DE2505519A1 - Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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-
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-
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Description
HENKEL, KERN, FEILER &HÄNZEL
ΡηϊΙΛβΠ SPHMIn «!TRASSF
D-8000 MÜNCHEN 90
D-8000 MÜNCHEN 90
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Osaka, Japan
Osaka, Japan
10. FEB. 1S75
Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese Prostaglandinanalogen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel.
' .
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure,, die folgende
Formel:
besitzt.
Es sind die verschiedensten Arten von Prostaglandinen bekannt.
Diese Arten unterscheiden sich unter anderem in
ihrer Struktur und den Substituenten am alicyclischen
Ring. So kommen beispielsweise den alicyclischen Ringen
der Prostaglandine E(PGE), F(PGF) und A(PGA) die folgen-
ihrer Struktur und den Substituenten am alicyclischen
Ring. So kommen beispielsweise den alicyclischen Ringen
der Prostaglandine E(PGE), F(PGF) und A(PGA) die folgen-
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den Formeln zu:
II
und
III
IV
Die gestrichelten Linien in den angegebenen Formeln und in den sonstigen Formeln der folgenden Beschreibung bedeuten
in Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur, daß die betreffende Gruppe hinter der Hauptebene des
Ringsystems liegt, d.h. daß sie in cü-Konfiguration vorliegt.
Die verdickten Linien *a bedeuten, daß die jeweilige
Gruppe vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. daß die Gruppe in ß-Konfiguration vorliegt. Die gezackte
Linie "αλλ/" zeigt, daß sich die jeweilige Gruppe in
<X/ - oder ß-Konfiguration befindet.
Die Prostaglandine werden nach der Stellung der Doppelbindungen)
in der (den) Seitenkette(n) in den 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert.
So besitzen PG^-Verbindungen eine. trans-Doppelbindung
zwischen C1, und C^ (trans-^ -^), und PG2~Verbindungen
eine cis-Doppelbindung zwischen C1- und C/- und eine trans-Doppelbindung
zwischen C^, und C1 λ (cis-/^ , trans-/\ D),
Die Prostaglandine F106 (PGF1oC/) und E1 (PGE1) besitzen
beispielsweise folgende Strukturformeln:
—3—
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911
ι
!753 toOH /VW
VI
Die Strukturformeln der Prostaglandine PGF0^ und PGEp
als Gliedern der PXLp-Gruppe entsprechen den Formeln V
und VI mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in den Stellungen 5 und 6. Verbindungen, bei denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in den Stellungen 13 und 14 bei Gliedern der PG^-Gruppe
durch einen Äthylenrest ersetzt sind, sind als Dihydroprostaglandine, beispielsweise Dihydroprostaglandin-F^ ^ς,
(Dihydro-PGF^^) und Dihydroprostaglandin-E^ (Dihydro-PGE1)
bekannt.
Wenn an (aus) dem (den) in 12-Stellung des .-allcyclischen .
Rings der Prostaglandine hängenden aliphatischen Rest(en)
ein oder mehrere Methylenrest(e) addiert ist (sind) (entfernt ist - sind), werden diese Verbindungen in Über-
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einstimmung mit der in der organischen Chemie üblichen
Nomenklatur als co-Homoprostaglandine (mit zusätzlichem
Methylenrest) oder ω-Norprostaglandine (ein Methylenrest
wurde abgespalten) bezeichnet. Wenn mehr als ein Methylenrest addiert oder abgespalten wird, wird vor die
Vorsilbe "Homo" oder "Nor" Di- oder Tri- oder dergleichen gesetzt.
Es ist bekannt, daß die Prostaglandine pharmazeutische
•Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise besitzen sie eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur sowie
blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische Aktivitäten. Ferner inhibieren sie eine
Blutplättchenaggregation und eine Magensäuresekretion, weswegen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombosen,
Asthma und Gastrοintestinaigeschwuren eignen. Weiter
eignen sie sich zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur
Verhinderung der Arteriosklerose und als Diuretika. Die Prostaglandine sind fettlösliche Substanzen, die in sehr
geringen Mengen aus den verschiedensten Geweben von in lebenden Körpern Prostaglandine abscheidenden Tieren erhalten
werden können.
Die Prostaglandine E und A besitzen eine inhibierende Wirkung
auf die MagensäureSekretion, weswegen sie zur Behandlung
von Magengeschwüren verwendet werden können. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin hervorgerufene
Freisetzung freier Fettsäuren. Folglich erniedrigen sie die Konzentration freier Fettsäuren im Blut, weswegen
sie eine Arteriosklerose und Hyperlipämie zu verhindern vermögen. Das PGE^ inhibiert eine Blutplättchenaggregation,
entfernt den Thrombus und verhindert eine Thrombose.
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Die Prostaglandine E vtnd F besitzen eine stimulierende
Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Intestinalperistaltik
bzw. Darmperistaltik. Diese Wirkungen deuten auf ihre therapeutische Verwendbarkeit bei postoperativem
Heus und als Abführmittel hin. Weiterhin können die Prostaglandine E und F als Oxytocine, als Abtreibungsmittel
in den ersten und zweiten drei Monaten, beim Nachgeburtsabgang der Placenta und wegen ihrer Steuerung
des Sexualzyklus weiblicher Säugetiere bzw. von Frauen
als orale Kontrazeptive verwendet werden. Die Prostaglandine E und A besitzen vasodilatorische und diuretische ;
Wirkungen. Da die Prostaglandine E die zerebrale Blutzufuhr steigern, eignen sie sich zur Behandlung von Patienten
mit zerebralen Gefäßerkrankungen. Schließlich eignen; sich die Prostaglandine E wegen ihrer bronchodilatorischen
Aktivität auch zur Behandlung von Patienten mit asthmatischen Beschwerden.
In letzter Zeit wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt,
um unter anderem neue Produkte mit den pharmazeutischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine oder
mit einer oder mehreren solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder aber bisher unbekannten pharmakologischen
Eigenschaften aufzufinden.
Es wurde nun gefunden, daß sich durch Einführung eines
Hydroxylrestes in 20-Stellung von Prostaglandinen E, F
und A und bestimmter Analoger derselben die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine im
Hinblick auf bestimmte ihrer Aktivitäten verbessert oder modifiziert werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Prostaglandinanaloge
der allgemeinen Formel:
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250551Ö
VII
worin bedeuten:
einen Rest der Formel IV oder einen Rest der Formeln:
oder
VIIXA
VIIiB
X einen Äthylen- (-CHpCHp-) oder cis-Vinylenrest (-CH=CH-) und
Y einen trans-Vinylenrest oder
X und Y jeweils einen Äthylenrest;
R .ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder ver-
zweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff-•
atomen,vorzugsweise einen Methylrest;
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— ι —
R1, R2, R5, R und R5 (gleich oder verschieden) jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und
η = O, 1, 2 oder 3, ·
die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und,
falls R ein Wasserstoffatom darstellt, die nicht-toxischen Salze, z.B. Natriumsalze, hiervon.
Vorzugsweise liegt der Hydroxylrest am CL κ-Kohlenstoffatom
der Formel VII in öG-Konfiguration vor. Ferner liegen vorzugsweise die Hydroxylreste in 11-Stellungen der
Cyclopentanringe der Formeln VIIIA und VIIIB ebenfalls in oC-Konfiguration vor.
Die Erfindung ist mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII in natürlicher Form oder in ihren enantiomeren
Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere in racemischer Form aus äquimolekularen Gemischen natürlicher
und enantiomerer Formen, befaßt.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß
die der allgemeinen Formel VII entsprechenden Verbindungen mit mindestens drei Chiralitätszentren ausgestattet
sind. Diese Chiralitätszentren befinden sich an den als
8 und 12 identifizierten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen des Restes A und am C., ,--Kohlenstoffatom, an dem
ein Hydroxylrest hängt. Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn der alicyclische Rest A einen Hydroxylrest
am Kohlenstoffatom in 11-Stellung trägt, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIIA zukommt, oder wenn sich in den
Stellungen 9 und 11 Hydroxylreste befinden, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIIB zukommt. Schließlich können auch
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250551^
noch weitere Chiralitätszentren in den Stellungen 16 und
P ^5 U-
17 auftreten, wenn mindestens einer der Reste R , R , R
und Br einen Methyl- oder jithylrest bedeutet. Die Anwesenheit
von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten eines Isomerismus. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel VII besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration,
daß die an den Ringkohl'enstoff atomen in 8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine
"traus-S'beilung aufweisen.. i?"olglicii lallen auch sämtliche
Isomeren der allgemeinen Formel VII und Mischungen hiervon, die solche Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen
in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration aufweisen und deren 15-Stellung durch einen Hydroxylrest besetzt
ist, unter die allgemeine Formel VII.
Die Prostaglandinanalogen der Formel VII, worin A einen
Rest der Formeln VIIIA oder VIIIB bedeutet, der Rest R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste
die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man erfindungsgemäß durch Hydrolyse der Reste -OR eines Cyclopeiitanderivats
der allgemeinen Formel:
worin X, Y, R1, R2, B?, R, R5 und η die angegebene Bedeutung
besitzen, Z für einen Rest der Formeln;
oder C=O
-9-
509833/105A
steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest
oder vorzugsweise einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest
darstellt, zu Hydroxylresten. .
Die Reste -OR von Verbindungen der Formel IX kann man durch
milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. von Essigsäure, oder einer verdünnten
anorganischen Säure, z.3. Salzsäure, beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel IX bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis 6O0C, vorzugsweise bei
einer Temperatur unterhalb 45 C, mit einer wäßrigen Lösung
einer organischen Säure, z.B. von Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, z.B. Salzsäure,
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines kurzkettigen Alkohols oder von
Tetrahydrofuran, in Hydroxylreste überführen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel IX stellen neue Verbindungen
dar und fallen als solche ebenfalls unter die Erfindung.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß
der Erfindung werden die Prostaglandinanalogen der allgemeinen
Formel VII, worin A für einen Rest der Formel IV steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen
Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise den alicyclischen
Ring A einer Verbindung der Formel VII, worin A einen Rest der Formel VIIIA darstellt, R für ein Wasserstoffatom
steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, in einen alicyclIschen Ring A der
-10-
S09833/105 4
Formel IV überführt. Dies geschieht beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der Formel VII, worin A
für einen Rest der Formel VIIIA steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen
Bedeutungen besitzen, mittels einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure einer höheren Konzentration,
als dies für die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IX benötigt wird, beispielsweise
einer 1n-Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfer(II)chlorid, oder Essigsäure, und Erwärmen
auf eine Temperatur von 30° bis 600C dehydratisiert.
Erfindungsgemäß werden die Cyclopentanderivate der Formel IX, worin Z für einen Rest C=O steht und die sonstigen
Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, aus Verbindungen der Formel IX, worin Z für einen Rest
JOB
steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung
eines Hydroxylrestes in 9-Stellung einer Prostaglandinverbindung
in einen Oxorest, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung, wie sie aus Chromtrioxid, Mangansulfat,
Schwefelsäure und Wasser zubereitet wird, oder mittels Jones-Reagens, hergestellt.
Die zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen
Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen be-
-11-
509833/1054
sitzen, beschriebenen Verfahren lassen sich durch die
im folgenden Reaktionsschema A dargestellten Stufen wiedergeben:
Reaktionsschema A
(X) Ca1)_CH2OR<
(XI)
/ΌΆ
Formel IX; Jü = 0
Eormel VXIj Λ i= VIIIB
Forme 1. XX? Z «" C=O
-12-
509833/1054
250551$
COOH
(XIII)
. Formel VIX; h =. VXXIA
(XXV)
Formel-
Die verschiedenen Reste besitzen in dem dargestellten Reaktionsscheraa A die angegebenen Bedeutungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X für einen cis-Vinylenrest steht, können gegebenenfalls durch Reduktion
in die entsprechenden Verbindungen der -allgemeinen Formel X, v/orin X für einen Äthylen- und Y für
einen trans-Vinylen- oder Äthylenrest stehen, überführt werden. In entsprechender Weise können Verbindungen der
allgemeinen Formel X, worin X für einen cis-Vinylenrest und Y für einen trans-Vinylenrest stehen, durch Reduktion
in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X und Y jeweils Äthylenreste darstellen,
überführt werden. Zweckmäßigerweise erfolgt die jeweilige Reduktion durch katalytisehe Hydrierung in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise
eines kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatür und unter Umgebungsdruck
oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Was-
-13-
509833/1054
serstoffdruck von Atmo sphär eridruck Ms 15 kg/cm . Wenn lediglich
der cis-Vinylenrest X reduziert und ein trans-Vinylenrest
Y unbeeinflußt bleiben soll, kann der Hydrierungskatalysator beispielsweise Palladium auf Holzkohle
oder Palladium schwarz sein. Die Hydrierung soll hierbei überwacht werden, damit keine Reduktion des trans-Vinylenrestes
Y stattfindet. Wenn der cisWinylenrest X reduziert' werden soll und gleichzeitig der Rest Y in der allgemeinen
Formel X xilr einen Ä'Liiyleiix'öS Ό s Lt=Ii L, k&iiu «als AlWiiia'Livhydrierungskatalysator
Platindioxid verwendet werden: Wenn der Rest X in Form eines cis-Vinylenrestes und der Rest Y
in Form eines trans-Vinylenrestes zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel X, worin X und Y jeweils für einen Äthylenrest stehen, reduziert v/erden sollen, kann
als Katalysator zu diesem Zweck Platinoxid verwendet werden.
