DE3116386C2 - Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Classifications
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- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Prostaglandin-analoge der Formel: (Formel) (worin R ↑1 für eine Alkylgruppe, R ↑2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe, R ↑3 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe, eine ggf. durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe oder eine ggf. durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, R ↑4 für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe und X für eine Aethylengruppe oder cis-Vinylengruppe stehen und die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung und zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung beide die trans-Konfiguration aufweisen und die von dem Kohlenstoffatomen in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie entweder die α- oder die β-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, mit der Maßgabe daß, wenn R ↑2 für eine Einfachbindung steht, R ↑3 von eine Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist) und deren Cyclodextrin-clathrate sind nützliche Verbindungen: solche, in denen R ↑4 für ein Wasserstoffatom steht, besitzen selektive prostaglandinartige Eigenschaften.
Description
OR
j
OR5
(worin R5 für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 und 2 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prostaglandinanaloge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
,COOH
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituents
desalicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise hatderalicyclische Ring von Prostaglandin E(PCiE) die
Konstitution
O
O
(II)
0H
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,
gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die gebundene Gruppierung hinter der Hauplcbenc
des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien N bedeuten, daß die
Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung dieß-Konfiguration hat, und die Wellenlinie
\S\/\/ zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a- oder die ^Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die
in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PGpVerbindungen
eine trans-Doppelbindung zwischen Cu und Ci4 (trans-413) und PG2-Verbindungen eine cis-Doppelbindung
zwischen C5 und C6 sowie eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und Q4 (cis-.4\ trans-Λ13). Prostaglandin E,
(PGE1) ist beispielsweise gekennzeichnet durch die folgende Konstitution III:
COOH
10
on)
OH ww
Die Konstitution von PGE2, als Mitglied der PG2-Gruppe, entspricht derjenigen der Formel III mit einer cis-Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der
Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann sind die Verbindungen in Übereinstimmung
mit den üblichen organischen Nomenkiaiurregeln als Nor-prostagiandine bekannt, und bsi Auslassung
von mehr aJs einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe »nor« angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung;
dementsprechend eigiton sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und
Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren
Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in
sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus
absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können
dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die
durch Epinephrin hervorperufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im
Blut und sind deshalb zur Vorbeur-yng gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE| hemmt die Blutplättchcnaggregalion
und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die DarmperistaJtik; eine therapeutische
Anwendung bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkung angezeigt. PGE-Verbindungen
können weiterhin als weheanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten
und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Ge3chleci«*jzyklus weiblicher
Säureliiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen
beKitzen gefäßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblulung erhöhen, sind
sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gihirngefäßerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialcrweiternden
Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden,
die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine oder
mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Aufgrund von Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, daß man durch Ersatz der in
1 -Stellung gebundenen Carboxylgruppe im Prostaglandin E und gewissen Analogen davon durch eine mit einer
Sulfonylgruppe substituierten Amidgruppe (d. h. -CONHSOiR1, wobei R1 die weiter unten angegebene Bedeutung
hat) und durch Einführung einer trans- (d. h. E)-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und
3-Stellung neue Prostaglandin-E-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich
vorkommenden« Prostaglandine besitzen und im Hinblick a jf einige ihrer Wirkungen verbessert sind, beispielsweise
eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder höhere Selektivität aufweisen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel
55
OH ■' j
[worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe
mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für eine Äthylengruppe (-CH2CH2-) oder eine eis-
Vinylgruppe
stehen und die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-StelIung und zwischen den Kohlenstoffatomen
in 13- und 14-Stellung beide die trans-Konfiguration aufweisen und die von dem Kohlenstoffatom
in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie \z\/\ entweder die a- oder die ^Konfiguration bzw. gemischte
Konfiguration anzeigt, mit der Maßgabe daß, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R3 von einer Alkoxygoippe,
Cycloalkyioxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist] sowie deren Cyclodextrin-clathrate.
Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV A in der optisch aktiven »natürlich
vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische (insbesondere die racemische
Form, die aus äquimolaren Gemischen der »natürlich vorkommenden« und der dazu enantiomeren
Form besteht).
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mindestens vier Chiralitäiszentren,
welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren
können auftreten, wenn die durch R1, R2 oder R3 dargestellten iUkyl- und Alkylengruppen verzweigt
sind. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie i)ie Verbindungen
der allgemeiner! Forme! IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome
in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander
befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in
denen jene Substituentengruppen an die Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-StelIung in trans-Konfiguration
gebunden sind und die wie abgebildet in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als in den Rahmen derallgemeinen
Formel IV fallend zu betrachten.
Es versteht sich, daß die Alkyl- und Alkylengruppen sowie Alkyl- und Alkylenteile in dieser Patentschrift
geradkettig oder verzweigt sein können. Ferner versteht es sich, daß die abgebildeten, zwischen den Kohlen-Stoffatomen
in 2- und 3-Stellung sowie 13- und 14-Stellung befindlichen Doppelbindungen sämtlich trans sind.
Durch R1 dargestellte Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl und tert.-Butyl; vorzugsweise stellt R1 eine Methylgruppe dar.
