DE2505519A1 - Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

HENKEL, KERN, FEILER &HÄNZEL

ΡηϊΙΛβΠ SPHMIn «!TRASSF
D-8000 MÜNCHEN 90

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Osaka, Japan

10. FEB. 1S75

Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Prostaglandinanalogen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel. ' .

Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure,, die folgende Formel:

besitzt.

Es sind die verschiedensten Arten von Prostaglandinen bekannt. Diese Arten unterscheiden sich unter anderem in
ihrer Struktur und den Substituenten am alicyclischen
Ring. So kommen beispielsweise den alicyclischen Ringen
der Prostaglandine E(PGE), F(PGF) und A(PGA) die folgen-

-2-

509833/1054

den Formeln zu:

II

und

III

IV

Die gestrichelten Linien in den angegebenen Formeln und in den sonstigen Formeln der folgenden Beschreibung bedeuten in Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur, daß die betreffende Gruppe hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. daß sie in cü-Konfiguration vorliegt. Die verdickten Linien *a bedeuten, daß die jeweilige Gruppe vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. daß die Gruppe in ß-Konfiguration vorliegt. Die gezackte Linie "αλλ/" zeigt, daß sich die jeweilige Gruppe in <X/ - oder ß-Konfiguration befindet.

Die Prostaglandine werden nach der Stellung der Doppelbindungen) in der (den) Seitenkette(n) in den 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert. So besitzen PG^-Verbindungen eine. trans-Doppelbindung zwischen C₁, und C^ (trans-^ -^), und PG₂~Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C₁- und C/- und eine trans-Doppelbindung zwischen C^, und C₁ λ (cis-/^ , trans-/\ ^D), Die Prostaglandine F₁₀₆ (PGF_1oC/) und E₁ (PGE₁) besitzen beispielsweise folgende Strukturformeln:

—3—

509833/1054

⁹¹¹ ι

!753 toOH /VW

VI

Die Strukturformeln der Prostaglandine PGF₀^ und PGEp als Gliedern der PXLp-Gruppe entsprechen den Formeln V und VI mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5 und 6. Verbindungen, bei denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 13 und 14 bei Gliedern der PG^-Gruppe durch einen Äthylenrest ersetzt sind, sind als Dihydroprostaglandine, beispielsweise Dihydroprostaglandin-F^ ^ς, (Dihydro-PGF^^) und Dihydroprostaglandin-E^ (Dihydro-PGE₁) bekannt.

Wenn an (aus) dem (den) in 12-Stellung des .-allcyclischen . Rings der Prostaglandine hängenden aliphatischen Rest(en) ein oder mehrere Methylenrest(e) addiert ist (sind) (entfernt ist - sind), werden diese Verbindungen in Über-

-4-

509833/1054

einstimmung mit der in der organischen Chemie üblichen Nomenklatur als co-Homoprostaglandine (mit zusätzlichem Methylenrest) oder ω-Norprostaglandine (ein Methylenrest wurde abgespalten) bezeichnet. Wenn mehr als ein Methylenrest addiert oder abgespalten wird, wird vor die Vorsilbe "Homo" oder "Nor" Di- oder Tri- oder dergleichen gesetzt.

Es ist bekannt, daß die Prostaglandine pharmazeutische •Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise besitzen sie eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur sowie blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische Aktivitäten. Ferner inhibieren sie eine Blutplättchenaggregation und eine Magensäuresekretion, weswegen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombosen, Asthma und Gastrοintestinaigeschwuren eignen. Weiter eignen sie sich zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Verhinderung der Arteriosklerose und als Diuretika. Die Prostaglandine sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus den verschiedensten Geweben von in lebenden Körpern Prostaglandine abscheidenden Tieren erhalten werden können.

Die Prostaglandine E und A besitzen eine inhibierende Wirkung auf die MagensäureSekretion, weswegen sie zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden können. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin hervorgerufene Freisetzung freier Fettsäuren. Folglich erniedrigen sie die Konzentration freier Fettsäuren im Blut, weswegen sie eine Arteriosklerose und Hyperlipämie zu verhindern vermögen. Das PGE^ inhibiert eine Blutplättchenaggregation, entfernt den Thrombus und verhindert eine Thrombose.

-5-

509833/1054

Die Prostaglandine E vtnd F besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Intestinalperistaltik bzw. Darmperistaltik. Diese Wirkungen deuten auf ihre therapeutische Verwendbarkeit bei postoperativem Heus und als Abführmittel hin. Weiterhin können die Prostaglandine E und F als Oxytocine, als Abtreibungsmittel in den ersten und zweiten drei Monaten, beim Nachgeburtsabgang der Placenta und wegen ihrer Steuerung des Sexualzyklus weiblicher Säugetiere bzw. von Frauen als orale Kontrazeptive verwendet werden. Die Prostaglandine E und A besitzen vasodilatorische und diuretische ; Wirkungen. Da die Prostaglandine E die zerebrale Blutzufuhr steigern, eignen sie sich zur Behandlung von Patienten mit zerebralen Gefäßerkrankungen. Schließlich eignen; sich die Prostaglandine E wegen ihrer bronchodilatorischen Aktivität auch zur Behandlung von Patienten mit asthmatischen Beschwerden.

