlOdi imid wird so ausgefulirt, dass man die entsprechende Sämx mit einem geeigneten Alkohol R OH, worin η von einem V.'rat■: ( rrtoi fatom vorschieden ict, in einem inerten organischer Ι.'¹. uH/;;:;mi"t tel wie einem hai ogenieisten Kolilenwassiircti'i'f, r .Ii. djlu' !■ rm oder Hei hylench] orid, in Gegaiwart einer

U 3 1! (J 2 U I 0 7 7 3

29475^6

Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur umsetzt. Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Pivaloyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids oder von Chlorameisensäureisobutylester erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid, z.B. Pivaloylchlorid, Arylsulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, Alkylsulfonylhalcgenid, z.B. Methansulfonylchlorid oder Aethansulfonylchlorid, oder Chlorameisensäureisobutylester gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines halogeniert«! Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder eines Aethers, z.B. Diäthylather oder Tetrahydrofuran, zur Bildung eines gemischten Anhydrids der Säure, welches man bei einer Temperatur von O⁰C bis Raumtemperatur

Q Q

mit einem Alkohol R OH, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, versetzt, um den gewünschten Ester zu erhalten. Die Herstellung von Estern unter Ver-Wendung von Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin wird •durchgeführt, indem man die entsprechende Säure mit

Q Q

einem geeigneten Alkohol R OH, worin R von einem Wasserstoff atom verschieden ist,, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80⁰C umsetzt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII, XIV,

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XVI oder XVII sind auf dem Gebiet der Prostaglandinsynthese wohlbekannt, oder sie sind aus bekannten Verbindungen leicht herstellbar.

Zum Beispiel lässt sich eine Methode zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel
XII oder XIV, worin der Ring F die Gruppierung der
Formel Ao ist, unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen durch die unten in Tafel C, worin Ac für eine Acetylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, wiedergegebene Reaktionsfolge veranschaulichen.

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TAFEL C

Zg-COOR

OCOC₆H_{5 R}6

[i]

(XXXI)

Zq-COOR ο

-COOR

17 !

₉H R

(XXXII)

Z₈-COOR

(XIVA)

(XIIA)

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Die verschiedenen oben in Tafel C abgebildeten Reaktionen lassen sich nach an sich bekannten Methoden durchführen. Die Umwandlung [e] kann beispielsweise mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei 35⁰C erfolgen, und die Umwandlung [f] kann man mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol bei -20° bis -30⁰C, gewünschtenfalls mit nachfolgender Trennung der gebildeten 9a- und 9ß-Hydroxyisomeren durchführen. Das 9ß-Hydroxyisomer lässt sich auf die unten für die Umwandlungen [g] und [h] angegebene Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin der Ring F eine Gruppierung der Formel Ap ist, tiberführen. Die Umwandlung [g] kann mit Benzoylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur und durch nachfolgende Entacetylierung mit Kaliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur von O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung [h] kann auf die zuvor zum Schutz einer Hydroxylgruppe angegebene Weise mit nachfolgender Umsetzung mit Kaliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur stattfinden. Die Umwandlung [i] lässt sich durch Oxydation, beispielsweise unter Verwendung von Colllns-Reagenz oder Jones ,, Reagenz, mit nachfolgender Entacetylierung und anschliessendem Schutz der 15-Hydroxylgruppe bewirken.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XXIX sind entweder bekannt oder können durch Abspaltung der Hydroxy-schutzgruppen aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV auf die zuvor angegebene Weise

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hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVI oder XVII, worin der Ring F eine Gruppierung der Formel A₂ ist, lassen sich nach der in Tafel C abgebildeten Arbeitsweise darstellen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII bzw.

XVI, worin der Ring F eine Gruppierung der Formel A-, bzw. A^ ist, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach der in der japanischen Patentoffenlegung Nr. 54-24 865 beschriebenen Methode oder, falls der Ring F eine Gruppierung der Formel A, ist, nach der in J. Amer. Chem. Soc. 96, 6831 (1973) beschriebenen Methode bzw., falls der Ring F eine Gruppierung der Formel A^ ist, nach der in Tetrahedron Letters, 4730 (1973) beschriebenen Methode.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIV bzw.

XVII, worin der Ring F eine Gruppierung der Formel Ag ist, kann man nach der in Tetrahedron Letters, 1957 bzw. 2053 (1975) beschriebenen Methode mit nachfolgendem Schutz der Hydroxylgruppe(n) herstellen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII oder XIV, worin der Ring F eine Gruppierung der Formel Ag ist, lassen sich nach den in den nachfolgenden Patentschriften und der chemischen Literatur beschriebenen Methoden bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen:

(1) ist R ein Wasserstoffatom und die Gruppierung -R^-R eine Pentylgruppe, wie in J. Amer. Chem. Soc. 91«

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2947

5675 (1969) oder a.a.O. 92, 397 (1970) beschrieben;

(2) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

^5 4 oder Aethylgruppe und die Gruppierung -R-R eine Alkylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 49-124 048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 398 291, 1 450 691 und 1 483 240 und U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792 und 4 024 174 beschrieben;

(3) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Aethylgruppe, R eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe und R eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549, 50-148 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 141, 1 483 240, 1 484 210 und 1 545 213 und U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003,

4 024 174, 4 045 468 und 4 087 620 beschrieben;

(4) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Aethylgruppe, R eine Einfachbindung oder eine

4
Alkylengruppe und R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549 und 51-68 547, der britischen Patentschrift Nr. 1 483 240 und U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312 und 4 024 174 beschrieben;

(5) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

3 4

oder Aethylgruppe, R eine Alkylengruppe und R eine

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gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 51-59 841 und 52-25 745, der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747 und der U.S. Patentschrift Nr. 4 065 632 beschrieben;

(6) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl

's L

oder Aethylgruppe, R^ eine Alkylengruppe und R eine

Alkoxygruppe oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkoxygruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 49-54 349, 52-7 939 und 52-31 054 und den britischen Patentschriften Nr. 1 456 511, 1 511 261 und 1 515 896 beschrieben;

(7) ist R² ein Wasserstoffatom, R^ eine Einfachbindung und R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der unten abgebildeten allgemeinen Formel XXXIII, welche wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben

28 nach der unten in Tafel D, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar sind.

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--etr-

TAFEL D

OR

(XXXIV)

OOR

17

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII auf die zuvor für den Schutz von Hydroxylgruppen erwähnte Weise' herstellen und durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, die mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV überführen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVI bzw. XVII können nach den in "Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research", Band 1, Seite 195 ff.» Raven Press, New York (1976), bzw. in der japanischen Patentoffenlegung Nr. 53-112 877 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII oder

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-ftf

2947C76

XIV, falls Zq eine Gruppierung der Formel ^z ₁₀» Z_n, oder Z,ρ ist, kann man nach den in der japanischen Patentschrift Nr. 77-3 209 und, falls R⁶ eine Methyl- oder Aethylgruppe ist, in der japanischen Patentoffenlegung Nr. 51-1 448 beschriebenen Methoden herstellen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII, worin

5 7a der Ring F eine Gruppierung der Formel Aq, R oder R eine Methyl- oder Aethylgruppe und Zq eine Gruppierung der Formel Zg mit m gleich 4 sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach der unten in Tafel E, worin R^^a oder R⁷^ für eine Methyl- oder Aethylgruppe und R ^y für eine Methyl- oder Aethylgruppe stehen, die Doppelbindung zwischen Cc und Cg eis ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellen.

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TAFEL E

(XXXVIII)

COOR

29

COOH

OR

(XXXVII)

OH

[n]

(XXXIX)

OOH

OR^-

(XL)

(XLI)

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Mit Bezug auf Tafel E kann die Umwandlung [j] durch wie unten beschriebene Verseifung und nachfolgende Veresterung, wie zuvor beschrieben, erfolgen. Die Umwandlung [k] kann nach den in J. Org. Chem. 3_1, 2355 (1966), a.a.O. 33_, 61 (1968) oder J. Amer. Chem. Soc. 87. I345 (1965) beschriebenen Methoden ausgeführt werden. Die Umwandlung [l] kann man mit Hilfe der Wittig-Reaktion unter Verwendung einer aus Dimsylnatrium und 4—Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid hergestellten Ylidlösung durchführen. Die Methodik für die Wittig-Reaktion ist in "Organic Reactions" 14, Kapitel 3 (1965), John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Vorzugsweise erfolgt die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen Lesungsmittel wie Dimethy1sulfoxyd, normalerweise bei einer Temperatur von 10° bis 6O⁰C. Die Umwandlung [m] kann mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C, vorzugsweise bei -60° bis -78°C, stattfinden. Die Umwandlung [n] kann mit Hilfe der Wittig-Reaktion unter Verwendung einer aus Dimsylnatrium und 5-Carboxy-pentyl-(2)-triphenylphosphoniumbromid oder 6-Carboxy-hexyl-(3)-triphenylphosphoniumbromid hergestellten Ylidlösung unter den gleichen Bedingungen wie für die Umwandlung [l] beschrieben vorgenommen werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII, worin der Ring F von einer Gruppierung der Formel Ag verschieden ist, oder Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVI

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sind nach der in Tafel E beschriebenen Arbeitsweise aus dem entsprechenden Lacton herstellbar.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII, XIV, XVI oder XVII können, wenn Y die Aethylen- oder trans-Vinylengruppe darstellt, nach den in den oben erwähnten Patentschriften oder Literaturstellen beschriebenen Methoden und» wenn Y die Aethinylengruppe darstellt, nach der in "The Synthesis of Prostaglandins", S. 379, John Wiley & Sons, Inc. (USA) oder "Prostaglandin Synthesis", S. 465, Academic Press, Inc. (USA) beschriebenen Methode sowie, wenn Y die cis-Vinylengruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Aethinylengruppe in eine cis-Vinylengruppe, zum Beispiel der in J. Araer. Chem. Soc. 78, 2518 (1956) beschriebenen Methode, hergestellt werden.

Säuren der Thio-PGL^-analogen der allgemeinen

1 Q

Formel V, worin R die Gruppierung der Formel -COOR darstellt, in der R für ein Wasserstoffatom steht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VM, können durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung der Formel -COOR darstellt, in der R von einem Wasserstoff atom verschieden ist, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. ' Verseifungsmethoden sind

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beispielsweise in "Compendium of Organic Synthetic Methods", Band 1 (1971), 2 (1974) oder 3 (1977), Abschnitt 23, John Wiley & Sons, Inc. (USA) beschrieben; zweckmflssig kann man die Verseifung unter Verwendung der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-, oder Erdalkali-, z.B. Calcium- oder Bariumhydroxyds oder -carbonats gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser-mischbaren Lösungsmittels wie eines Aethers, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von -10° bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Verwendung der wasserfreien Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyds oder -carbonats in einem wasserfreien Niederalkanol, z.B. absolutem Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von -10° bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführen.

Cyclodextrin-clathrate der Thio-prostaglandin-Ιη-analogen der allgemeinen Formel V lassen sich dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser oder einem wasser-mischbaren organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Triäthylamin auflöst und die Lösung mit dem Thio-prostaglandin-analog in einem wasser-mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen

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lind Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Lflslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel:Wasser variieren. Während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate darf die Temperatur vorzugsweise 70⁰C nicht übersteigen. α-, β- oder Ύ-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Thio-prostaglandin-I-j-analogen der allgemeinen Formel V zu erhöhen.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung der Formel -COOR darstellt, in der R für ein Wasserstoffatom steht, können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Salze überführt werden. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen (bzw. Anionen im Fall von weiter unten erwähnten Säureadditionssalzen) bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, sodass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel V nicht durch jenen Kationen (bzw. Anionen) zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder

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Kaliumsalze, Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Zur Bildung solcher Salze mit Carbonsfluren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit

2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze, wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Difithanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.

Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung der Formel

Q O

-COOR darstellt, in der R für ein Wasserstoff atom steht, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel V mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder,

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wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Enthalten die Thio-prostaglandin-1-.-analogen der allgemeinen Formel V eine Aminogruppe, so können die Verbindungen gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze, die vorzugsweise nichttoxisch laut der obigen Definition sind, überführt werden.

Säureadditionssalze lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit der entsprechenden Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure oder Bernsteinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Säureadditionssalze durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Gemisch aus zwei oder mehr Lösungsmitteln gereinigt werden.