Die Hydrierung wird dann so lange durchgeführt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für einen Rest der Formel
steht und die anderen Reste die angegebenen Bedeutungen
besitzen, lassen sich durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel:
OR8
\ χ/ \/ XIOOR7
R2 R3 XV
-14-509833/1054
worin X, Y, R1, R2, R5, R , R-5, R und η die angegebenen
7
Bedeutungen besitzen, R für einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-;
Bedeutungen besitzen, R für einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-;
Q j
atomen, steht und R einen Alkylcarbonylrest (mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), beispiels-. j
weise einen Acetylrest, darstellt, unter alkalischen Bedingungen gewinnen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen
kann beispielsweise mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- oder Kalium-,
hydroxids oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise
eines kurzkettigen Alkanols oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin Y für einen trans-Vinylenrest steht und die sonstigen Reste die angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OR8 "'""
Xx/N/XCCXDR7 ^1
worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kpndensationsmittels,
z.B. p-Toluolsulfonsäure.
-15-
5 0 9833/105 4
250S5iäj
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin X und Y jeweils einen Äthylenrest darstellen und die sonstigen
Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen
besitzen, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel: ,
"COOR
CH0)
XVII
Xx <£*
worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindung kann dann mit einem Dihydro-'
pyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, weiter umgesetzt werden, wobei
eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten wird,
in der beide Reste X und Y Äthylenreste darstellen und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Reduktion der Verbindungen
der allgemeinen Formel XVI durch Hydrieren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium
auf Holzkohle, Palladium schwarz oder Platindioxid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck oder erhöh-
-16-
509833/105 4
. 16 - 250551SJ
tem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von
Atmosphärendruck bis zu 15 kg/cm .
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R ein
Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
xviii
O R
worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Umwandlung des Carbonylrestes in
15-Stellung in einen Hydroxymethylenrest (-CH-).
DH
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem kurzkettigen Alkanol, beispielsweise
Methanol, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von -30° bis -60°C, oder mit
Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dirnethoxyäthan, bei einer Temperatur
von -10° bis +1O0C. Das auf diese Weise durch Reduktion
einer Verbindung der Formel XVIII erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XVI, worin R ein Wasserstoffatom
darstellt, besteht aus einem Isomerengemisch, in welchem der Hydroxylrest in 15-Stellung in c(/- oder ß-
-17-
50983 3/1054
2505513
Konfiguration vorliegt. Gegebenenfalls kann das den Hydroxylrest
in (^-Konfiguration aufweisende Isomere von dem
den Hydroxylrest in ß-Konfiguration aufweisenden Isomeren durch Säulenchromatographie der Mischung auf Silikagel
getrennt werden. Die voneinander getrennten Isomeren
können dann "bei den geschilderten Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten, in denen der Hydroxylrest
in 15-Stellung in <x,- oder ß-Konfiguration vorliegt, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R
einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, lassen sich'.,
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem G-rignard-Reagens der allgemeinen Formel:
R9MgHaI XIX
q
worin R^ einen Methyl- oder Athylrest darstellt und Hai für ein Brom- oder Jodatom steht, herstellen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Diäthyläther bei einer Temperatur von -10° bis +100C durchgeführt.
worin R^ einen Methyl- oder Athylrest darstellt und Hai für ein Brom- oder Jodatom steht, herstellen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Diäthyläther bei einer Temperatur von -10° bis +100C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X-VII-I erhält
man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
-18-
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COOR7
worin λ, R" und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen
10
und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest, darstellt, mit dem Natriumderivat einer Dialkylphosphonatverbindung der allgemeinen Formel:
und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest, darstellt, mit dem Natriumderivat einer Dialkylphosphonatverbindung der allgemeinen Formel:
R2R4 ...
(R11O)0PCH C-C—Ö^(CH:>)riCH.;iOR6 XX*
I 3 5 "
ρ 3 4 5 6
worin R , R , R , R , R und. η die angegebenen Bedeutun-
worin R , R , R , R , R und. η die angegebenen Bedeutun-
11
gen besitzen und R einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Suspendieren
von Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyäthan, und Zugabe
des Dialkylphosphonats der Formel XXI. Das erhaltene
Natriumderivat des Dialkylphosphonats kann mit der
Verbindung der Formel XX bei Raumtemperatur innerhalb von 1 bis 5 h unter stereospezifischer Bildung der trans-Enonverbindung
der Formel XVIII umgesetzt werden. Die
-19-
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10 hierbei aus Verbindungen der Formel XX, worin R ein
Wasserstoffatom darstellt, erhaltenen Verbindungen können
dann mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, einer Alkancarbonsaure
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylchlorid, in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid zu den entspre-
chenden Verbindungen der Formel XVIII, worin R einen
Alkylcarbonylrest darstellt, umgesetzt werden.
1Ö Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin R
für ein Wasserstoffatom steht, R und R' die angegebene Bedeutung besitzen und der Rest -OR in oC'-Stellung
vorliegt (im folgenden, mit XXA bezeichnet), die bei den
geschilderten Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich als solche aus den bekannten
Verbindungen der Formel XXII (die racemisehe Form von
Verbindungen der Formel XXII ist in der Zeitschrift "Journal of American Chemical Society", Band 91, Seite 5675 -
1969 -, die die natürliche Konfiguration aufweisende
Verbindung der Formel XXII ist in der Zeitschrift "Journal of American Chemical Society", Band 92, Seite 397 -
1970 beschrieben) nach einem im folgenden Reaktiönsschema
B dargestellten Verfahren herstellen:
-20-
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Reaktionsschema B
XXII
XXIII
OAc
XXIV
XXVI
XXV
COOH
-21-
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(XXVI)
OOH
COOR
XXVIII
XXA
Im Reaktionsschema B besitzen die Reste R und R die angegebene Bedeutung; der Rest Ac steht für einen Acetylrest,
d.h. für einen Rest -COCH,. .
Verbindungen der Formel XXIII erhält man durch Hydrolyse
von Verbindungen der Formel XXII unter alkalischen Bedingungen. Verbindungen der Formel XXIV erhält man durch
Acetylierung von Verbindungen der Formel XXIII .unter milden Bedingungen. Erstere Verbindungen können durch
Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, beispiels-
-22-
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weise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen
der Formel XXV überführt werden. Verbindungen der Formel XXVI erhält man durch etwa 15-minütiges Reduzieren
von Verbindungen der Formel XXV mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol bei einer Temperatur von -60°C. Das zuvor aus Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxid hergestellte
Dimsylanion wird mit ^-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
unter Bildung von 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran
umgesetzt. Zu dieser Verbindung wird eine Verbindung der Formel XXVI zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch
in Dimethylsulfoxid 2 std bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel XXVII reagieren gelassen wird.
Die Verbindungen der Formel XXVII können gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel XXVIIA reduziert werden. Zweckmäßigerweise
erfolgt diese Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (wie sie auch
für die Reduktion von Verbindungen der Formel XVI zu Verbindungen der Formel XVII beschrieben wurde). Verbindungen
der Formeln XXVII oder XXVIIA werden dann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther,
mit einem Diazoalkan zu Verbindungen der Formel XXVIII umgesetzt. Die Verbindungen der Formel XXVIII
können unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit einem Chromtrioxid/Pyridin-Komplex, und bei
mäßig niedriger Temperatur, zu Verbindungen der Formel XXA oxidiert werden. Diese Oxidationsbedingungen lassen
vorzugsweise die Bildung des Formylrestes zu und vermeiden eine übermäßige Oxidation des sekundären Alkoholrestes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin X für
10
einen cis-Vinylenrest steht, R einen Alkylcarbonylrest
einen cis-Vinylenrest steht, R einen Alkylcarbonylrest
—23—
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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest, darstellt, R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und der Rest -OR in (X/-Konfiguration vorliegt
(im folgenden mit XXB bezeichnet), die bei den geschilderten Maßnahmen als Ausgangsmaterialien verwendet
wurden, können als solche in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII, worin X
für einen cis-Vinylenrest steht, hergestellt werden. Diese
Uiiisetzuiig, ei'xolgt auf die iiii folgenden Reaktionsöchema
C dargestellte Weise:
Reaktionsschema C
XXVIII (X = cis-Vinylen )
XXXI
XXB
-24-
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6 1 Im Reaktionsschema C besitzen die Reste R' und R die an-
12
gegebene Bedeutung. Der Rest R steht für einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest.
gegebene Bedeutung. Der Rest R steht für einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XXVIII mit Trimethylclilorsilan
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer
Base, beispielsweise von Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer
Temperatur von -30° bis O0C. Die Verbindungen der Formel
XXX erhält man durch Umsetzen eines Trimethylsilvläthers der Formel XXIX mit einem geeigneten Acylchlorid oder
Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base,
beispielsweise von Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur
von 0° bis 300C. Die Verbindungen der Formel XXXI
erhält man durch Behandeln einer Verbindung der Formel XXJi nach zur Entfernung des Trimethylsilylrestes an sich
bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure. Vorzugsweise wird hierbei keine starke Säure
verwendet, um die Gefahr einer Abspaltung des Restes R zu vermeiden. Die Verbindungen der Formel XXXI können
unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit einem Chromtrioxid/Pyridin-Komplex oder Jones-Reagens,
und bei mäßig niedriger Temperatur zu Verbindungen der Formel XXB oxidiert werden. Diese Oxidationsbedingungen
lassen vorzugsweise die selektive Bildimg des Formylrestes zu und vermeiden eine übermäßige Oxidation des
sekundären Alkoholrestes.
-25-
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin X für einen cis-Vinylenrest steht, R , R' und R die angegebenen
Bedeutungen besitzen und der Rest -OR in ß-Konfi- , guration vorliegt, die bei den geschilderten Maßnahmen
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich als !
solche in der in den Reaktionsschemata B und C dargestell-j
ten Weise, jedoch unter Ersatz der «Verbindungen der Formel XXII durch Verbindungen der allgemeinen Formel:
XKXII
worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, herstellen.
Ein Verfahren zur Darstellung der Bicyclooctan-Äusgangsmaterialien
der Formel XXXII, worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, bei weichein man sich bekannter Verfahrensmaßnahmen
bedient,"kann durch das folgende Reaktionsschema D wiedergegeben v/erden (vgl. E.J. Corey und
Shiro Terashima "Tetrahedron Letters", Nr. 2, Seiten 111 bis 113, 1972):
-26-
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Reaktionsschema D
XXXIII
XXKIIl XXXIV
V°\
-27-
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_" 27 - 250551
OiVc
Im Reaktionsschema D besitzt Ac die angegebene Bedeutung;
Ts steht für einen Tosylrest.
Die im Reaktionsschema D dargestellten Umsetzungen lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. Die Verbindungen
der Formel XXXV erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XXXIV mit Tetraäthylammoniuraacetat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, worin R , R^,
R , R , R , R und η die angegebenen Bedeutungen besitzen, lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
R2 R4
R13OC-C-C-MCH0) CH-OR6 XJDC5ZII
R13OC-C-C-MCH0) CH-OR6 XJDC5ZII
ο R ir
2 3 4 5 6
worin R , R , R , R , R und η die angegebene Bedeutung
worin R , R , R , R , R und η die angegebene Bedeutung
A-Z.
besitzen und R^ für einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise
einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, mit einem geeigneten Dialkyl- (kurzer Kettenlänge)
OO-Iithiummethylphosphonat in einem inerten organischen
-28-
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Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur
von -78° bis -5O0C, herstellen.
Die Verbindungen der all'gemeinen Formel XXXVII, worin die
verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
. ' R2 R4
13 I" I '
13 I" I '
■—' η η I
I5 2 n 2
K XXXVIII
worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthyl vinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure,
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII kann man
durch- Veresterung, beispielsweise nach für die Veresterung des Carbonsäurerestes einer Hydroxyalkancarbonsäure
bekannten Verfahren, einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R5 R4
r ι #
H0C-C-C-~.(CH2)nCH2OH ^^
I b I?
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2505SISf
worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen
besitzen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX können in
racemischer oder optisch aktiver Form bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII eingesetzt werden. Geeignete erfindungsgemäß verwendbare
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX sind: 4-Hydroxyn-hiitaOOPRMiirej
^--Hydroxy-ri-peritanoesäiire,, 6-Hydroxy-nhexanoesäure,
6-Hydroxy-2-methyl-n-hexanoesaure, 6-Hydröxy-2-äthyl-n-hexanoesäure,
6-Hydroxy-2,2-dimethyl~n-hexanoesäure, 6-Hydroxy-3-methyl-n-hexanoesäure, 6-Hydroxy-3-äthyl-n-hexanoesäure
und 7-Hydroxy-n-heptanoesäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX erhält man
in zur Herstellung von Hydroxyalkylcarbonsäuren an sich bekannter Weise, so kann beispielsweise die 6-Hydroxy-2-niethyl-n-hexanoesäure
durch die im folgenden Reaktionsschema E dargestellte Reaktionsfolge hergestellt werden:
CHo
.COOC2H5
Br(CH2 J 4Er + CH3CH
-COOC
:H5
COQC2H
2H5
CIi,
cooh;
HC .