In letzter Zeit wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, um unter anderem neue Produkte mit den pharmazeutischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine oder mit einer oder mehreren solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder aber bisher unbekannten pharmakologischen Eigenschaften aufzufinden.

Es wurde nun gefunden, daß sich durch Einführung eines Hydroxylrestes in 20-Stellung von Prostaglandinen E, F und A und bestimmter Analoger derselben die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine im Hinblick auf bestimmte ihrer Aktivitäten verbessert oder modifiziert werden können.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

-6-50 9833/105 4

250551Ö

VII

worin bedeuten:

einen Rest der Formel IV oder einen Rest der Formeln:

oder

VIIXA

VIIiB

X einen Äthylen- (-CHpCHp-) oder cis-Vinylenrest (-CH=CH-) und

Y einen trans-Vinylenrest oder

X und Y jeweils einen Äthylenrest;

R .ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder ver-

zweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff-• atomen,vorzugsweise einen Methylrest;

-7-

509833/1054

— ι —

R¹, R², R⁵, R und R⁵ (gleich oder verschieden) jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und

η = O, 1, 2 oder 3, ·

die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, die nicht-toxischen Salze, z.B. Natriumsalze, hiervon.

Vorzugsweise liegt der Hydroxylrest am CL κ-Kohlenstoffatom der Formel VII in öG-Konfiguration vor. Ferner liegen vorzugsweise die Hydroxylreste in 11-Stellungen der Cyclopentanringe der Formeln VIIIA und VIIIB ebenfalls in oC-Konfiguration vor.

Die Erfindung ist mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII in natürlicher Form oder in ihren enantiomeren Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere in racemischer Form aus äquimolekularen Gemischen natürlicher und enantiomerer Formen, befaßt.

Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die der allgemeinen Formel VII entsprechenden Verbindungen mit mindestens drei Chiralitätszentren ausgestattet sind. Diese Chiralitätszentren befinden sich an den als 8 und 12 identifizierten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen des Restes A und am C., ,--Kohlenstoffatom, an dem ein Hydroxylrest hängt. Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn der alicyclische Rest A einen Hydroxylrest am Kohlenstoffatom in 11-Stellung trägt, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIIA zukommt, oder wenn sich in den Stellungen 9 und 11 Hydroxylreste befinden, d.h. wenn dem Ring die Formel VIIIB zukommt. Schließlich können auch

-8-

509833/1054

250551^

noch weitere Chiralitätszentren in den Stellungen 16 und

P ^5 U-

17 auftreten, wenn mindestens einer der Reste R , R , R und Br einen Methyl- oder jithylrest bedeutet. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten eines Isomerismus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration, daß die an den Ringkohl'enstoff atomen in 8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine "traus-S'beilung aufweisen.. i?"olglicii lallen auch sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel VII und Mischungen hiervon, die solche Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration aufweisen und deren 15-Stellung durch einen Hydroxylrest besetzt ist, unter die allgemeine Formel VII.

Die Prostaglandinanalogen der Formel VII, worin A einen Rest der Formeln VIIIA oder VIIIB bedeutet, der Rest R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man erfindungsgemäß durch Hydrolyse der Reste -OR eines Cyclopeiitanderivats der allgemeinen Formel:

worin X, Y, R¹, R², B?, R, R⁵ und η die angegebene Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln;

oder C=O

-9-

509833/105A

steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest oder vorzugsweise einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, zu Hydroxylresten. .

Die Reste -OR von Verbindungen der Formel IX kann man durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. von Essigsäure, oder einer verdünnten anorganischen Säure, z.3. Salzsäure, beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel IX bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 6O⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45 C, mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. von Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines kurzkettigen Alkohols oder von Tetrahydrofuran, in Hydroxylreste überführen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel IX stellen neue Verbindungen dar und fallen als solche ebenfalls unter die Erfindung.

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, worin A für einen Rest der Formel IV steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise den alicyclischen Ring A einer Verbindung der Formel VII, worin A einen Rest der Formel VIIIA darstellt, R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, in einen alicyclIschen Ring A der

-10-

S09833/105 4

Formel IV überführt. Dies geschieht beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der Formel VII, worin A für einen Rest der Formel VIIIA steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, mittels einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure einer höheren Konzentration, als dies für die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IX benötigt wird, beispielsweise einer 1n-Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfer(II)chlorid, oder Essigsäure, und Erwärmen auf eine Temperatur von 30° bis 60⁰C dehydratisiert.

Erfindungsgemäß werden die Cyclopentanderivate der Formel IX, worin Z für einen Rest C=O steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, aus Verbindungen der Formel IX, worin Z für einen Rest

JOB

steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung eines Hydroxylrestes in 9-Stellung einer Prostaglandinverbindung in einen Oxorest, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung, wie sie aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser zubereitet wird, oder mittels Jones-Reagens, hergestellt.