Beispiele für die Gruppe -R2-R3 sind Methyl, Äthyl, 1-Methyläthyl, Propyl,1-MethylpropyI, 2-Methy!propyl,
1-Äthylpropyl, Butyl, 1-Methylbutyl, 2-MethyIbutyl, 3-Methylbutyl, 1-ÄthylbutyI, 2-ÄthyIbutyl, Pentyl,
1-Methylpentyl, 2-Methy I pentyl, 3-Methylpentyl, 4-MethylpentyI, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl,
1,4-Dimethylpentyl, 1-Äthylpentyl, 2-ÄthylpentyI, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Mcthylhexyl,
2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Äthylhexyl, 2-ÄthyIhexyl, Heptyl, 2-Äthylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl,
l-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-MethylcycIobutyl, 2-Propylcyclobutyl,
3-ÄthyIcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-TriäthylcyclobutyI, Cyclopentyl, Cyclo?entylmethyl,
l-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-CycIopentylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-PentylcycIopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-ÄthylcycIopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, S-tert.-Bulylcyclopentyl,
(l-MethylO-propylJ-cyclopentyl, (2-Methyl-3-pr-.pyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyc!opentyl,
Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cydehexyläthyl, 2-Cyclohe:xyläthyl, 3-CyclohexyIpropyi, (l-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl,
2-Cyclohexy(.propyl, (l-Methyl-l-cyclohexyO-äthyl, 4-Cyclohexylbutyl, S-Äthylcyclofiexyl, 3-Isopropylcyclohexyl,
4-Methylcyclohexyl, 4-ÄthyIcyclohexyl, 4-PropylcycIohexyI, 4-ICrL-BuIyICyClOhCXyI,
^,o-Dimethylcyclohexyl, 2,2-DimethylcyclohexyI, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, 1-Methylcyclohexylmethyl,
Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, I-Phenyläthyl,
2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, (l-Methyl-2-phenyl)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-phenyl)-äthyl,
(l-Methyl-l-phenyl)-äthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 3-Phcnoxypropyl,
4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 4-FIuorphenoxymethyl,
3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphen-
oxymethyl, 4-Äthylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek.-Buty|phenoxymethyl, Propoxymethyl,
Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl,
1-Neopentyloxyäthyl, 1-Pentyloxyäthyl, (l-M«*ihyl-l-äthoxy)-äthyl, (l-Methyl-l-propoxy)-äthyl,
(l-Methyl-l-isobutoxy)-äthyl, (l-Methyl-l-neopentyloxy)-äthyl, (l-Methyl-l-butoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isopentyloxy)-äthyl,
(l-Methyl-l-pentyloxy)-äthyl,.2-Äthoxyäthyl, 2-Propoxycthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(I-Äthyibut-
oxy)-äthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 1-Äthoxypropyl, 1-Propoxypropyl, l-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxypro·
pyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 3-Propoxyprcpyl, 3-sek.-Butoxypropyl, 3-Isobutoxypropyl,
3-Butoxypropyl, (l-Methyl-2-methoxy)-äthyl, (l-Methyl-2-äthoxy)-äthyl, (l-Methyl-2-isobutoxy)-äthyl,
1-Pentyloxybutyl, (l-Pentyloxy-2-methyl)-propyl, 4-Methoxybutyl,4-ÄtπoxybutyI,4-Propoxybutyl, (1-Methyl-3-methoxy)-propyl,
(l-Methyl-3-propoxy)-propyl, (2-Methyl-3-methoxy)-propyl, (l,l-Dimethyl-2-äthoxy)-
äthyl, (l,l-Dimethyl-2-propoxy)-äthyl, (l,l-Dimethyl-2-isobutoxy)-äthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Äthoxypcntyl,
I-Pentyloxypentyl, (1-Äthy l-3-propoxy)-propyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, Cyclohcxy loxymethyl,
Cycloheptyloxymethyl, 2-Cyclopentyloxyüthy! und 2-Cyclohexyloxyäthyl.
Vorzugsweise stellt die Gruppierung -R2-R3 gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes
n-Phenyl oder n-Hexyl dar, oder R- bedeutet eine Einfachbindung oder eine Methylen- oder Äthylen-
gruppe, und R3 steht für eine gegebenenfalls durcii eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Cyclopentyl· oder Cyclohexylgruppe oder eine durch gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom oder
eine Trifiuormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe; besonders bevorzugte Beispiele Tür die
Gruppierung -R2-R! sind n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, Hexyl, 2-Mcthylhe-
xyl, Cydopcntyl, Cyclopcntylmethyl, 2-Cyclopentyläihyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopcntyl.
Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylathyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl,
2-Pheny läthyl, Phcnoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethy I,4-Chlorphenoxymethyl und 3-Trifluormethylphenoxymethyl,
4-Chlorphenoxymethyl und 1,1-Dimethylpentyl sind besonders bevorzugt.
Die von dem Kohlenstoffatom in 15-Ste!!ung ausgehende Wellenlinie bezeichnet vorzugsweise die «-Konfiguration.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel
IO
(IVA)
,R2— R' OH
OH
dadurch hergestellt, daß man die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel
20
(IVB)
OR5
OR5
(worin R^ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxy,»?.hutzgruppe steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt. Dabei können
die durch R' dargestellten Hydroxyschutzgruppen gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise steht R- Tür
eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe.
Die Gruppen OR5 lassen sich nach bekannten Methoden in Hydroxylgruppen überführen· die Umwandlung
wird im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durchgeführt. (Unter dem Ausdruck »bekannte Methoden«,
wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man bisher benutzte oder in der chemischen Literatur
beschriebene Methoden). Beispielsweise kann die Umsetzung wie folgt durchgeführt werden:
35
(1) Bei einer zwischen Raumtemperatur und 75°C liegenden Temperatur in der wäßrigen Lösung einer organischen
Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toiuoisuifonsäure oder in der wäßrigen
Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie eines Alkanols mit I bis 4 Kohlenstoffatomen
(z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol) oder eines Äthers (z. B. 1,2-Dimcthoxyäthan,
Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran);
(2) bei einer Temperatur von 00C bis 45°C in einem absoluten Aikanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B.
absolutem Methanol oder absolutem Äthanol) in Gegenwart einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure
oder Trifluoressigsäure; oder
(3) bei einer Temperatur von 100C bis 600C in einem absoluten Aikanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B.
absolutem Methanol oder absolutem Äthanol) in Gegenwart des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes
oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes.
Vorzugsweise erfolgt die Überführung der Gruppen OR5 in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines
Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Met'w
nol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser
und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-ToluolsuIfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus dem p-Toluolsulfonsaure/Pyridinkomplex
und Methanol oder eines Gemischs aus dem Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex
und Methanol.
Verbindungen der allgemeinen Formel FV B, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, sind durch Oxydation der an das C-9-Kohienstoffatom in Verbindungen der allgemeinen Formel
O
X^^CONHSO2R' (V)
OR5
ORS
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, gebundenen Hydroxylgruppe zu
einer Oxogruppe erhältlich.
Die Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann nach bekannten Methoden erfolgen, wie beisnielswcise
beschrieben in:
(a) »Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1 [Synthetische Organische Chemie III, Orgiinischc
Synthese 1]«, S. 176-206 (zusammengestellt von Tetsuji Kameya und veröffentlicht durch Nunkodo
(Japan) am 1. August 1976) oder
(b) »Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch für Organische Synthetische Methoden|«, liantt
1,2 bzw. 3, Abschnitt 48 bzw. 168 (Verlag John Wiley & Sons Inc. (USA) 1971,1974 bzw. 1977). Vorzugsweise
erfolgt die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung des
Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkommplexes, Dimcthylsulfid/Chlorkomplexes
oder Thioanisol/Chlorkomplexes [bezüglich dieser Komplexe, siehe J. Amer. Chcm.
Soc. 94, 7586 (1972)], des Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes [siehe J. Amer. Chcm.