Bevorzugte erfindungsgemässe Thio-PGI^-analoge sind wie folgt [wobei (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithioll,15-dihydroxyprost-13-ensäure zu ThIo-PGI₁ abgekürzt

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wird]: ThIo-PGI₁, 2-Methyl-thio-PGI-p 3-Methyl-thio-PGI₁, 4-Methyl-thio-PGI-p S-Methyl-thio-PGI-p 6-Methylthio-PGI-L, 7-Methyl-thio-PGI_lf lö-Methyl-thio-PGI-p 17-Methyl-thio-PGI-p le-Methyl-thio-PGI-p 19-Methylthlo-PGI_lf 20-Methyl-thio-PGI-L» 16,16-Dimethyl-thio-PGI-,^, 16,17-Dimethyl-thio-PGI]^, 16,19-Dime thy 1-WiIo-PGI₁, l6-Aethyl-thio-PGI_lt 17-Aethyl-thio-PGI-,^, l6-Propylthio-PGI_lt 17-Propyl-thio-PGI]^, 16,20-Dimethyl-thio-PG^, 17,20-Dimethyl-thio-PGI-L, 16,16,20-Trimethy 1-^iO-PGI₁, l6-Aethyl-20-methyl-thi0-PGI₁, 17-Aethyl-20-methyl-thio-PGI₁, 20-Aethyl-thio-PGI-L, 17,20-Diäthyl-thio-PGI-L, 20-Butyl-thio-PGI^^, 20-Hexyl-thio-PGI-L, 15-Cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PG^, lS-Cl-Propylcyclobutyl )-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-L, 15- (1-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thi0-PGI₁, 15-(l-Pentylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁, 15-(1-Hexylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorthio-PGI₁, 15-(2-Methylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorthio-PGI]^, 15- (2-Propylcyclobutyl )-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-L, 15- (3-Ae thylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorthio-PG^, 15- (3-Propylcyclobutyl) -16,17,18,19,20-pentanor-

thio-PGI₁, lS-Cyclopentyl-lo,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁, 16-Cyclopentyl-17,18,19, EO-te tranor-thio-PG^, lö-Cyclopentyl-ie,19,20-trinor-thio-PGI₁, 17-Cyclopentyl 18,19,20-trinor-thio-PG^, "17-Cyclopentyl-19,20-dinor-

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, ie-Cyclopentyl-19,20-dinor-thio-PGI₁, 15-(2-Pentylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁ , 15-(2,2-Dimethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-,, 15- (3-Aethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-j^, 15- (3-Propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁, 15-(3-Butylcyclopentyl )-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-|_, 15-(3-tert.-Butylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorthio-PGI-j, 15-(l-Methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-L, 15- (2-Methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁, 15-(2-Methyl-4-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorthio-PG^, 15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁ , 16-Cyclohexyl-17,18,19,20-te tranor-thio-PGI-L, 16-Cyclohexyl-lS,19,20-trinor-thio-PGI₁, 17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PG^, le-Cyclohexyl-ig,20-dinorthio-PGI-L, l6-Methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PGI₁, lT-Cyclohexyl-ig^O-dinor-thio-PGI-L, 16-Methyl-16-cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PGI₁, 19-Cyclohexyl-20-nor-thio-PGI-L, 15- (3-Ae thylcyclohexyl) -16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-,, 15-(3-Isopropylcyclohexyl)- ^,^,le.ig^O-pentanor-thio-PG^, 15-(4-Methylcyclohexyl)-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁, 15-(4-Aethylcyclohexyl) -16,17,18,19,20-pentanor-thio-PG^, 15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI₁ , 15-(4-tert.-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thi0-PGI₁, 15-(2,6-Dime thyIcyelohexyl)-

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16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-L, 15-(2,2-Dime thylcyclohexyl ) -16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-j^, 15-(2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI-L, 16- (1-Me thylcyclohexyl) -17,18,19,20-tetranor-thio-PGI-L, 15-Cycloheptyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGLp 16-Cycloheptyl-17,18,19,20-tetranorthio-PGI-L, lö-Cycloheptyl-ie, 19,20-trinor-thio-PGI-L, 17-Cycloheptyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, 15-Phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PG^, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI^ l6-Phenyl-18,19,20-trinor-thlo-PG^, 17-Phenyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-,^, 18-Phenyl-19,20-dinor-thlo-PGI-L, 19-Phenyl-20-nor-thio-PGI-_L, 20-Phenylthlo-PGI-,^, 16-Me thyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-thlo-PG^, 16,16—Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-_L, l6-Methyl-l6-phenyl-18,19,20-trinor-thio-PG^, 16-Phenylthio-PGI-j^, l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 17-Phenoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, 18-Phenoxy-19,20-dinor-thio-PGI-p 19-Phenoxy-20-nor-thio-PGI₁, 20-Phenoxythio-PGI-L, 16- (3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16- (4-Chlorphenoxy) -17,18,19,20-te tranor- thio-PGI-L, l6-(4-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI_lf 16-(3-TrIfluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16-(2-Methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16-(3-Me thylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16-(4-Methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16-(4-Aethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI₁, 16-(4-tert.-Butylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

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2 9 A 7 5

L, 16-(4-sek. -Butylphenoxy )-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI-j^, 16-Propoxy-17,18,19,20-tetranorthio-PGI-j^, 16-Isopropoxy-17,18,19,20-te tranor-thio-PGI-j^, 16-Butoxy-17,18,19,20-te tranor-thio-PGI-j^, 16-Pentyloxy-17,18,19,20-te tranor- -UrLo-PGI₁, 16-Hexyloxy-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI-j^, 16-Aethoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, le-Propoxy-lS.ig^O-trinor-thio-PGI-. , 16-Isopropoxy-18,19,20-trlnor-thio-PGI-,^, 16-Neopentyloxy-18,19,20-trinorthio-PG^, 16-Pentyloxy-18,19,20-trinor-thio-PGI^^, l6-Aethoxy-l6-me thy 1-18,19,20-trinor-thio-PGI-_L, l6-Propoxy-l6-methyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, 16-Isobutoxy-l6-methyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-, , 16-Methyll6-neopentyloxy-18,19,20-trii" r-thio-PGI-j^, 16-Butoxy-16-methyl-iejig^O-trinor-thio-PGI-j^, lS-Isopentyloxy-iemethyl-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, lö-Methyl-lö-pentyloxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-L, 17-Ae thoxy-18,19,20-trinorthio-PGI-L, 17-Propoxy-18,19,20-trinor-thio-PG]^, 17-Butoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-L, 17- (2- Ae thy lbu t oxy) 18,19,20-trinor-thio-PGI-L, 17-Pentyloxy-18,19,20-trinorthio-PGI-p lö-Aethoxy-ig^O-dinor-thio-PG^, 16-Propoxy-19,20-dinor-thio-PGI-L, 16- (2-Methylbutoxy) -19,20-dinorthio-PGI-L, l6-Pentyloxy-19,20-dinor-thio-PGI_lf 17-Methoxy-19,20-dinor-thio-PGI₁, 18-Me thoxy-19,20-dinor-thio-PGI-L, 18-Aethoxy-19,20-dinor-thio-PGI-jL, 18-Propoxy-19,20-dinorthio-PGI-L, 18-sek.-Butoxy-19,20-dinor-thio-PGI_lf 18-Isobutoxy-19,20-dinor-thio-PGI-L, 18-Butoxy-19,20-dinor-thio-PGI₁, l6-Methyl-17-methoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-L,

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16-Me thyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI₁, 16-Methyl-17-isobutoxy-18,19,20-trinor-thio-PGI₁, 16-Pentyloxy-20-nor-thi-o-PGI],, l6-Pentyloxy-17-methyl-19,20-dinor- -UiIo-PGI₁, lg-Methoxy^O-nor-thio-PGI-p 19-Aethoxy-20-nor-thio-PGI₁, 19-Propoxy-20-nor-thio-PGI-_L, 16-Methyl-18-methoxy-19,20-dinor-thio-PGI-^, 16-Methyl-lS-propoxy-19,20-dinor-thio-PGn^, 17-Methyl-18-methoxy-19,20-dinorthio-PGI-,^, 16,16 —Dirne thyl-17-äthoxy-ie,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-propoxy-18,19,20-trinorj^, 16,16—Dimethyl-17-isobutoxy-18,19,20-trinorthio-PGI_lf 20-Methoxy-thio-PGI-L, 20-Aethoxy-thio-PGI-p 16-Pentyloxy-thio-PGI-^, lo-Aethyl-ie-propoxy-ig, 20-dinor- ^iO-PGI₁, 16-Cyclobutoxy-17,18,19,20-tetranor-thio-PG^, 16-Cyclopentyloxy-17,18,19,20-te tranor-thio-PG^, 16-Cyclohexyloxy-17,18,19,20-te tranor-thio-PGI-^, 16-Cycloheptyloxy-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI]^, 17-Cyclopentyloxy-18,19,20-trinor-thio-PGI-j^, 17-Cyclohexyloxy-18,19,20-trinor--UaIo-PGI₁, die entsprechenden 15-Methyl- und 15-Aethylanalogen und entsprechenden (6R)-Isomeren und (6S)-Isomeren und die entsprechenden 13,14-Dihydro-, 13,lA-Didehydro-, 11-Desoxy, cis-13- und trans-2-Analogen sowie deren Ester, Amide, Alkohole, Cyclodextrin-clathrate, nicht-toxische Salze und nichttoxische Säureadditionssalze und deren 5,9-Epithio-analogen und die entsprechenden SuIfinyl- und Sulfonylanalogen. Besonders bevorzugte erfindungsgemasse ThIo-PGI₁-analoge sind die Ester: (13E)- (6RS,9<x,lla,15R)-6,9-

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H 29V7526

Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(l-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-I6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester, (13E)-

(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS₁9a,Ha, 15R)-

6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester,

(13E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-16-methylprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,15S)-

6,9-Epithio-15-hydroxyprost-13-ensäuremethylester,

(13E)-(5RS,9a,lla,15S)-5,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-

13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,Ha,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester,

(13E)-(6R,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-

13-ensäuremethylester, (13E)-(6S,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester,

(2E, 13E)- (6RS, 9a, Ha, 15S )-6,9-Epithio-ll, 15-dihydroxy-

prosta-2,13-diensäuremethylester, (2E,13E)-

(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfinyl-ll,15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethylester, (2E, 13E)- (6RS, 9a, Ha, 15S)-6,9-Sulfonyl-11,15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethyl-

ester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfinyl-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester, (13E)-

(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfonyl-11,15-dihydroxyprost-13-

ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-SuIfonyl-11,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure-

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ff

2947

methylester, (13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuredecylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,lS-dihydroxyprost-^-ensflure-A-äthylphenylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-4-benzoylaminophenylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-4-methylthiophenylester, (13E)-(6RS,9a,lla, 15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2,3-dihydroxypropylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensaure-2-äthylthioäthylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäurefurfurylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxyprost-13-ensäuretetrahydrofurfurylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-3-phthalidylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll, lS-dihydroxyprost-^-ensäure-^semicarbazonotolylester und (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithioll ,15-dihydroxyprost-13-ensäure-l,3-bisstearoyloxy-2-propylester; das Amid: (13E)-(6RS,9α,lla,15S)-N-Methansulf onyl-6,9-epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-en-l-amid, und die Säure: (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure, sowie deren Cyclodextrinclathrate, nicht-toxische Salze und nicht-toxische Sfiureadditionssalze,

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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Thio- · prostaglandin-I-j^-analogen. Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrum". Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; die Lösungsmittel in Klammern bezeichnen das verwendete Laufmittel. Falls nicht anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren in Deuterochloroformlösung (CDCl,) aufgenommen.

BEZUGSBEISPIEL 1

(5 Z. 15E)«-(9a. lla i 15R)-9-HVcLrOXV-Il. 15-bis-(tetrahydro·· pyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17118,19»20-tetranorprosta-5.13-diensäuremethvlester

Man rührt ein Gemisch aus 1,76 g (5Z, 11a,15R)-9-Acetoxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5» 13-diensäuremethylester (gemäss Bezugsbeispiel 21 der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747 hergestellt), 6 mg p-Toluolsulfonsäure, 0,27 ml 2,3-Dihydropyran und 10 ml Methylenchlorid 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das · Reaktionsgemisch stellt man mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 ein, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei ver-

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294752S

mindertem Druck ein, wobei man (5Z,13E)-(9a.lloc,15R)-9-Ac etoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»2O-tetranorprosta-5.13-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = lrl): Rf = 0,54.

Eine Lösung der so erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol rührt man eine Stunde bei 50° bis 55⁰C mit 516 mg Kaliumcarbonat. Man säuert mit Essigsäure auf pH 4 an, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat» engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3:1) als Eluiermittel, wobei man Ii58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,40; IR: ν = 1740 cm"¹;

NMR: δ = 7,13 (2H,d), 6,73(2H,d), 5,75-5,20(4H,m) und 3.58(3H,s).

BEZUGSBEISPIEL 2

(5Z.13E)-(9a.lla,15R)-9-Hvdroxv-11.15-bis-(tetrahvdro-Pvran-2-vloxv)-15-(1-butvlcve1obutvl)-16.17,18,19.20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Man gibt ätherische Diazomethanlösung zur Lösung von 740 mg (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(1-butylcyclobutyl)-16,17»18·

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/ItA

19,20-pentanorprosta-5.13-diensäure (gemäss Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr. 1 484 210 hergestellt) in 10 ml Diäthyläther, bis die Lösung schwach gelb gefärbt ist, und engt dann bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 500 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,54; NMR: δ = 5,70-5,20(4H,m), 4,60(2H,m), 3,6O(3H,s) und 0,90(3H,ro).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Säureverbindungen her.

(A) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester unter Verwendung von (5Z,13E)-(9a;,lla,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,16-dimethylprosta-5»13-diensäure (gemäss Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr. 1 398 291 hergestellt) als Ausgangsmaterial. DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,49·

(B) (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester unter Verwendung von (5Z,13E)-(9oc»lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyI-prosta-5,13-diensäure (gemäss Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr. 1 398 291 hergestellt) als Ausgangsmaterial. DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,39.