COOH
HO(CH2J4CHCOOH
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Die im Reaktionsschema E dargestellten Reaktionsfolgen
können in an sich bekannter Weise ablaufen gelassen werden.
Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel VII, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für einen
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Umsetzen der
entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom stetig mit (1) einem geeigneten
Diazoalkan in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, (2) einem geeigneten Alkohol oder Thiol in
Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, oder (3) einem geeigneten Alkohol im Anschluß
an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und dann eines Pivaloylhalogenids
oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids(vgl.
GB-PS 1 362 956 und 1 364 125). Die Ester der Dihydroprostaglandine
der Formel VII, beispielsweise die Methylester, können auch durch Reduktion von Estern der entsprechenden
PG1-Verbindungen der angegebenen Formel hergestellt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, kann man in an sich bekannter
Weise die entsprechenden Salze herstellen. Dies geschieht beispielsweise durch Umsetzen stöchiometrischer
Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einer geeigneten Base,
beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem Amin, in einem
geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Konzentrieren der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium
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genügend unlöslich sind, durch Abfiltrieren, gegebenenfalls
nach Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Salzen um
nicht-toxische Salze, d.h. Salze, deren Kationen bei Verwendung
der betreffenden Salze in therapeuti-schen Dosen gegenüber dem tierischen oder menschlichen Organismus relativ
unschädlich sind, so daß die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII durch die solchen Kationen zuzuschreibenden
Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden, Vorzugsweise handelt es.sich bei den betreffenden Salzen um wasserlösliche
Salze. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, die Ammoniumsalze und die pharmazeutisch tragbaren, d.h. nichttoxischen Aminsalze. Zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise die theoretisch durch Ersatz eines oder
mehrerer Wasserstoffatoms(Wasserstoffatome) des Ammoniaks
durch Reste, die beim Ersatz von mehr als einem Wasserstoffatom gleich oder verschieden sein können, ableitbaren Amine. Solche Reste können beispielsweise Alkylreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylreste mit
bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Triäthanolamin, sein.
Die Prostaglandinsäuren+ der allgemeinen Formel VII können
gegebenenfalls in ihre Cyclodextrinclathrate überführt werden. Diese Clathrate erhält man durch Auflösen
des Cyclodextrins in Wasser und/oder einem mit Wasser . mischbaren organischen Lösungsmittel und Versetzen der
erhaltenen Lösung mit einer Lösung der Prostaglandinverbindung
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lö-r sungsmittel. Nach dem Erwärmen des erhaltenen Gemische
läßt sich das gewünschte Cyclodextrinclathrat durch Kon-.
+) und -ester -32-
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zentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abfiltrieren oder Dekantieren (der
überstehenden Flüssigkeit) isolieren. Je nach den Löslichkeitsprodukten der Ausgangsmaterialien und Endprodukte
kann das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser sehr verschieden sein. Vorzugsweise arbeitet
man bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate bei Temperaturen, die 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung
der Cyclodextrinclathrate können cC -, ß- oder 4 -Cyclodextrine oder Mischungen hiervon verwendet werden.
Die Umwandlung der Prostaglandinanalogen in ihre Cyclodextrinclathrate erhöht die Stabilität.
Die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, ihre Cyclodextrinclathrate und, im Falle, daß R in der
Formel VII für ein Wasserstoffatom steht, ihre nichttoxischen Salze besitzen die für Prostaglandine typischen
pharmakologischen Eigenschaften in selektiver Weise, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine
inhibierende Aktivität auf die Magensäuresekretion und die Bildung von Magengeschwüren, eine stimulierende Wirkung
auf die Uteruskontraktion, eine inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine bronchodilatorisehe
Aktivität und eine luteolytische Aktivität, in Dosen,
bei denen im allgemeinen kein Durchfall als unerwünschte Nebenwirkung auftritt. Sie eignen sich zur Behandlung
von Bluthochdruck, zur Behandlung von Magengeschwüren, zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen
Säugetieren und schwangeren Frauen, zur Behandlung von Unregelmäßigkeiten des peripheren Kreislaufs, zur
Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombose und
Myocardinfarkten, zur Behandlung von Asthma und zur Steuerung
der Brunft bei v/eiblichen Säugetieren.
-33-
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Bei Laborausleseversuchen hat es sich beispielsweise gezeigt,
daß bei intravenöser Verabreichung von 20 bzw. 50
u g/kg Körpergewicht 20-Hy(IrOXy-PGEp an einen mittels
Allobarbital betäubten Hund ein 4 min dauernder Blutdruckabfall von 18 mm Hg-Säule bzw. 14 min dauernder Blutdruckabfall
von 15 mm Hg-Säule erreichbar war. In entsprechender Weise wurde bei einer Dosis von 0,2, 0,5 bzw. '1,0
jxg/kg Körpergewicht 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 ein
3 min dauernder Blutdruckabfall von 12 mm Hg-Säule, 12 min
dauernder Blutdruckabfall von 38 mm Hg-Säule bzw. 19 min
daLiernder Blutdruckabfall von 52 mm Hg-Säule beobachtet.
Bei entsprechender Verabreichung von 2,0 bzw. 10,0 w. g/kg
Körpergewicht 16(*£ ) -Methyl-20-hydroxy-PGEp war ein 23 min
dauernder Blutdruckabfall von 14 mm Hg-Säule bzw. 54 min
dauernder Blutdruckabfall von 36 mm Kg-Säule feststellbar. Bei entsprechender Verabreichung von 5,0 bzw. 10,0
u g/kg Körpergewicht 2Q-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE.. w.ar
ein 12 min dauernder Blutdruckabfall von 22 mm Hg-Säule
bzw. 24 min dauernder Blutdruckabfall von 40 mm Hg-Säule zu beobachten. 2,0 bzw. 5,0 ug/kg Körpergewicht 20-Hydroxy-PGE^
verursachten einen jeweils 5 min dauernden Blutdruckabfall von 14 mm Hg-Säule bzw. 28 mm Hg-Säule./
Bei nach der von Takagi und Okabe in "Jap. J. Pharmac",
Band 18, Seiten 9 bis 18 (1968) beschriebenen Methode bei
Ratten hervorgerufenen Streßmagengeschwuren bedingte
der 20-Hydroxy-PGEp bei oraler Verabreichung von 1,0 bzw.
2,0 mg/kg Körpergewicht eine 56,12-bzw. 60,25/äige Inhibierung
der Streßgeschwüre. In entsprechender Weise bedingte der 16(12 )-Methyl-20-hydroxy-PGE^ in Dosen von
0,1 bzw. 0,2 mg/kg Körpergewicht eine 68,87- bzw. 78,85/oige
Inhibierung der Streßgeschwüre. Bei Verabreichung von T,0
bzw. 2,0 mg/kg Körpergewicht 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE,, ■
-34-
509833/1054
war eine 42,i4?öige bzw. 47,13?^ige Inhibierung der Streßgeschwüre
feststellbar.
Bei oraler Verabreichung von 20-Hydroxy-PGEp bzw. 20-Hydroxy-PGE^
an Ratten, bei denen durch subkutane Verabreichung von Indomethacin Magengeschwüre erzeugt worden waren, in
einer Dosis von jeweils 100 ug/kg Körpergewicht erfolgte
eine 32%ige bzw. 4i?6ige Inhibierung der Geschwürbildung.
Bei einstündiger oraler Einschwämmung von 20-Hydroxy-PGEp
in einer Dosis von 20 u g/kg Körpergewicht/min (Gesamtdosis
1200 u g/kg Körpergewicht) in männliche Wistar-Ratten, bei denen die Magensäuresekretion durch intravenöse
Infusion von Pentagastrin in Dosen von 100 ng/kg Körpergewicht/min angeregt worden war, war eine 35%ige Inhibierung
der Magensäuresekretion feststellbar.
20-Hydroxy-PGEp stimuliert bei intravenöser Verabreichung
von 10 bis 15 ii g/kg Körpergewicht eine Uteruskontraktion
bei trächtigen Ratten.
In einer Konzentration von 9,0 χ 10" ug/ml verursachte
16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 eine 50%ige Inhibierung
der Blutplättchenaggregation bei einer durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem
Plasma von Ratten. In entsprechender Weise wurde bei einer Konzentration von 7,0 χ 10 ύg/ml 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE^
eine 50%ige Inhibierung der Blutplättchenaggregation beoachtet.
Bei einem isolierten Meerschweinchentrachealmuskel war nach Verabreichung von -20-Hydroxy-PGE^ in einer Dosis
von 10" * g/ml (bei 4 von 7 Präparaten) eine 50%±ge
-35-
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- 55 - .
Entspannung der durch Histamin induzierten Kontraktion
zu beobachten. 20-Hydroxy-PGEo führte bei 5 von 6 Präpa-
6 O?
raten in einer Dosis von 10" ' g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion. 16(^ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylester führte bei 5 von 5 Präparaten in einer Dosis von 10"5> 9 g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion.
raten in einer Dosis von 10" ' g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion. 16(^ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylester führte bei 5 von 5 Präparaten in einer Dosis von 10"5> 9 g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion.
Bei intravenöser Verabreichung von 0,1 bzw. 0,3 u g/kg
Körpergewicht -20-Hydroxy-PGE.. an betäubte Meerschweinchen,
bei denen der Widerstand im respiratorischen Trakt durch Verabreichung von Histamin erhöht worden war (bestimmt nach dem von Konzett und Rossler in der Zeitschrift
"Arch. exp. Path. Pharmak.", Band 195, Seiten 71 bis 74 - 1940 - beschriebenen Verfahren); war eine 68%ige bzw.
88%ige Inhibierung der durch Histamin induzierten Luftröhrenkonstriktion
feststellbar.
Durch Inhalieren (in Aerosolform) von 1,0, ^,0 bzw. 1O3O
ng/ml Aerosol 16 (^)-Methyl-20-hydroxy-PGE1 war bei Meerschweinchen,
bei denen - bei vollem Bewußtsein - durch Inhalieren eines histaminhaltigen Aerosols Krämpfe hervorgerufen
worden waren, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Krämpfe um 81'#, 120$ bzw. \Kyfo feststellbar. In Dosen
von 10,0 bzw. 100 η g/ml Aerosol verlängerte 20-Hydro-Xy_13>i4_di.hydro-PGE^
die Zeit bis zum Auftreten von Krampfen um 106% bzw. 161%. In Dosen von 1,0, 3,0, 10,0
bzw. 30,0 jx g/ml Aerosol verlängerte 16(*S )-Methyl-20-hydroxy-PGEp
die Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um
39%, 83%, 129% bzw. 162%. In Dosen von 3,0, 10,0 bzw.
30,0 u g/ml Aerosol verlängerte der 16(^S )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylester
die Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um 76%, 119% bzw. 191%. In Dosen von 3,0, 10,0
bzw. 30,0 η g/ml Aerosol verlängerte das 16(£>Methyl-20-
-36-509833/1054
hydroxy-PGE^-triäthanolaminsalz die Zeit bis zum Auftreten'
von Krämpfen um 71%, 161% bzw. 161%.
Bei oraler Verabreichung von 10,0, 30,0 bzw. 100 u g/kg
Körpergewicht an Meerschweinchen, bei denen - bei vollem Bewußtsein - durch Inhalieren eines histaminhaltigen
Aerosols Krämpfe hervorgerufen worden waren, war eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um
92%, 111% bzw. 276% feststellbar. Eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Krämpfe um 100% wurde bei
einer Dosis von 15,5 W g/kg Körpergewicht festgestellt.
Bei subkutaner Verabreichung von 200 bzw. 330 u g/kg Körpergewicht
20-Hydroxy-PGF20k bzw. 20-Hydroxy-15~epi-PGF20<r,
an trächtige Hamster am vierten Tag der Trächtigkeit kam es bei 50% der Versuchstiere zu einem Abort.
Die Dosen an 20-Hydroxy-PGE2 und 20-Hydroxy-PGE1, die bei
oraler Verabreichung bei 50% der als Versuchstiere verwendeten Mguse (EDkq) einen Durchfall hervorriefen, betrugen
12,4 bzw. 19j5 mg/kg Körpergewicht.
Bei oraler Verabreichung von 20-Hydroxy-PGE2, 20~Hydroxy-PGE1
und 20-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE1 an Mäuse, bei denen
durch Morphingabe eine Verstopfung hervorgerufen worden war, führten Dosen von jeweils etwa 1000 ug/kg Körpergewicht
zum Abgang von Fäces. 20-Hydroxy-PGF20^ wird
in einer Dosis von 1000 »g/kg Körpergewicht verabreicht und führt dann zu einem Abgang von Fäces bei 13% der
Versuchstiere. 20-Hydroxy-15-epi-PGF2o^ verursachte in
einer Dosis von 1000 u g/kg Körpergewicht bei keinem Versuchstier den Abgang von Fäces.