\o Soc. 87, 5661 (1965)], von Pyridinuimchlorochramat (C5H5NHCrO3CI) [siehe Tetrahedron Letters, 2647
(1975)], des Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes [siehe J. Amer. Chem. Soc. 89, 5505 (l%7)|, von
Chromylchlorid [siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 5929 (1975)], des Chromtrioxid/Pyridinkomplexes (zum
Beispiel Collins-Reagenz), Jones-Reagenz oder Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansullat,
Schwefelsäure und Wasser hergestellt).
15
15
Die Oxydation unter Verwendung eines Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Thioanisol/
N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder eines Thioanisol/Chlorkomplexes
erfolgt durch Umsetzung in einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Mßthylenrhlnrid odur
Tetrachlorkohlenstoff, oder in Toluol bei einer Temperatur von -30°C bis 00C und nachfolgende Behandlung
mit Triäthylamin.
Die Oxydation unter Verwendung eines Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplcxes wird üblicherweise
bei Raumtemperatur in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines sauren Katalysators
wie Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin/Phosphorsäuresalz oder Trifluorcssigsiiurc
durchgeführt.
Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat erfolgt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, üblicherweise bei Raumtemperatur und
gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat.
Die Oxydation unter Verwendung eines Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes wird üblicherweise bei
Raumtemperatur in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt.
JO Γ. je Oxydation unter Verwendung von Chromylchlorid erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von tert.-Butanol und
Pyridin bei einer Temperatur von -3O0C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.
Die Oxydation unter Verwendung eines Chromtrioxyd/Pyridinkomplexes wird in einem halogenierten Koh- |
lenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoffbei einer zwischen Raumtemperatür
und O0C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei 00C, ausgeführt.
Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz erfolgt üblicherweise bei einer Raumtemperatur nicht
übersteigenden Temperatur.
Die Oxydation unter Verwendung von Chromsäurelösung wird im allgemeinen in Diäthyläther bei cinerTcmperatur
von -100C bis 5°C durchgeführt.
-to Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, lassen sich dadurch erhalten, daß man die Gruppe -R"-R aus Verbindungen der allgemeinen Formel
OH R6— R7
/ \' A \/ CONHSO2R' (Vl)
OR5 ^ j
OR5
[worin R" für ein Schwefelatom und R7 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phcnylgruppe
der allgemeinen Formel
vv,., (VIA)
(worin R8 und R9 gleich oder verschieden sein und sich in irgendeiner der freien Stellungen am Phenylring befinden
können und je für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxygruppe
oder eine Nitrogruppe stehen) oder R11 für ein Selenatom und R7 für eine Phenylgruppe der Formel Vl Λ (worin
Rs und R9 die oben angegebene Bedeutung haben) stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben] oxydativ abspaltet.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Rh für ein Selenatom steht, lassen sich auf folgende Weise in
h5 Verbindungen der allgemeinen Formel V überführen: (1) Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in einem
Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus Essigester und Methanol, vorzugsweise
in Gegenwart von Calciumcarbonat oder einem Alkalibicarbonat (z. B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat) bei
einer 45°C nicht überschreitenden Temperatur, vorzugsweise bei 25°C bis 35°C, oder (2) Umsetzungen mit
Natriuniperjodat in einer wäßrigen Lösung eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie wäßrigem Methanol
oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalibicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat,
bei einer 45°C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei 00C.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R'' für ein Schwefelatom steht, lassen sich durch Umsetzung
mit m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthyiäther oder Methylenchlorid
bei einer zwischen Raumtemperatur und -78°C liegenden, vorzugsweise 00C nicht übersteigenden Temperatur
oder di.rch Oxydation unter den oben für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
worin R'' für ein Sclenatom steht, in Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Bedingungen in
Verbindungen der allgemeinen Formel
OH O = S-R7
(VII)
_
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R7 für eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe der allgemeinen
Formel Vl A, worin R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, steht, kann man durch Umsetzung
in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Trimethylphosphit, bei einer die Rückflußtcmpcratur
des Reaktionsgemischs nicht übersteigenden Temperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel
V umwandeln, und Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R7 für eine Phenylgruppe der allgemeinen
Formel VI A, worin Rs und RH die oben angegebene Bedeutung haben, steht, können durch Umsetzung
in tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Caleiumcarbonat oder Trimethylphosphit, bei einer
die Rückflußlemperatur des Reaktionsgemischs nicht übersteigenden Temperatur in Verbindungen der allgemeinen
Formel V umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, sind durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats einer Säure der allgemeinen Formel
Oll R6—R7
(VIII) ..
4WXzR2- RJ
OR5
OR5
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der ."Ugemeinen
Formel
MNHSO2R' (IX)
(worin M für ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium steht und R' die oben angegebene Bedeutung
hat) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Diäthyiäther, Tetrahydrofuran,
1,2-Dimcthoxyäthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid
(weiter unten als HMPA abgekürzt) oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei Raumtemperatur
oder wenn nötig unter Erhitzen oder Kühlen erhältlich.
Als reaktionsfähige Derivate der Säure der allgemeinen Formel VIII eignen sich beispielsweise Säurehaloge- so
nide (z. B. Säurcchloride oder Säurebromide), Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit Alkylcarbonaten
oder anorganischen Halogeniden (z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid), aktive Ester wie p-Nitrophenylester
sowie aktive Ester mit Dicyclohexylcarbodiimid. Vorzugsweise wird das reaktionsfähige Derivat der
Säure der allgemeinen Formel VIII an Ort und Stelle bereitet, beispielsweise in Ν,Ν-Dimethylformamid unter
Verwendung von Triäthylamin und Chlorameisensäureisobutyieste bei 00C und wird dann in Gegenwart von
1IMPA bei einer zwischen Raumtemperatur und 00C liegenden Temperatur mit dem Natriumderivat der allgemeinen
Formel IX umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind bekannt und nach bekannten Methoden herstellbar.
