DE2841360A1 - Prostaglandin-i tief 2 -analoge - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
N/30301
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ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung: PROSTAGLANDIN-I2-ANALOGe
ZL :W. 1978
Anmelder:
ONO PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, 14, Doshomachi 2-chome, Higashiku,
Osaka 541, Japan.
90981A/0880
Gegenstand vorliegender Erfindung, sind neue Prostaglandin-I2-analoge
(PGI2~analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGIo (als Prostacyclin bekannt) kennt man als physiologisch wirksamen Naturstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 263. 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915
(1976), a.a.O., 13, 3 (1977), a.a.O., 13, 375 (1977) sowie Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)].
Wohlbekannterweise kann PGIp durch Bebrütung von Prostaglandin-G2 (PGG2) oder Prostaglandin-^ (PGH2) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des
Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden.
PGI2 hat eine stark erschlaffende Wirkung auf die Arterie,
die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf die übrige glatte Muskulatur hat. "Weiterhin wird die
durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI2 stark gehemmt.
Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von
9098U/0860
PGGp oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-Ap eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie
und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGIp, dass
dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGIp kann bei der Behandlung von Arteriosklerose,
Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um Verfahren zur chemischen Herstellung von PGIpanalogen
sowie ihre Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGIp bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder
bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen,
aufzufinden.
Kürzlich wurde über die Synthese eines neuen Analogen von Prostacyclin, das stabiler als Prostacyclin selbst ist
und in dem die 6,9-Epoxygruppe durch eine 6,9-Epithiοgruppe
ersetzt ist, berichtet (Chemical and Engineering News, 5. September, 19 (1977)]· Das Hauptzwischenprodukt
bei der Synthese des neuen Analogen 6,9-Thiaprostacyclin ist 9-Thio-PGFp -methylester, der wie berichtet auf
zwei verschiedenen Wegen synthetisiert wurde, wobei es sich in beiden Fällen um eine sechsstufige Synthese aus leicht
zugänglichen Prostaglandinen handelt. Der Prostacyclinring wird aus dem 9-Thio-PGFp -methylester dadurch gebildet,
dass man Jod anlagert und dieses dann durch Umsetzung mit l,5-Diazabicyclo[5-4.0]undec-5-en entfernt, was den Thiaprostacyclin-methylester
ergibt. Hydrolyse des Esters liefert das Endprodukt. Auf Grund ausgedehnter Forschungs-
90S8U/088Ö
und Versuchsergebnisse der Anmelderin wurden nun gewisse
neuartige Thiaprostacyclin-analoge nach einem neuen chemischen Verfahren synthetisiert, und es wurde dabei gefunden, dass
durch Ersatz der 6,9-Epoxygruppe in PGI2 durch eine 6,9-Epithiogruppe
sowie durch Ersatz der in 15-Stellung gebundenen n-Pentylgruppe durch eine andere, wie weiter unten
definierte Gruppe die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 im Hinblick auf einige seiner
Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung neue
Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
[worin Y für Aethylen (d.h. -CH2CH2-) oder vorzugsweise
trans-Vinylen (d.h. H^_C=(T^H), R1 für ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 12, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, R für eine Methyl- oder Aethylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R für eine einfache
Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-•■■gruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-
9Ö98U/0S8Ö
284136°
gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie vvv
die α- bzw. die β-Konfiguration (d.h. S- bzw. R-Konfiguration)
bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C,- und Cg Z ist] und Cyclodextrin-clathrate
solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom
steht, deren nicht-toxische Salze, z.B. Natriumsalze, unter Ausschluss solcher Prostaglandin-analogen der allgemeinen
Formel II, worin Y für trans-Vinylen, R für ein
2 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R für ein Wasser-
7> 4
stoffatom und die Gruppierung -R-R für die n-Pentylgruppe steht sowie die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration besitzen, zur Verfügung.
stoffatom und die Gruppierung -R-R für die n-Pentylgruppe steht sowie die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration besitzen, zur Verfügung.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der optisch aktiven
"natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen
Form, die aus äquimolaren Gemischen der "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens
fünf Chiralitätszentren, welche sich an den C-8-, C-9-, C-Il-, C-12- und C-15-Kohlenstoffatomen befinden. Noch
weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R oder
.9 09814/0880
4 3
R eine verzweigte Alkylgruppe oder R eine verzweigte
Alkylengruppe darstellen. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein
der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche
Konfiguration, dass sich die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome
in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen in cis-Stellung zueinander und die
an die Kohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten
Stellungen gebundenen Substituentengruppen in trans-Stellung zueinander befinden.
Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen die an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 9-Stellung gebundenen Substituentengruppen die cis-Konfiguration und die in 8- und 12-Stellung
gebundenen die trans-Konfiguration besitzen und die in 11- und 15-Stellung wie gezeigt Hydroxylgruppen tragen, als in
den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten. Vorzugsweise besitzen die in der allgemeinen Formel II an
die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen
die α-Konfiguration.
Die Gruppierung -R-R steht zum Beispiel vorzugsweise
für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl,
1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl,
2-Propylpentyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl,
1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, n-Heptyl,
2-Aethylheptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, Cyclobutyl,
(l-Propyl)-cyclobutyl, (l-Butyl)-cyclobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl,
(2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl,
9Ö98U/038Ö
(3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl,
2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl,
(3-Propyl)-cyclopentyl, (3-Butyl)-cyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Methyl)-cyclohexyl,
(4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl, (2,6-Dimethyl)-cyclohexyl,
Cyclohexylmethyl, (l-Methyl )-cyclohexylmethyl,
1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, (l-Methyll-cyclohexyl)-äthyl,
1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl,
α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy)-methyl,
(4-Chlorphenoxy)-methyl oder (3-Trifluormethylphenoxy)-methyl-.
Vorzugsweise steht R für eine einfache
Bindung und R für eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte n-Pentylgruppe oder eine gegebenenfalls
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl, substituierte Cyclopentylgruppe.
Die zur Synthese des Thiaprostacyclins und seines
Methylesters aus 9-ThIo-PGF2 -methylester angewandte
Reaktionsfolge, wie in Chemical and Engineering News, 5· September,
19 (1977) berichfet, ist identisch mit der zuvor zur Synthese von Prostacyclin aus PGP2 -methylester verwendeten
Reaktionsfolge. Die Bildung des Prostacyclinringes erfordert die Anlagerung von Jod an 9-Thio-PGF2 -methylester
und die nachfolgende Entfernung des Jods aus dem gebildeten Zwischenprodukt, um den Thiaprostacyclin-methylester zu
liefern, der bei der Hydrolyse das Endprodukt ergibt.
Auf Grund von Forschungs- und Versuchsergebnissen wurde nun ein neues chemisches Verfahren zur Synthese von
Thiaprostacyclin und dessen Analogen gefunden. In dem
9098U/0880
weiter unten beschriebenen, erfindungsgemässen neuen Verfahren wird der Thiaprostacyclinring in einer einzigen
Stufe unter gleichzeitiger Entfernung der Schutzgruppen an den 11- und 15-Hydroxylgruppen des Ausgangsstoffs gebildet.
Nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhält man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II,
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
III
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Doppelbindung zwischen C1- und Cg Z ist und die
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), durch
7 Ringschluss sowie gleichzeitige Hydrolyse der Gruppen OR
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
9Ö98U/088Ö
IV
(worin Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Phenylgruppe und R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Benzoylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu Hydroxylgruppen unter basischen
Bedingungen.
Der Ringschluss und die Hydrolysereaktion unter basischen Bedingungen kann beispielsweise in einem Alkanol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Aethanol,
unter Verwendung eines Alkali- z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyds, -carbonats oder -alkoholats mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von 0° bis 500C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich
nach bekannten Methoden, zum Beispiel Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie oder Flüssigkeitsschnellchromatographie
aus dem Reaktionsgemisch gewinnen und reinigen. Unter dem Begriff "bekannte Methoden", wie
in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, .die bisher benutzt oder in"der chemischen Literatur beschrieben
wurden.
9098U/088Ö
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel:
(worin R für eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, vorzugsweise Methansulfonyl, oder
eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylteil, vorzugsweise p-Toluolsulfonyl oder Benzolsulfonyl,
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Dimethylsulfoxyd oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd und 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von O C bis
50 C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R6_C-S-Na · VI
Il
(worin R und Q die oben angegebene Bedeutung haben) umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
9Ö98U/088Ö
fcOOR
VII 5
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einem Alkylsulfonylhalogenid mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, vorzugsweise Methansulfonylchlorid,
oder einem Arylsulfonylhalogenid mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylteil, vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid
oder Benzolsulfonylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart
eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triethylamin,
bei einer Temperatur von -30° bis 500C hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind nach der in Tafel A, worin Ac- für die Acetylgruppe,
R für eine jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine
Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe
und R für eine Benzoylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten
Reaktionsfolge herstellbar.