£)-Methyl-20-hydroxy-PGE1
509833/105
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest- steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen η =2. Besonders
bevorzugt werden die Verbindungen, bei denen die Reste R1, R2, R?, R: und R? für Wasserstoffatome oder Methylreste
stehen und die sonstigen Reste Wasserstoffatome darstellen. Von besonderer Bedeutung sind diejenigen
Verbindungen, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht,
ρ ■-■--■
R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
3 4 5
R , R und R für Wasserstoffatome stehen. Beispiele hierfür
sind 2Ö-Hydroxy-PGFp0^ , 20-iIydroxy-PGE2, 20-Hydroxy-PGA2,
20-Hydroxy-PGE1, 20-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE1, r
16(2)-Methyl-20-hydroxy-PGF2^, 16(% )-Methyl-20-hydroxy-PGE2,
16(2 )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 und 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-13,i4-dihydro-PGE^
sowie die Methylester und nichttoxischen Salze hiervon.
Die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat:
66 g (0,412 Mol) Äthyl-6-hydroxyhexanoat, welches nach dem
von S.R. Sandler und W. Karo in "Organic Functional Group-Preparation",
Academic Press, New York und London, Band 1, Seite 262 (vgl. G.B. Hatch und H. Adkins in "Journal
of American Chemical Society", Band 59, Seite 1694 - 1937 -) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, wurden in
400 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung 20 min lang bei einer Temperatur von 250C mit 45 g
509833/ 1054
Dihydropyran und 1 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wurde.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde
vakuumdestilliert, wobei 77 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Siedepunkt: 135°C/3 mm Hg-Säule;
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ί 2940, 2860, 1740,
1445, 1370, 1350, 1325, 1260, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040,
985, 910, 870 und 820 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S : 4,70
bis 4,35 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,00 bis 3,00 (4H, m), 2,24 (2H, t), 1,20 (3H1 t).
Dimethyl-2-oxo-7- (2-tetrahydropyranyloxy) hep tylpho sphonat:
45 g (0,36 Mol) Dimethylmethylphosphonat wurden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung
tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb -500C mit
180 ml einer Lösung von 2n-Butyllithium in Diäthyläther (0,36 Mol) versetzt wurde. 10 min später wurden zu der
Lösung 37 g (0,15 Mol) des gemäß Synthesebeispiel 1 hergestellten Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats in
100 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen gelassen, worauf
das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur 3 h lang und dann 16 h lang bei einer Temperatur von 00C gerührt
wurde.
Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in einer
-39-509833/105 4
kleinen Menge Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Diäthyläther
extrahiert wurde. Die Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde bei einer Temperatur von 14O°C
(Ölbadtemperatur) und einem Druck von 0,2 mm Hg-Säule
destilliert, wobei als Rückstand 31 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Der Siedepunkt dieser Verbindung
war zu hoch, um eine Destillation zu gestatten. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2950, 2870, 1720,
1455, 1445, 1410, 1375, 1365, 1335, 1275, 1200, 1190, 1140,
1120, mObis 990, 920, 880 und 820 cm"1; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 : 4,75
bis 4,30 (1H, m), 4,15 bis 3,10(4h, m), 3,75 (βΚ, d),
3,06 (2H, d), 2,58 (2H, t).
Methyl-9cO -acetoxy-1100 -(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-20-(2-tetrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-dienoat:
1,44 g Natriumhydrid (Gehalt: 55%) wurden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren und unter
einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde
die erhaltene Lösung mit 11,3 g (0,035 Mol) des gemäß Synthesebeispiel 2 hergestellten Dimethyl-2~oxo-7-(2-tetrahydropyranyloxy)heptylphosphonats
in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Ganze 20 min lang gerührt wurde.
Dann wurde eine Lösung von 11, 6 g (0,0294 Mol) 1oC -Acetoxy-2ot/-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4oC»
■-■
-40-509833/1054
(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan in"50 ml Tetrahydrofuran
zugegeben, vrorauf das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und anschließend filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wurde.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 4:1-Gemischs
aus Benzol und Äthylacetat als Eluierniittel gereinigt, wobei 16,0 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
'Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2950, 2870, 1745,
1700, 1675, 1635, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1255, 1200, 1190 bis 1155, 1145, 1130, 1085, 1045, 980, 925, 915, 880,
855 und 825 cm ;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & : 6,65
(1H, q), 6,15 (1H, d), 5,60 bis 5,15 (2H, m), 5,15 bis
4,85 (1H, m), 4,80 bis 4,35 (2H, m), 4,30 bis 3,00 (6H, m),
3,62 (3H, s), 2,04 (3H, s);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,54.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1d/ -Acetoxy-200 -(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4cü
-(2«tetrahydropyranyloxy)cyclopentan wurde aus 2-0xa-3-oxo-6-synhydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-/3,3,Q7octan
(vgl. hierzu E. J. Corey und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc",
Band 92, Seite 397 - 1970 -) hergestellt.
Hierbei wurden zunächst 190 g 2-0xa-3-oxo-6-syn~hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07octan
in 1,5 1 absolutem Methanol und 130 g Kaliumcarbonat 1 h lang bei
Raumtemperatur gerührt, dann nach und nach in einem Eis-
+) Band 91, Seite 5675 - 1969 - und -41 _
509833/ 1054
bad abgekühlt und schließlich mit Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol und dann mit Äthylacetat gewaschen und schließlich getrocknet,
wobei 124 g Z-Oxa^-oxo-e—syn-hydroxymethyl-?-
anti-hydroxy-cis-bicyclo^3,3,07octan in Form weißer Kristallite
mit folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 1190C;
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): V : 3350, 2970 bis 2880^
1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100,
1080, 1060, 1040, 1020, 1000 und 975 cm"1; KernresonanzSpektrum (in Deuterochlorοform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
& : 5,10 bis 4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13 bis 3,77 (1H, m) und 3,38 (2H, d);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol = 20 : 1): Rf = 0,27
erhalten wurden.
124 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2-Oxa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti~hydroxy-cis-bicyclo/3,3,
Ojoctans wurden in 1,4 1 absolutem Pyridin gelöst, worauf
die Lösung auf eine Temperatur von -40°C abgekühlt wurde. Nun wurden 74 g Essigsäureanhydrid zutropfen gelassen und
das Reaktionsgemisch 5 h lang bei einer Temperatur von -40° bis -20°C und weitere 16 h lang bei einer Temperatur
von O0C gerührt. Nach dem Abdampfen des Pyridine unter
vermindertem Druck wurde der Rückstand in 1 1 Ithylacetat
gelöst. Zu der erhaltenen Lösung, wurden 200 g Natriumbisulf at zugegeben, worauf das Ganze kräftig gerührt
und schließlich filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter
-42-
509833/1054
vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus
Benzol und Äthylacetat (1 : 3) verwendet wurde. Es wurden
112 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxycis-bicyclo^^iO/octan
in Form farbloser Nadeln mit folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 36° bis 37°C;
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): S? : 3450, 2960, 2850,
1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040 und
980 cm""1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): S ί 5,15
bis 4,60 (1H, m), 4,3 bis 3,75 (3H, m), 3,50 (1H, s) und
2,02 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol: 20 : 1): Rf = 0,50
erhalten.
43 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo/3,3,07-octans
wurden in 520 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 25 g Dihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt und dann 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, dann
mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 56 g
2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octan
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
-43-
509833/105 4.
InfrarotSpektrum (flüssiger Film): V : 2950 bis 2840, 1775,
1740, 1465, 1440, 1390 bis 1340, 1240, 1180, 1140 bis 1120,
1080, 1040 und 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): fc : 5,2
bis 4,72 (1H, m), 4,72 bis 4,30 (TH, m), 4,2 bis 3,2 (5H,
m) und 2,01 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid:
Methanol =20 : 1): Rf = 0,74.
56 g des in der geschilderten Weise hergestellten Acetyläthers
wurden in 900 ml Toluol gelöst, \*rorauf die erhaltene
Lösung auf eine Temperatur von -600C abgekühlt wurde.
Nach Zugabe von 456 ml einer 25 gew.-%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol wurde das Ganze 20 min lang , gerührt. Nun wurde Methanol
zugesetzt, um das überschüssige Diisobutylaluminiumhydrid
zu zersetzen. Weiterhin wurde Wasser zugegeben. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat
wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 35,2 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octan
in Form eines farblosen. Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3400, 2940 bis 2860,
1465 bis 1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120,
1075 und 1020 cm"1;
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat): Rf =
37,6 g Natriumhydrid (Gehalt: 63,5%) wurden in 400 ml Dimethylsulfoxid
suspendiert, worauf die erhaltene Suspension zur Bildung von Natriummethylsulfinylcarbamid 1,5 h
-44-
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lang bei einer Temperatur von 700C gerührt wurde. Hierauf
wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann tropfenweise zu einer Lösung von 226 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 460 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde hierbei zwischen 20° und 250C gehalten.
Eine Lösung von 35,2 g des in der geschilderten Weise hergestellten
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octans
in-90 ml Dimethylsulfoxid wurde zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch
zugegeben, worauf das Ganze 1,5 h lang bei einer Temperatur von 35° bis 40 C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch
in 6 1 Eiswasser eingegossen. Die neutralen Substanzen wurden durch Extraktion mit einer Mischung aus
Äthylacetat und Diäthyläther (T : 1) entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung
auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit einer Mischung aus Diäthyläther und n-Pentan (1 : 1) extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf SiIikagel
säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel
eine Mischung aus Benzol und Methanol (10 : 1) verwendet wurde. Es wurden 35 g 2dU -(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4oO
-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1eO-öl
in Form eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3400, 2940 bis 2860,
-2300, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"1;
kräftig
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Kernresonanzspektrum (in Deuterocliloroformlösung): & : 6,20
(3H, s), 5,50 bis 5,10 (2H, m), 4,75 bis 4,36 (1H, m), 4,24 bis 3,85 (2H, m) und 3,85 bis 3,0 (4l-I, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler; Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,53«
Zu einer Lösung von 18,8 g des in der geschilderten Weise
hergestellten 2oL>-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4c6
-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1oO -ols in
130 ml Diäthyläther wurde eine frisch zubereitete ätherische Lösung von Diazomethan unter Kühlen in einem Eisbad
zugegeben, bis das Reaktionsgemisch eine fahlgelbe Färbung erhielt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch im--Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluierinittel eine Mischung aus Gyclohexan
und Äthylacetat (2 : 1) verwendet wurde. Es mirden
15,4 g 20U -(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ck
-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1öü -öl
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalisehen
Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektruin (flüssiger Film): V : 3450, 2950 bis 2870,
1740, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080; und 1025 cnT1;-
Kemresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):& : 5,55
bis 5,00 (2H, m), 4,7S bis 4,30 (1H, m), 4,20 bis 3,06
(6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s)j Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Flethylenchlorid/
Methanol = 19 : 1): Rf = 0,43.
13,1 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2Φ-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)
-3ß-hydroxymethyl-4iii (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1^-ols
wurden in
-46- :
509833/ 105A
250 ml absolutem Methylenchlorid, gelöst, worauf die erhaltene
Lösung mit 25 ml Pyridin versetzt wurde. Die Luft in der "betreffenden Vorrichtung wurde durch Stickstoff ersetzt,
worauf das Ganze auf eine Temperatur von -200C abgekühlt
wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan
in 30 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das Ganze
bei derselben Temperatur 30 min lang weitergerührt wurde. Ein aliquoter Teil des erhaltenen Produkts besaß folgende
physikalische Eigenschaften:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,61.
Zu dem erhaltenen Reaktionsgemissh wurde nun eine Lösung
von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zutropfen gelassen, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 30 min
lang gerührt wurde. Dann wurden 2 ml Äthanol zugegeben, um das überschüssige Acetylchlorid zu zersetzen. Das im
Reaktionsgemisch enthaltene Pyridin wurde durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat neutralisiert. Der hierbei ausgefallene
Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter erniedrigtem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,82.
Der erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml wäßrige
Oxalsäurelösung zugegeben, worauf das Ganze bei Raumtem-
-47-
509833/1054
peratur kräftig gerührt wurde. Die abgeschiedene organische
Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonlösung, Wasser und Salzlake
gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 13,7 g Rohprodukt
erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung aus Benzol
und Äthylacetat (3:1) als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 7,45 g 1cC -Acetoxy-200 -(6-methoxycarbonyl
hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oi/ - (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
2,40 g 1θ(/ -Hydroxy^aU-iö-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4flü
-^-tetrahydropyranyl
oxy)-cyclop ent an, 720 mg 1dO-Hydroxy-2oC/-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4oO-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
und 1,45 g 1CÄ/-Acetoxy-2o6-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4c(/-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclpentan
erhalten.
Das 1cC-Acetoxy-200 -(6-»methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4i^
-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarot Spektrum (flüssiger Film): \) : 3450, 3000, 2950,
2870, 1740, 1440, 1380, 1330, 1250, 1200, 1160, 114O, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm"1j
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): ο : 5,45
bis 5,27 (2H, m), 5,16 bis 4,92 (1H, m), 4,76 bis 4,46 (1H,
m), 4,27 bis 3,96 (1H, m), 3,67 (3H,s), 2,98 bis 2,64 (IH,
m) und 2,05 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
« 2 : 1): Rf * 0,27.