Säuren der allgemeinen Formel VIII sind durch Verseifung von Alkylestern der Säuren, d. h. Verbindungen
der allgemeinen Formel
OH R'—R7
OiV ^ J
OR'
(worin R10 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die üben nngcgebene
Hedeutung haben) nach bekannten Methoden, beispielsweise in Methanol unter Verwendung von wäßriger
Kalilauge, erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel Viii oder X lassen sich nach einem Verfahren erhalten, welches darin
besteht, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
^ (Xl)
(worin R" für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
NLi (XII)
(worin Rl: und R1' gleich oder verschieden sein können unc1 je tür eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoflatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) wie Lithiumdiisopropylumid zu Verbindungen
der allgemeinen Formel
OLi
/ γ Λ N/ COOR" (XIII)
\y\/R2— R3
OR5
OR5
OR' (COOLi falls R" = H)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel XIII mit einer Selenverbindung der allgemeinen Formel
SeBr (XlV)
R8
(worin R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
RT—R6—R6—R' (XV)
(worin beide Symbole Rh für Schwefelatome stehen und die Symbole R7 gleich sind und je für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel VI A stehen, wobei R" und R''
die oben angegebene Bedeutung haben, oder beide Symbole R1" für Selenatome stehen und die Symbole R7
gleich sind und je für eine Phenylgruppe der allgemeinen Formal VI A stehen, wobei R8 und R'' die oben angegebene
Bedeutung haben) reagieren läßt und die entstandenen Verbindungen beispielsweise unter Verwendung
einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen derallgemeinen Formel XI und den Iithiierten Aminen dcrallgemeinen Formel XII kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, IIMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) (1), fails R11 für eine Alkylgruppe steht, bei einer tiefen Temperatur von beispielsweise O0C bis -78°C, vorzugsweise bei -78°C, oder (2), falls R1' für ein Wasserstoffatom steht, bei einer niedrigen, be ispielsweise zwischen Raumtemperatur und O0C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei O0C, in Gegenwart von HMPA erfolgen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen derallgemeinen Formel XI und den Iithiierten Aminen dcrallgemeinen Formel XII kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, IIMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) (1), fails R11 für eine Alkylgruppe steht, bei einer tiefen Temperatur von beispielsweise O0C bis -78°C, vorzugsweise bei -78°C, oder (2), falls R1' für ein Wasserstoffatom steht, bei einer niedrigen, be ispielsweise zwischen Raumtemperatur und O0C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei O0C, in Gegenwart von HMPA erfolgen.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Forme! XIII und jenen der allgemeinen Formel
XIV und XV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther,
Hexan. Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon) bei einer tiefen, beispielsweise zwischen
Raumtemperatur und -78°C liegenden Temperatur, wenn R" für eine Alkylgruppe steht, oder bei einer zwischen
Raumtemperatur und O0C liegenden Temperatur, wenn R11 für ein Wasserstoffatom steht, durchgeführt
werden.
Bevorzugte Beispiele für die Gruppe der Formel VI A (worin R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung
haben) sind Phenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlorphenyl, 2-TrifluormethyIphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl und 4-Mc.hoxyphenyl.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI lassen sich nach den in den folgenden Literaturzitaten und
Patentschriften bzw. deren naheliegenden Abwandlungen erhältlich:
Patentschriften bzw. deren naheliegenden Abwandlungen erhältlich:
1I) wenn die Gruppe -R2-R3 für ^ine Pentylgruppe steht, wie in J. Amer. Chem. Soc. 91,56745 (1969) oder
a. a. O. 92, 397 (1970) beschrieben; 5 '
(2) wenn die uruppe -R2—R3 für eine Alkylgruppe sieht, wie in den japanischen Offenlegungsschriften "'
42 675/72,54 068/73,64 073/73,1 24 048/74,95 250/75,96 543/75 und 1 01 340/75, den britischen Patentschriften
13 98 291,14 83 240 und 15 40 427, der USA-Patentschrift 40 24 174 und dem belgischen Patent \i
8 50 084 beschrieben; ο
(3) wenn R3 in der Gruppe-R2—R3 für eine Cycloalkylgruppe steht, wie in den japanischen Offenlegungs- io ?^
Schriften 1 09 353/74,95 250/75,96 543/75,1 23 647/75,1 48 339/75,1 22 040/76,1 25 256/76,27 753/77, g
und 25 544/78, den britischen Patentschriften 14 64 916,14 88 141,14 83 240,14 84 210 und 15 45 213, den |
USA-Patentschriften 39 66 792,40 34 003,40 24 174,40 45 468 und 40 87 620 und dem belgischen Patent fi
8 44 256 beschrieben; f
(4) wenn R3 in der Gruppe—R2-R" für eine Phenylgruppe oder Phenoxygruppe steht, wie in den japanischen 15 ;·
Offenlegungsschriften 95 250/75,96 543/75,59 841/76,1 01 961/76 und 25 745/77, den britischen Patent- %
Schriften 14 83 240 und 15 21 747, den USA-Patentschriften 40 24 174 und 40 65 632 und dem belgischen '
Patent 8 45 348 beschrieben;
(5) wenn R-' in der Gruppe -R2-R3 für eine Alkoxygruppe oder eine Cycloalkoxygruppe steht, wie in denjapa- ■":.;
nischen Offenlegungsschriften 54 349/74, 1 00 060/74, 1 37 959/75, 36 442/76, 7 939/77 und 31 054/77, 20 j
di-n britischen Patentschriften i4 40 601-3 (1;, i4 56 5i i (2), 15 ii 26i (3) und 15 15 896 (4), den USA- ~~>
Patentschriften 40 94 899 (1) und 40 61 671 (3) und den belgischen Patenten 8 00 350 (1), 8 07 047 (3), i:
8 31 649 (4) und 8 43 420 (5) beschrieben. !
(1) Dcrwent Nr. 78456U 25 Fi
(2) Derwent Nr. 38270V ;·
(3) Derwent Nr. 7067IW i/j
(4) Derwent Nr. 12443X %
(5) Derwenl Nr. 85028X ;!
(6) Wenn R2 eine Einfachbindung ist und RJ für ein Wasserstoffatom steht, aus Verbindungen der unten ange- isj
gebenen allgemeinen Formel XVl, welche wie in der britischen Patentschrift 14 82 928 beschrieben gemäß Φ
der unten in Tafal A schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin R14 für eine Alkanoy!gruppe mit ΐ
2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, her-' 0.
gestellt werden können. 35 Vi
Tafel A -j
OR14 OR14 i
: : 40
COOR" /T X^^ COOR"
OH > /VVVOR5 y
/ or>
45 ■;
(XVI) / (XVII)
/ 50
OH /
OH /
C C\ C\ D Ι
COOK 55
Verbindungen der allgemeinen Formel XVlI lassen sich durch Überführung der Hydroxylgruppe in einer Verbindung
der allgemeinen Formel VXI nach bekannten Methoden in eine geschützte Hydroxylgruppe umwandeln.