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29A75?6

(C) (52.13E)-(9a_>lla,15S,l6R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrakydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5»13-diensäuremethylester unter Verwendung von (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6R)-9-Ifydroxy-ll115-bis-(tetrahydropyr an-2-yloxy ) -16-methylprosta-5«13-diensäure (gemäss Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr, 1 398 291 hergestellt) als Ausgangsmaterial. DSC (Methylenchlorid/Essigester = 4:1): Rf =. 0,45·

BEZUGSBEISPIEL 3

(5Z, 15E)-(9B. 11a, 15R)-9-Formvloxy-ll, 15-bis-( tetrahydro-Pvran-2-vloxv) -15- (1-butvlc ve lobutyl) -16,17118,19.20-pentanorprosta-5113-diensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man eine Lösung von 0,273 ml Azodicarbonsäurediäthylester in 0,7 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C zu einem Gemisch aus 500 mg der gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten Hydroxyverbindung, 456 mg Triphenylphosphin, 80 mg Ameisensäure und 8 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch giesst man in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert dann mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (7:1) als Eluiermittel, wobei man 380 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,57;

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IR: ν= 1730, 1440, 1180, 1025 und 975 cm"¹;

NMR: δ = 7,85(lH,s), 5,70-5,20(4H,m), 4,95(lH,m),

4,60(2H,m), 3.60(3H,s) und 0,90(3H,m).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 1 oder 2 . erhaltenen Hydroxyverbindungen her.

(A) (5Z,13E)-(9ß,lla_>15R)-9-Formyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,l6-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt aus Bezugsbeispiel 2(A).. DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,69; IR: v₌ 3030, 2950, 2850, 1740, 1730, 1470, 1450, 1440, 1360, 1320, 1240, 1200, 1170, 1130, 1120, 1080, 1020 und 975 cm"¹;

NMR: δ = 7,95(lH,s), 5,75-5,20(4H,m), 5,20-4,73(lH,m), 4,73-4,40(2H,m), 4,40-3,00(9H,m) und l,20-0,80(9H,m).

(B) (5Z,13E)-(9ß,lla,15S,l6S)-9-Formyloxy-ll,15-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt aus Bezugsbeispiel 2(B).

DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,60;

IR: v= 2960, 2880, 1735, 1445, 1210, 1180, 1140, 1085,

1030 und 980 cm"¹;

NMR (CCl₄-Lösung): δ = 7,80(lH,s), 5,60-5,10(4H,m), 5,10-

4,70(lH,m), 4,70-4,40(2H,m), 3,55(3H,s) und l,10-0,70(6H,m)

(C) (5Z,13E)-(9ß,lla,15R)-9-Formyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetranorprosta-5»13-diensäuremethylester aus dem Produkt

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aus Bezugsbeispiel 1.

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,51;

IR: v= 1740 und 1732 cm"¹;

NMR: δ = 7,90(lH,s), 7,15(2H,d), 6,75(2H,d), 5,76-5.20(4H,m),

5.08(lH,m) und 3.60(3H,s).

CD) (5Z,13E)-(9ß,lla,15S,l6R)-9-Formyloxy-ll,15-Ms-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5 »13-diensäure-

methylester aus dem Produkt aus Bezugsbeispiel 2(C).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,35; IR: v= 2950, 2875, 1740, 1440, 1370, 1175· 1080, 1020 und 970 cm"*¹;

NMR (CCl₄-Lösung): δ = 7·80(ΐΗ, s breit), 6,10-4,33(7H,m),

3r56(3H,s), 4,33-2,9O(6H,m) und l,l-O,5O(6H,m).

(E) (4Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Formyloxy-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester aus (4Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-

2-yloxy )-prosta-r4,13-diensäuremethylester.

DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,51;

IR: ν = 2930, 2860, 1742, 1728, 1170, 1035 und 1020 cm""¹;

NMR (CC1₄-Lösung): δ = 7,82(lH,s), 5,60-5,12(4H,m),

5.12-4.75(IH,m), 4,60(2H,m), 4,58(3H,s), 4,20-3,20(6H,m)

und 2,27(4H,s).

Der als Ausgangsmaterial verwendete (4Z,13E)-(9a»lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester wird wie folgt hergestellt.

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 5,8 ml

030024/0723

einer 25 %igen (Gew./Vol.) Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol bei -78⁰C zur Lösung von 31049 g (E)-2-Oxa-7-syn-[3S-(tetrahydropyran-2-yloxy)~oc t-l-eny1]-8-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-c is-bicycIo[4.3·O jnonan-3-on in 80 ml Toluol und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Methanol abgeschreckt und filtriert, und das Filtrat wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3»O6g (E)-2-Oxa-7-syn-[3S-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enyl]-8-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[4.3«0]nonan-3-ol mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,50.

In einer Stickstoffatmosphäre rührt man eine Suspension von 1,54 g Natriumhydrid (Gehalt 63 %) in 20 ml Dimethylsulfoxyd 1,5 Stunden bei 60° bis 65°C. Die so erhaltene Lösung tropft man bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 8,7 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxyd und gibt die Lösung von 3»06 g der wie oben beschrieben hergestellten [4.3«0]Nonan-3-ol-verbindung in 20 ml DimethylsuIfoxyd dazu. Nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur und danach 45 Minuten bei 5O⁰C giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml 2 g Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser, wäscht mit Essigester/Diäthyläther (l:l), säuert mit Oxalsäure- auf pH 2-3 an, extrahiert mit Diäthyläther/Pentan

030024/0723

(1:1)« wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter

wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat

und engt bei vermindertem Druck ein» Zum Rückstand gibt man 4,2 ml Methyljodid, 2,8 g Kaliumcarbonat und 50 ml Aceton und erhitzt das Gemisch eine Stunde zum Rückfluss. Dann giesst man in gesättigte wässrige

Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht

den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung,

trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester

(1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,799 g (4Z.13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester= 2:1): Rf = 0,34;

IR: ν = 3470, 2930, 2820, 1742, 1132 und 1020 cm"¹;

NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,3O(4H,m), 4,60(2H,m), 3.60(3H,s),

4,20-3,l6(7H,m) und 2,27(4H,m).

BEZUGSBEISPIEL 4

(5Z.13E)-(96,lla.l5R)-9-Hvdroxv-ll,15-bis-(terahvdroT>vran-2-vloxv) -15- (1-butvlcvc lobutvl) -16,17.18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch aus 380 mg der gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellten Formy!verbindung, 6 ml Methanol und 98 mg Kaliumcarbonat eine Stunde bei Raumtemperatur. Dazu gibt man unter

030024/0723

29A7^rj26

Kühlung im Eisbad 0,2 ml Essigsäure und engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester» wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 350 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,15; IR: ν= 3450, 1740, 1440, 1020 und 975 cm"¹; NMR: δ = 5.70-5»2O(4H,ra), 4,60(2H,m), 3.60C3H,s) und 0,90(3H,m)_e

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Formy!verbindungen her.

(A) (5Z,13E)-(9ß,lla,15R)~9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,l6-dimethylprosta-5»13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 3(A).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,35;

NMR: δ = 5.55-5,15(4H,m), 4,90-4,50(2H,m), 4,50-3.15(1OH,m)

und l,O5-O,59(9H,m).

(B) (5Z,13E)-(9ß.lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5»13-diensäuremethyl- ester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 3(B).

DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,30;

030024/0723

IR: ν = 3450, 2950, 2870, 1745. 1450, 1440, 1360, 1200, 1140, 1080, 1025 und 980 cm"¹;

NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,60-5,10(4H,m), 4,70-4,40(2H,m), 3»55(3H,s) und l,10-0,70(6H,m).

(C) (5Z,13E)-(9ß,lla,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetranorprosta-5»13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 3(C).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,36;

IR: ν = 1740 cm"¹;

NMR: δ = 7,l4(2H,d), 6,74(2H,d), 5.75-5,20(4H,m) und 3,58(3H,s).

(D) (5Z,13E)-(9ß,lla,15S,l6R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethyleste.r aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 3(D).

DSC (Methylenchlorid/Essigester = 4:1): Rf = 0,45; IR: ν= 3450, 2930, 1740, 1435, 1200, 1025 und 970 cm"¹; NMR: δ = 6,00-4,85(4H,m), 4,85-4,30(2H,m), 3.58(3H,s), 4,30-3,00(7H,m) und l,O3-O,5O(6H,m).

(E) (4Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 3(E).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,22; IR: ν =» 3470, 2930, 2850, 1740, 1440 und 1020 cm"¹; NMR: δ = 5.70-5,15(4H,m), 4,60(2H,m), 3.60(3H,s), 4,25-3.20(7H,m) und 2,30(4H,s).

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—Θ6—

BEZUGSBEISPIEL 5

(5Z,15E)-(93,11α,15R)-9-Methansulfonyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(1-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 0,071 ml Methansulfonylchlorid bei -20⁰C zur Lösung von 350 mg der gemass Bezugsbeispiel 4 hergestellten Hydroxyverbindung und 0,127 ml Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Man versetzt mit 5 ml Wasser, extrahiert das Gemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit In-Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 390 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,25; IR: v₌ 1740, 1440, 1365, 1180, 1030 und 975 cm"¹; NMR: δ = 5,70-5,20(4H,m), 4,90-4,45(3H,m), 3»60(3H,s), 2,95(3H,s) und O,9O(3H,m).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden, wie in Bezugsbeispiel 4 oder weiter unten beschrieben erhaltenen Hydroxyverbindungen her.

(A) (5Z, 13E)-(9ß·Ha, 15R)-9-Methansulfonyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprosta-5,13-

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diensäuremethylester aus dem Prodiakt von Bezugsbeispiel

4(A).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,39;

IR: v= 3030, 2950, 2850, 1740, 1470, 1450, 1370, 1350,

1210, 1190, 1140, 1090, 1040, 1010 und 980 cm"¹;

NMR: δ = 5,75-5,10(4H,m), 5,35-5,OO(3H,m), 5,35-3.20(9H,m),

2,98(3H,s) und l,10-0,80(9H,m).

(B) (5Z, 13E)-(9ß,Ha, 15S, 16S )-9-Methansulfonyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -lö-methylprosta-S, 13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(B). DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,63;

IR: v= 2950, 2870, 1740, 1440, I36O, 1205, 1180, 1130, 1080, 1020 und 970 cm"¹;

NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,60-5,10(4H,m), 4,90-4,40(3H,m), 3.55(3H,s), 2,90(3H,s) und l,10-0,70(6H,m).

(C) (5Z,13E)-(9ß,lla,15R)-9-Methansulfonyloxy-ll,15-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetranorprosta-5»13-diensäuremethylester aus dem Produkt

von Bezugsbeispiel 4(C).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,42; IR: v= 1740 und 1370 cm"¹;

NMR: δ = 7.15(2H,d), 6,75(2H,d), 5,75-5,25(4H,m), 3»65(3H,s)

und 2,97(3H,s).

(D) (5Z,13E)-(9ß,lla,15S,l6R)-9-Methansulfonyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -lö-methylprosta-S, 13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(D). DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,22;

IR: v= 2950, 2880, 1740, 1440, 136Ο, 1020 und 970 cm"¹;

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NMR (CCl,-Lösung): δ = 5.90-4,90(4H₁m), 4,90-4,32(3H,m),

3»53(3H,s), 2,86(3H,s) und l,O5-O,5O(6H,m).

(E) (5Z,13E)-(9ß,15S)-9-Methansulfonyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester aus (5Z,13E)-(9ß.l5S)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

prosta-5»13-diensäuremethylester.

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,28; IR: v₌ 1740, 1440, 1360, 1180, 1020 und 980 cm"¹;

NMR: δ = 5.60-5,15(4H,m), 4,90-4,45(3H,m), 3,60(3H,s) und

2,95(3H,s).

Der als Ausgangsmaterial verwendete (5Z,13E)-(9ß,15S)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5»13-diensäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

Man rührt ein Gemisch aus 2,4 g PGE_?-Methylester» 30 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Pyridin 40 Stunden bei 35 C. Nach Einengen bei vermindertem Druck wird der Rückstand in Diäthyläther gelöst, mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,56 g (5Z,13E)-(15S)-9-Oxo-15-acetoxyprosta-5»10,13-triensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,55.

Zur Lösung von 2,55 g der so erhaltenen Triensäure in 51 ml Methanoi tropft man bei -20⁰C bis -25°C eine Lösung von 3,53 g Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 5,1 ml Wasser und 46 ml Methanol und rührt 15 Minuten

030024/0723

bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 3,53 ml Essigsäure abgeschreckt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (1:1) als Eluierniittel» wobei man 1»49 g (5Z,13E)-(9ßil5S)-9-Hydroxy-15-acetoxyprosta-5il3-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,44 (9oc-Isomer, Rf = 0,51).

Zur Lösung von 1,49 g der wie oben beschrieben hergestellten Verbindung und 0,8 ml Pyridin in 18 ml Methylenchlorid tropft man bei Raumtemperatur 0,88 ml Benzoylchlorid, rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur und versetzt mit 0,3 ml Aethanol. Nach 10 Minuten Rühren extrahiert man mit Essigester, wäscht den Extrakt mit ln-Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man (5Z,13E)-(9ß»15S)-9-Benzoyloxy-15-acetoxyprosta-5»13-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,57.