-48-
509833/105 4
Unter Stickstoffatmosphäre und bei Laboratoriumstemperatur
wurden 4,4 ml absolutes Pyridin in SO ml absolutem Methylen chi or id gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Rühren
mit 2,88 "g Chromtrioxid versetzt und schließlich 15 min lang weitergerührt wurde. Nach Zugabe von 12 g Infusorienerde
wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 956 mg des in der geschilderten Weise hergestellten 1o0-Acetoxy-2ol»-
(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymeth3rl-4eü -(2- ■
tetralrydropyranyloxy)-cyclopentans in 20 ml Methyl en chlor id
versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei Laboratoriumstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 g ITatriumbisulfat
versetzt und dann weitere 10 min lang bei Laboratoriumstemperatur gerührt. Der hierbei gebildete niederschlag wurde
abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei Laboratoriumstemperatur eingeengt. Der hierbei angefallene
Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei
eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (5 : 1) als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 768 mg 1 cH>-Acetoxy-2oO-(6-niethoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4ok-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3000, 2950, 2860,
2725, 1740, 1440, 1380, 1325, 1255", 1200, 1165, 1140, 1085, 1030, 980, 920, 880 und 820 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):. & : 9,85
bis 9,68 (1H, m), 5,45 bis 4,96 (111, m), 4,68 bis 4,48
(1H, m), 4,48 bis 4,25 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,08 (3H, s); Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
= 2 : 1): Rf = 0,66.
Methyl-9o6-acetoxy-HoO ,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15eC hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und Hethyl-9ot/-acetoxy-11^,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15ß-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat:
S09833/1054 ~ _49_
Eine Lösung von 12,3 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten Methyl~9ok -acetoxy-1 lot/ - (2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-20-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats
in 200 ml Methanol wurde unter Rühren auf eine Temperatur von -30° bis -40°C abgekühlt und dann portionsweise
mit 2,7 g Natriumborhydrid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min lang bei derselben Temperatur gerührt
und schließlich mit Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der angefallene Rückstand
mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert,
wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Hierbei wurden
4,89 g der tfj -OH-Verbindung, 4,34 g der ß-OH-Verbindung
und 2,78 g einer Mischung aus der oO -OH- und ß-OH-Verbindung
erhalten. Eine Dünnschichtchromatographie der OÜ-OH- und ß-OH-Verbindungen ergab folgende Ergebnisse:
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
= 1 : 1):
Rf = 0,53 (oü-OH-Verbindung)
Rf = 0,62 (ß-OH-Verbindung)
Rf = 0,62 (ß-OH-Verbindung)
Die Identifizierung der oU -OH- bzw. β-OH-Verbindungen erfolgte durch Testen der biologischen Aktivitäten der jeweils
aus den einzelnen Hydroxyverbindungen mit den verschiedenen Rf-Werten hergestellten 20-Hydroxy-PGFp0^ . Die
oO-OH- und ß-OH-Verbindungen besaßen folgende physikalische Eigenschaften:
-50-
50 983 3/ 10-6-4
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2940, 2860,
1740, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1140, 1125, 1080, 1035, 980, 925, 910, 875 und 820 cm""1;
KernresonanzSpektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 5,65
bis 5,40 (2H, m), 5,40 Ms 5,10 (2H, m), 5,10 bis 4,80 (1H,
m), 4,73 bis 4,30 (2H, m), 4,30 bis 3,00 (8H, m), 3,56 (3H,
s), 2,01 (3H, s).
Methyl-9o</ -acetoxy-11OU , 15ck , 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5-trans-13-d.ienoat:
4,27 g Methyl-9<A/ -acetoxy-11 o(/ ,20-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ok
-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat (hergestellt gemäß Synthesebeispiel 4) wurden in 40 ml Methylenchlorid
gelöst, worauf die erhaltene Lösung 30 min lang bei einer Temperatur von 25°C mit 1,1 ml Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
umgesetzt wurde. Hierbei wurden 4,9 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüsäger Film): V : 2950, 2870, 1745,
1460, 1445, 1380, 1360, 1335, 1250, 1200, 1190, 1165, 1140, 1080, 1045, 1030, 980, 925, 915, 880 und 825 cm""1;
Kernresonanz Spektrum (in Deuterochloroformlösung): ί : 5,65
bis 5,10 (4H, m), 5,10 bis 4,80 (1H, m), 4,80 bis 4,35 (3H, m), 4,20 bis 3,00 (10H, m), 3,58 (3H, s), 2,00 (3H, s).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat= 1 : 1): Rf = 0,80.
9Φ -Hydroxy-Hct/ , 15<£>
,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoesäure:
-51-509833/105 4
4,9 g des gemäß Synthesebeispiel 5 hergestellten Methyl-9oO-acetoxy-11oü
, 15(& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoats
wurden in eine Mischung aus 3g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 20 ml Methanol eingetragen,
worauf die erhaltene Mischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch
mit Oxalsäure neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als
Eluiermittel eine 1:2-Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Hierbei wurden 3,6 g der gewünschten Verbindung
mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2940, 2860 bis
2350, 1745, 1715, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1190, 1140, 1125, 1080, 1040, 1030, 980, 915, 890, 875 und
820 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 6,50
(2H, breit/ s), 4,85 bis 4,35 (4H, m), 4,30 bis 3,00 (11H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwiekler: Benzol/Äthylacetat
= 1 : 2): Rf =0,12.
686 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9o&-Hydroxy-11ofr ,
15o<y, 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy) -prosta-cis-5, trans-13-dienoesäure
wurden in 11 ml einer Mischung aus-Essig-"
-52-
50983 3/1054
säure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur
von 400C heftig gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Toluol gemischt, worauf
die Essigsäure durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach beendeter azeotroper Destillation wurde der Rückstand
durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 30:1-Gemisches aus Äthylacetat und Äthanol
als Eluiermittel gereinigt, wobei 300 mg reines 20-Hydroxy-PGFp
- in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Das erhaltene 20-Hydroxy-PGFp^ besaß folgende physikalische
Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3350, 3010, 2950,
2860, -2200, 1715, 146O, 144O, 1415, 1250, 1190, 1150,
1120, 1085, 1060, 980, 935 und 890 cm"1; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
fc : 5,67 bis 5,13 (4H, m), 5,10 bis 4,32 (5H, breites s), 4,16 bis 3,67 (3H, m), 3,51 (2H, t)$
Dunnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,06.
Die in Synthesebeispiel 5 und in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden mit dem gemäß Synthesebeispiel
4 hergestellten 9o(/ -Acetoxy-1 1qC ,20-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ß-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat
wiederholt, wobei 20-Hydroxy-15-epi-PGF2 -^ erhalten wurde.
Die Peaks des 20-Hydroxy-epi-PGF2 , in den Kernresonanz-
und Infrarotspektren waren praktisch dieselben wie bei dem 20-Hydroxy-PGF2 / . Der Rf-Wert des 20-Hydroxy-15-epi-PGFp
ι. bei der Dunnschichtchromatographie unter Verwendung
von Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5 als Entwickler beträgt 0,10.
-53-S09833/1054
9-Oxo-i1cfc ,15 Ck -20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure:
1,63 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9ol/-Hyäroxy-1i;oCi-,..
15 Λ»,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,-trans-13-dienoesäure
wurden in 25 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 50C
gekühlt und dann mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid, 14,5 g Mangansulfat, 1,1 ml Schwefelsäure und 22 ml Wässer
versetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch 1h
lang bei einer Temperatur von 0° bis 5°C kräftig gerührt. Beim Verdünnen mit Diäthyläther trennte sich die wäßrige
Schicht ab.
Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wurden so lange mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt
war. Dann wurden die Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines
1:1-Gemischs aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel
gereinigt, wobei 1,21 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ' 2940, 2860 bis
2300, 1745, 1715, 1455, 1445, 1375, 1355, 1325, 1270, 1250, 1195, 1180, 1160, 1140, 1125, 1080, 1040,1025, 980, 915,
875 und 820 cm"1;
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): S : 9,10
(1H, s), 5,75 bis 5,15 (4H, m), 4,85 bis 4,35 (3H, m),
4,30 bis 3,10 (1OH, m);
-54- : 509833/1054
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/
Methanol = 19 : 1): Rf = 0,32;
Optische Drehung: £t*>3 J^ = +23,95° (c = 0,91, in Äthanol).
Beispiel 4
20-Hydroxy-PGE2:
20-Hydroxy-PGE2:
1,20 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten 9-0xo-11tfj , 15oi» ,
20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in 22 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf
die erhaltene Lösung 1 h lang bei einer Temperatur von 400C
gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol versetzt und die Essigsäure durch azeotrope Destillation
entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 40:1-Gemischs aus
Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt, wobei 443 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls der
folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3370, 3020, 2940,
2360, -2200, 1745, 1715, 1440, 1410, 1380, 1250, 1165,
1080, 1055, 1015, 980 und 870 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
$ : 5,70 bis 5,45 (2H, m), 5,45 bis 5,23 (2H, m), 5,03 (4H, breites s), 4,28 bis 3,77 (2H, m),
3,54 (2H, t);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure
= 400 : 1): Rf = 0,20;
Optische Drehung: {dUjjp = -66,3° (c = 0^-5, in Äthanol).
Optische Drehung: {dUjjp = -66,3° (c = 0^-5, in Äthanol).
Beispiel .5
20-Hydroxy-PGA2:
20-Hydroxy-PGA2:
-55-S09833/ 1054 .
278 mg des gemäß Beispiel 4 hergestellten 20-Hydroxy-PGE2
wurden in 20 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und In-Chlorwasserstoffsäure (1 : 1) gelöst, worauf die erhaltene
Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 600C mit
120 mg Kupfer(II)chlorid verrührt wurde. Dann wurde das
Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich
unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel
unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 174 mg 20-Hydroxy-PGA2
in Form eines Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3380, 3020, 2940,
2860, -2200, 1710, 1590, 1460, 144O, 1415, 1360, 1320, 1245, 1190, 1160, 1080, 1060, 980, 880 und 825 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
J> : 7,60 bis 7,43 (IH, m), 6,23 bis
6,07 (1H, m), 5,73 bis 5,51 (2H, m), 5,51 bis 5,25 (2H, m),
4,93 (3I| breites s), 4,18 bis 3,93 (1H, m), 3,56 (2H, t),
3,35 bis 3,11 (1H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 1): Rf = 0,49;
Optische Drehung: [oOjffj = +156,5° (c = 0,66, in Äthanol).
Optische Drehung: [oOjffj = +156,5° (c = 0,66, in Äthanol).
-Hydroxy-11 Kh ,15 Φ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure:
1 g eines Katalysators in Form von 5% Palladium auf Holz
kohle wurde in 50 ml Methanol suspendiert. Nachdem die
-56-
509833/10 5 4
Luft in der verwendeten Vorrichtung durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurden 1,3 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten
9cL· -Hydroxy-Mob ,15& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,
trans-13-dienoesäure zugegeben.
Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Raumtemperatur
unter Umgebungsdruck durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurd'e der Katalysator abfiltriert. Das FiI-trat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,33 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V '· 34-50, 3010, 2940,
2860, -2250, 1715, 1540, 1470, 1455, 1390, 1360, 1330, 1270, 1200, 1185, 1140, 1125, 1080, 1030, 985, 915, 875 und 820 cm~1
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 6,12 (2H, s), 5,65 bis 5,15 (2H, m), 4,85 bis 4,35 (3Ή, m), 4,35
bis 3,05 (1H, m).
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagel verhielten sich das erhaltene Produkt und das Ausgangsmaterial
in entsprechender Weise. Wurde jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt 5 min lang mit 0,1n-Chlorwasserstoffsäure bei
einer Temperatur von 750C hydrolysiert und anschließend
mit Äthylacetat extrahiert, wurde bei der Dünnschichtchromatographie mit einer mit Silbernitrat imprägnierten
Platte unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol/Essigsäure (10 : 1 : 1) als Entwickler ein Rf-Wert von 0,27
ermittelt. Wurde andererseits dieselbe Behandlung mit dem Ausgangsmaterial wiederholt, betrug der ermittelte Rf-Wert
0,15.
-57-
509833/ 1 05
9-Oxo-HcC ,15fl0 ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosttrans-13-enoesäure:
1,33 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten 9ώ-Hydroxy-ΊΊCi-«
,1560 ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure
wurden in 25 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5°C abgekühlt,
dann mit 25 ml einer Chromsäurelösung, die durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxid, 10,8 g Mangansulfat und
3,56 ml Schwefelsäure in Wasser und Auffüllen auf insgesamt 30 ml hergestellt worden war, versetzt und schließlich
das Reaktionsgemisch 1 h lang kräftig bei einer Temperatur von 0° bis 5°C gerührt wurde.
Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich die wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige
Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen,
bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenciiromatographiert,
wobei als Eluierrnittel eine 1:1-Mischung aus Benzol und
Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 906 mg der-gewünschten
Verbindung in Form eines Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2940, 2860, -2350,
1745, 1715, 1470, 1455, 1445, 1380, 136Ο, 1330, 1250,
1200, 1190, 1160, 1140, 1085, 1045, 1030, 985, 915, 875 und 820 cm"1:
-58-
509833/ 1054
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösimg): & : 9,45
(1H, s), 5,80 bis 5,10 (2H, m), 4,85 bis 4,40 (3H, m),
4,40 bis 3,05 (10H, m)j
4,40 bis 3,05 (10H, m)j
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid: Methanol = 19 : 1): Rf = 0,29.
Beispiel 8
20-Hydroxy-PGE1:
20-Hydroxy-PGE1:
906 mg der gemäi3 Beispiel 7 hergestellten 9-0χο-11& ,15<&,
20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure wurden in 11 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 38° bis 400C
gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch, dem zur Entfernung der Essigsäure durch azeotrope Destillation
Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 40:1-Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol verwendet wurde.
Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 40:1-Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol verwendet wurde.
Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde in Athjrlacetat gelöst, worauf die lösung
mit Cyclohexan versetzt wurde, bis sie weißlich-trüb geworden war. Dann wurde das Ganze bei Raumtemperatur stehen
gelassen, Zur Gewinnung der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurde die Mutterflüssigkeit
durch Abdekantieren entfernt. Das erhaltene Reaktionsprodukt besaß folgende physikalische Eigenschaften:
durch Abdekantieren entfernt. Das erhaltene Reaktionsprodukt besaß folgende physikalische Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 97° bis 98°C;
Infrarotspektrum (KBr-Tablette): V : 3470, 2940, 2850,
-2150, 1740, 1715, 1465, 1415, 1370, 1330, 1285, 1255,
) kristallinen -59-
509833/1054
- 59 - ■ ■ -
1230, 1185, 1110, 1080, 1035, 1010 und 985 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
k : 5,68 Ms 5,46 (2H, m), 5,98 bis 4,22 (4H, breites s), 4,22 bis 3,78 (2H, rn), 3,54
(2H, t);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure
= 400 : 1): Rf = 0,19;
Optische Drehung: £&]^° = -43,9° (c = 1,03, in Äthanol).
Optische Drehung: £&]^° = -43,9° (c = 1,03, in Äthanol).
9dj-Hydroxy-11ci/ , 15<& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure:
180 mg Platinoxid wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Nachdem die Luft in der verwendeten Vorrichtung durch
Wasserstoff ersetzt worden war, wurde die Vorrichtung mit 2,02 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9pC/-Hydroxy-11{fo
,15db,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
beschickt.
Die katalytische Reduktion der Verbindung erfolgte bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck. Nach beendigter Reduktion
wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Hierbei
wurden 2,00 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
KernresonanzSpektrum (in Deuterochlorοform!ösung): & :
4,85 bis 4,50 (3H, m), 4,35 bis 3,15 (11H, m);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
= 1 : 2): Rf = 0,31.
-60-
509633/1OS 4
g-Oxo-1 lot* , 15αϋ ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoe
säure:
2,02 g der gemäß Beispiel 9 hergestellten 9(i» -Hydroxy-1
15cbi 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure wurden
in 38 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5°C abgekühlt, mit 38 ml
einer entsprechend Beispiel 7 hergestellten Chromsäurelösung versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 1 h
lang kräftig bei einer Temperatur von 0° bis 50C gerührt
wurde.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich eine wäßrige Schicht abschi'ed. Die wäßrige
Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen,
bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert,
wobei als Eluiermittel ein 2:1-Gemisch e,\xs
Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 1,44 g der gewünschten Verbind.ung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten:
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):
4,85 bis 4,50 (3H, m), 4,40 bis 3,20 (10H, m).
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat =1 : 2): Rf =0,58.
20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE1:
-61- £09833/1064
1,44 g der gemäß Beispiel 10 hergestellten 9-20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure
wurden in 24 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung
1,5 h lang bei einer Temperatur von 38° bis 40°C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch, dem zur Entfernung
der Essigsäure durch azeotrope Destillation Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei
angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei ein 40:1-Gemisch aus Äthylacetat
und Äthanol als Eluiermittel verwendet wurde» Es wurden 350 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ' 3600 bis 2400,
1740, 1460, 1400, 1040 cm"1; \ " KernresonanzSpektrum (Deuterochloroform + Aceton-dg-LÖ-sung):
b : 4,30 bis 3,30 (5H, m), 3,70 bis 3,40 (3H, m),
2,58 (iH,dd);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,22.
2(£ )-methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat:
Eine Lösung von 6,2 ml Diisopropjrlamin in 50 ml Tetrahydro
furan wurde auf eine Temperatur von -70°C abgekühlt,; dann tropfenweise mit 36 ml einer Lösung von n-Butyllithium
in η-Hexan (1,37-molare Konzentration) versetzt und
schließlich zur Gewinnung von Lithiumdiisopropylarnid 15 min lang bei einer Temperatur von -70 C gerührt.
-62-
S09833/10S4
Die erhaltene Lithiumdiisopropylamidlösung wurde hierauf
tropfenweise bei einer Temperatur von -70°C mit 9,0 g des gemäß Synthesebeispiel 1 hergestellten Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats
in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min lang
bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 3 ml Methyljοdid in 20 ml Tetrahydrofuran zu
dem -70 C kalten Reaktionsgemisch wurde bei der angegebenen
Temperatur 10 min lang und dann 1 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Nun wurde das Reaktionsgemisch in
Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde im Vakuum
destilliert, wobei 6,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Siedepunkt: 129° bis 132°C/4 mm Hg-Säule; Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2920, 2850, 1735,
1460, 1380, 1355, 1265, 1205, 1080, 1040 cm"1; Kernresonanzspektrum (in Tetrachlorkohlenstofflösung):
fc: 4,70 bis 4,50 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,40 bis 3,15
(4H, m), 1,25 (3H, t).
Dirnethyl-2-oxo-3(^ )methyl-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptylphosphonat:
12 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung
bei einer Temperatur unterhalb -50 C tropfenweise mit 71 ml einer 1,37m-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan
versetzt wurde. 10 min später wurde das Reaktionsgemisch
) tropfenweiser -63t-
509833/1054
"bei einer Temperatur von -7O0C mit 12,4 g des gemäß Synthesebeispiel 6 hergestellten Äthyl-2(^ )methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats
in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h lang
"bei derselben Temperatur und dann 16 h lang bei einer
Temperatur von 4° C gerührt wurde. .
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei' angefallene
Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand
bei einem Druck von 2 bis 4 mm Hg-Säule bei einer Temperatur von 45° bis 590C destilliert. Der Destillationsrückstand
wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 14,0 g der gewünschten Verbindung
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V '· 2930, 2850, 1715,
1455, 1445, 1375, 1365, 1330, 1260, 1200, 1180, 1140,
1120, 1035, 990 cm"1;
KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): & : 4,70
bis 4,40 (1H, m), 4,15 bis 3,10 (4H, m), 3,77 (6H, d),
3,10 (2H, d).
Methyl-9cC -acetoxy-11dO,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-16(^)-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat;
1,79 g Natriumhydrid (Gehalt: 55%) wurden in 240 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren unter
) wurde -64-
50 98.33/105 4
einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde die
erhaltene Suspension mit 14,0 g des gemäß Synthesebeispiel
7 hergestellten Dimethyl-2-oxo-3-(^ )methyl-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptylphosphonats
in 130 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20 min lang gerührt wurde.
Nun wurden 14,4 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten
1dl)-Acetoxy-2(p -(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßformyl-4cM-(2-tetrahydrop3Tanyloxy)cyclopentans
in 65 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch
mit Essigsäure neutralisiert und filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde, und
der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 4:1-Gemischs
aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei "ΐ9,8 g der gewünschten Verbindung mit folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
InfrarotSpektrum (flüssiger Film): y : 2960, 2870, 1740,
1700, 1675, 1630, 1455, 1440, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1190 bis 1150, 1140, 1125, 1080, 1045, 980 cm""1 ;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 6,64
(1H, q), 6,15 (1H, d), 5,60 bis 5,12 (2H, m), 5,10 bis 4,83 (1H, m), 4,83 bis 4,35 (2H, m), 4,35 bis 3,10 (6H,
m), 3,62 (3H, s), 2,02 (3H, s);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat
= 2:1): Rf = 0,56.
Synthesebeispiel 9
Methyl-9öt>
-acetoxy-11 eC , 20-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) 15oL»-hydroxy-16(^
)methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und das 15ß-Hydroxyepimere:
-65-509833/ 105i
19,8 g des gemäß Synthesebeispiel 8 hergestellten Methyl---9oO
-acetoxy-11DC/ ,20-bis-(2-tetrahydröpyranyloxy)-15-oxo-16(^
)methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats in 320 ml Methanol
wurden unter Rühren auf eine Temperatur von -30° Ms -400C abgekühlt, worauf portionsweise 4,28 g Natrium--"
borhydrid zugesetzt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur 30 min lang gerührt und
schließlich mit Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol und ■ Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 7,80 g der gewünschten Verbindung, 7,13 g des 15ß-Hydroxyepimeren
und 4,1 g einer Mischung aus beiden erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie der 15<>G -Hydroxyverbindung und des 15ß-HydroxyepiBieren lieferte folgende Ergebnisse:
schließlich mit Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol und ■ Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 7,80 g der gewünschten Verbindung, 7,13 g des 15ß-Hydroxyepimeren
und 4,1 g einer Mischung aus beiden erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie der 15<>G -Hydroxyverbindung und des 15ß-HydroxyepiBieren lieferte folgende Ergebnisse:
DünnschichtChromatographie (Entwickler:■Benzol/Äthylacetat
=1:1): \
für die 15cO-Hydroxyverbindung: Rf = 0,54,
für die 15ß-Hydroxyverbindung: Rf = 0,64.
für die 15ß-Hydroxyverbindung: Rf = 0,64.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte besaßen folgende physikalische Eigenschaften:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2950, 2860, 1740, 1455, 1330, 1355, 1330, 1250, 1200, 1145, 1125, '
1080, 1035, 980 cm"1;
1080, 1035, 980 cm"1;
509333/1054
Kernresonanzspektrurn (Deuterochloroformlösung): £ : 5,65
Ms 5,12 (4H, m), 5,12 bis 4,80 (1H, m), 4,75 Ms 4,30 (2H, m), 4,30 Ms 3,10 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,02 (3H, s).
Methyl-9tfj-acetoxy-11 (k ,15dU,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6(£
)methylprosta-cis-5,trans-13~dienoat:
7,90 g des gemäß Synthesebeispiel 9 hergestellten Methyl-9
oO -acetoxy-11 oL/, 20-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -15 cL -hydroxy-i6(f
)methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats wurden in 80 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung
30 min lang bei einer Temperatur von 250C mit 2,0 ml
Dihydropyran und 37 mg p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen
wurde. Hierbei wurden 7,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2950, 2860, 1745,
1460, 1445, 1380, 1340, 1250, 1200, 1190, 1165, 1140, 1080, 1045, 1030,980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 5,65
bis 5,10 (4H, m), 5,10 bis 4,80 (1H, m), 4,80 bis 4,32 (3H, m), 4,24 bis 3,10 (10H, m), 3,60 (3H, s), 2,00 (3H, s);
Dünnschichtchromatographie (Entwiekler:Benzol/Äthylacetat
= 1 : 1): Rf = 0,79.
-Hydroxy-11dJ,15 o0,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-)methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure:
-67-
5 0 9 8 3 3/1054
7,2 g des gemäß Synthesebeispiel 10 hergestellten Methyl-9
dU-acetoxy-11 ((O,15 oO, 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy.) 16(
§ )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats wurden in
einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 7,0 ml Wasser und 23 ml Methanol gelöst, worauf die
erhaltene Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Oxalsäure neutra-
lisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der hierbei angefallene. Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt,
wobei als Eluiermittel ein 1:2-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es.wurden 5,2 g der gewünschten
Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3450, 2950, 2860,
-2300, 1740, 1715, 1455, 1380, 1360,1330, 1250, 1200, 1185, 1140, 1125, 1080, 1040, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & ϊ 6,35
(2H, breites s), 5,70 bis 5,14 (4H, m), 4,85 bis 4,30 (4H, m), 4,30 bis 3,00 (11H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat: 1 : 2): Rf = O,14.
16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGF20ü :
860 mg der gemäß Beispiel 12 hergestellten 9o6-Hydroxy-11
φ,15 Gk,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(§ )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in 33 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 :10)
-68-
509833/1054
gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 Ii lang bei einer
Temperatur von 450C kräftig gerührt wurde. Hierauf wurde
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Toluol gemischt,
worauf die Essigsäure durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach beendeter azeotroper Destillation
wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel
gereinigt, wobei 325 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): » : 3360, 2925, 2855,
1710, 1415, 1382, 1250, 1080, 1040, 978 cm"1; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung):
h : 5,65 bis 5,20 (4H, m), 4,65 bis 3,75 (8H, m), 3,59 (2H, t), 1,0 bis 0,75 (3H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisäurensäure
= 400 : 5): Rf = 0,10.