Methoden für die Umwandlung sind beispielsweise in »Protective Groups in Organic Chemistry [Schutzgruppen
in der organischen Chemie]«, Kapitel 3 (1973), Plenum Press, beschrieben, insbesondere a. a. O. S. 104- 65
für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe, die als -OR5 vorzuziehen ist. Wenn beispielsweise R5 eine hetrocyclische Gruppe oder eine Äthergruppe ist, kann die Umwandlung
unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Äthylvinyläther, 2-Meth-
für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe, die als -OR5 vorzuziehen ist. Wenn beispielsweise R5 eine hetrocyclische Gruppe oder eine Äthergruppe ist, kann die Umwandlung
unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Äthylvinyläther, 2-Meth-
oxypropen, 1-Methoxycyclohexen oder α-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie
Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat
oder Phosphoroxychlorid, bei einer zwischen Raumtemperatur und 300C liegenden Temperatur,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen, oder, wenn R5 eine trisubstituierte Silylgruppe ist, kann man die
Umsetzung unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z. B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin,
gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, in
einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton bei einer zwischen Raumtemperatur
und 300C liegenden Temperatur durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann man durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, die mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel XI A umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann man durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, die mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel XI A umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder X sind gemäß dem in den japanischen Offenlegungsschriften
95 250/75,96 543/75,25 745/77, 27 753/77 und 40 742/78, den britischen Patentschriften 14 83 240,15 21 747
und 15 45 213 sowie der britischen Patentanmeldung 35 080/76, den USA-Patentschriften 40 24 174,40 65 632,
40 87 620 und 41 95 182 und den belgischen Patenten 8 23 778,8 45 348 und 8 44 256 beschriebenen Verfahren
erhältlich.
Die Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der allgemeinen Formel IV A lassen sich dadurch herstellen,
daß man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und
die Lösung mit dem Prostaglandin-analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt
Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrin-clathrai aus der erhaltenen
Lösung durch Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des
Produkts durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man
das Verhältnis organisches Lösungsmittel: Wasser variieren. Während der Herstellung des Cyclodextrin-clathrals
darf die Temperatur vorzugsweise 70° C nicht übersteigen. a-Ji- oder y-Cyclodextrin oder deren Gemische
sind bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate
dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV A zu erhöhen.
Unter den für Prostaglandine typischen, verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen die Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel IV A sowie deren Cyclodextrin-clathrate in selektiver Weise insbesondere
eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind bei der Schwangerschaftsunlcrbrcchung
und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und bei der Konzeptionsverhütung
und Steuerung des Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen verwendbar.
Neben der oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaft sind die übrigen prostaglandinartigcn
Wirkungen, wie die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation sowie
die Durchfall hervorrufende Wirkung, verhältnismäßig schwach. Beispielsweise erreicht man in standardisierten
Laborversuchen (i) mit (2E,5Z,!3E)-(1 l*r,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l l,15-dihydroxy-56-(4-ch!orphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-2,5,13-trien-l-amid
(weiter unten zu »ONO-1« abgekürzt) bzw. (2E, 131·)-(Ha,15R)-N-MethansulfonyI-9-oxo-l
l,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid (weiter unten zu
»ONO-2« abgekürzt) bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,5 -1,0 bzw.
0,5 ;jig/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion, (ii) mit ONO-2 am mit Allobarbital
betäubten Hund bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 bis 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 22 bzw. 28 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw. 44 Torr sowie (iii) mit ONO-2 eine gegenüber
Kontrollen 50%ige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in
plättchenreichem Rattenplasma bei einer Konzentration von 26,8 ug/ml; ferner (iv) beträgt bei peroraler Verabreichung
von ONO-I bzw. ONO-2 die zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliehe
Dosis 10-20 bzw. 10-20 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV B sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel IV A dar.
Die folgenden sind besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Prostaglandin-analoge (wo-'.ei (2EJ3F.)-(1
lff,15a)-N-Methansulfonyl-9-oxo-ll,15-dihydroxyprosta-2,13-dien-l-amid zu trans-J2-PGE-Mcthansulfonylamid
abgekürzt wird):
frans-^2-PGE,-MethansuIfonylamid,
16-Methyl-trans-^l2-PGE|-methansulfonylamid,
17-Methyl-trans-.d2-PGE|-methansulfonylamid,
16,16-Dimethyl-trans-i42-PGE|-rnethansulfonylamid,
16,16-Dimethyl-trans-i42-PGE|-rnethansulfonylamid,
20-Methyl-trans-2l2-PGE,-methansulfonylamid,
17,20-Dimethyl-trans-J2-PGE|-methansulfonylamid,
IS-Cyclopentyl-lo.njS.^O-pentanor-trans-^-PGEi-methansulfonylamid,
16-Cyclopentyl-17,18,19,20-tetranor-trans-J2-PGEl-methansulfonylamid,
n-Cyclopentyl-lS.^O-trinor-trans-^-PGEi-methansulfonylsmid,
n-Cyclopentyl-lS.^O-trinor-trans-^-PGEi-methansulfonylsmid,
lS-O-ÄthylR-yclopentyl-lo.P^S.^O-pentanor-trans-.d^PGEi-methansulfonylarnid,
15-(3-Propyl)-cyclopentyl-16,17,l8,19,20-pentanor-trans-J2-PGE|-methansulfonylamid,
15-(3-Butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-trans-J2-PGE|-methansulfonylamid,
16-Cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-trans-J2-PGE|-methansulfonylamid,
17-Cyclohexyl-l8,19,20-trinor-trans-J2-PGE,-methansulfonylamid,
17-Cyclohexyl-l8,19,20-trinor-trans-J2-PGE,-methansulfonylamid,
lS-W-MethyO-cyclohexyl-lo.^lS.^O-pentanor-trans-^-PGEpmethansulfonylamid,
15-(4-Propyl)-cyclohexyl-16,l7,18,19,20-pcntanor-trans-J2-PGE,-methansulfonylamid,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-trans-42-PGE|-rnethansulfonylamid,
H»-Phenoxy-l7,I8,l9,20-tetranor-trans-^--PGE,-methansuironylamid,
16-{3-Ch!orphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-2l--PGEl-methansuIfonylamid,
16-(4-Chloφhenoxy)-17,18, ^O-tetranor-trans-^-PG Ε,-methansuIfony lamid,
16-(3-TrifluormethyIphenoxy)-17,18,19r20-tetranor-trans-2l2-PGE1-inethansuironylamid,
16-{3-Ch!orphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-2l--PGEl-methansuIfonylamid,
16-(4-Chloφhenoxy)-17,18, ^O-tetranor-trans-^-PG Ε,-methansuIfony lamid,
16-(3-TrifluormethyIphenoxy)-17,18,19r20-tetranor-trans-2l2-PGE1-inethansuironylamid,
sowie die entsprechenden PG E2-Analogen und deren Cyclodextrin-clathrate.
Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Prostaglandin-analogen. sind 16-(4-ChIorphenjxy)-17,I8,!9,20-tetranor-trans-2l::-PGE2-methansulfonylamid,
d. h. (2E,5Z,13E)-(1 lff,15R)-N-Meihansulfonyl-9-oxo-1
lJS-dihydroxy-lo^-chlorphenoxy^njS.^^O-tetranorprosta^.SJS-trien-l-amid, und 16,16-Dimelhyl-trans-J2-PGE,-methansulfonylamid,
d. h. (2E,13E)-(1 la,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l 1,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Dabei stehen »DSC«, »IR«, »NMR« bzw. »MS« für »Dünnschichtchromatographie«, »Infrarotabsorptionsspektrum«,
»Kernresonanzspektrum« bzw. »Massenspektrometrie«. Wo bei chromatographischen Trennungcn
Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; als Laufmittel werden die in
Klammern angegebenen Lösungsmittel verwendet. Falls nicht anders angegeben, wurden die Infrarotabsorptionsspektren
nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren in Lösung in Deuterochloroform
(CDCI,) gemessen.
Bezugsbeispiel 1
(5Z,13EH9a,llff,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 1,76 g (5Z,13E)-(9ar,l l<r,15R)-9-Acetoxy-l l-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-IG-^-chlorphenoxyJ-n^S^^O-tetranorprosta-S.n-diensäuremethylester
(die in Bezugsbeispiel 21 der britischen Patentschrift 15 21 747 beschriebene Verbindung), 6 mg p-Toluolsulfonsäure, 0,27 ml 2,3-Dihydropyran
und IO m'1 Niethylenchlorid 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man stellt den pH der Reaktionslösung mit
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 8 und extrahiert dann mit Essigester. Den Extrakt wäscht
man mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man-(5Z,13EM9ff,l lff,15R)-9-Acetoxy-l l,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphcnoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan : Essigester = 1 : 1) : Rf = 0,54
Das so erhaltene Produkt und 516 mg in 20 ml Methanol gelöstes Kaliumcarbonat werden eine Stunde bei 50
bis 55°C gerührt. Man stellt den pH der Reaktionslösung mit Essigsäure auf 4 und engt dann bei vermindertem
Druck ein. Den erhaltenen Rückstand löst man in Esrigester, wäscht nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger
Nalriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagcl unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als EluiermiUel, wobei man 1,58 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan : Essigester = 1 : 1) : Rf = 0,40;
IR: ν ■■= 1740 cm"1;
NMR: δ = 7,13 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,75-5,20 (4H, m) und 3,58 (3H, s).
Bezugsbeispiel 2
(13 E)-(2RS,9tf, 11 a,\ 5R)-2-Phenylseleno-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropy ran-2-yloxy)-
16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester
In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 28 ml 1,5 m Butyllithiumlösung in Hexan bei -700C zu 6,65 ml Diisopropylamin
in 250 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Dann tropft man
9,59 g ( Ι3Ε)-(9λ,Ι iffJSR^-Hydroxy-lUS-bis-itetrahydropyran^-yloxyi-lo.lo-dimethylprost-B-ensäurernethylcster
(die in Bezugsbeispiel 13 der britischen Patentschrift 15 40 427 beschriebene Verbindung) in 50 ml
Tetrahydrofuran bei -700C dazu und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Die erhaltene Reaktionslösung
wird mit 14,7 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und 10 Minuten bei -7O0C gerührt.
l);inn gicl.it man in 300 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Essigester. Den
lixlrakl wuscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographic
über Silikagcl unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man
11,46 μ der Titclverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
■ ; DSC (Benzol :: Essigester = 2 : I) : Rf = 0,50;
IR: ν = 3500, 2950, 2860, 1740, 1600, 1250, 1030 und 980 cm1;
: NMR: δ = 7,7-7,0 (5Η, m), 5,6-5,0 (2Η, m), 4,8-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (8H, m) und 3,6 (311, s).
: NMR: δ = 7,7-7,0 (5Η, m), 5,6-5,0 (2Η, m), 4,8-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (8H, m) und 3,6 (311, s).
5 Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus dem Produkt aus Bezugsbeispiel 1.
: (a) (5Z,13E)-(2P5,9ff,llff-,15R)-2-PhenylseIeno-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlor-
: (a) (5Z,13E)-(2P5,9ff,llff-,15R)-2-PhenylseIeno-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlor-
phenoxy)-17,18,19,20-teiranorprosta-5,13-diensäuremethylester:
■: DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1) : Rf = 0,61;
• IO IR: ν = 3500, 2950, 2860, 1740, 1590, 1490, 1140, 1030 und 980 cm"1;
r\ NMR: δ = 7,7-7,0 (5H, m), 7,15-6,7 (4H, m), 5,9-5,1 (4H, m), 5,0-4,3 (3H, m), 4,3-3,2 (9H, m) und
i 3,62 (3 H, s).
.; 15 Bezugsbeispiel 3
(5Z,13E)-(2RS,9ff,l lff,15R)-2-Phenylseleno-9-hydroxy-l l,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-,,..
(4-chIorphenoxy;-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
§i 20 Man rührt ein Gemisch aus 1,06 g des gemäß Bezugsbeispie! 2 (a) hergestellten Esters, 4ü m! Äthanol und
v: 20 mi wäßriger 2n-Kalilauge eine Stunde t;:i 40° C. Die erhaltene Reaktionslösung versetzt man mit 100 ml Di-
If äthyläther, neutralisiert dann bei 0°C mit ln-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Den Extrakt wäscht man
£-· nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsul-
£ fat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
'fi 25 unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (5 :4) als Eluiermittel, wobei man 600 mg der Titelverbindung
\>, mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
ϊκ DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf = 0,37;
?■ IR: ν = 3350, 1740, 1601, 1585, 1495, 1250 und 980 cm"1;
% 30 NMR: δ = 7,9-6,1 (9H, m), 6,0-5,1 (6H, m) und 4,95-4,3 (3H, m).
sK Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 2.
|?l (a) (13E)-(2RS,9ir,lla-,15R)-2-Phenylseleno-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-
£> prost-13-ensäure:
K DSC (Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1) : Rf = 0,16;
r" NMR: δ = 7,7-7,0 (5H, m), 6,0-5,1 (4H, m), 4,8-4,3 (2H, m) und 4,3-3,0 (8H, m).