Man rührt ein Gemisch aus der so erhaltenen Ver-

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bindung, 25 ml Methanol und 552 mg Kaliumcarbonat 3 Stunden bei O⁰C und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 0,5 ml Essigsäure engt man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (7:2) als Eluiermittel, wobei man 1.23 g (5Z,13E)-(9ß,15S)-9-Benzoyloxy-15-hydroxyprosta-5,13-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,39·

Man rührt ein Gemisch aus 1,23 g der wie oben beschrieben hergestellten 15-Hydroxyverbindung, 0,4 ml 2,3-Dihydropyran, einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 15 ml Methylenchlorid 15 Minuten bei Raumtemperatur«. Das Reaktionsgemisch giesst man in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,45 g (52,13E)-(9ß,15S)-9-Benzoyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester =2:1): Rf = 0,52.

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Man rührt ein Gemisch aus 1,49 g der oben erhaltenen Benzoyloxyverbindung, 552 mg Kaliumcarbonat und 15 ml Methanol 5·5 Stunden bei 40° bis 45⁰C. Man säuert mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 an, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,12 g (5Z,13E)-(9ß,15S)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,22; IR: ν „ .3450, 1740, 1440, 1020 und 980 cm"¹; NMR: δ = 5,70-5,10(4H,m), 4,60(lH,m), 3,6O(3H,s) und 0,90(3H,m).

(F) (42,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Methansulfonyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -pros ta-4113-diensäurernethyI-ester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(E). DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,38; IR: v₌ 1740, 136Ο, 1173, 1033, 1020 und 970 cm"¹; NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,65-5,00(4H,m), 4,80-4,42(3H,m), 3,55(3H,s), 4,25-3,13(6H,m), 2,90(3H,s) und 2,26(4H,s).

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BEZUGSBEISPIEL 6

(5Ζ, 15Ε)-( 9cc, Hoc ,15R)-9—Acetyl thio—Il, 15-bis-( tetrahydro-Pvran-2-yloxv)-15-(l-butvlcvclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester

In einerStickstoffatmosphäre tropft man 0,335 ml Thioessig-S-säure unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 137 mg Natriumhydrid (Gehalt 63 %) in 3i5 ml Dimethylsulfoxyd und rührt weitere 40 Minuten. Die Lösung versetzt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 390 mg der gemäss Bezugsbeispiel 5 her-

gestellten Methansulfonyloxyverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 2 Stunden bei 40° bis 45°C. Man giesst in 30 ml Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6:1) als Eluiermittel, wobei man 290 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,50; IR: v= 1740, 1695, 1440, 1130, 1025 und 975 cm"¹; NMR: δ = 5.70-5.20(4H,m), 4,60(2H,m), 3.60(3H,s), 2,27(3H,s) und O,9O(3H,m).

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Methansul-

030024/0723

fonyloxyverbindungen her.

(A) (5Z.13E)-(9a,lla,15R)-9-Acetylthio-11.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprosta-5·13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(A). DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,68; NMR: δ = 5.65-5tlO(4H_fm), 4,70-4,34(2H,m), 4,25-3,00(l0H,m), 2,28(3H,s) und l,05-O.7l(9H,m).

(B) (5Z,13E)-(9a,lla,15S,16S)-9-Acetylthio-11,15-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5»13-diensäure-

methylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(B).

DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,64;

IR: ^v= 2950, 2870, 1745, 1695. 1440, 1360, 1205, 1130,

1080, 1030 und 975 cm"¹;

NMR (CCl₄-L»sung): δ = 5,60-5.10(4H,m), 4,70-4,40(2H,m),

3.55(3H.s), 2,25(3H,s) und 1,10-0,7O(6H,m).

(C) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Acetylthio-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(C).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,72;

IR: v₌ 1740 und I696 cm"¹;

NMR: δ = 7,10(2H,d), 6,72(2H,d), 5,72-5,2O(4H,m), 3.60(3H,s)

und 2,30(3H,s).

(D) (SZ.^Ej-iga.lla.lSS.ieRj-g-Acetylthio-ll.lS-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(D). DSC (Cyclohexan/Essigester =2:1): Rf = 0,51; IR: v= 2950, 2875, 1740, I69O, 1435, IO3O und 970 cm"¹;

030024/0723

NMR (CCl,-Lösung): δ = 6,00-4,82(4H,m), 4,82-4,27(2H,m), 4,27-3.OO(7H,m), 3.56(3H,s). 2.26(3H,s) und l,10-0,53(6H,m).

(E) (5Z,13E)-(9a,15S)-9-Acetylthio-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(E).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,58;

IR: ν= 1740, I69O, 1440, 136Ο, 1200, ΙΙ30, 1115, 1020 und

980 cm" ;

NMR: δ = 5,6O-5,15(4H,m), 4,60(lH,m), 3,6O(3H,s), 2,25(3H,s) und O,9O(3H,m).

(F) (4Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Acetylthio-lL_rL5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(F).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,54; IR: ν = 2930, 2550, 1740, I69O, 1125 und 1020 cm"¹; NMR (CCl^-Lösung): δ = 5.60-5,04(4H,m), 4,57(2H,m), 3.57(3H,s), 4.20-3,10(7H,m) und 2,27(3H.s).

BEZUGSBEISPIEL 7

9a.9a^t-Bi-[(5Z_>13E)-(lla_>15R)-ll,15-bis-<tetrahvdropvran-2-yloxy)-15-(1-butylcyclobutyl)-16,17,18,19120-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester]-disulfid

In einerStickstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch aus 29Ο mg der gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestellten Acetylthioverbindung, 4 ml Methanol und 70 mg Kaliumcarbonat 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und danach 1,5 Stunden bei 35 C. Das Reaktionsgemisch giesst man in 20 ml Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den

030024/0723

Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung» trocknet über Magnesiumsulfatι engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6:1) als Eluiermittel» wobei man 250 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,25; IR: ν _a 1740, 1440, 1030 und 975 cm"¹; NMR: δ = 5,70-5i20(8H,m), 4,60(4H»m), 3»6O(6H,s) und 0,90(6H,m).

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgende Verbindung aus der entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 6(B) erhaltenen Acetylthio-

verbindung her.

(A) 9a,9a'-Bi-[(5Z,13E)-(IIa,15S,16S)-Il,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5.13-diensäuremethyl-

ester]-disulfid.

DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,48;

NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,60-5,10(8H,m), 4,70-4,40(4H,m),

3.55(6H,s) und 1,10-0,70(l2H,m); MS: m/e = 480, 462, 378 und 360.

BEZUGSBEISPIEL 8

9a. 9a'-Bi-T(SZ, 13E)-(Ha, 15R)-Il, 15-dihvdroxy-15-(1-butylcvclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester]-disulfid

Man rührt ein Gemisch aus 250 mg der gemäss Be-

030024/0723

2947E-6

zugsbeispiel 7 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyver-"bindung, 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml ln-Salzsäure bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 40° bis 45 C <. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester als Eluiermittel, wobei man 70 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Essigester): Rf = 0,48;

NMR: δ = 5.35(8H,m), 3»90(4H,m), 3,60(6H,s), 3.35(2H,m) und 0,90(6H,m);
MS: m/e = 406, 404, 388, 386 und 375·

BEZUGSBEISPIEL 9

(5Z,13E)-(9a.lla,15R)-9-Mercapto-ll,15-dihydroxv-15-(l-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethy!ester

Man rührt ein Gemisch aus 57 mg der gemäss Bezugsbeispiel 8 hergestellten Disulfidverbindung, 1,3 ml 10 vol.-%igem wässrigen Methanol,35 μΐ Tributylphosphin und 3 Tropfen Aceton 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester

030024/0723

2947^r,/

Air

(1:2) als Eluiermittel, wobei man 44 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,44; IR: ν = 3400, 1740, 1440, 1250 und 980 cm"¹; NMR: δ = 5.45(2H,m), 5,25(2H,m) und 4,05-3.20(6H,m); MS: m/e = 406, 393. 388 und 295-

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgende Verbindung aus der gemäss Bezugsbeispiel 7(A) erhaltenen Verbindung her.

(A) (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6S)-9-Mercapto-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester.

DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,68; IR: v= 2950, 2870, 1745. 1450, 1440, 1360, 1270, 1205. 1135, 1080, 1025 und 975 cm"¹;

NMR (CCl^-Lösung): δ = 5.60-5,10(4H,m), 4,70-4,40(2H,m), 3.55(3H,s) und 1,10-0,7O(6H,m);
MS: m/e = 535, 464, 380 und 362.

BEZUGSBEISPIEL 10

(5Za3E)-(9a.lla,15R)-9-Acetvlthio-ll,15-dihvdroxv-l6,l6-dimethylprosta-5,13-diensäuremethvlester

, Man rührt ein Gemisch aus 1,507 g der gemäss Bezugsbeispiel 6(A) hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung, 30 ml 65 vol.-96iger Essigsäure und 6 ml !tetrahydrofuran 2 Stunden bei 40° bis 45°C. Das Reaktionsgemisch giesst man unter Kühlung im Eisbad in 150 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung, extra-

030024/0723

AU

hiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung! trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 785 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,52; NMR: δ = 5.70-5,00(4H,m), 4,20-3,00(8H,m), 2,28(3H,s) und l,Ol-O,6O(9H,m).

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Tetrahydropyran-2-yloxyverbindungen her.

(A) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Acetylthio-ll,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetr anorprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 6(C). DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,53;

IR: ν = 1740 und 1695 cm"¹;

NMR: δ = 7,13(2H,d), 6,75(2H,d), 5,67(2H,m), 5,40(2H,m),

3,62(3H,s) und 2,32(3H,s).

(B) (5Z₁13E)-(9a,11a,15S,l6R)-9-Acetylthio-ll,15-dihydroxyl6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 6(D).

DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,31; IR: v= 3400, 2950, 1740, 1690, 1430, 1120 und 970 cm"¹; NMR: δ = 6,O0-4,90(4H,m), 4,5O-3,5O(3H,m), 3,68(3H,s), 2,36(3H,s) und l,13-0,66(6H,m).

030024/0 7 23

2947S"!6

(C) (5Z,13E)-(9a,15S)-9-Acetylthio-15-hydroxyprosta-5.13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 6(E).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,40; IR: v= 3450, 1740, I690, 1430 und 970 cm"¹; NMR: 6=5.60-5,10(4H,m), 4,05(2H,m), 3,6O(3H,s), 2,25(3H,s) und 0,90(3H,m).

(D) (4Z,13E)-(9a.lla,15S)-9-Acetylthio-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 6(F).

DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,37; IR:ν = 3360, 2930, 2860, 1740, I690, 1437. 1360 und 1125 cm"¹;

NMR: δ = 5.56-5.O7(4H,m), 3.65(3H,s), 4,20-3.65(3H,m) und 2,30(7H,s).

BEZUGSBEISPIEL 11

Nach der im Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Acetylthioverbindungen her. - Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur im Verlauf von 20 bis 60 Minuten .

(A) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Mercapto-ll,15-dihydroxy-I6,l6-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 10.
DSC (Cyclohexan/Essigester= 1:2): Rf = 0,52; IR: ν = 3400, 3030, 2950, 2850, 1740, 1440, 1370, 1320, 1240, 120Or 1180, 1155, 1080, 1020 und 980 cm"¹;

030024/0723

«3

NMR: δ = 5,6O-5,O5(4H,m), 4,10-3.10(6H,m) und l,10-0,62(9H,m).

(B) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Mercapto-ll,15-dihydroxy-

16-(4-chlorphenoxy)-17·18,19120-tetranorprosta-5.13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel

10(A).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,53; IR:ν = 1740 cm"¹;

NMR: δ = 7,10(2H,d), 6,73(2H_fd). 5,65(2H_fm), 5,42(2H,m)

und 3i63(3H,s).

(C) (SZ.lSEi-Cga.lla.lSS.ieRj-g-Mercapto-ll.lS-dihydroxyl6-methylprosta-5»13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 10(B).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,30; IR: v= 3400, 2950, 1740, 1430 und 970 cm"¹;

NMR: δ = 5,85-4,90(4H,m), 3.60(3H,s) und l,O6-O,5O(6H,m).

(D) (5Z,13E)-(9a,15S)-9-Mercapto-15-hydroxyprosta-5.13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 10(C).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,45; IR:ν = 3450, 1740, 1440 und 970 cm"¹;

NMR: δ = 5,60-5,15(4H,m), 4,00(lH,m), 3.60(3H,s), 3,45(lH,m)

und O,9O(3H,m).

(E) (4Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Mercapto-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 10(D).

DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,37; IR:ν = 3370, 2930, 2860, 1740 und 1438 cm"¹;

030024/0723

-**·- 29A7G26

NMR: δ = 5,62-5,10(4H,m), 3,6l(3H,s) und 2,30(4H,m). (F) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Mercapto-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5»13-diensäuremethylester aus gemäss "Tetrahedron Letters", 559 (1978) hergestelltem (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Acetylthio-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5»13-diensäuremethylester. DSC Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,43; IR: ν= 1741, 1460, 1450, 1437, 1353, 1200, 1130, 1075, 1033, 1020 und 972 cm"¹.

BEISPIEL 1

(l3E)-.(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihvdroxv-15-(l-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester [bzw. 15-(l-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI^methylester 1

Man rührt ein Gemisch aus 43 mg der gemäss Bezugsbeispiel 9 hergestellten Mercaptoverbindung, 1 ml Methanol und 0,5 ml ln-Salzsäure eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 25 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester =-2:1): Rf = 0,44; IR:ν = 3400, 1740, 1440, 1100 und 980 cm"¹;

030024/0723

29A7-26

NMR: δ = 5,57(2H,m), 3,97(lH,m), 3,85-3,20(6H,m) und

0,9l(3H,m);

MS: m/e = 406, 398, 388, 362, 295, 263 und 252.