Die zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen be-

-11-

509833/1054

sitzen, beschriebenen Verfahren lassen sich durch die im folgenden Reaktionsschema A dargestellten Stufen wiedergeben:

Reaktionsschema A

(X) Ca₁)_CH₂OR^<

(XI)

/ΌΆ

Formel IX; Jü = 0

Eormel VXIj Λ i= VIIIB

Forme 1. XX? Z «" C=O

-12-

509833/1054

250551$

COOH

(XIII)

. Formel VIX; h =. VXXIA

(XXV)

Formel-

Die verschiedenen Reste besitzen in dem dargestellten Reaktionsscheraa A die angegebenen Bedeutungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X für einen cis-Vinylenrest steht, können gegebenenfalls durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen der -allgemeinen Formel X, v/orin X für einen Äthylen- und Y für einen trans-Vinylen- oder Äthylenrest stehen, überführt werden. In entsprechender Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X für einen cis-Vinylenrest und Y für einen trans-Vinylenrest stehen, durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X und Y jeweils Äthylenreste darstellen, überführt werden. Zweckmäßigerweise erfolgt die jeweilige Reduktion durch katalytisehe Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatür und unter Umgebungsdruck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Was-

-13-

509833/1054

serstoffdruck von Atmo sphär eridruck Ms 15 kg/cm . Wenn lediglich der cis-Vinylenrest X reduziert und ein trans-Vinylenrest Y unbeeinflußt bleiben soll, kann der Hydrierungskatalysator beispielsweise Palladium auf Holzkohle oder Palladium schwarz sein. Die Hydrierung soll hierbei überwacht werden, damit keine Reduktion des trans-Vinylenrestes Y stattfindet. Wenn der cisWinylenrest X reduziert' werden soll und gleichzeitig der Rest Y in der allgemeinen Formel X xilr einen Ä'Liiyleiix'öS Ό s Lt=Ii L, k&iiu «als AlWiiia'Livhydrierungskatalysator Platindioxid verwendet werden: Wenn der Rest X in Form eines cis-Vinylenrestes und der Rest Y in Form eines trans-Vinylenrestes zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin X und Y jeweils für einen Äthylenrest stehen, reduziert v/erden sollen, kann als Katalysator zu diesem Zweck Platinoxid verwendet werden. Die Hydrierung wird dann so lange durchgeführt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel X, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für einen Rest der Formel

steht und die anderen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, lassen sich durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel:

OR⁸

\ χ/ \/ XIOOR⁷

R² R^{3 XV}

-14-509833/1054

worin X, Y, R¹, R², R⁵, R , R-⁵, R und η die angegebenen

7
Bedeutungen besitzen, R für einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-;

Q j

atomen, steht und R einen Alkylcarbonylrest (mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), beispiels-. j weise einen Acetylrest, darstellt, unter alkalischen Bedingungen gewinnen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann beispielsweise mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- oder Kalium-, hydroxids oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines kurzkettigen Alkanols oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin Y für einen trans-Vinylenrest steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OR⁸ "'""

Xx/N/XCCXDR⁷ ^₁

worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kpndensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

-15-

5 0 9833/105 4

250S5iäj

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin X und Y jeweils einen Äthylenrest darstellen und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel: ,

"COOR

CH₀)

XVII

Xx <£*

worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindung kann dann mit einem Dihydro-' pyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, weiter umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten wird, in der beide Reste X und Y Äthylenreste darstellen und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI durch Hydrieren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium auf Holzkohle, Palladium schwarz oder Platindioxid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines kurzkettigen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck oder erhöh-

-16-

509833/105 4

. 16 - 250551SJ

tem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis zu 15 kg/cm .

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

xviii

O R

worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Umwandlung des Carbonylrestes in 15-Stellung in einen Hydroxymethylenrest (-CH-).

DH

Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem kurzkettigen Alkanol, beispielsweise Methanol, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von -30° bis -60°C, oder mit Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dirnethoxyäthan, bei einer Temperatur von -10° bis +1O⁰C. Das auf diese Weise durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVIII erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XVI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, besteht aus einem Isomerengemisch, in welchem der Hydroxylrest in 15-Stellung in c(/- oder ß-

-17-

50983 3/1054

2505513

Konfiguration vorliegt. Gegebenenfalls kann das den Hydroxylrest in (^-Konfiguration aufweisende Isomere von dem den Hydroxylrest in ß-Konfiguration aufweisenden Isomeren durch Säulenchromatographie der Mischung auf Silikagel getrennt werden. Die voneinander getrennten Isomeren können dann "bei den geschilderten Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten, in denen der Hydroxylrest in 15-Stellung in <x,- oder ß-Konfiguration vorliegt, eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, lassen sich'., durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem G-rignard-Reagens der allgemeinen Formel:

R⁹MgHaI XIX

q
worin R^ einen Methyl- oder Athylrest darstellt und Hai für ein Brom- oder Jodatom steht, herstellen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Diäthyläther bei einer Temperatur von -10° bis +10⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X-VII-I erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

-18-

509833/1054

COOR⁷

worin λ, R" und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen

10
und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest, darstellt, mit dem Natriumderivat einer Dialkylphosphonatverbindung der allgemeinen Formel:

R²R⁴ ...