40 Bezugsbeispi·! 4
Ψ (5Z,13EM2RS,9ff,l lff,15R)-N-Methansulfbnyl-2-phenylseleno-9-hydroxy-l 1,15-bis-
'·, (tetrahydropyran-2-yloxy)-l 6-{4-chlorphenoxy )-l 7,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dien-1 -am id
: 45 In einer Sticksioffatmosphäre gibt man 0,1 ml Triäthylamin und 0,092 mlChlorameisensäureisobutylcstcr/.u
;; 410 mg der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten Diensäure in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührt
30 Minuten bei 0° C. Das Reaktionsgemisch wird mit 340 mgNatrium-methansulfonamidundO,62 ml Hcxamethylphosphoramid
versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Den pH der Reaktionslösung stellt
;■·. man bei 00C mit ln-Sdlzsäure auf 5, verdünnt dann mit 10 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den
·'■'■ 50 Extrakt nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Essigester als Eluiermittel, wohei man 295 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
'■'■ 55 DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf = 0,53;
IR: ν = 1720, 1625, 1605, 1590, 1495, 1350, 1250, 1120 und 985 cnT1;
NMR: δ = 7,8-6,5 (9H, m), 5,9-5,1 (4H, m), 5,0-4,3 (3H, m), 3,05 und 3,00 (3H, beide s).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus d:r Säure von Bezugsbeispiel 3 (a).
60 (a) (13E)-(2RS,9ff,l lff,15R)-N-MethansulfonyI-2-phenyIseleno-9-hydroxy-l l,15-bis-(tetrahydropyrar-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-en-l-amid:
60 (a) (13E)-(2RS,9ff,l lff,15R)-N-MethansulfonyI-2-phenyIseleno-9-hydroxy-l l,15-bis-(tetrahydropyrar-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-en-l-amid:
DSC (Essigester : Benzol = 3 : 1) : Rf = 0,56;
IR (Chloroformlösung): ν = 2930, 2860, 1720, 1600, 1400, 1340, 1160, 1520, 1020 und 980 cm ';
f.5 NMR: δ = 9,4-8,6 (IH, m), 7,7-7,0 (511, m), 5.6-5,0 (2H, m), 4,8-4,3 (211, m), 4,3-3,0 (811, in) und
f.5 NMR: δ = 9,4-8,6 (IH, m), 7,7-7,0 (511, m), 5.6-5,0 (2H, m), 4,8-4,3 (211, m), 4,3-3,0 (811, in) und
3,05 (3H, s).
Bezugsbeispiel 5
(2E,5Z,13E)-(9a,llir,15R)-N-Methansulfonyl-9-hyiJroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-l
7,18,19,20-tetranorprosla-2,5,13-trien-1 -amid
Man tropft 0,22 ml 30 vol.-%iges WasserstoiTperoxyd bei 400C zu einem Gemisch aus 295 mg der gemäß
Bczugsbeispiel 4 hergestellten Phenylselenoverbindung, 147 mg Calciumcarbonat, 10 ml Essigester und 5 ml
Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 30 ml
Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit gesättigter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Essigester/Benzol (1 :1) als Eluiermittel, wobei man 210 mg der Titel verbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf = 0,45;
IR: ν = 1700, 1640, 1595, 1490, 1345, 1125 und 975 cm ';
NMR: δ = 7,3-6,7 (5H, m), 5,92 (IH, d), 5,9-5,2 (4H, m), 5,0-4,4 (3H, m), 3,28 (3H, s) und
3,15-2,8 (2H, m).
AuMic gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Phenylselenoverbindung von Bezugsbeispiel
4 (a).
(a) (2E,13E)-(9ff,lla,15R)-N-Methansulfonyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprosta-2,l3-dien-l-amid:
DSC (Essigester: Benzol = 3 : 1) : Rf = 0,45;
NMR: δ = 9,2-8,8 (1H, m),6,9(1 H,dd),5,8 (IH,d),5,6-5,2 (2H,m),4,8-4,5 (2H,m),4,3-3,l(7H,m),3,23
(3H, s) und 1,0-0,6 (9H, m).
(2E,5Z,13E)-(llff,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-l
7,18,19,20-tetranorprosta-2,5,13-trien-1 -amid
Man rührt ein Gemisch aus 210 mg der gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten Hydroxylverbindung, 5,4 ml
Diäthyläther und einer eisgekühlten, aus 303 mg Chromtrioxyd, 2,31 g Mangansulfat, 0,265 konzentrierter
Schwefelsäure und 4,8 ml Wasser bereiteten Chromsäurelösung eine Stunde lang unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch
wird mit Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlo- -to
rid/Äthanol (100 : 3) als Eluiermittel, wobei man 180 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf = 0,51;
IR: ν = 1740, 1710, 1640, 1600, 1490, 1350, 1245, 1130 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,4-6,3 (5H, m),5,91 (IH, d), 5,9-5,1 (4H, m), 5,0-4,3 (3H, m),3,3 (3H, s) und 3,1 -2,8 (2H, m).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Hydroxylverbindung von Bezugsbeispiel
5(a).
(a) (2E,13EK5 la,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylpro;.ia-2,I3-dicn-!-amid:
DSC (Essigester : Benzol = 3 : 1) : Rf = 0,77;
NMR: δ = 9,2-8,8 (IH, m), 6,9 (IH, dd), 5,8 (IH, d), 5,8-5,4 (2H, m), 4,8-4,5 (2H, m), 4,4-3,1 (6H, m),
3,3 (3H, s) und 1,0-0,6 (9H, m).
(2E,5Z,13EM'l l<7,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l l,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-
17,18,19,20-tetranorprost-2,5,13-trien-l-amid
Man rührt ein Gemisch aus 180 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Tetrahydropyran-2-yIoxyverbindung,
0,2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml 65 vol.-%iger wäßriger Esssigsäure 2 Stunden bei 40°C. Die erhaltene Reaktionslösung
wird in 10 ml Eiswassergegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander
mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Essigester/Cyclohexan (10: 1) als Eluiermittel, wobei man 52 mg der Titelverbindung mit folgenden physi-
kaiischen Kennwerten erhält:
DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure = 10:2: 1) : Rf = 0,22;
IR: ν = 1744, 1703, 1640, 1600, 1585, 1495, 1450, 1340, 1250, 1125 und 975 citT ,
NMR: δ = 7,4-6,6 (5H, m), 5,95 (IH, d), 5,93-5,2 (4H, m), 4,7-4,4 (IH, m), 4,4-3,8 (3H, m), 3,27 (311, s) und 3,1-2,8 (2H,m).
IR: ν = 1744, 1703, 1640, 1600, 1585, 1495, 1450, 1340, 1250, 1125 und 975 citT ,
NMR: δ = 7,4-6,6 (5H, m), 5,95 (IH, d), 5,93-5,2 (4H, m), 4,7-4,4 (IH, m), 4,4-3,8 (3H, m), 3,27 (311, s) und 3,1-2,8 (2H,m).