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Mercaptoverbindungen her.

(A) (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll_f15-dihydro:>^- I6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester [bzw. I6,l6-Dimethyl-thio-PGI-j-methylester] aus dem Produkt von Bezugsbeispiel ll(A).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,52;

IR: v= 3400, 2950, 2850, 1740, 1460, 1440, 1370, 1260,

1210, 1180, 1020 und 980 cm"¹; NMR: δ = 5t81-5_#29(2H,m), 4,20-3,3O(7H,m) und l,05-0,62(9H,m);

MS: m/e = 394, 381 und 350.

(B) (13E)-(6RS,9cc, 11a, 15S, 16S)-6,9-Epithio-ll, 15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester [bzw. l6S-Methylthio-PGI -methy!ester] aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 9(A).

DSC (Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0,41;

IR: ν=3450, 2930, 1740, 1715, 1440, 1380, 1170, 1080,

1010 und 975 cm"¹;

NMR: δ = 5,60-5,40(2H,m), 4,00-3,20(4H,m), 3,68(3H,s)

und 1,05-0,75(6H,m);

MS: m/e - 398, 380, 367 und 362.

(C) (13E)-(6RS,9a,11a,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-

030024/0723

-■a**- 2947G26

l6-(4-chlorphenoxy)-l7·18,19120-tetranorprost-13-ensäure-

methylester [bzw. l6-(4-Chlorphenoxy)-17»18,19,20-tetranorthio-PGI₁-methylester] aus dem Produkt von Bezugsbeispiel

ll(B).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,53;

IR:ν = 1740 cm"¹;

NMR: δ = 7.12(2H,d), 6,74(2H,d), 5,63(2H,m) und 3,58(3H,s).

(D) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester [bzw. l6R-Methyl-thio-PGI -methylester] aus dem Produkt von Bezugsbeispiel ll(C). DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,33;

IR: = 3450, 2940, 2875, 1740, 1710, 1170, 1010 und

970 cm"¹;

NMR: δ = 5.89-5,l4(2H,m), 4,47-3,15(8H,m) und l,O5-O,6O(6H,m);

MS: m/e = 380, 295, 277. 263, 252, 113, 85 und 43-

(E) (l3E)-(6RS,9a,15S)-6,9-Epithio-15-hydroxyprost-13-ensäuremethylester [bzw. ll-Desoxy-thio-PGI^-methylester]
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel ll(D).

DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,43;

IR: ν = 3450, 1740, 1440 und 970 cm"¹; _;

NMR: δ = 5,5l(2H,m), 4,04(lH,m), 3,78(lH,m), 3>66(3H,s),

3,40(lH,m) und 0,89(3H,m);

MS: m/e = 368, 350, 337, 317. 297, 290, 279, 265, 224, 211 und 189»

(F) (l3E)-(5RS,9a,lla,15S)-5.9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel ll(E).

030024/0723

2947E26

DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,41;

IR: v= 3370, 2920, 2850, 1740 und 1433 cm"¹;

NMR: δ = 5,5l(2H,m), 3.66(3H,s), 4,15-3il5(4H,m) und

2,32(3H,t).

(G) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester [bzw. Thio-PGI-^-methylester]

aus dem Produkt von Bezugsbeispiel ll(F).

DSC (Essigester): Rf = 0,46;

IR: v= 3380, 1740, 1440, 1260, 1200, 1176, 1020 und

975 cm"¹;

NMR: δ = 5,78-5.30(2H,m), 4,26-3,20(4H,m) und 3.66(3H,s).

BEISPIEL 2

(13E)- (6RS, 9a, Ha, 15S )-6,9-Epithio-ll, 15-dihvdroxyprost-13-ensäure [bzw. Thio-PGI ]

Man rührt ein Gemisch aus 45 mg gemäss Beispiel l(G) hergestelltem Thio-PGI,-methylester, 1 ml Methanol und 0,7 ml wässriger ln-Kalilauge 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch säuert man mit In-SaIzßäure auf pH 2 an, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über. Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (3:1) als Eluiermittel, wobei man 30 mg der Titelverbindung als weisse amorphe Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 72°-73°C;

030024/0 7*2 3

IR (KBr-Pressling): ν = 3350, 1950, 1850, 1700, 1450, 1390, 1350, 1330, 1260, 1210, 1180, 1080, 1000 und 980 cm"¹; MS: m/e = 352, 334 und 308.

BEISPIEL 3

(l3E)-(6R,9a.lla.l5S)-6,9-Epithio-ll,15-dihvdroxvT3rost-13-ensäuremethylester [bzw. 6R-ThJo-PGI-.-methylester] und (l3E)-(6S,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihvdroxyprost-l ester]

prost-13-ensäuremethylester [bzw. 6S-Thio-PGI- _L-methyl-

25 mg gemäss Beispiel l(G) hergestellten (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters werden durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter dreimaliger Entwicklung mit Essigester/Hexan (3:1) als Laufmittel getrennt, wobei man 7 mg 6R-Verbindung und 6 mg 6S-Verbindung erhält. Die Verbindungen weisen folgende physikalische Kennwerte auf.

(a) eR-Thio-PGLj-methylester:

DSC (Essigester/Hexan =3:1, dreimal entwickelt):

Rf = 0,48;

NMR: δ = 5,60-5,40(2H,m), 4,15-3,20(4H,m), 3,66(3H,s) und l,OO-l,7O(3H,m);

MS: m/e = 366, 353. 348, 332, 322, 315, 306, 295 und 252.

(b) es-Thio-PGI^methylester:

DSC (Essigester/Hexan =3:1· dreimal entwickelt):

Rf = 0,43;

NMR: δ = 5.80-5·30(2Η,ΐη), 4,04(lH,m), 3.85-3.20(3H,m),

030024/0723

3.67(3H,s) und 1,00-0,7O(3H,m);

MS: m/e = 366, 353. 348, 332, 322, 315, 306, 295 und 252.

BEZUGSBEISPIEL 12

(13E)- (6RS, 9α ι Ha. 15S) -6,9-Epithio-ll, 15-bis- (tetrahydropyran-2-vloxy)-prost-13-ensäuremethylester

Die Titelverbindung (552 mg) stellt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben durch Tetrahydropyran-2-ylierung aus gemäss Beispiel l(G) erhaltenem (13E)-(6RS, 9a, Ha, 15 S) -6,9-Epithio-ll, 15-dihydroxy-prost-13-ensäuremethylester (384 mg) her.
DSC (Essigester/Hexan = 3:7): Rf = 0,40.

BEZUGSBEISPIEL 13

(15E)-(2RS,6RS,9a,Ha,15S)-2-Phenvlseleno-6,9-epithio-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-vloxy)-prost-13-ensäuremethylester

In einer Argonatmosphäre gibt man 1 ml 1,5m-Butyllithiumlösung in Hexan bei -78⁰C zu einem Gemisch aus 0,28 ml Diisopropylamin und 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Man versetzt tropfenweise bei -78°c mit der Lösung von 500 mg der gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur, gibt eine Lösung von 468 mg Diphenyldiselenid in 3 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 20 Minuten bei -78⁰C. Das Reaktionsgemisch giesst man in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit O,5n-Salzsäure,

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gesättigter wässriger NatriumbicarbonatLösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel, wobei man 624 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,40 und 0,37; IR: v= 1735, 1580, 1452, 1435. 1378, 1358, 1345. 1326, 1268, 1245. 1200, 1185, 1135. 1078, 1035, 1021 und 975 cm"¹.

NMR (CCl^-Lösung): δ = 7,6O-7,OO(5H,m), 5,60-5,10(2H,m), 4,56(2H,m), 3.54(3H,s) und 1,10-0,7O(3H,m); MS: m/e = 606, 551. 522, 504 und 478.

BEZUGSBEISPIEL 14

(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-2,13-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 600 mg der gemäss Bezugsbeispiel 13 hergestellten Phenylselenoverbindung, 14 ml Tetrahydrofuran, 107 mg Natriumbicarbonat und 1 ml 30 vol.-96igem Wasserstoffperoxyd 5 15 Stunden bei 15° bis 60 C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylehchlorid/Essigester (19:l) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung sowie 415 mg eines Gemischs

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aus (2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfinyl-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-2,13-diensäuremethylester und (l3E)-(2RS,6RS,9a,lla,15S)-2-Phenylseleno-6,9-sulfinyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäureraethylester erhält. Die Verbindungen weisen folgende physikalische Kennwerte auf.

(a) Titelverbindung:

DSC (Methylenchlorid/Essigester = 9:1): Rf = 0,52; NMR: δ = 7,30-6,60(lH,m), 5,77(lH,d), 5.70-5,20(2H,m), 4,63(2H,m) und 3,65(3H,s).

(b) (2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfinyl-11,15-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-2,13-diensäuremethylester: DSC (Essigester): Rf = 0,20 und 0,28.

(c) (13E)-(2RS,6RS,9a,lla,15S)-2-Phenylseleno-6,9-sulfinyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester:

DSC (Essigester): Rf = 0,28.

BEISPIEL 4

(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihvdroxvprosta-2,13-diensäuremethylester

Die Titelverbindung (17 mg) stellt man nach der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben aus gemäss Bezugsbeispiel 14 erhaltenem (2E.13E)-fSRS, 9a, lla, 15 S) -6,9-Epithio-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pros ta-2,13-diensäuremethylester (40 mg) her. DSC (Essigester): Rf = 0,44;

IR (KBr-Pressling):ν = 3460, 1728, 1705, 1655, 1438, 1325. 1293. 1200, 1180, 1080, 1025 und 973 cm"¹;

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2947026

NMR: δ = 7il5-6,13(lH,m), 5,84(lH,d), 5.70-5,25(2H,m), 4,20-3,20(4H,m), 3.72(3H,s) und l,04-0,82(3H,m); MS: m/e = 382, 364, 351, 346, 330 und 320.

BEISPIEL 5

(2E,13E)-(6RS,9cc.lla.l5S)-6,9-Sulfinvl-11.15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethylester und (2E.13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Sulfonyl-11,15-dihvdroxyprosta-2113-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 371 mg des gemäss Bezugsbeispiel 14 hergestellten Gemischs, 5 ml Essigester, 100 mg Natriumbicarbonat und 0,1 ml 35 vol.-%igem Wasserstoff peroxyd 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 20 mg Natriumhydrosulfit und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 360 mg eines Gemischs aus (2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfinyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-2,13-diensäuremethylester und (2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sulfonyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-2,13-diensäuremethylester erhält. Die Sulfonylverbindung weist folgenden physikalischen Kennwert auf: DSC (Essigester): Rf = 0,66.

Man rührt ein Gemisch aus 360 mg des oben hergestellten Gemischs, 1 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 65 vol.-#iger Essigsäure 4 Stunden bei 45° bis 60°C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser,

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.-»θ·- 29Α752(

gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung· trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über SiIikagel unter Verwendung von Essigester als Eluiermitteli wobei man 108 mg der SuIfinyl-Titelverbindung und 63 mg der Sulfonyl-Titelverbindung erhält. Die Verbindungen weisen folgende physikalische Kennwerte auf:

(a) SuIfinylverbindung:

DSC (Methanol/Essigester = 1:19): Rf = 0,09; NMR: δ = 6,99(lH,m), 5,9l(lH,d), 5,74-5.35(2H,m), 4,43-3,55(4H,m), 3.67(3H,s) und 1,00-0,7O(3H,m);

MS: m/e = 390, 380, 367, 362, 331, 323, 313. 188 und 187.

(b) Sulfonylverbindung:

DSC (Methanol/Essigester = 1:19): Rf = 0,39; NMR: δ = 6,94(lH,m), 5,89(lH,d), 5,70-5,40(2H,m), 4,20-3,00(4H,m), 3,68(3H,s) und l,OO-O,7O(3H,m);

MS: m/e = 396, 378, 364, 346, 343, 330, 312, 298, 293 und

BEISPIEL 6

(l3E)-(9a,llcc,15S)-6,9-Sulfinvl-ll,15-dihvdroxvprost-13-ensäuremethylester und (l3E)-(9cc,lla,15S)-6,9-Sulfonvl-11,15-dihydr,oxyprost-13-ensäuremethvlester

In einer Argonatmosphäre tropft man eine Lösung von 270 mg m-Chlorperbenzoesäure (Gehalt 10%) in 6 ml Methylenchlorid bei -78⁰C zu einem Gemisch aus 300 mg gemäss Beispiel l(G) hergestelltem (l3E)-(9",lla,15S)-

030024/0 7 23

6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester, 131 mg NatriumMcarbonat und 3 ml Methylenchlorid und rührt 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man versetzt mit 98 mg Natriumhydrosulfit und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird über einen Natriumsulfatbausch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung einer 2 vol.-%igen Lösung von Methanol in Essigester als Eluiermitteli wobei man 90 mg der SuIfiny!verbindung und 165 mg der Sulfonylverbindung erhält. Die SuIfonylverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf: DSC (Methanol/Essigester = 1:19): Rf = 0,49; IR:ν = 3430, 1735, 1439» 1370, 1220, 1175, 1075 und 973 cm"¹;

NMR: δ = 5.80-5.25(2H,m), 4,20-3.20(4H,m), 3,68(3H,s) und 1,04-0,74(3H,m); MS: m/e = 398, 385, 380, 367 und 349·

Die so erhaltene SuIfiny!verbindung (25 mg) wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter dreimaliger Entwicklung mit einer 5 vol.-96igen Lösung von Methanol in Essigester als Laufmittel in ein weniger polares Isomer (13 mg) und ein höher polares Isomer (11 mg) getrennt. Die Isomeren weisen folgende physikalische Kennwerte auf:
(a) weniger polares Isomer:
DSC (Methanol/Essigester = 1:19): Rf = 0,13;

030024/0723

NMR: δ = 5.65-5,36(2H,m), 4,18-3,8l(2H,m), 3.80-3,10(2H,m)

und 3.67(3H,s).