909814/0 8 8(3
- -49 -
TAFEL A
COOR-
(XI)
00R-
(XIII)
9098U/0 8 8Ü
(XV)
OAc
(XVI)
(VII)
Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man durch Umsetzung von Benzoesäure mit Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester
her. Das Produkt der allgemeinen Formel IX wird dann unter alkalischen Bedingungen zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel X hydrolysiert» Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen erfolgt im allgemeinen bei
Raumtemperatur in der wässrigen Lösung eines Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels , z.B. eines Aethers wie Tetrahydrofuran oder eines
Niederalkanols z.B. Methanol, oder in einer wasserfreien Kaliumcarbonatlösung in einem wasserfreien Niederalkanol,
z.B. Methanol, Unter dem Begriff "Niederalkanol", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man ein
Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen
§09814/0880
sich auch als Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und X dadurch herstellen, dass man die Verbindungen
der allgemeinen Formel XI nach "bekannten Methoden reduziert, beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid
in Methanol, und das Gemisch nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie
oder Flüssigkeitsschnellchromatographie, auftrennt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI können nach zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer
Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hergestellt
werden, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser
bereitet) oder Jones-Reagenz oder Dimethylsulfid/N-ChIorsuccinimidkomplex
[vgl. J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)] oder Collins-Reagenz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII lassen sich durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel X mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid,
in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, im Bereich von Raumtemperatur bis 0 C
herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind ferner durch Ueberführung der 9-Hydroxylgruppe in
den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in eine p-Toluolsulfonyloxygruppe und anschliessende Umsetzung mit
Tetraäthylammoniumacetat oder Tetra-n-butylammoniumacetat in Aceton bei Raumtemperatur herstellbar [E.J. Corey und
9098U/0880
Shiro Terashima; Tetrahedron Letters, Nr. 2, 111 - 113
(197?)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen
sich dadurch herstellen, dass man die Gruppen OR in Verbindungen
der allgemeinen Formel XII unter milden sauren Bedingungen zu Hydroxylgruppen hydrolysiert. Die Hydrolyse
unter milden sauren Bedingungen erfolgt (l) mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure,
Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der
wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie eines Wiederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, oder eines
Aethers, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran
(vorzugsweise Tetrahydrofuran) im Bereich von Raumtemperatur bis 75 C oder (2) mit der wasserfreien Lösung
einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder
Aethanol bei einer Temperatur im Bereich von 10° bis 45 C.
Zweckmässig kann die milde Hydrolyse mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem
Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder
einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und absolutem Methanol erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit
einem Benzoylchlorid oder Benzoesaureanhydrid in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
90Ö8U/0880
Chloroform oder Benzol in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin "bei einer Temperatur von O0
bis 600C herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV erhält man durch Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
unter Verwendung von Brom bei einer Temperatur von -40° bis O0C, vorzugsweise -25° bis -200C, in einem Chlorkohlenwasserstoff
wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann man dadurch herstellen, dass man die Verbindungen der allgemeinen
Formel XV einer Dehydrobromierung unterwirft. Für die Dehydrobromierungsreaktion verwendbare Reagenzien sind
wohlbekannt, beispielsweise bicyclische Amine wie 1,5-Diazabicyclo[5-4.0]undecen-5
(DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Die
Umsetzung erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol
oder Dioxan bei einer Temperatur von 40° bis HO0C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind durch Desacetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVI in einem Niederalkanol, z.B. Methanol, unter Verwendung eines Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats bei Raumtemperatur
bis 00C, vorzugsweise O0C, herstellbar, wobei
dafür Sorge zu tragen ist, dass die Gruppen OR' nicht in Hydroxylgruppen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können auch nach der in Tafel B, worin die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch
9098U/0880
dargestellten Reaktionsfolge hergestellt werden.
TAFEL B O
OOR-
(XVIII)
OH
COOR-
7 Y R
OR
(VII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XIII in solche der allgemeinen Formel XIV erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII
überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XI in solche der allgemeinen Formel X erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel VII
überführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VIII und XI lassen sich nach den in den nachfolgenden Patentschriften
und -anmeldungen beschriebenen Methoden bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen;
(1) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
9098U/088Ö
3 4 oder Aethylgruppe sowie die Gruppierung -R-R eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 49-124 048, 49-134 656, 50-13 362,
50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 398 291, 1 450 691,1 464 9l6 und 1 483
sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792 und 4 024 174 beschrieben;
(2) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R- eine
gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549,
50-148 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1483 240 und 1 484 210,
britischen Patentanmeldungen Nr. 30 072/75 und 18 651/76, U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003,
4 024.174, 4 045 468 und 4 087 620 sowie dem belgischen Patent Nr. 844 256 beschrieben;
(3) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691 und
1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312 und 4 024 174 beschrieben;
(4) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine
9098U/088Ö
gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 51-59 841 oder 52-25 745,
der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747, der U.S.
Patentschrift Nr. 4 065 632 und dem belgischen Patent Nr.