9-Oxo-11 dO ,15&,20-tri-(2-tetrahydropyranylox30-i6(§ )-methylprosta-cis-Sjtrans-^-dienoesäure:
2,14 g der gemäß Beispiel 12 hergestellten 900-Hydroxy-1100,15<k,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(^
)-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in 70 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine
Temperatur von 0° bis 50C gekühlt, dann mit einer Chromsäurelösung,
die durch Auflösen von 12,4 g Chromtrioxid, 41 g Mangansulfat und 3,0 ml Schwefelsäure in 51 ml Wasser
hergestellt worden war, versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 40 min lang kräftig bei einer Temperatur
von 0° bis 50C gerührt wurde.
-69-509833/106 4
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diäthyläther verdünnt,
wobei sich eine wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen,. = bis
die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war". Dann
wurden die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Si-likagel
gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 2:1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden
1,73 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 2940, 2870, -2300,
1745, 1715, 1455, 1445, 1390, 1360, 1325, 1270, 1210, 1195,
1080, 1040, 1025, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochlorofοralösung): & : 8,68
(1H, s), 5,75 bis 5,10 (411, m), 4,90 bis 4,40 (3H, m),
4,35 bis 3,15 (1OE, m);
DünnschichtChromatographie (Entwickler:Benzol/Äthylacetat
= 2 : 3): Rf = 0,53.
16(5 )-Methyl-20-hydroxy-PGE2:
1,73 g der gemäß Beispiel 14 hergestellten 9-Oxo-11o(/, 15oO,
20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6( ^)methyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure
wurden in 55 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10)
gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1 h lang bei einer Temperatur von 400C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch
mit Toluol gemischt und die Essigsäure durch
-70- "
509833/ 105U
azeotrope Destillation entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch SäulenChromatographie auf Silikagel
unter Verwendung eines 40:1-Gemischs aus Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt, wobei 690 mg der
gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3360, 2925, 2855,
1710, 1415, 1382, 1250, 1080, 1040, 978 cm"1; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ : 5,70
bis 5,20 (4H, m), 4,57 (4H, breites s), 4,15 bis 3,80 (2H, m), 3,61 (2H, t), 1,0 bis 0,75 (3H, m);
Dünnschichtchromatographie (Entwiekler: Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,05.
9cO-Hydroxy-11oC , 15θθ ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-)methylprost-trans-13-enoesäure:
0,5 g eines I&fcalysators in Form von 5% Palladium auf Holzkohle
wurde in 50 ml Methanol suspendiert. Nachdem die Luft in der verwendeten Vorrichtung durch Wasserstoff
ersetzt worden war, wurde die Vorrichtung mit 2,20 g der gemäß Beispiel 12 hergestellten 9oO -Hydroxy-11 oG , 15o6,
20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(% )methylprosta-0is-5,trans-13-dienoesäure
beschickt.
Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Raumtemperatur
unter Umgebungsdruck durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,85 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
-71-509833/ 1054
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ : 6,73
(2H, s), 5,70 bis 5,27 (2H, m), 4,35 bis 4,35 (3H, m),
4,35 bis 3,05 (11H, m);
Dünnschichtchromatograpliie: Das Reaktionsprodukt und das
Ausgangsmaterial verhielten sich auf der Silikagelplatte ähnlich. Nach einer Hydrolyse in der in Beispiel 6 geschilderten
Weise wurde bei einer DünnschichtChromatographie
des Reaktionsprodukts mittels einer mit Silbernitrat imprägnierten Platte und unter Verwendung eines
10:1 :.1-Gemischs aus Äthylacetat, Methanol und Essigsäure als Entwickler ein Rf-Wert von 0,29 ermittelt. Andererseits war bei einem entsprechenden Test der Rf-Wert
des Ausgangsmaterials 0,15.
9-0XO-11dO ,15di,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(S )-methylprost-trans-13-enoesäure:
1,85 g der gemäß Beispiel 16 hergestellten 9ok-Hydroxy-1iot»,
15dj, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16( £ )methyl- ■
prost-trans-13-enoesäure wurden in 50 ml Diäthyläther gelöst,
worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 50C gekühlt, dann mit 45 ml einer Chromsäurelösung,
die durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxid, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser bis zu
einem Volumen von insgesamt 80 ml hergestellt worden war, versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 1 h lang
bei einer Temperatur von 0° bis 50C kräftig gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt,
wobei sich eine wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser ge-
-72-
509833/1054
waschen, "bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt
war. Dann wurden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel
ein 2:1-Gemisch aus Benzol und Ätlrylacetat verwendet
wurde. Es wurden 1,43 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
InfrarotSpektrum (flüssiger FiIm):^ : 2930, 2850, -2350,
1745, 1715, 1455, 1440, 1380, 136O, 1330, 1265, 1200, 1190,
1160, 1140, 1085, 980 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): i>
: 9,30 (1H, s), 5,85 bis 5,35 (2H, m), 4,85 bis 4,45 (3H, m),
4,40 bis 3,05 (1OH, m);
Dünnschicht Chromatographie (Entwickler Benzol/Ätlr/lacetat
= 2 : 3): Rf = 0,56.
16(S )-Methyl-20-hydroxy-PGE1:
1,43 g der gemäß Beispiel 17 hergestellten 9-0xo-11 c</,T5oCc,
20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(£ )methylprost-trans-13-enoesäure
wurden in 44 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : "TO) gelöst,
worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur
von 38° bis 400C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch,
dem zur Entfernung der Essigsäure durch azeotrope Destillation Toluol zugesetzt worden war, im
Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung
eines 40i1-Gemische aus Äthylacetat und Äthanol
-73-
509833/1054
als Eluiermittel gereinigt, wobei 510 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen. Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3360, 2925, 2850,
1745, 1710, 1460, 1410, 1250, 1165, 1030, 980 cm"1; ,.■
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 : 5,70 bis 5,45 (2H, m), 4,90 (4H, breites s), 4,15 bis 3,75
(2H, m), 3,59 (2H, t), 0,98 bis 0,75 (3H, m);
DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/Tetrahydrofuran:Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,07.
Beispiel 19
- - .
16(| )-Kethyl-20-hydroxy-PGE1-methylester:
265 mg des gemäß Beispiel 18 hergestellten 16( ξ, )-Methyl-20-hydroxy-PGE1
wurden in einer Mischung aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Äthylacetat gelöst, worauf eine solche
rienge einer frisch zubereiteten Lösung von Diazomethan
in Diäthyläther zugesetzt wurde, bis die gelbe Färbung nicht mehr verschwand. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel
unter Verwendung von Äthyl ac et at als Eluierinittel gereinigt
wurde. Es wurden 195 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): Y : 3350, 2920, 2850,
1740, 1460, 1440, 1380, 1250, 1200, 1170, 1080, 1035, 975 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 0 : 5,82
bis 5,45 (2H, m), 4,24 bis 3,79 (2H, m), 3,67 (3H, t),
-74-509833/1054
3,79 bis 3,40 (2H, m), 1,00 bis 0,70 (3H, t);
Dünnschichtchroraatographie (Entv/ickler: Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
=10 : 2 : 1): Rf = 0,13.
Die Methylester· der anderen Prostaglandinanalogen der
allgemeinen Formel VII, beispielsweise der Produkte der Beispiele 2, 4, 5, S, 11, 13 und 15, lassen sich in entsprechender
Weise herstellen.
16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-triäthanolaminsalz:
14,6 mg des gemäß Beispiel 18 hergestellten 16(§ )-Methyl
-20-hydroxy-PGE^ wurden in 2 ml Äthylacetat gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 5,8 mg Triäthanolamin
versetzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 19,8 mg der gewünschten
Verbindung erhalten wurden.
16(§ )-Methyl-20-hydroxy-i3,14-dihydro-PGE1-methylester:
90 mg des gemäß Beispiel 19 hergestellten 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylesters
wurden in 3 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 20 mg eines Katalysators
in Form von 5% Palladium auf Holzkohle versetzt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch unter einer Wasser
stoff atmosphäre bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck
2 h gerührt. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchro
-75-
5 0 9833/ 105 4
matographie auf Silikagel unter Verwendung eines 3:1-Gemischs
aus Äthylacetat und Benzol als Eluiermittel gereinigt, wobei 60 mg der gewünschten Verbindung mit den
folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3400, 2920, 2850,
1740, 1450, 1250, 1180, 1050 cm""1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): k : 4,30
bis 3,90 (1H, m), 3,90 bis 3,30 (6H, m), 2,85 bis 2,50
(1H, d-d), 2,50 bis 2,10 (4h, m), 1,00 bis 0,80 (3H, d);
DünnschichtChromatographie (Entwiekler: Äthylacetat/Ameisensäure
= 400 : 5): Rf = 0,25. .
Unter die Erfindung fallen auch pharmazeutische Zuber e'itungen
bzw. Arzneimittel, die neben einem pharmazeutischen Träger oder einem Überzug mindestens ein pharmakologisch
aktives Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel
VII, ein Cyclodextrinclathrat desselben oder, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nicht-toxisches Salz
desselben enthalten. In der Klinik werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung normalerweise oral, rektal,
vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung sind beispielsweise
Tabletten, Pillen, streufähige Pulver und Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist (sind)
eine (mehrere) aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat,
Kartoffelstärke, einer Alginsäure oder Lactose, verschnitten. Die Zubereitungen können auch in üblicher Weise
andere Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sindphär-
-76-
509833/1054
mazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
S±rups und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie Wasser und flüssigen Paraffinen.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel,
geschmacksverbessernde Mittel, Süßstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Die pharmazeutischen
Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung können auch aus Kapseln
aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, mit einer oder mehreren der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz
von Verdünnungs- oder Streckmitteln bestehen.
Feste Zubereitungen zur. vaginalen Verabreichung sind beispielsweise
in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende
Pessare.
Feste Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere
der aktiven Verbindungen enthaltende Suppositorien bzw. Zäpfchen.
Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind sterile
wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische
Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können auch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Netz-,
Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise
durch Filtrieren durch bakterienzurückhalten-
. -77-
509833/1054
de Filter, durch Zusatz von Sterilisiermitteln, oder durch
Bestrahlen sterilisiert sein. Ferner können sie auch in
Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen
injizierbaren Medien gelöst werden, hergestellt und vertrieben werden.
Der prozentuale Anteil an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln gemäß der Erfindung
kann sehr verschieden sein. Es ist jedoch erfor- : derlich, daß der aktive Bestandteil einen bestimmten Teil
der Zubereitung ausmacht, so daß man eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht.
Offensichtlich können mehrere Dosiereinheiten
etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. In der Regel sollten die Zubereitungen bzw. Arzneimittel, wenn sie injiziert
werden, mindestens 0,025 Gew.-?o an aktiver Substanz enthalten. Zur oralen Verabreichung sollten die Zubereitungen mindestens 0,1 Gew.-^o an aktiver Substanz enthalten.
Die jeweilige Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsform und der Dauer
der Behandlung ab.
Für Erwachsene beträgt die tägliche Dosis zur Behandlung von Bluthochdruck und Unregelmäßigkeiten des peripheren
Kreislaufs in der Regel 0,1 ug bis 100 τα g/kg Körpergewicht,
bei oraler Verabreichung zur Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombose und Myocardinfarkten
0,1 ug bis 100 ug/kg Körpergewicht, bei oraler Verabreichung
zur Behandlung von Magengeschwüren 0,5 bis 100 u. g/kg Körpergewicht, bei oraler, intravaginaler, intravenöser
und extraarnniotischer Verabreichung zur Kontrazeption, zur Steuerung der Menses, zur Abtreibung und zur
+) bei oraler Verabreichung -78-
509833/1054
Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen 10 μg bis 5 mg/kg Körpergewicht
und zur Behandlung von Asthma 10 ug bis u g (bei Verabreichung in Aerosolf orin), 50 u g und 500
ug (bei oraler Verabreichung) bzw. 0,1 ug bis 2 ug
(bei intravenöser Verabreichung) pro Person.
Die Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung können
auch oral durch Inhalieren nach an sich bekannten Verfahren zur Verabreichung (durch Inhalation) von unter
normalen Verabreichungsbedingungen nicht-gasförmigen Wirkstoffen verabreicht werden. So kann beispielsweise
eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, beispielsweise
Wasser, mittels einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung, z.B. einer Zerstäubungsvorrichtung nach
Wright, zu einem Aerosol aus inhalierbaren feinverteilten Flüssigkeitströpfchen zerstäubt werden. Zweckmäßigerweise
handelt es sich bei der zu zerstäubenden Lösung um eine verdünnte Lösung des betreffenden aktiven Bestandteils.
Es eignen sich beispielsweise wäßrige Lösungen mit 1 bis 100 ug, insbesondere 10 bis 50 ug, an
aktivem Bestandteil pro ml Lösung besonders gut. Gegebenenfalls kann die Lösung Stabilisiermittel, wie Natriumbisulf it, und Puffer (um sie isotonisch zu machen),
beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure, enthalten.
Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalieren
in Form von Aerosolen aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Zu diesem
Zweck geeignete Zubereitungen erhält man durch Auflösen
-79-
09833/1054
oder Suspendieren (in feinteiliger Form, vorzugsweise in
feinstteiliger Form mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 5 V. )' der aktiven Bestandteile
in pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, wie Äthanol, bei denen es sich um Colösungsmittel zum Inlösungbringen
der aktiven Bestandteile in den später noch genannten flüchtigen, flüssigen Treibmitteln handelt, oder
pharmazeutisch unbedenklichen Suspendier- oder Dispergiermitteln, z.B. aliphatischen Alkoholen, wie Oüe/lalkohol,
und Einfüllen der zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln erhaltenen Lo-;
sungen oder Suspensionen in übliche Druckbehälter aus
geeigneten Materialien, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, die gegen den durch das flüchtige Treibmittel in
dem Behälter hervorgerufenen Druck beständig sind. Als Treibmittel können unter Druck gesetzte pharmazeutisch
unbedenkliche Gase, wie Stickstoff, verwendet werden. Der Druckbehälter besitzt vorzugsweise ein Dosierventil,
das als Einzeldosis eine gesteuerte Menge der selbsttreibenden Aerosolmasse in Freiheit gibt.
Geeignete flüchtige, flüssige Treibmittel sind bekannt. Hierzu gehören fluorchlorierte Alkane, mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan.
Zweckmäßigerweise beträgt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels bei einer Temperatur
von 21°C 1,75 bis 4,55, vorzugsweise 2,10 bis 3,85 atü* Bekanntlich können flüchtige, flüssige Treibmittel verschiedener
Dampfdrucke in wechselnden Mengen miteinander gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, das
-80-
S09833/1054
einerseits einen zur Bildung eines guten Aerosols geeigneten
und andererseits für den jeweils gewählten Behälter passenden Dampfdruck besitzt. So können beispielsweise
Dichlordifluormethan (Dampfdruck bei einer Temperatur von 210C: 5,95 atü) und Dichlortetrafluoräthan
(Dampfdruck bei einer Temperatur von 210C: 1,96 atü) in wechselnden Mengen miteinander gemischt werden, wobei
Treibmittel entstehen, deren Dampfdrucke zwischen den Dampfdrucken der beiden Wechselbestandteile liegen.
Z.B. besitzt eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis von 38 :
bei einer Temperatur von 210C einen Dampfdruck von 3,71
atü.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen können durch Auflösen der erforderlichen Menge an aktiven
Bestandteilen in dem Colösungsmittel oder durch Kombinieren der erforderlichen Menge an aktivem Bestandteil
mit einer abgemessenen Menge an Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser
Zubereitung wird dann in einen später als Druckbehälter verwendbaren offenen Behälter gefüllt. Der Behälter
und sein Inhalt werden dann auf eine Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten flüchtigen
Treibmittels abgekühlt. Hierauf wird die. erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das ebenfalls auf
eine Temperatur unterhalb seiner Siedetemperatur abgekühlt worden ist, zugesetzt und mit dem Behälterinhalt
gemischt. Hierauf wird der Behälter mit dem erforderlichen Ventilaufsatz versehen, ohne daß bei diesem Arbeitsvorgang
die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen gelassen wird. Schließlich wird die Tem-
-81-
509833/1054
- 31 -
2505579
peratur des abgedichteten Behälters auf Raumtemperatur,
ansteigen gelassen, wobei geschüttelt wird, um zu gewährleisten, daß der.Behälterinhalt aus einer homogenen
Mischung zur Erzeugung eines geeigneten Inhalieraerosols, besteht. Andererseits kann die Lösung des aktiven Be-.
standteils in dem Colösungsmittel oder eine Kombination
aus aktivem Bestandteil und Suspendier- oder Dispergier- -_.
mittel in den offenen Behälter gefüllt, der Behälter mit. einem Ventil verschlossen und das flüssige Treibmittel
unter Druck eingepreßt werden,
Maßnahmen zur Herstellung von selbsttreibenden Zubereitungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung
von Medikamenten sind beispielsweise aus den US-PS 2 863 691 und 3 095 355 bekannt.
Vorzugsweise enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen
Zubereitungen gemäß der Erfindung pro ml Losung oder Suspension 1 bis 100 ug, insbesondere.10 bis 50
ug, an aktivem Bestandteil. Es ist von wesentlicher Bedeutung, daß der pH-Wert der erfindungsgemäß zur Herstellung
von Aerosolen verwendeten Lösungen oder Suspensionen zwischen 3 und 8 gehalten und die Lösungen oder
Suspensionen bei einer Temperatur bei oder unterhalb 4°C gelagert v/erden, um eine pharmako logische Deaktivierung
des aktiven Bestandteils zu vermeiden.
500 ug 16(5 )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 wurden in 1 ml
Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung in eine Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 12 ml Wasser eingegossen
wurde. Hierauf wurden 2 ml einer 0,9/oigen (w/v)
wäßrigen Watriumchloridlösung zugegeben, wodurch ein End-
--■".; -82-509833/1054
volumen von 15 ml erreicht -wurde. Die Lösung wurde hierauf
sterilisiert, indem sie durch ein bakterienzurückhaltendes Filter filtriert wurde. Jeweils 1,5 ml der sterilisierten
Lösung wurden in 5 ml fassende Ampullen eingefüllt, wobei in jeder Ampulle 50 u g 16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGE,.
(in Form seines Natriumsalzes) enthalten waren. Der Ampulleninhalt wurde dann gefriergetrocknet,
worauf die Ampullen verschweißt wurden. Beim Auflösen des Ampulleninhalts in einem geeigneten Volumen, z.B. 2
ml, sterilen Wassers oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung wurde eine zur Verabreichung durch Injizieren
geeignete Lösung erhalten.
20 mg des 1β(f)-Methyl-20-hydroxy-PGE^ wurden in 10 ml
Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 18,5 g eines durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm
(30 mesh) gesiebten, dann bei einer Temperatur von 30°C 90 min lang getrockneten und erneut durch ein Sieb
einer Maschenweite von 0,589 mm (30 mesh) gesiebten Mannits gemischt wurde. Nach Zugabe von 200 mg eines
handelsüblichen mikrofeinen Siliziumdioxids wurde das erhaltene Pulver maschinell in 100 Hartgelatinekapseln
Nr. 2 eingefüllt, wobei jede der Kapseln 200 ug 16(^§ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1
enthielt. Der Kapselinhalt wird nach dem Schlucken im Magen in Freiheit gesetzt.
Eine Lösung von 4,5 mg I6(*g )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 in
0,45 ml absolutem Äthanol wurde in eine 20 ml fassende,
1 -83-
509833/1054
mit Polyvinylchlorid beschichtete Glasflasche gefüllt. Nach dem Abkühlen der Flasche auf eine Temperatur von
-60 C wurde sie zur Herstellung von 9 ml einer selbsttreibenden Masse mit 0,5 mg 16( <£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1ZmI
Lösung mit 3,7 ml (4,9 g) Dichlordifluormethan
und 4,85 ml (7,3 g) Dichlortetrafluoräthan (die beide verflüssigt worden waren) beschickt.
Die Flasche wurde nun mit einem Dosierventil (mit Tauchrohr), das 55-Ul-Dosen freigab, versehen. Der Flascheninhalt wurde durch Schütteln homogen gehalten, während
die Temperatur der Flasche und ihres Inhalts auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Jeder aus 55 V. 1 Lösung
aus der Druckflasche freigegebene "Aerosolschuß" enthielt 27,5 ηg 16($ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1.
Beispiel 25
Beispiel 24 wurde wiederholt, wobei jedoch die Lösung der
4,5 lag 16(^ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1 in absolutem Äthanol
(0,45 ml) durch eine 10-mal stärker verdünnte Lösung, d.h. eine Lösung von 0,45 ml.I6(f )-Methyl-20-hydroxy-PGE1
in 0,45 ml absolutem Äthanol, ersetzt wurde. Hierbei wurde letztlich ein Druckbehälter mit 0,05 mg 16('$ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1/ml
Lösung erhalten. Jeder aus dem Druckbehälter freigegebene "Aerosolschuß" (55 Wl Lösung)
enthielt folglich 2,75 Bg 16CJ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1.
-84-
509833/1054
Claims (36)
1./ Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
4 2
iOOR
2 3
P
P
\/. (Ci-J..) CB. on
VII
worin bedeuten:
A einen Rest der Formeln:
OH . VIIIB
oder <A°
IV
X einen Äthylen- oder cis-.Vinylenrest und
Y einen trans-Vinylenrest oder X und Y jev^eils Äthylenreste}
R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
-85-
509833/1054.
12 3 4 5
R , R , R , R und R jeweils.ein Vasserstoffatom oder
R , R , R , R und R jeweils.ein Vasserstoffatom oder
einen Methyl- oder Äthylrest und η = 0, 1, 2 oder 3,
die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und die Ester
sowie, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze.
2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen,
worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
steht.
3. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin η = 2.
4. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß _ '
sie der angegebenen Formel entsprechen, worin einer der Reste R , R , R , R und R _ein Wasserstoffatom
oder einen Methylrest darstellt und die anderen Reste Wasserstoffatome bedeuten.
5. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R ein
2 "
Wasserstoffatom bedeutet, der Rest R für ein Wasserstoff
atom oder einen Methylrest steht und die Reste R ,
4 5
R und R Wasserstoffatome darstellen.
R und R Wasserstoffatome darstellen.
6. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der
-86-509833/ 1054
Hydroxylrest am C«. c-Kohlenstoffatom von Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel VII in öl/ -Konfiguration vorliegt.
7. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxylrest in 11-Stellung des Cyclopentanrings
der Formel VIIIA oder VIIIB in dj -Konfiguration vorliegt.
8. 20-Hydroxy-PGF2 , .
9. 20-Hydroxy-PGE2.
10. 20-Hydroxy-PGA2.
11. 20-HyUrOXy-PGE1.
12. 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE,,.
13. 16 ( f ) -Methyl-20-hydroxy-PGF206,.
14. 16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGE2.
15. 16(ξ )-Methyl-20-hydroxy-PGE1.
16. 16(J )-Methyl-20-hydroxy-i3,14-dihydro-PGE1.
17» Alkylester von Prostaglandinanalogen nach einem oder
mehreren der Ansprüche 3 bis 7, wobei der Rest R für ein Wasserstoffatom steht, oder der Ansprüche 8
bis 16, wobei die Alkyleinheit 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.
-87-
509833/1054
18. Methylester von Prostaglandinanalogen der Ansprüche
3 bis 16.
19. Mcht-toxische Salze von Prostaglandinanalogen der
Ansprüche 2 bis 7, worin R für ein Wasserstoffatom
steht, oder von Prostaglandinanalogen der Ansprüche 8 bis 16. ,
Ansprüche 2 bis.18.
21. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel VlI, worin A für einen Rest der
Formel VIIIA oder VIIIB steht, R ein Wasserstoffatom
"bedeutet und die sonstigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reste -OR eines Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel:
IX
worin X, Y, R1, R2, R5, R , R5 und η die angegebene
Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln:
^-OH
oder C=O
-88-
SO9833/105 4
steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest
oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest
bedeutet, zu Hydroxylresten hydrolysiert.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,
daß man von Cyclopentanderivaten der Formel IX aus-
6
geht, in denen der Rest R einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt.
geht, in denen der Rest R einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt.
23. Verfahren nach Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse d.er -OR -Reste zu
Hydroxylresten mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen
Säure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 600C durchführt.
24. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandxnanalogen der allgemeinen Formel VII, worin A für einen Rest der
Formel IV steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den alicyclischen Ring A der
PGE-Verbindung der Formel VII, worin A einen Rest der Formel VIIIA darstellt, R für ein Wasserstoffatom
steht und die sonstigen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, in einen alicyclischen Ring A der Formel
IV umwandelt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die PGE-Verbindung durch Behandeln mit einer
wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 30° bis 60°C zu der
entsprechenden PGA-Verbindung dehydratisiert.
-89-809833/105 4
26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21
bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend in an sich bekannter Weise Prostaglandinanaloge der
allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom
steht, in einen entsprechenden Ester dieser Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht, umwandelt.
27. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21
bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandinanaloge s der allgemeinen Formel VII, worin die
verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Cyclodextrinclathrat überführt.
28. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21
bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandinanaloges der allgemeinen Formel VII, worin R für
ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die
angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Salz überführt.
29. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 2, 4, 5 und 8 bedient.
30. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele
11, 13, 15, 18, 19, 20 und 21 bedient.
31. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VII, ihre Cyclodextrinclathrate und Salze, hergestellt nach.
einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 30.
: -90-
5098 33/1054
32. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben |
einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandinanaloges
nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, ein Cyclodextrinclathrat hiervon oder, im Falle der Säure,
ein nicht-toxisches Salz desselben enthält.
33. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
(CH2JnCH2QR6
R°o ir1· ^4
. worin X, Y, R1, R2, R5, R , R5 und η die angegebene
Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln:
Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln:
oder C=O
steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest
oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydro-■
pyranylrest bedeutet.
34. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R einen 2-Tetrahydropyranylrest
darstellt.
-91-
5Q9833/1Q54
35. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch.gekennzeichnet,
daß sie gemäß Beispiel 1, 3, 6 oder 7 erhalten wurden.
36. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
daß sie gemäß Beispiel 9, 10., 12, 14, 16 oder 17 erhalten wurden*
509833/ 10 5
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