(R¹¹O)₀PCH C-C—Ö^(CH_:>)_riCH._;iOR⁶ XX* I 3 5 "

ρ 3 4 5 6
worin R , R , R , R , R und. η die angegebenen Bedeutun-

11

gen besitzen und R einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Suspendieren von Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyäthan, und Zugabe des Dialkylphosphonats der Formel XXI. Das erhaltene Natriumderivat des Dialkylphosphonats kann mit der Verbindung der Formel XX bei Raumtemperatur innerhalb von 1 bis 5 h unter stereospezifischer Bildung der trans-Enonverbindung der Formel XVIII umgesetzt werden. Die

-19-

509833/ 1054

10 hierbei aus Verbindungen der Formel XX, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, erhaltenen Verbindungen können dann mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, einer Alkancarbonsaure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylchlorid, in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid zu den entspre-

chenden Verbindungen der Formel XVIII, worin R einen Alkylcarbonylrest darstellt, umgesetzt werden.

1Ö Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin R für ein Wasserstoffatom steht, R und R' die angegebene Bedeutung besitzen und der Rest -OR in oC'-Stellung vorliegt (im folgenden, mit XXA bezeichnet), die bei den geschilderten Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich als solche aus den bekannten Verbindungen der Formel XXII (die racemisehe Form von Verbindungen der Formel XXII ist in der Zeitschrift "Journal of American Chemical Society", Band 91, Seite 5675 -

1969 -, die die natürliche Konfiguration aufweisende Verbindung der Formel XXII ist in der Zeitschrift "Journal of American Chemical Society", Band 92, Seite 397 -

1970 beschrieben) nach einem im folgenden Reaktiönsschema B dargestellten Verfahren herstellen:

-20-

509833/1054

250551$

Reaktionsschema B

XXII

XXIII

OAc

XXIV

XXVI

XXV

COOH

-21-

509833/1054

(XXVI)

OOH

COOR

XXVIII

XXA

Im Reaktionsschema B besitzen die Reste R und R die angegebene Bedeutung; der Rest Ac steht für einen Acetylrest, d.h. für einen Rest -COCH,. .

Verbindungen der Formel XXIII erhält man durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXII unter alkalischen Bedingungen. Verbindungen der Formel XXIV erhält man durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXIII .unter milden Bedingungen. Erstere Verbindungen können durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, beispiels-

-22-

509833/1054

weise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der Formel XXV überführt werden. Verbindungen der Formel XXVI erhält man durch etwa 15-minütiges Reduzieren von Verbindungen der Formel XXV mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei einer Temperatur von -60°C. Das zuvor aus Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxid hergestellte Dimsylanion wird mit ^-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid unter Bildung von 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran umgesetzt. Zu dieser Verbindung wird eine Verbindung der Formel XXVI zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch in Dimethylsulfoxid 2 std bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel XXVII reagieren gelassen wird.

Die Verbindungen der Formel XXVII können gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel XXVIIA reduziert werden. Zweckmäßigerweise erfolgt diese Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (wie sie auch für die Reduktion von Verbindungen der Formel XVI zu Verbindungen der Formel XVII beschrieben wurde). Verbindungen der Formeln XXVII oder XXVIIA werden dann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, mit einem Diazoalkan zu Verbindungen der Formel XXVIII umgesetzt. Die Verbindungen der Formel XXVIII können unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit einem Chromtrioxid/Pyridin-Komplex, und bei mäßig niedriger Temperatur, zu Verbindungen der Formel XXA oxidiert werden. Diese Oxidationsbedingungen lassen vorzugsweise die Bildung des Formylrestes zu und vermeiden eine übermäßige Oxidation des sekundären Alkoholrestes.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin X für

10
einen cis-Vinylenrest steht, R einen Alkylcarbonylrest

—23—

509833/1054

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest, darstellt, R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen und der Rest -OR in (X/-Konfiguration vorliegt (im folgenden mit XXB bezeichnet), die bei den geschilderten Maßnahmen als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, können als solche in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII, worin X für einen cis-Vinylenrest steht, hergestellt werden. Diese Uiiisetzuiig, ei'xolgt auf die iiii folgenden Reaktionsöchema C dargestellte Weise:

Reaktionsschema C

XXVIII (X = cis-Vinylen )