845 348 beschrieben;
2 3
(5) ist R ein Wasserstoffatom, R eine einfache
4
Bindung- sowie R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der weiter unten abgebildeten allgemeinen Formel XIX, welche, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben, nach der unten in Tafel C, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge herstellbar sind.
Bindung- sowie R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der weiter unten abgebildeten allgemeinen Formel XIX, welche, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben, nach der unten in Tafel C, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge herstellbar sind.
TAFEL C
OOR-
COOR"
(XIA)
9098U/088Ö
Vertindungen der allgemeinen Formel XIX lassen
sich durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran
oder Aethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der allgemeinen
Formel XX überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, welche mit
wasserfreiem Kaliumcarbonat.in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem
Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII in Verbindungen der allgemeinen Formel XI erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel
XIA überführen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVII können nach dem in Prostaglandins, 11, 377 - 380 (1976) beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Ester der allgemeinen Formel II, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,, d.h. Ester der allgemeinen Formel:
.12
COOR
XXI
OH
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-ι ρ
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben), kann man nach bekannten Methoden durch Veresterung der entsprechenden Säuren
der allgemeinen Formel IIIs worin R-3 für ein Wasserstoffatom
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen, beispielsweise durch Umsetzung
mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Essigester,
Methylenchlorid oder Aceton, oder, in Abwesenheit von Lösungsmitteln
bei einer Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise O0C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten
Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und Pivaloylhalogenids oder eines Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenids
(vgl. britische Patente Nr. 1 362 956 und 1 364 125
der Anmelderin).
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, dass
man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit
dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschliessend
erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt
durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des
Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das
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Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren.
Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei
der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-,β-
oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die
Stabilität der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für
ein Wasserstoff atom steht, kann man gewünschtenfalls nach
an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff
"nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung
in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze
sind unter anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie
Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit
Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyl-
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gruppen mit ,1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete
Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich beispielsweise- Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze
und weitere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze,
Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus- den Säuren der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach
bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel
II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch
Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig
nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Prostaglandin-I^-analoge der allgemeinen Formel II
und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze besitzen in
selektiver Weise die für Prostaglandin-^ typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine
blutdrucksenkende Wirkung und eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, und werden bei der Behandlung
hohen Blutdrucks und peripherer Kreislaufstörungen sowie zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt
und ArteriοSklerose als wertvoll angesehen.
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Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,
19»20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester in einer Dosis von 2 bzw. 5 Hg/kg Körpergewicht des Tieres einen
7 bzw. 11 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 42 Torr sowie (ii) mit (5Z,13E)-C9a,lla,15S)-6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclop
entyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester
eine gegenüber . Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten
Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei einer Konzentration von 2,6 . 10 μg/ml.
Die folgenden erfindungsgemässen PGIp-analogen werden
bevorzugt (unter Abkürzung von 6,9a-Desepoxy-6,9a-epithio-PGI2ZuTMo-PGI2):
15-Methyl-thio-PGI2, l6-Methyl-thio-PGI2,
17-Methyl-thio-PGI2, 18-Methyl-thio-PGI2, 19-Methyl-thio-PGI2,
20-Methyl-thio-PGI2, 15,l6-Dimethyl-thio-PGI2, 16,16-Dimethyl-thio-PGI2,
l6,17-Dimethyl-thio-PGI2, 16,19-Dimethylthio-PGI2,
l6-Aethyl-thio-PGI2, l7-Aethyl-thio-PGI2, 20-Aethyl-thio-PGI2,
l6-Propyl-thio-PGI2, 17-Propyl-thio-PGI2,
l6,20-Dimethyl-thio-PGI2, 17,20-Dimethyl-thio-PGI2, 16,16,20-Trimethyl-thio-PGI2,
17-Methyl-20-äthyl-thio-PGI2, 16-Aethyl-20-methyl-thio-PGI2,
l7-Aethyl-20-methyl-thio-PGI2, 17,20-Diäthyl-thio-PGI2,
20-Butyl-thio-PGI2, 20-Hexyl-thio-PGI2,
15-Cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2, 15-(l-Propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-(1-Butyi)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-(1-Pentyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-(2-
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Propyl)-cyclobutyl-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGIp, 15-(3-Aethyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-(3-Propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-Cyclopentyl-l6,17fl8fl9f20-pentanor-thio-PGI2,
16-Cyclopentyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2,
17-Cyclopentyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2,
17-Cyclopentyl-19,20-dinor-thio-PGIp,
15-(3-Aethyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-ρ entanor-thio-PGI2,
15-(3-Propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-ρ entanor-thio-PGI2,
15-(3-Butyl)-cyclop entyl-l6,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
15-(l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17 j 18,19,20-pentanorthio-PGI2,
15-(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-ρ
entanor-thiο-PGI2, 15-Cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanor-
-KhIo-PGI2! 15-(3-Aethyl) -cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorthio-PGI2,
15-(4-Methyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorthio-PGI2,
15-(4-Aethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorthio-PGI2,
15-(4-Propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorthio-PGI2,
15-(2,6-Dimethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
16-Cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorthio-PGI2,
16-(1-Methyl)-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorthio-PGI2,
l6-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2, 17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2,
lö-Methyl-lö-cyclohexyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2,
16-Cycloheptyl-lS,19,20-trinorthio-PGI2,
15-Phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-thio-PGI2,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI2, 16-Phenyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-thio-PGI2, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI2,
16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI2,
16-(4-Chlorphenoxy)-17,18,
19,20-tetranor-thio-PGI2 und l6-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-thio-PGI2
xind die entsprechenden
9098U/0880
- 23-
13,14-Dihydroderivate sowie die Alkylester und nicht-toxischen
Salze solcher PGIp-analogen und deren 13,14-Dihydroderivaten.