(b) höher polares Isomer:

DSC (Methanol/Essigester = 1:19): Rf = 0,08;

NMR: δ = 5t71-5,28(2H,m), 4,20-3,20(4H,m) und 3.67(3H,s).

BEISPIEL 7

(l3E)-( 9a, litt, 15S, l6R)-6,9-Sulf onyl-11,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man eine Lösung von 53i8 mg m-Chlorperbenzoesäure (Gehalt 70%) in 1 ml Methylenchlorid bei -70⁰C zu einem Gemisch aus gemäss Beispiel l(D) hergestelltem (l3E)-(9cc,lla,15S,l6R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester, 2316 mg Natriumbicarbonat und 6 ml Methylenchlorid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrosulfit abgeschreckt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger. Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 44 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Essigester): Rf = 0,35;

IRi.v= 3450, 2975, 2945. 2875, 1735, 1310, 1270, 1120 und 975 cm"¹;
NMR: δ = 6,00-5,05(2H,m), 4,45-2,75(6H,m), 3.67(3H,s) und

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l,O5-O,6O(6H,m);

MS: m/e = 412, 394, 381, 346, 328 und 295.

BEISPIEL 8

(l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-N-Methansulfonyl-6,9-epithio-11,15-dihydroxyprost-13-en-l--amid

Man versetzt ein Gemisch aus 100 mg gemäss Beispiel 2 hergestellter (l3E)-(6RS,9cc,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure, 1,5 ml N₁N-Dimethylformamid und 37 μΐ Triäthylamin bei 0⁰C mit 35 μΐ Chlorameisensäureisobutylester und rührt 25 Minuten bei dieser Temperatur. Dazu gibt man bei Raumtemperatur ein Gemisch aus 128 mg Natrium-methansulfonylamid und 0,233 ml Hexamethylphosphoramid und rührt 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch säuert man mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 an, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über SiIikagel unter Verwendung einer 5 vol.-#igen Lösung von Methanol in Essigester als Eluiermittel, wobei man 75 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Essigester): Rf = 0,27;

IR: v- 3380, 3250, 3040, 2945, 2860, 1720, 1450, 1410, 1380, 1340, 1250, 1155. 1125, 1080, 1050 und 970 cm"¹; NMR (Aceton-d₆ + CDCI₃-LBsung): δ - 5,85-5,25(2H,m),

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2 9 A 7 Γ,

4,4l-2,98(7H,m), 3.24(3H,s) und 0,89(3H,s);

MS: m/e = 429. 411, 385, 321, 315, 295, 67, 55 und 43-

BEISPIEL 9

(l3E)-(6RS,9α,11α.15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihvdroxvprost-13-ensäuredecylester

Eine ätherische Lösung von Diazodecan tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur zur Lösung von 100 mg gemäss Beispiel 2 hergestellter (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure in 5 ml Methylenchlorid, bis das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung einer 2 vol.-%igen Lösung von Methanol in Essigester als Laufmittel nicht mehr nachweisbar ist. Das Reaktionsgemisch engt man bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 109 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Methanol/Essigester = 1:49): Rf = 0,61; IR: v= 3400, 2975, 2950, 2875, 1740, 1460, 1260, 1175, 1095, 1080 und 970 cm"¹;

NMR: δ = 5,80-5,25(2H,m), 4,05(2H,t), 4,34-3,20(6H,m) und 0,89(3H,t);
MS: m/e = 492, 474, 448, 378, 193 und 187.

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Ali

BEISPIEL 10

(l3E)-(6RS.9atllg.l5S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-15-ensäure-2-hydroxyäthylester

Man rührt ein Gemisch aus 70 mg gemäss Beispiel 2 hergestellter (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure, 3 ml Tetrahydrofuran und 34,5 μΐ Triäthylamin 5 Minuten bei Raumtemperatur und verrührt dann mit 27.7 μΐ Pivaloylchlorid. Man versetzt mit 70 μΐ Triäthylamin und 0,5 ml 2-Hydroxyäthanol und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (2:1) als Eluiermittel, wobei man 92 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Methanol/Essigester = 1:49): Rf = 0,35; IR: ν=3375, 2970, 2950, 2875, 1740, 1450, 1440, 1420, 1385, 1265, 1180, 1100 und 970 cm"¹; NMR: δ = 5,80-5,12(2H,m), 4,65-3,19(8H,m) und 0,88(3H,t);

MS: m/e = 396, 378. 353. 282, 236 und 99- . .,.',,, Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt

man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Alkoholen her:

(A) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-

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--«*- 2947326

prost-13-ensäure-4-äthylphenylester aus 4-Aethylphenol.

DSC (Essigester): Rf = 0,57;

IR: ν= 3375, 2970, 2940, 2860, 1750, 1510, 1460, 1200,

965 vind 750 cm"¹; NMR: δ = 7tl8(2H,d), 6,96(2H,d), 5,80-5,27(2H,m), 4,42-3,20(4H,m) und 0,88(3H,t);

MS: m/e = 456, 438, 353. 335, 317, 122, 107 und 43-

(B) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15^ihydroxyprost-13-ensäure-4-benzoylaminophenylester aus 4-Benzoylaminophenol.

DSC (Essigester): Rf = 0,54;

IR:μ = 3350, 2945, 2860, 1760, 1660, 1530, 1510, 1410,

1320, 1200 und 970 cm"¹; NMR (Aceton-dg + Dimethylsulfoxyd-dg-Lösung):

δ = 8,22-7,72(4H,m), 7,72-7,25(3H,m), 7,19(2H,d).

5,75-5,24(2H,m) und 0,88(3H,t);

MS: m/e = 547, 529, 503, 352, 335, 317, 213, 105 und 77.

(C) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,i5-dihydroxyprost-13-ensäure-4-methylthiophenylester aus 4-Methylthiophenol.

DSC (Essigester): Rf = 0,56;

IR: v= 3375, 2950, 1760, 1490, 1205, 1170, 1130, 1090,

970 und 760 cm"¹; NMR: δ = 7,27(2H,d), 7,00(2H,d), 5,80-5,25(2H.m), 4.45-3.25(4H,m), 2,47(3H,s) und 0,89(3H,t);

MS: m/e = 492, 474, 456, 353, 335, 317, l40, 125. 99

und 43·

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(D) (l5E)-(6RS_>9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2,3-dihydroxypropylester aus Glycerin. DSC (Essigester): Rf = 0,16;

IR: v= 3350, 2940, 2860, 1735, 1450, 1175, 1050, 965 und 750 cm"¹;

NMR (Aceton-d₆ + CDCl₃-LOsung): δ = 5.85-5,20(2H,m), 4,50-2,95(l3H,m) und 0,89(3H,t);

MS: m/e = 426, 408, 382, 353, 335, 312, 149, 99, 67, 55 und43.

(E) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-äthylthioäthylester aus 2-Aethylthioäthanol.

DSC (Essigester): Rf =0,50;

IR: v= 3400, 2945, 2860, 1740, 1450, 1380, 1265, 1170,

1085 und 970 cm"¹;

NMR: δ = 5.80-5,15(2H,m), 4,23(2H,t), 4,55-3.15(4H,m),

2,75(2H,t), 2,60(2H,q), 3.15-2,15(6H,m), l,27(3H,t) und 0,89(3H,t);

MS: m/e = 440, 422, 396, 352, 238, 149, 89, 61 und 43.

(F) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)~6,9-Epithio-ll,35-dihydroxyprost-13-ensäurefurfurylester aus Furfurylalkohol.

DSC (Essigester): Rf = 0,51;

IR: ν =3400, 2950, 2875, 1740, 1500, 1450, 1380, 1155, 970 und 760 cm"¹;

NMR: δ =7,53-7,34(lH,m), 6,55-6,20(2H,m), 5,80-5,27(2H,m),

5,07(2H, s breit), 4,42-3»19(4H,m) und 0,89(3H,t);

MS: m/e = 450, 432, 414, 379. 351, 333, 235, 99, 81, 71

und 43·

030024/0723

~»β·- 29A7G26 AM

(G) (1^E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuretetrahydrofurfurylester aus Tetrahydro-

furfurylalkohol.

DSC (Essigester): Rf = 0,40;

IR: v= 3400, 2975, 2950, 2875, 1740, 1460, 1250, 1180,

10851 1020, 970 und 745 cm"¹;

NMR: δ = 5,75-5,25(2H,m), 4,64-3,10(9H,m) und 0,89(3H,t); MS: m/e = 436, 418, 392, 352, 334, 322, 263, 238, 99, 85,

71 und 43·

(H) (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-3-phthalidylester aus 3-Hydroxyphthalid.

DSC (Essigester): Rf = 0,50;

MS: m/e = 352, 334, 308, 238, 154, 149, 105 und 99-

BEISPIEL 11

(13E)-(6RS ,9cc, 11a, 15S )-6,9-Epithio-ll, 15-dihydroxvprost-13-ensäure-4-semicarba2onotolylester

Zur Lösung von 98 mg gemäss Beispiel 2 hergestellter (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure und 52 μΐ Triäthylamin in 3 ml Aceton gibt man bei O⁰C 49 μΐ Chlorameisensäureisobutylester und rührt 30 Minuten bei 0⁰C. Man versetzt bei Umgebungstemperatur mit 1,4 ml Pyridin und 202 mg 4-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch engt man bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Acetonitril, wobei man 29,5 mg der Titelverbindung mit. folgenden physikalischen Kennwerten er-

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AH

Schmelzpunkt: 9O-91°C; DSC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):

Rf = 0,20;

IR (KBr-Pressling): v = 3475, 2950, 2870, 1760, 1680,

1580, 1190 und 970 cm"¹; NMR (Aceton-d₆ + CDC1,-Lösung): δ = 9,75(lH, s breit),

7,9O(1H, s breit), 7,66(2H,d), 7,10(2H,d), 6,02(2H, s breit),

5,70-5,25(2H,m) und 4,30-3,08(6H,m);

MS: m/e = 469, 452, 424, 352, 334, 251, 240, 147 und 65.

BEISPIEL 12

(l3E)-(6RS,qa,lla,15S)-6,9-Epitliio-lia5-dihvdroxvprost-

13-ensäure-l_T3-bisstearoyloxy-2-propvlester

In einer Stickstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch

aus 51 mg (l3E)-(6RS,9a»lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-l,3-bisstearoyk>xy-2-propylester, 2,5 mg p-Toluolsulfonsäure/ Pyridinkomplex und 2 ml Methanol 1,5 Stunden bei 50⁰C und engt dann bei vermindertem Druck ein. . Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 29 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,49; IR (CCl^-Lösung): ν = 2950, 2850, 1745, 1460 und ll60 cm"¹; NMR (CCl^-Lösung): δ = 5,70-4,80(3H,m), 4,50-3,00(l0H,m) und 2,70-0,70(95H,m);
MS: m/e = 846, 692, 674, 648 und 606.

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Der als Ausgangsmaterial verwendete (13E)-(6RS ,9a, 11a, 15S)-6,9-Epithio-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-l,3-bisstearoyloxy-2-propylester wird wie folgt hergestellt.

In einer Stickstof f atmosphäre rührt man ein Gemisch aus 2,0 g Glycerin, 13,0 g Stearoylchlorid, 35 ml Pyridin und 70 ml Chloroform 3 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 31548 g l,3-Bisstearoyloxy-2-propanol mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt = 78,5 - 79°C;

DSC (Chloroform/Essigester = 10:1): Rf = 0,67; IR (KBr-Pressling): ν = 3450, 2925, 1740 und 1200 cm"¹; NMR: δ = 4,1(5H₁ s breit), 2,7-2,0(5H,m) und 2,0-0,6(66H,m);
MS: m/e = 606, 593 und 578.

In einer Stickstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch aus 122 mg (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithioll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure [nach der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise durch Tetrahydropyran-2-ylierung aus gemäss Beispiel 2 erhaltener (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure hergestellt], 143 mg wie oben

03 0 0 24/0723

2 9 A7 5

beschrieben hergestelltem l^-Bisstearoyloxy^-propanol, 75 mg Dipyridyldisulfid, 90 mg Triphenylphosphin und 3. ml Xylol 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 40⁰C und schliesslich über Nacht bei 80⁰C. Das Reaktionsgemisch giesst man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (8:1) als Eluiermittel, wobei man 51 mg (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-· 13-ensäure-l,3-bisstearoyloxy-2-propylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: MS: m/e = 675 und 606.