XXXI

XXB

-24-

509833/1054

6 1 Im Reaktionsschema C besitzen die Reste R' und R die an-

12
gegebene Bedeutung. Der Rest R steht für einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Acetylrest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XXVIII mit Trimethylclilorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -30° bis O⁰C. Die Verbindungen der Formel XXX erhält man durch Umsetzen eines Trimethylsilvläthers der Formel XXIX mit einem geeigneten Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 0° bis 30⁰C. Die Verbindungen der Formel XXXI erhält man durch Behandeln einer Verbindung der Formel XXJi nach zur Entfernung des Trimethylsilylrestes an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure. Vorzugsweise wird hierbei keine starke Säure verwendet, um die Gefahr einer Abspaltung des Restes R zu vermeiden. Die Verbindungen der Formel XXXI können unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit einem Chromtrioxid/Pyridin-Komplex oder Jones-Reagens, und bei mäßig niedriger Temperatur zu Verbindungen der Formel XXB oxidiert werden. Diese Oxidationsbedingungen lassen vorzugsweise die selektive Bildimg des Formylrestes zu und vermeiden eine übermäßige Oxidation des sekundären Alkoholrestes.

-25-

509833/1054

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin X für einen cis-Vinylenrest steht, R , R' und R die angegebenen Bedeutungen besitzen und der Rest -OR in ß-Konfi- , guration vorliegt, die bei den geschilderten Maßnahmen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich als ! solche in der in den Reaktionsschemata B und C dargestell-j ten Weise, jedoch unter Ersatz der «Verbindungen der Formel XXII durch Verbindungen der allgemeinen Formel:

XKXII

worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, herstellen.

Ein Verfahren zur Darstellung der Bicyclooctan-Äusgangsmaterialien der Formel XXXII, worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, bei weichein man sich bekannter Verfahrensmaßnahmen bedient,"kann durch das folgende Reaktionsschema D wiedergegeben v/erden (vgl. E.J. Corey und Shiro Terashima "Tetrahedron Letters", Nr. 2, Seiten 111 bis 113, 1972):

-26-

5098 33/1054

Reaktionsschema D

XXXIII

XXKIIl XXXIV

V°\ -27-

5 0.9 833/1054

_" 27 - 250551

OiVc

Im Reaktionsschema D besitzt Ac die angegebene Bedeutung; Ts steht für einen Tosylrest.

Die im Reaktionsschema D dargestellten Umsetzungen lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. Die Verbindungen der Formel XXXV erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XXXIV mit Tetraäthylammoniuraacetat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, worin R , R^, R , R , R , R und η die angegebenen Bedeutungen besitzen, lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R² R⁴
R¹³OC-C-C-MCH₀) CH-OR⁶ XJDC⁵ZII

ο R ir

2 3 4 5 6
worin R , R , R , R , R und η die angegebene Bedeutung

A-Z.

besitzen und R^ für einen kurzkettigen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, mit einem geeigneten Dialkyl- (kurzer Kettenlänge) OO-Iithiummethylphosphonat in einem inerten organischen

-28-

50983 3/1054

Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -78° bis -5O⁰C, herstellen.

Die Verbindungen der all'gemeinen Formel XXXVII, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

. ' R² R⁴
13 I" I '

■—' η η I

I₅ ^{2 n 2}

K XXXVIII

worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthyl vinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII kann man durch- Veresterung, beispielsweise nach für die Veresterung des Carbonsäurerestes einer Hydroxyalkancarbonsäure bekannten Verfahren, einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₅ R⁴

r ι _#

H0C-C-C-~.(CH₂)_nCH₂OH ^^

I b I?

-29-

5098 33/1054

2505SISf

worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX können in racemischer oder optisch aktiver Form bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII eingesetzt werden. Geeignete erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX sind: 4-Hydroxyn-hiitaOOPRMiirej ^--Hydroxy-ri-peritanoesäiire,, 6-Hydroxy-nhexanoesäure, 6-Hydroxy-2-methyl-n-hexanoesaure, 6-Hydröxy-2-äthyl-n-hexanoesäure, 6-Hydroxy-2,2-dimethyl~n-hexanoesäure, 6-Hydroxy-3-methyl-n-hexanoesäure, 6-Hydroxy-3-äthyl-n-hexanoesäure und 7-Hydroxy-n-heptanoesäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX erhält man in zur Herstellung von Hydroxyalkylcarbonsäuren an sich bekannter Weise, so kann beispielsweise die 6-Hydroxy-2-niethyl-n-hexanoesäure durch die im folgenden Reaktionsschema E dargestellte Reaktionsfolge hergestellt werden:

Reaktionsschema E

CHo

.COOC₂H₅

Br(CH₂ J ₄Er + CH₃CH

-COOC

:^H5

COQC₂H

₂H₅

CIi,

cooh;

HC .