l6-Methyl-thio-PGIp und 15-(3-Propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19
>20-pentanor-thio-PGI2 werden besonders
bevorzugt.
bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VII, XV, XVI und XVIII sind gleichfalls neue Verbindungen.
9Ö98U/088Ö
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Dabei stehen
"DSC", "IR" bzw. "NMR" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum" bzw. "Kernmagnetisches Resonanzspektrum".
Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältni
s s e.
BEZUGSBEISPIEL 1
BEZUGSBEISPIEL 1
(5Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Benzoyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Unter Argon tropft man die Lösung von 2,52 g Azodicarbonsäurediäthylester
in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 4,17 g (5Z,13E)-(9ct,
11a,15s)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-I5-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
(gemäss Beispiel 11 im belgischen Patent Nr. 844 256 bzw. britischen Patentanmeldungen Nr.
30 072/75 und 18 651/76 hergestellt), 1,77 g Benzoesäure, 3,79 g Triphenylphosphin und 85 ml Tetrahydrofuran und
rührt 1 Stunde bei derselben Temperatur. Man engt die erhaltene Lösung bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel, wobei man 5,40 g der Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,49.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,49.
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if-
BEZUGSBEISPIEL 2
(5Z,13E)-(9ßqia,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-15-Q-propyl^cyclopentyl-l 6 ,17,18,19,20-pentanorprosta-5
>15-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 5 »4 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem (5Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17»18,19,20-pentanorprosta-5»13-cLLensäuremethylester
in 35 ml Methanol mit 1 g Kaliumcarbonat und rührt 1,5
Stunden bei 5O0C. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit
. 200 ml Essigester, wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(4:1) als Eluiermittel, wobei man 2,75 g der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält. DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,45·
(1) Verfährt man wie in Bezugsbeispielen 1 und 2 beschrieben, jedoch unter Ersatz des in Bezugsbeispiel 1 als
Ausgangsstoff verwendeten (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylesters
durch (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5
>13-diensäuremethylester
[durch Veresterung der entsprechenden, gemäss Beispiel 1 in der britischen Patentschrift Nr. 1 398 291 hergestellten
Carbonsäure mit Diazomethan erhalten], so erhält man (5Z,13E)-(9ß,Ha,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5»13-diensäuremethylester
9098U/088Ö
mit folgendem physikalischen Kennwert.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,42.
(5Z,13E)-(9ß,lla;15S)-9-Acetoxy-ll;15-dihydroxy-15-(3-propyl) -cyclop en tyl-l6,17 ■>
18
,
19
,
20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Unter Argon tropft man 1,40 ml Acetylchlorid bei 00C zur Lösung von 7»08 g gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem,
in einem Gemisch aus 70 ml Methylenchlorid und 2,5 ml Pyridin gelöstem (5Z,13E)-(9ß,llas15S)-9-Hydroxy-.
11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15~(3-propyl)-cyclopentyl-16,17
s>18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung wird
mit 250 ml Essigester verdünnt, mit verdünnter Salzsäure,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung
gewaschen., über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand versetzt
man mit I50 ml eines Gemisches aus Essigsaures Wasser und
Tetrahydrofuran (65:35J10), rührt 1,5 Stunden bei 50° bis
6O0C, verdünnt mit 450 ml ¥assers extrahiert mit Essigester,
wäscht den Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonat- ■
lösung und wässriger Kochsalzlösung., trocknet über Magnesium·=
sulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Essigester (lsi) als Eluiermittel,
wobei man 4,50 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält.