BEISPIEL 13

q-Cvclodextrin-clathrat des (13E)-(6RS,9a.11a,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxvprost-13-ensäuremethylesters

Man gibt die Lösung von 6,3 mg gemäss Beispiel l(G) hergestelltem (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-Il»15-dihydroxyprostrl3-ensäuremethylester in 0,5 ml Aethanol zur Lösung von 212,6 mg a-Cyclodextrin in 1,5 ml einer 1 vol.-96igen Triäthylaminlösung in Wasser und rührt eine Minute bei Raumtemperatur. Einengen des Reaktionsgemischsbei vermindertem Druck liefert 217 mg ct-Cyclodextrin-clathrat der im Titel angegebenen Verbindung. Deren Gehalt im Cyclodextrin^lathrat beträgt 2,9 Gew.-%*

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BEISPIEL 14

ß-Cyclodextrin-clathrat des (L!E)-(6RS,9a, 11a, 15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters

Man gibt die Lösung von 6,4 mg gemäss Beispiel l(G) hergestelltem (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithioll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester in 0,5 ml Aethanol zur Lösung von 93,6 mg β-Cyclodextrin in 3,5 ml einer 1 vol.-%igen Triäthylaminlösung in Wasser und rührt eine Minute bei Raumtemperatur. Einengen des Reaktionsgemischs bei vermindertem Druck liefert 89,8 mg ß-Cyclodextrin-clathrat der im Titel angegebenen Verbindung. Deren Gehalt im Cyclodextrin-clathrat beträgt 7,1 Gew.-%.

Verfährt man wie in Beispielen 13 und 14 beschrieben, jedoch unter Ersatz des (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters durch (13E)-(6RS, 9cx, lla, 15R)-6,9-Epithio-ll, 15-dihydroxy-15-(l-butylcyclobutyl)-16,17·18,19·20-pentanorprost-13- ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester bzw. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man deren α- und ß-Cyclodextrin-clathrate.

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Cyclodextrin-clathrat, nichttoxisches Salz oder nicht-toxisches Säureadditionssalz

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29A75?6

zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginali rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, disper- gierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie CaIciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten oder Pillen überziehen und in überzuckerte, Gelatine-Überzogene» mit einem erst im Darm löslichen Ueberzug versehene oder Membran-Überzogene Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr Schichten überzogen sind, überführen.

Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe wie Netz- und Suspensions-

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mittel sowie Süssstoffei Geschmacksstoffei Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.

Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine· die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositories die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Feste Zusammensetzungen bzw. Salbenmassen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, Silikcnkautschukpessarien und Salben, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen wie Kakaobutter, Makrosol, Witepsol (eingetragenes Warenzeichen), Silikonkautschuk oder Vaseline enthalten.

Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Aethanol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat und Sorbitanester. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservie-

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rungsmittel, Netzmittelι Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungenι die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an Wirkstoff in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt dass sich dabei ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung werden die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.

Bei erwachsenen.Frauen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 μg und 5 mg bei peroralfio intravaginaler, intrarektaler, intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer, oder extra-amniotischer, vorzugs-

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-ja«·- 29A7526

weise peroraler oder intravaginaler Verabreichung bei der Behandlung zur Kontrolle des Oestrus, der Schwangerschaftsverhütung und Regulierung des weiblichen Geschlechtszyklus sowie zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Weheneinleitung bei schwangeren Frauen. Ueblicherweise wird die Dosis täglich einmal oder mehrmals verabreicht. Die bevorzugte individuelle Dosis beträgt 0,2 bis 1,5 mg bei peroraler oder intravaginaler Verabreichung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.

BEISPIEL 15

(l3E)-(6RS_f9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester (2 ng) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb von 0,58 mm Maschenweite (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 3O⁰C getrocknet und erneut durch ein Sieb von 0,58 mm (30-mesh) Maschenweite getrieben. Man gibt mikrofeines Siliciumdioxyd (z.B. "Aerosil", eingetragenes Warenzeichen, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

BEISPIEL 16

Verfährt man wie in Beispiel 15 beschrieben, je-

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doch unter Ersatz des (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-Ilil5-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters durch (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(lbutylcyclobutyl)-l6,17ι18,19·20-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-16,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester bzw. (13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man jeweils 20 μg dieser Verbindungen enthaltende Kapseln.

BEISPIEL 17

Tausend Tabletten zur peroralen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise aus den folgenden Verbindungen hergestellt ι wobei die Tabletten je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.

(13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 500 mg

Calcium-carboxymethylcellulose 2 g

Siliciumdioxyd 0»2 g

Magnesiumstearat 2 g

Mannit 95»3 g

Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter Ersatz des (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters durch 250 mg (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(l-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylesten, (13E)-(6RS, 9a, lla, 15R)-6,9-Epithioll , 15-dihydroxy-l6, l6-dimethylpΓost-13-ensäuΓemethyl-

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-we-- 29/,7S?6 ASA

ester bzw. (13E)-(6RS,9α,11α,15S,l6S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man tausend Tabletten zur peroralen Verabreichung, wobei die Tabletten je 0,25 mg Wirkstoff enthalten.

BEISPIEL 18

Hundert sich im Mund lösende Tabletten zur peroralen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise aus den folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die sich im Mund lösenden Tabletten je 0,5 mg Wirkstoff enthalten .

(l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 50 mg

Siliciumdioxyd 0,03 g

Magnesiumstearat 0,1 g

Dextrin 9»82 g

Verfährt man wie oben beschrieben,jedoch unter Ersatz des (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters durch (13E)-(6RS,9a,lla,l5R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(lbutylcyclobutyl)-16,17,18,19120-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester bzw. (13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man hundert sich im Mund lösende Tabletten zur peroralen Verabreichung, wobei diese je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.

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BEISPIEL 19

Hundert dispergierbare Pulvereinheiten zur peroralen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise aus der folgenden Verbindung hergestellt, wobei die Einheiten je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.

(13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 50 mg

Milchzucker 99,95 g

BEISPIEL 20

Hundert Kapseln zur peroralen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise aus den folgenden Verbindungen unter Verwendung von Gelatinekapseln Nr. 3 hergestellt, wobei die Kapseln je 0,5 mg Wirkstoff enthalten. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 50 mg

Magnesiumstearat 0,23 g

Milchzucker 22,72 g

Verfährt man wie oben beschrieben^jedoch unter Ersatz des (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihycLroxyprost-13-ensäuremethylesters durch 25 mg (13E)-(6RS, 9a, 11a, 15R) -6,9-Epithio-ll, 15 -dihydroxy-15- (1-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-I6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester bzw. (13E)-(6RS,9a,lla,15S.16S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester, so erhält man hundert Kapseln, die je 0,25 mg Wirkstoff enthalten.

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BEISPIEL 21

Hundert Pessarien zur vaginalen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise aus den folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die Pessarien je 1 mg Wirkstoff enthalten.

(13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 100 mg

Aethanol 2 ml

Witepsol S-52 80 g

Verfährt man wie oben beschrieben jedoch unter Verwendung von 20 mg anstelle von 100 mg (13E)-(6RS, 9oc, lloc, 15S) -6,9-Epithio-ll, 15-dihyroxyprost-13-ensäuremethylester, so erhält man hundert Pessarien, die je 0,2 mg Wirkstoff enthalten«

Hundert Pessarien werden aus 50 mg (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclobutyl)-l6,17118,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(6RS, 9α,11a,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-16il6-dimethylprost-13-ensäuremethylester bzw. (13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei die Pessarien je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.

BEISPIEL 22

Fünfzig Silikonkautschukpessarien zur vaginalen Verabreichung erhält man in an sich bekannter Weise aus den folgenden Verbindungen unter Verwendung von 100

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Silikonkautschukbögen (10 cm Fläche und 0,25 mm dick) und Gelatine (als Bindemittel eingesetzt), wobei die Silikonkautschukpessarien je 1 mg Wirkstoff enthalten. (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester 50 mg

Aethanol 10 ml

Die nachfolgenden klinischen Beispiele erläutern die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen.

,KLINISCHES BEISPIEL 1

Man verabreicht ein gemäss Beispiel 21 hergestelltes, 0,2 mg (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester enthaltendes Pessar vaginal ein- bis dreimal in Abständen von einer bis drei Stunden an fünf Frauen im Alter von zwanzig bis vierzig Jahren im Endstadium der Schwangerschaft. In allen Fällen bestätigt sich das Eintreten von Wehen.

KLINISCHES BEISPIEL 2

Man verabreicht ein gemäss Beispiel 21 hergestelltes, lmg (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester enthaltendes Pessar vaginal ein- bis fünfmal in Abständen von einer bis drei Stunden an fünfzehn Frauen im Alter von zwanzig bis vierzig Jahren zwei bis drei Tage vor dem erwarteten Periodendatum. In allen Fällen bestätigt sich das Einsetzen der Periode.

KLINISCHES BEISPIEL 3 Man verabreicht ein gemäss Beispiel 21 herge-

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stelltes, 0,5 mg (l3E)-(6RS,9a,llct,15R)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester enthaltendes Pessar vaginal ein- bis dreimal in Abständen von einer bis drei Stunden an drei Frauen im Alter von zwanzig oder einundzwanzig Jahren zwei oder drei Tage vor dem erwarteten Periodendatuin. In allen Fällen bestätigt sich das Einsetzen der Periode.

KLINISCHES BEISPIEL 4

Man verabreicht eine bis drei gemäss Beispiel hergestellte, 0,5 mg (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester enthaltende Tabletten peroral an fünf Frauen im Alter von zwanzig bis zweiundzwanzig Jahren zwei oder drei Tage vor dem erwarteten Periodendatum. In allen Fällen bestätigt sich das Einsetzen der Periode.

KLINISCHES BEISPIEL 5

Man verabreicht ein gemäss Beispiel 21 hergestelltes, 1 mg (l3E)-(6RS_t9a,lla.l5S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester enthaltendes Pessar vaginal zwei- bis fünfmal in Abständen von einer bis drei Stunden an fünfzehn Frauen im Alter von zwanzig bis vierzig Jahren im Frühstadium der Schwangerschaft. In allen Fällen bestätigt sich die Schwangerschaftsunterbrechung .

KLINISCHES BEISPIEL 6

Man verabreicht eine bis drei gemäss Beispiel hergestellte, 0,25 mg (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-

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11,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester enthaltende Tabletten peroral ein- bis fünfmal an sieben Frauen im Alter von fünfundzwanzig bis dreissig Jahren im Frühstadium der Schwangerschaft. In allen Fällen bestätigt sich die Schwangerschaftsunterbrechung.

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Claims (1)

1. ANSPRUECHE
   :' 1. /Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

   (o) ¹

   [worin der Ring A eine Gruppierung der Formel:

   oder

   CH₂OH

   (worin die Wellenlinie -wwv die α- oder ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet) und der Ring B eine Gruppierung der Formel:

   oder

   B,

   B.

   (worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht und r null, eins oder zwei ist) darstellen, Y für eine Aethylengruppe, eine eis- oder trans-

   030024/07 23 ORIGINAL INvSPECTED

   2947^26

   Vinylengruppe oder eine Aethinylengruppe steht, Z eine Gruppierung der Formel:

   -(CH₂)₃-CHR⁷- Z₂

   -(CH₂)₂-CHR⁷-CH₂- " Z^

   -CH₂-CHR⁷- (CH₂ )₂- Z₄

   -CHR⁷-(CH₂)₃- Z₅

   oder trans-(CH₂)₂-CH=CH- Z₆

   (worin m 3, 4 oder 5 ist und R für eine Methyl- oder

   Aethylgruppe steht) darstellt, R eine Gruppierung der Formel:

   -COOR⁸

   -CON

   oder -CH₂OR¹¹
   (worin R⁸ für

   (1) ein Wasserstoffatom,

   (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen»

   (3) eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen t

   (4) eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

   (5) eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

   030024/0723

   atomen oder durch ein Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe,

   (6) eine Naphthylgruppe,

   (7) eine 2,3- oder 1,3-Dihydroxypropylgruppe,

   (8) eine 2,3- oder 1,3-Bisalkanoyloxypropylgruppe,

   (9) eine Gruppierung der Formel:

   -D₁-COOR¹²,

   R¹³

   oder -D₃-R¹⁶, worin D eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, D_ eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ό-, eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R¹², R¹³ und R¹⁴, die

   gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe

   15 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen heterocyclischen Ring darstellen, oder

   (10) eine Gruppierung der Formel:

   NHCCH., -OL JV-NHCNH₀

   ⁰ oder °

   mn η 24/0723

   2947576

   R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, je für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsufonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen oder "¹^CT 10 einen heterocyclischen Ring darstellt sowie R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht) bedeutet,

   2
   R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht, R eine Einfachbindung oder eine Alkylen-

   4 gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass R keine Alkoxy-, CycloaTkyloxy- oder Phenoxygruppe darstellt, wenn R^ eine Einfachbindung bedeutet, und R für ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe steht, wobei die absolute Konfiguration an Cg und C₁C, die gleich oder verschieden sein kann, R oder S oder ein Gemisch davon, d.h. RS, ist, und mit der Massgabe, dass die beiden anderen Gruppen Wasserstoffatome

   e (L rj

   sind, wenn eine der Gruppen R , R und R für eine

   030024/0723

   Methyl- oder Aethylgruppe steht] und deren Cyclodextrinclathrate sowie, falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Carboxylgruppe enthält, deren nicht-toxische Salze und ι falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Aminogruppe enthält, deren nicht-toxische Säureadditionssalze, unter Ausschluss solcher Prosta-

   1 8

   glandin-analogen, worin R für eine Gruppe -COOR steht,

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, Z eine Gruppierung Z, bedeutet, in der m 4

   5
   ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, B eine Gruppierung

   B. bedeutet, in der R für ein Wasserstoffatom steht, A eine Gruppierung A-. darstellt, in der die Hydroxylgruppe sich in α-Konfiguration befindet, Y für trans-Vinylen steht, die in 15-Steilung gebundene Hydroxy1-

   2 gruppe sich in S-Konfiguration befindet, R für ein Wasserstoffatom steht und die Gruppierung -R-R eine n-Pentylgruppe darstellt, sowie der entsprechenden Natriumsalze solcher Prostaglandin-analogen, worin R für eine Gruppe -COOH steht.