COOH

HO(CH₂J₄CHCOOH

-30-

509833/1054

Die im Reaktionsschema E dargestellten Reaktionsfolgen können in an sich bekannter Weise ablaufen gelassen werden.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel VII, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält man durch Umsetzen der entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom stetig mit (1) einem geeigneten Diazoalkan in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, (2) einem geeigneten Alkohol oder Thiol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, oder (3) einem geeigneten Alkohol im Anschluß an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und dann eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids(vgl. GB-PS 1 362 956 und 1 364 125). Die Ester der Dihydroprostaglandine der Formel VII, beispielsweise die Methylester, können auch durch Reduktion von Estern der entsprechenden PG₁-Verbindungen der angegebenen Formel hergestellt werden.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, kann man in an sich bekannter Weise die entsprechenden Salze herstellen. Dies geschieht beispielsweise durch Umsetzen stöchiometrischer Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Konzentrieren der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium

-31-

509833/1054

genügend unlöslich sind, durch Abfiltrieren, gegebenenfalls nach Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Salzen um nicht-toxische Salze, d.h. Salze, deren Kationen bei Verwendung der betreffenden Salze in therapeuti-schen Dosen gegenüber dem tierischen oder menschlichen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII durch die solchen Kationen zuzuschreibenden Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden, Vorzugsweise handelt es.sich bei den betreffenden Salzen um wasserlösliche Salze. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, die Ammoniumsalze und die pharmazeutisch tragbaren, d.h. nichttoxischen Aminsalze. Zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise die theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatoms(Wasserstoffatome) des Ammoniaks durch Reste, die beim Ersatz von mehr als einem Wasserstoffatom gleich oder verschieden sein können, ableitbaren Amine. Solche Reste können beispielsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylreste mit bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Triäthanolamin, sein.

Die Prostaglandinsäuren⁺ der allgemeinen Formel VII können gegebenenfalls in ihre Cyclodextrinclathrate überführt werden. Diese Clathrate erhält man durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und/oder einem mit Wasser . mischbaren organischen Lösungsmittel und Versetzen der erhaltenen Lösung mit einer Lösung der Prostaglandinverbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lö-r sungsmittel. Nach dem Erwärmen des erhaltenen Gemische läßt sich das gewünschte Cyclodextrinclathrat durch Kon-.

⁺) und -ester -32-

509833/1054

zentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abfiltrieren oder Dekantieren (der überstehenden Flüssigkeit) isolieren. Je nach den Löslichkeitsprodukten der Ausgangsmaterialien und Endprodukte kann das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser sehr verschieden sein. Vorzugsweise arbeitet man bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate bei Temperaturen, die 70⁰C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate können cC -, ß- oder 4 -Cyclodextrine oder Mischungen hiervon verwendet werden. Die Umwandlung der Prostaglandinanalogen in ihre Cyclodextrinclathrate erhöht die Stabilität.

Die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, ihre Cyclodextrinclathrate und, im Falle, daß R in der Formel VII für ein Wasserstoffatom steht, ihre nichttoxischen Salze besitzen die für Prostaglandine typischen pharmakologischen Eigenschaften in selektiver Weise, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine inhibierende Aktivität auf die Magensäuresekretion und die Bildung von Magengeschwüren, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, eine inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine bronchodilatorisehe Aktivität und eine luteolytische Aktivität, in Dosen, bei denen im allgemeinen kein Durchfall als unerwünschte Nebenwirkung auftritt. Sie eignen sich zur Behandlung von Bluthochdruck, zur Behandlung von Magengeschwüren, zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren und schwangeren Frauen, zur Behandlung von Unregelmäßigkeiten des peripheren Kreislaufs, zur Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombose und Myocardinfarkten, zur Behandlung von Asthma und zur Steuerung der Brunft bei v/eiblichen Säugetieren.

-33-

509833/1054

Bei Laborausleseversuchen hat es sich beispielsweise gezeigt, daß bei intravenöser Verabreichung von 20 bzw. 50 u g/kg Körpergewicht 20-Hy(IrOXy-PGEp an einen mittels Allobarbital betäubten Hund ein 4 min dauernder Blutdruckabfall von 18 mm Hg-Säule bzw. 14 min dauernder Blutdruckabfall von 15 mm Hg-Säule erreichbar war. In entsprechender Weise wurde bei einer Dosis von 0,2, 0,5 bzw. '1,0 jxg/kg Körpergewicht 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ ein 3 min dauernder Blutdruckabfall von 12 mm Hg-Säule, 12 min dauernder Blutdruckabfall von 38 mm Hg-Säule bzw. 19 min daLiernder Blutdruckabfall von 52 mm Hg-Säule beobachtet. Bei entsprechender Verabreichung von 2,0 bzw. 10,0 w. g/kg Körpergewicht 16(*£ ) -Methyl-20-hydroxy-PGEp war ein 23 min dauernder Blutdruckabfall von 14 mm Hg-Säule bzw. 54 min dauernder Blutdruckabfall von 36 mm Kg-Säule feststellbar. Bei entsprechender Verabreichung von 5,0 bzw. 10,0 u g/kg Körpergewicht 2Q-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE.. w.ar ein 12 min dauernder Blutdruckabfall von 22 mm Hg-Säule bzw. 24 min dauernder Blutdruckabfall von 40 mm Hg-Säule zu beobachten. 2,0 bzw. 5,0 ug/kg Körpergewicht 20-Hydroxy-PGE^ verursachten einen jeweils 5 min dauernden Blutdruckabfall von 14 mm Hg-Säule bzw. 28 mm Hg-Säule./