Adf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Verbindung von Beispiel I (a).
(a) (2E,13E)-(lle„15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,l3-dien-l-amid:
Schmelzpunkt: 54°C-55°C (aus Essigester und Hexan umkristallisiert);
DSC (Benzol : Dioxan : Essigsäure = 20 : 10 : 1) : Rf = 0,30;
IR (KBr-Scheibe): ν = 2930, 2860, 1735, 1/00, 1640, 1450, 1340, 1120 und 970 cm ';
NMR: ö = 9,4-9,2 (IH, m), 7,04 (IH, dt), 5,8 (IH, d), 5,8-5,5 (2H, m), 4,2-3,7 (211, m), 3,33 (311, s), 2,75 (IH, dd) und 1,0-0,6 (9H, m).
DSC (Benzol : Dioxan : Essigsäure = 20 : 10 : 1) : Rf = 0,30;
IR (KBr-Scheibe): ν = 2930, 2860, 1735, 1/00, 1640, 1450, 1340, 1120 und 970 cm ';
NMR: ö = 9,4-9,2 (IH, m), 7,04 (IH, dt), 5,8 (IH, d), 5,8-5,5 (2H, m), 4,2-3,7 (211, m), 3,33 (311, s), 2,75 (IH, dd) und 1,0-0,6 (9H, m).
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV A oder ein CyclodRXtrip-clathrat davon zusammen mit
einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischsn Praxis werden die Verbindungen der
allgemeinen Formel IV A und deren Cyclodextrin-clathrate üblicherweise peroral, intravaginal, intrarcktal oder
parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen fur die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergicrbare
Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der WirkstolTe
mit mindestens einem inerten Streckenmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure,
Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher
Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Gewünschtenfalls kann man die Tabletten oder Pillen überziehen und in überzuckerte, Gelatine-überzogene,
mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene oder Membran-überzogene Tabletten oder Pillen
bzw. solche, die mit zwei oder mehr solchen Schichten überzogen sind, überführen.
Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten
inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln
können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe,
Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus
absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Strcckmitteln
oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich
bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
Feste oder Salbenzusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung umfassen Pessarien, z. B. Siiikonkautschukpessarien,
und Salben, die aus einem oder mehreren, einen oder mehrere der Wirkstoffe enthaltenden
Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen (wie Kakaobutter, Macrogol, Witepsol, Silikonkautschuk oder
Vaseline) bestehen und nach an sich bekannten Methoden formuliert werden. »Witepsol« und »Vaseline« sind
eingetragene Warenzeichen. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen zur intravaginalen Verabreichung
sind auf an sich bekannte Weise formulierte Folienzusammensetzungen, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
und als Träger ein oder mehrere wasserlösliche Polymere (beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylsäure) und/oder wasserunlösliche Polymere (beispielsweise
Celluloseacetat und Polyvinylacetat), einen oder mehrere Weichmacher, zum Beispiel Diäthylphthahit,
Dibutylphthalat, Butylphthalylbutylglykolat, Diäthylenglykoi, Triäthylenglykol, Dipropylenglykol, Polyäthylenglykol.
Glycerin, Diacetin, Triacetin, Tributyrin oder Myvacet sowie gewünschtenfalls eine oder mehrere
organische Säuren bzw. Anhydride (beispielsweise Citronensäure, Citronensäureanhydrid, Weinsäure, Weinsäureanhydrid,
Bernsteinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure) enthalten. »Myvacet« ist ein eingetragenes
Warenzeichen.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenteral Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Äthanol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Äthyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können außerdem HilfsstofTe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenteral Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Äthanol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Äthyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können außerdem HilfsstofTe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen
die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Ϊ: Die verwendete Dosis hängt beispielsweise von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabrei-
Vj chungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
i; Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 rjg und 5 mg bei perora-
|j ler, intravaginaler, intrauteriner, intrarektaler, intravenöser, intramuskulärer oder extraovulärer Verabreichung
i| zur Schwangerschaftsverhütung und Regelung des Geschlcchtszyklus von Frauen bzw. bei der Schwanger-
!.<< schaftsunterbr^chung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen,
ij Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg pro Tier
p bei intramusKMlärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung, um eine Unter-
$ brechung der Tüchtigkeit bzw. Wehen einzuleiten.
;i'i Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
t Beispiel 3
P 1000 Tabletten, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 500 mg (2E.13E)-
iji (1 la, 15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l !,lS-dihydroxy-lo.lo-dimethylprosta^.O-dien-l-amid, 2g Carboxyme-
f'; thyleellulose-calciumsalz, 0,2 g Siliciumdioxyd, 2 g Magnesiumstearat und 95,3 g Mannit erhalten.
$j B e i s ρ i e 1 4
κ 100 Pessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 100 mg (2E,13E)-
Ij (llir,15R)-N-M(;thansulfonyl-9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid, 2 ml Äthanol
JK und 80 g Witepsol S-52 erhalten.
50 Silikonkautschukpessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 50 mg
(21 .13E)-(I lff,t..'iR)-N-Methansulfonyl-9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid, 10 ml
Äthanol, 100 Bögen Silikonkautschuk (0,25 mm dick, 10 cm2 Fläche) und Gelatine (als Klebstoff) erhalten.
Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (2E,13E)-(Ho',15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l
l,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid, 199,5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg
Citronensäure-anhydrid und 3 ml Methanol erhalten.
35 Beispiel 7
Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (2E,13E)-(lla,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-l
!,lS-dihydroxy-lo.lo-dimethylprosta^D-dien-l-amid, 20 mg Polyvinylacetat, 10 mg Glycerin,
10 mg Triacetin,, 160 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Weinsäureanhydrid und 3 ml Methanol erhalten.
15
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen FormelCONHSO2R1 (IVA)R2—R3OH(worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R2 für eine Einfachbindung oder eine AJkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oderCycloalkyloxygruppe mit4 bis 7 Kohlenstoffatomen odereine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für eine Äthylengruppe oder cis-Vinylengruppe stehen, die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung und zwischen den Kohlenstoffstonien in 13- und 14-Ste!!un° beide die tr3ns-Kcnfiauräticn aufweisen und die von dem Kohlenstoffatom in 15-StelIung ausgehende Wellenlinie //Nv/Ny/entweder die a- oder diejJ-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, mit der Maßgabe daß, wenn R2 für eine Einfachbindung steht, R-' von einer Alkoxygruppe, Cycloalkyloxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist sowie derer» Cyclodextrinclathrate. - 2. (2E,13E)-(llar,15R)-N-MethansuIfonyl-9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dicn-l-amid.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR' in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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