DSC (Laufmittel Essigester)s Rf = 0,49»
DSC (Laufmittel Essigester)s Rf = 0,49»
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(l) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter Ersatz des (5Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,
18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylesters durch gemäss Bezugsbeispiel 2(1) hergestellten (5Z,13E)-(9ß,llcc,
15s,16S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methylprosta-5,13-diensäuremethylester,
so erhält man (5Z,13E)-(9ß,Ha,15S,l6S)-9-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,47. BEZUGSBEISPIEL 4
(5Z,13E)-(96,lla,15S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5
1
13-diensäuremethylester
Unter Argon tropft man 3,98 g Benzoylchlorid bei O0C zur Lösung von 5»8 g gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestelltem
(5Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Acetoxy~ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclop
entyl-16,17,18,19,20-p entanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in einem Gemisch aus 50 ml Methylenchlorid und 3,0 ml Pyridin und rührt 3 Stunden bei derselben
Temperatur und danach I5 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Lösung wird mit 200 ml Hexan/Essigester (1:1) verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (20:1) als Eluiermittel, wobei man 5*8 g der
9098U/08ÖO
-Si-
Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3) s Rf = 0,48.
(1) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter Ersatz des (5Z,13E)-(9ß»lla,15S)-9-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,
17 s 18,18,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylesters
durch gemäss Bezugsbeispiel 3(1) hergestellten (5Zf13E)-(9ßilla,15S,l6S)-9-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester,
so erhält man (5Z,13E)-(9ß,llat15S,l6S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,47. BEZUGSBEISPIEL 5
(13E)-(9g > Ha, 15S) -9-Acetoxy-ll, 15-dibenzoyloxy-15-(3-pro-pyl) ■
cyclopentyl-16,17»18»19
,
20-pentanorprost-13-en~5-insäuremethylester
Unter Argon tropft man 0,563 ml Brom bei -25°C zur
Lösung von 6^7 g gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem
(5Z,13E)-(9 β,11α,15s)-9-Ac etoxy-11,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in 55 ml Chloroform und rührt 1 Stunde bei derselben Temperatur. Die erhaltene Lösung wird
bei vermindertem Druck eingeengt, was 8,4 g rohen (I3E)-(9
β s11q,15s)-5,6-Dibrom-9-ac etoxy-11,15-dib enzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert ergibt.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,40.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,40.
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(1) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter Ersatz des (5Z,13E)-(9ß,lla,15S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,
Γ7,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylesters
durch gemäss Bezugsbeispiel 4.(1) hergestellten (5Z,13E)-(9ß,Ha,15S,l6S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprosta-5*13-diensäuremethylester,
so erhält man (l3E)-(9ß,lla,15S,l6S)-5,6-Dibrom-9-acetoxy-11,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert. DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,38.
Man versetzt die Lösung von 8,4 g wie oben hergestelltem, rohen (l3E)-(9ß>lla,15S)-5,6-Dibrom-9-acetoxy-11,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
in 30 ml Dioxan mit 17 ml DBU (l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5) und rührt 18 Stunden bei 95°C. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit
200 ml Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure, Wasser, wässriger
Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(10:1) als Eluiermittel, wobei man 3»1 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,40.
(2) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter Ersatz des (l3E)-(9ß»lla,15S)-5,6-Dibrom-9-acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylesters
durch wie oben beschrieben hergestellten (l3E)-(9ß>lla,15S,l6S)-5,6-Dibrom-
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9-acetoxy-ll, ^-dibenzoyloxy-lö-methylprost-^-ensäuremethylester,
so erhält man (13E)-(9ß,lla,15S,l6S)-9-Acetoxy-11,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert. DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0s38.
BEZUGSBEISPIEL 6
(l3E)-(9ß>lla>15S)-9-Hydroxv-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17
,
18,19 ,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 2,5 g gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestelltem (l3E)-(9ß,llajl5S)=9-Acetoxy-11,lS-dibenzoyloxy-lS-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17»18,19»20-pentanorprost-l3-en-5-insäuremethylester
in 30 ml Methanol mit 341 mg Kaliumcarbonat und rührt 3 Stunden bei O0C.
Man verdünnt mit 200 ml Hexan/Essigester (1:1), wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4;l) als Eluiermittel,
wobei man 1,7 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhalte
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,25;
NMR (CDCl3-LOsung): δ = 8,20-7,20 (1OH, m), 5*80-5,05
(4H, m), 4,55-4,05 (IH, m), 3»66 (3H, s) und 1,05-0,65
(6H, m).