   2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass A eine Gruppierung A, , worin die Wellenlinie <^/wv\ die α- oder ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet, und B eine Gruppierung B, darstellen, in der R für ein Wasserstoff atom steht und r null ist, Y für eine Aethylen- oder trans-Vinylengruppe steht, Z eine Gruppierung Z-. darstellt, in der

   1 8 R

   m 4 ist, R eine Gruppierung -COOR bedeutet, in der R

   03002A/0723

   -■±39- 2 9 A 7^Γ, 2 (ο

   für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen» eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomenι eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe» Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe oder für eine Gruppierung -D₁-COOR¹², in der D₁ und R die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, eine Gruppierung -Dp-R ,

   in der D„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

   15
   und R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppierung

   -D₂-N^ i4» in der D₂, R^ und R die in Anspruch 1

   R ₂

   angegebene Bedeutung haben, steht, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxy-

   030024/0723

   gruppe steht, wobei die absoluten Konfigurationen an C^ und C₁J-I die gleich oder verschieden sein können, R oder S oder ein Gemisch davon sind, sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Carboxylgruppe enthält, deren nicht-toxische Salze.

   3· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppierung der Formel A oder A ist.

   4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass B eine Gruppierung der Formel B₁ (worin R ein Wasserstoffatom ist) oder B„ ist.

   5. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A und der Ring B zusammen eine Gruppierung der Formel

   oder

   darstellen.

   6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen steht.

   7· Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Grup-

   Γ) 3 0-024/0723

   pierung der Formel Z oder Zg darstellt.

   8. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 71 dadurch gekennzeichnet, dass R eine

   ο D-'

   Gruppierung der Formel -COOR oder -CON^* _1Q bedeutet.

   R 9« Prostaglandin-analoge nach Anspruch 8, dadurch

   gekennzeichnet, dass R eine Methylsulfonylgruppe und

   -ι r\ Q

   R ein Wasserstoffatom darstellen und R für ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Decyl-, 2-Hydroxyäthyl·-, 4-Aethylphenyl-, 4-Benzoylaminopheny 1-, 4-Methylthiophenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Aethylthioäthyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, 3-Phthalidyl-, 4-Semicarbazonotolyl- oder l,3-Bisstearoyloxy-2-propylgruppe steht.

   10. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R eine

   8 8

   Gruppierung -COOR bedeutet, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

   11. Prostaglandin-analoge nach einem der vorher-

   gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht und die Gruppierung -R-R eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte n-Pentylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclobutylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe, in welcher die Phenoxygruppe durch ein Halogenatom substituiert ist, darstellt.

   12. Prostaglandin-analoge nach einem der vorher-

   030024/0723

   ? 9 4 7'':■.">

   gehenden Ansprüche ι dadurch gekennzeichnet, dass sich die an das C-15-Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe und die an das C-11-Kohlenstoffatom gebundene Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe in der in Anspruch 1 abgebildeten Formel V in der α-Konfiguration befinden.

   13. (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.

   14. (13E)-(6RS,9a,11a,l5R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-16,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester.

   15 . (13E)-(6RS, 9a,Ila, 15S, 16S )-6S-Epithio-ll, 15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester.

   16. (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-(A-chlorphenoxy)-17118,19120-tetranorprost-13-ensäuremethylester.

   17. (13E)-(6RS,9a,Ila,15S,16R)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester.

   18. (l3E)-(6RS,9a,15S)-6,9-Epithio-15-hydroxyprost-13-ensäuremethylester.

   19. (13E)-(5RS,9a,Ila,15S)-5,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester.

   20. (2E,13E)-(6RS,9a,Ila,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethylester.

   21. (2E, 13E)-(6RS,9a,Ila, 15S)-6,9-Sulfinyl-ll. 15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethylester.

   22. (2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Sul£nyl-ll,15-dihydroxyprosta-2,13-diensäuremethylester.

   030024/0723

   2947

   23. (lJ>^-(6BB,9a}.la, 15S, l6R)-6,9-SuIfany 1-11,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester.

   24. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-N-Methansulfonyl-6,9-epithio-ll,15-dihyroxyprost-13-en-l-amid.

   25. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuredecylester.

   26. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester.

   27. Die 4-Aethylphenyl-, 4-Benzoylaminophenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Aethylthioäthyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl- und 3-Phthalidylester der (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio 11,15-dihydroxyprost-13-ensäure.

   28. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-^-ensäure-A-semicarbazonotolylester.

   29. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-l,3-bisstearoyloxy-2-propylester.

   30. α- und ß-Cyclodextrin-clathrate des (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylesters.

   31· Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandinanalogen nach einem der vorhergehenden Ansprüche.

   32. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» 11 und 12» welches eine Carboxylgruppe enthält.

   33· Nicht-toxische Säureadditionssalze eines

   030024/0723

   44

   2947L2S

   Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» 11 oder 12, welches eine Aminogruppe enthält.

   34. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel:

   17

   VA

   Z₇-COOR

   17

   κ³-**

   VB bzw,

   30024/0723

   29Α7Γ26

   Z₇-COOR

   17

   VC

   (worin Z„ eine Gruppierung der Formel Z, , Z , Z , Z,

   17
   oder Z₁- darstellt, R für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet, dass man (l) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   Z₈-COOR

   VIA

   030024/0 7 23

   2947^r:6

   [worin der Ring E eine Gruppe der Formel:

   oder

   A6

   A7

   oder eine Gruppierung der Formel A„, A^, oder A, darstellt,

   R ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingun-

   7a gen abspaltbare Hydroxy-schutzgruppe bedeutet, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe

   steht, Z_Q eine Gruppierung der Formel: ö

   2^1
   -(CH₂)₂-CHR⁷-

   oder -CHR⁷-(CH₂)₂_

   11 ^J12

   und C,- eis ist

   darstellt, die Doppelbindung zwischen

   17

   und R die oben angegebene und die übrigen Symbole die

   in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R⁵ und R beide für ein Wasserstoffatom und Zg für eine. Gruppierung der Formel Z_g (pit m gleich 4) stehen, wenn R eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet] unter sauren Bedingungen reagieren lässt, bzw. (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   030024/0723

   2 9 A 7 f Z

   _?H

   VIB

   (worin die Doppelbindung zwischen C, und C,- eis ist,

   17 1 ft 7 α

   der Ring E, R , R , R und Z_Q die oben angegebene und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen reagieren lässt, bzw.
   (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   CH₂SH

   Z₈-COOR

   VIC

   OR

   (worin die Doppelbindung zwischen C₁- und Cg eis ist, der Ring E, R , R , R und Z_Q die oben angegebene und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), unter sauren Bedingungen reagieren lässt. 35· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-

   analogainach Anspruch 1» worin r 1 oder 2 ist, R eine

   8 8

   Gruppierung der Formel -COOR darstellt, in der R für

   030024/0723

   - 29A7 L AS

   ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   VF

   17
   worin R die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oxydiert.

   36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

   VG

   (worin die Doppelbindung zwischen Cp und C, trans ist,

   R die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   030024/0723

   --«*- 29A7

   XXI

   worin der Ring F eine Gruppierung der Formel

   oder

   A₁

   8 ^A9

   oder eine Gruppierung der in Anspruch 1 abgebildeten

   20 Formel Ap, A, oder A^ darstellt, R eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy-schutzgruppe bedeutet

   17
   und R die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben» unter sauren Bedingungen hydrolysiert.

   18

   37. Verfahren nach Anspruch 34, wobei R für ein

   20 Wasserstoffatom steht, oder 36, wobei R für die Tetrahydropyran-2-ylgruppe steht.

   38. Verfahren nach Anspruch 34, 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol,

   030024/0723

   2 9 4 7 b 2 6 At

   einem Gemisch aus Essigsäure ι Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/ Pyridinkomplex und Methanol durchgeführt wird.

   39. Verfahren zur Herstellung von ProstaglandinanalDgen nach Anspruch 1, worin R für eine Gruppierung der Formel -CH OR steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   <°>r Z-COOR¹⁷

   VK

   (worin R die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) zur Ueberführung der Carboxyl- oder Estergruppe -COOR ' in eine Hydroxymethylgruppe -CH OH reduziert und gewünschtenfalls anschliessend die Hydroxymethylgruppe selektiv acyliert oder alternativ die Hydroxylgruppe(n) der Verbindung der allgemeinen Formel VK schützt, die Carboxyl- oder Ester-

   gruppe COOR reduziert, gewünschtenfalls die so gebildete Hydroxymethylgruppe acyliert und die Hydroxy-schutzgruppe (n) abspaltet.

   40. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglan-

   nspruch 1, worin 030024/0723

   din-analogen nach Anspruch 1, worin R für eine Gruppierung

   der Formel -CON^ -.q steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aktiviertes Derivat einer Säure der allgemeinen Formel:

   VM

   (worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 ange gebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   MN

   ^^_R ¹⁰ XXVIII

   worin M für ein Alkalimetall steht und R^ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, amidiert oder alternativ die Hydroxylgruppe(n) der Verbindung der allgemeinen Formel VM schützt, amidiert und die Hydroxy-schutzgruppe(n) abspaltet.

   41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

   1 8

   allgemeinen Formel V, worin R eine Gruppierung -COOR

   darstellt · in der R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die von einem Wasserstoffatom verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Prosta-

   030024/0723

   29Α7526

   glandin-analog; worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden verestert.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 38 und 41> dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich, falls das erhaltene Prostaglandin-analog eine Gruppe -COOR⁸ enthält, in der R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die von einem Wasserstoffatom verschieden ist, das Prostaglandin-analog nach an sich bekannten Methoden verseift, um ein entsprechendes Prostaglandin-analog zu erhalten, worin R für ein Wasserstoffatom steht.

   43· Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 38 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich, falls das erhaltene Prostaglandin-analog eine Carboxylgruppe enthält, das Prostaglandin-analog nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz davon umwandelt.

   44. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich, falls das erhaltene Prostaglandin-analog eine Aminogruppe enthält, das Prostaglandin-analog nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon umwandelt.

   45« Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon umwandelt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 45» im wesentlichen wie weiter oben beschrieben.

   03002A/0723

   2947E _·

   47· Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 45» im wesentlichen wie weiter oben in einem der Beispiele 1, 4, 5 und 7 bis 12 beschrieben.

   48. Gemäss einem Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 47 hergestellte Prostaglandin-analoge der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel V sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Carboxylgruppe enthält, deren nicht-toxische Salze und» falls die Verbindung der allgemeinen Formel V eine Aminogruppe enthält, deren nichttoxische Säureadditionssalze.

   49· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel V oder ein Cyclodextrin-clathrat, nicht-toxisches Salz oder nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.

   50. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 491 dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 30 oder eine in einem der Beispiele 1»2»3 oder 6 namentlich angeführte Verbindung der allgemeinen Formel V vorliegt.

   51. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 49» im wesentlichen wie weiter oben in einem der Beispiele 15 bis 22 beschrieben.

   52. Methode zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen bzw. trächtigen

   030024/0723

   29Α7ΕΓ6

   weiblichen Säugetieren und zur Kontrolle des Oestrus, zur Schwangerschaftsverhütung oder Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen, dadurch gekennzeichnet, dass man diesen eine Verbindung-der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel V oder ein Cyclodextrin-clathrat, nichttoxisches Salz oder nicht-toxisches Säureadditionssalz davon verabreicht«

   53· Methode nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Cyclodextrin-clathrat eine Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 30 oder eine in einem der Beispiele 1, 2, 3 und 6 namentlich angeführte Verbindung der allgemeinen Formel V ist.

   54. Methode nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel V (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester oder (13E)-(6RS,9a,11a,15R)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester ist.

   55. Methode nach Anspruch 52, im wesentlichen

   wie weiter oben in einem der klinischen Beispiele 1 bis beschrieben.

   56. Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel V oder dessen Cyclodextrinclathrat, nicht-toxisches Salz oder nicht-toxisches Säureadditionssalz, wenn zur Weheneinleitung und Schwan-

   0 30024/0723

   gerschaftsunterbrechung in schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Säugetieren oder zur Kontrolle des Oestrus ι zur Schwangerschaftsverhütung oder zur Regulierung des Geschlechtszyklus in Frauen bzw. weiblichen Säugetieren verwendet.

   57· Verbindung der in Anspruch 34 abgebildeten allgemeinen Formel VIA, VIB oder VIC, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring E, R¹^₁ R¹⁸, R^^a und Z_Q die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   58. Verbindung der in Anspruch 36 abgebildeten

   allgemeinen Formel XXI, dadurch gekennzeichnet, dass der

   20 17

   Ring F und R die in Anspruch 36, R die in Anspruch 34 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   030024/0723