Bei nach der von Takagi und Okabe in "Jap. J. Pharmac", Band 18, Seiten 9 bis 18 (1968) beschriebenen Methode bei Ratten hervorgerufenen Streßmagengeschwuren bedingte der 20-Hydroxy-PGEp bei oraler Verabreichung von 1,0 bzw. 2,0 mg/kg Körpergewicht eine 56,12-bzw. 60,25/äige Inhibierung der Streßgeschwüre. In entsprechender Weise bedingte der 16(12 )-Methyl-20-hydroxy-PGE^ in Dosen von 0,1 bzw. 0,2 mg/kg Körpergewicht eine 68,87- bzw. 78,85/oige Inhibierung der Streßgeschwüre. Bei Verabreichung von T,0 bzw. 2,0 mg/kg Körpergewicht 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE,, ■

-34-

509833/1054

war eine 42,i4?öige bzw. 47,13?^ige Inhibierung der Streßgeschwüre feststellbar.

Bei oraler Verabreichung von 20-Hydroxy-PGEp bzw. 20-Hydroxy-PGE^ an Ratten, bei denen durch subkutane Verabreichung von Indomethacin Magengeschwüre erzeugt worden waren, in einer Dosis von jeweils 100 ug/kg Körpergewicht erfolgte eine 32%ige bzw. 4i?6ige Inhibierung der Geschwürbildung.

Bei einstündiger oraler Einschwämmung von 20-Hydroxy-PGEp in einer Dosis von 20 u g/kg Körpergewicht/min (Gesamtdosis 1200 u g/kg Körpergewicht) in männliche Wistar-Ratten, bei denen die Magensäuresekretion durch intravenöse Infusion von Pentagastrin in Dosen von 100 ng/kg Körpergewicht/min angeregt worden war, war eine 35%ige Inhibierung der Magensäuresekretion feststellbar.

20-Hydroxy-PGEp stimuliert bei intravenöser Verabreichung von 10 bis 15 ii g/kg Körpergewicht eine Uteruskontraktion bei trächtigen Ratten.

In einer Konzentration von 9,0 χ 10" ug/ml verursachte 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ eine 50%ige Inhibierung der Blutplättchenaggregation bei einer durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Plasma von Ratten. In entsprechender Weise wurde bei einer Konzentration von 7,0 χ 10 ύg/ml 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE^ eine 50%ige Inhibierung der Blutplättchenaggregation beoachtet.

Bei einem isolierten Meerschweinchentrachealmuskel war nach Verabreichung von -20-Hydroxy-PGE^ in einer Dosis von 10" * g/ml (bei 4 von 7 Präparaten) eine 50%±ge

-35-

509833/ 105 4

- 55 - .

Entspannung der durch Histamin induzierten Kontraktion zu beobachten. 20-Hydroxy-PGE_o führte bei 5 von 6 Präpa-

6 O?
raten in einer Dosis von 10" ' g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion. 16(^ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylester führte bei 5 von 5 Präparaten in einer Dosis von 10"^{5> 9} g/ml zu einer 50%igen Entspannung der Kontraktion.

Bei intravenöser Verabreichung von 0,1 bzw. 0,3 u g/kg Körpergewicht -20-Hydroxy-PGE.. an betäubte Meerschweinchen, bei denen der Widerstand im respiratorischen Trakt durch Verabreichung von Histamin erhöht worden war (bestimmt nach dem von Konzett und Rossler in der Zeitschrift "Arch. exp. Path. Pharmak.", Band 195, Seiten 71 bis 74 - 1940 - beschriebenen Verfahren)_; war eine 68%ige bzw. 88%ige Inhibierung der durch Histamin induzierten Luftröhrenkonstriktion feststellbar.

Durch Inhalieren (in Aerosolform) von 1,0, ^,0 bzw. 1O₃O ng/ml Aerosol 16 (^)-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ war bei Meerschweinchen, bei denen - bei vollem Bewußtsein - durch Inhalieren eines histaminhaltigen Aerosols Krämpfe hervorgerufen worden waren, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Krämpfe um 81'#, 120$ bzw. \Kyfo feststellbar. In Dosen von 10,0 bzw. 100 η g/ml Aerosol verlängerte 20-Hydro-_Xy_13_>i4_di.hydro-PGE^ die Zeit bis zum Auftreten von Krampfen um 106% bzw. 161%. In Dosen von 1,0, 3,0, 10,0 bzw. 30,0 jx g/ml Aerosol verlängerte 16(*S )-Methyl-20-hydroxy-PGEp die Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um 39%, 83%, 129% bzw. 162%. In Dosen von 3,0, 10,0 bzw. 30,0 u g/ml Aerosol verlängerte der 16(^S )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylester die Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um 76%, 119% bzw. 191%. In Dosen von 3,0, 10,0 bzw. 30,0 η g/ml Aerosol verlängerte das 16(£>Methyl-20-

-36-509833/1054

hydroxy-PGE^-triäthanolaminsalz die Zeit bis zum Auftreten' von Krämpfen um 71%, 161% bzw. 161%.