Verfährt man wie oben beschriebens jedoch unter
Ersatz des (l3E)-(9ß,lla,15S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylesters
durch gemäss Bezugsbeispiel 5(2)
909814/0880
hergestellten (l3E)-(9ß,lla,15S,l6S)-9-Acetoxy-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester,
so
' erhält man (l3E)-(9ß#lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,22; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 8,15-7,20 (lOH, m), 5»75-5»10
(4H, m), 4,50-4,05 (IH, m), 3»65 (3H, s) und 1,05-0,70
(6H, m).
BEISPIEL 1
BEISPIEL 1
• (13E)-(93,11a»15S)-9-Methansulfonyloxy-11,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremthylester
Unter Argon tropft man 0,65 ml Methansulfonylchlorid
bei -25°C zur Lösung von 1,6 g gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem
(13E)-(9ß,11a,15S)-9-Hydroxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylester
in einem Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Triäthylamin und rührt 30 Minuten bei
derselben Temperatur. Die Lösung verdünnt man mit 80 ml Hexan/Essigester (1:1), wäscht mit Wasser, In-Salzsäure,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester (5:1) als Eluiermittel, wobei man 1,5 g der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält. DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,40.
(1) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter
9.0 98U/0880
Ersatz des (13E)-(9ß,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylesters
durch gemäss Bezugsbeispiel 6(1) hergestellten (l3E)-(9ß,lla,15S,l6S)-9-Hydroxy-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester,
so ergibt sich (13E)-(9ß,lla,15S,l6s)-9-Methansulfonyloxy-ll,15-dibenzoyloxy—l6-methylprost-l3-en-5-insäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,38. BEISPIEL 2
(l3E)-(9a,llg,15S)-9-Acetylthio-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16, 17,18,19, 20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylester
Unter Argon tropft man die Lösung von 1,5 g gemäss Beispiel 1 hergestelltem (l3E)-(9ß,Ha,15S)-9-Methansulf
onyloxy-11, ^-dibenzoyloxy-^- (3-propyl) -cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylester
in 10 ml Dirnethylsulfoxyd bei Raumtemperatur zu einer Dimethylsulfoxydlösung
von Natriumthioacetat, die aus 529 mg 63 gew.-%igem Natriumhydrid, 1,24 g Thioessigsäure und
8 ml Dimethylsulfoxyd bereitet wurde, und rührt 18 Stunden bei 45 C. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 200 ml
Diäthyläther/Hexan (3:1)» wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,40 g der Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält. DSC (Laufmittel Hexan/Essigester =7:3): Rf = 0,45.
(l) Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter
909 6 1 4/-0880 :
Ersatz des (l3E)-(9߻lla,15S)-9-Methansulfonyloxy-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclop
entyl-l6,17 ,18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylesters
durch gemäss Beispiel l(l) hergestellten (l3E)-(9ß,lla,15S,l6S)-9-Methansulf
onyloxy-11, ^-dibenzoyloxy-lö-methylprost-^-
en-5-insäuremethylester, so ergibt sich (13E)-(9a,11a,
15s,16S)-9-Ac etylthio-11,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert.
DSC (Laufmittel Hexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,43·.
BEISPIEL 3
(5Z,13E)-(9a,lla>15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17 >18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester [6,9a-Desepoxy-6,9a-epithio-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6>17,18,19,20-pentanor-PGl2-methylester]
Unter Argon versetzt man die Lösung von 1,40 g gemäss Beispiel 2 hergestelltem (l3E)-(9a,lla,15S)-9-Acetylthio-11,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17»18,
19»20-pentanorprost-l3-en-5-insäuremethylester in 20 ml Methanol mit 0,92 g Kaliumcarbonat und rührt 3 Stunden bei
Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 100 ml Hexan/Essigester (1:1), wäscht mit ¥asser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 385 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,44;
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,44;
9098H/0880
IR (flüssiger Film): ν = 3600-3100, 1730 und 973 cm""1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,76-5,18 (3HS m), 4,28-3,90 (3H,
m), 3,66 (3H, s) und 1,05-0,65 (3H, m).
Verfährt man wie oben beschrieben, jedoch unter " Ersatz des (l3E)-(9a,lla,15S)-9-Acetylthio-ll,15-dibenzoyloxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17
>18,19,20-pentanorprost-13-en-5-insäuremethylesters
durch gemäss Beispiel 2(1) hergestellten (l3E)-(9a,lla,15S,l6S)-9-Acetylthio-ll,15-dibenzoyloxy-l6-methylprost-13-en-5-insäuremethylester,
so erhält man (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
[6,9α-Desepoxy-6,9a-epithio-l6S-methyl-PGl2-methylester]
mit folgenden physikalischen Kennwerten. DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,43;
IR (flüssiger Film): ν = 3600-3100, 1730 und 973 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,75-5,15 (3H, m), 4,30-3,94 (3H,
m), 3,67 (3H, s) und 1,05-0,70 (6H, m).
8098U/0880
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel II, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nichttoxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen
üblicherweise parenteral, vaginal oder rektal verabreicht.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale
Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für
nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten'. Man kann sie beispielsweise
durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in
sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sMlch bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formu-
9098 1 A/0880
liert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren-,
vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich
können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen
die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt
• sind. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der
Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0?5 μg und 5 mg bei parenteraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,5 μg und 5 mg bei parenteraler Verabreichung zur Behandlung
von peripheren Kreislaufstörungen sowie zwischen 0,5 μg und 5 mg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung
und Behandlung von Gehirnthromboses Herzmuskelinfarkt
und ArterioSklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen.
BEISPIEL 4
(5Z,13E)-(9aslla915S)=6s9-Epithio-lli,15=dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-ΐβ,17
$ 18,19»20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
(5 mg) wird in Aethanol (5 ml) gelöst. Dann sterilisiert man die Lösung? indem man sie
durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt Oj1 ml-Portio-
Ö098U/0880
nen in 1 ml-Ampullen, was 100 μg (5Z,13E)-(9a,lla,15S)~
6,9-Epithio-11,15-dihydroxy-]^-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17»18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester
pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Verdünnung des Inhalts einer Ampulle auf ein geeignetes
Volumen, beispielsweise mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung
(pH 8,6), ergibt eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.
6098U/0880
Claims (24)
- ^-ν ANSPRUECHE
Prostaglandin- -analoge der allgemeinen Formel: 1 II -R^ S 2 COOR sr 3 - 10W8' OH 13 f R3 OH[worin Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R^ für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie Ma die α- bzw. die ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C5 und Cg Z ist] und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasser stoff atom steht, deren nicht-toxische Salze, unter Ausschluss solcher Prostaglandin-analogen, worin90981/,/0880ORIGINAL INSPECTEDι -2-Y für trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom oder2
eine Methylgruppe, R für ein Wasserstoffatom und die-ζ λ
Gruppierung -R-R für die n-Pentylgruppe steht sowie die an die C-Il- und C-15-Κοhlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration besitzen. - 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3»2
dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht, - 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für eine einfache Bindung und R für eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte n-Pentylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentylgruppe steht.
- 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen steht.
- 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II gebundenen Hydroxylgruppen die a-Konfiguration besitzen.
- 8. (5Z, 13E)-(9a, lla, 15S, 16S) -6,9-Epithio-l!,^- dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester.
- 9. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epithio-ll,15-dihydroxy-90981 k /088015- (3-propyl) -cyclopentyl-16,17»18., 19 > 20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester.
- 10. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 7·
- 11. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Doppelbindung zwischen C1- und Cg Z ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:IV(worin Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Er für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter basischen Bedingungen zum7 Ring schliesst und gleichzeitig die Gruppen OR darin zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.SÖ98H/08ÖÖ
- 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Verwendung eines Alkalihydroxyds, -carbonats oder -alkoholate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von 0° bis 500C erfolgt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13» dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss in Methanol oder Aethanol unter Verwendung eines Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyds, -carbonats oder -alkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur erfolgt.
- 15· Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsstoff verwen-5 dete Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Q, R , Rund R die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzungeiner Verbindung der allgemeinen Formel: OR8COOR5(worin R für eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylteil steht sowie E? undR die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) bei einer Temperatur von 0° bis 5O0C in einem' inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:-C-S-NaIlQ 9098U/0880R6-C-S-Na
• H(worin R und Q die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben) hergestellt wird. - 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R die in Anspruch 15, R und R die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch SuIfonyIierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:COOR5VII5 7
(worin Rr und R die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) mit einem Alkylsulfonylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einem Arylsulfonylhalogenid mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylteil bei -30° bis 500C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins herstellt. - 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die SuIfonylierung mit Methansulfonylchlorid, Benzolsulf onylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid erfolgt.
- 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach bekannten Methoden in einen Alkylester mit 19098U/OÖ8Öbis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest überführt.
- 19· Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17» dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatorn steht, nach bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II nach bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.
- 21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein nichttoxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 22. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 8 oder 9 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 23« Verbindungen der allgemeinen Formel:909814/0880COOR-IVOR•5 6 7
worin Q, R-% R und R die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. - 24. Verbindungen der allgemeinen Formel:ORCOOR-OR8 1^ 7worin R die in Anspruch 15» R und R die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.25· Verbindungen der allgemeinen Formel: OHCOOR-VIIR3 -R*ORκ 7
worin R-' und R1 die in Anspruch 12 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.90981 A/0880
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