Bei oraler Verabreichung von 10,0, 30,0 bzw. 100 u g/kg Körpergewicht an Meerschweinchen, bei denen - bei vollem Bewußtsein - durch Inhalieren eines histaminhaltigen Aerosols Krämpfe hervorgerufen worden waren, war eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen um 92%, 111% bzw. 276% feststellbar. Eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Krämpfe um 100% wurde bei einer Dosis von 15,5 W g/kg Körpergewicht festgestellt.

Bei subkutaner Verabreichung von 200 bzw. 330 u g/kg Körpergewicht 20-Hydroxy-PGF₂₀k bzw. 20-Hydroxy-15~epi-PGF₂₀<r, an trächtige Hamster am vierten Tag der Trächtigkeit kam es bei 50% der Versuchstiere zu einem Abort.

Die Dosen an 20-Hydroxy-PGE₂ und 20-Hydroxy-PGE₁, die bei oraler Verabreichung bei 50% der als Versuchstiere verwendeten Mguse (EDkq) einen Durchfall hervorriefen, betrugen 12,4 bzw. 19j5 mg/kg Körpergewicht.

Bei oraler Verabreichung von 20-Hydroxy-PGE₂, 20~Hydroxy-PGE₁ und 20-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE₁ an Mäuse, bei denen durch Morphingabe eine Verstopfung hervorgerufen worden war, führten Dosen von jeweils etwa 1000 ug/kg Körpergewicht zum Abgang von Fäces. 20-Hydroxy-PGF₂₀^ wird in einer Dosis von 1000 »g/kg Körpergewicht verabreicht und führt dann zu einem Abgang von Fäces bei 13% der Versuchstiere. 20-Hydroxy-15-epi-PGF_2o^ verursachte in einer Dosis von 1000 u g/kg Körpergewicht bei keinem Versuchstier den Abgang von Fäces.

£)-Methyl-20-hydroxy-PGE₁

509833/105

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest- steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen η =2. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen, bei denen die Reste R¹, R², R?, R^: und R? für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen und die sonstigen Reste Wasserstoffatome darstellen. Von besonderer Bedeutung sind diejenigen

Verbindungen, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht,

ρ ■-■--■

R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und

3 4 5

R , R und R für Wasserstoffatome stehen. Beispiele hierfür sind 2Ö-Hydroxy-PGFp₀^ , 20-iIydroxy-PGE₂, 20-Hydroxy-PGA₂, 20-Hydroxy-PGE₁, 20-Hydroxy-13,i4-dihydro-PGE₁, r 16(2)-Methyl-20-hydroxy-PGF₂^, 16(% )-Methyl-20-hydroxy-PGE₂, 16(2 )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ und 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-13,i4-dihydro-PGE^ sowie die Methylester und nichttoxischen Salze hiervon.

Die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Synthesebeispiel 1

Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat:

66 g (0,412 Mol) Äthyl-6-hydroxyhexanoat, welches nach dem von S.R. Sandler und W. Karo in "Organic Functional Group-Preparation", Academic Press, New York und London, Band 1, Seite 262 (vgl. G.B. Hatch und H. Adkins in "Journal of American Chemical Society", Band 59, Seite 1694 - 1937 -) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, wurden in 400 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung 20 min lang bei einer Temperatur von 25⁰C mit 45 g

509833/ 1054

Dihydropyran und 1 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde vakuumdestilliert, wobei 77 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Siedepunkt: 135°C/3 mm Hg-Säule;

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ί 2940, 2860, 1740, 1445, 1370, 1350, 1325, 1260, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040,

985, 910, 870 und 820 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): S : 4,70 bis 4,35 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,00 bis 3,00 (4H, m), 2,24 (2H, t), 1,20 (3H₁ t).

Synth^sebeispiel 2

Dimethyl-2-oxo-7- (2-tetrahydropyranyloxy) hep tylpho sphonat:

45 g (0,36 Mol) Dimethylmethylphosphonat wurden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb -50⁰C mit 180 ml einer Lösung von 2n-Butyllithium in Diäthyläther (0,36 Mol) versetzt wurde. 10 min später wurden zu der Lösung 37 g (0,15 Mol) des gemäß Synthesebeispiel 1 hergestellten Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur 3 h lang und dann 16 h lang bei einer Temperatur von 0⁰C gerührt wurde.

Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in einer

-39-509833/105 4

kleinen Menge Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Diäthyläther extrahiert wurde. Die Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde bei einer Temperatur von 14O°C (Ölbadtemperatur) und einem Druck von 0,2 mm Hg-Säule destilliert, wobei als Rückstand 31 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Der Siedepunkt dieser Verbindung war zu hoch, um eine Destillation zu gestatten. Die erhaltene Verbindung besaß folgende physikalische Eigenschaften:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : ²950, 2870, 1720, 1455, 1445, 1410, 1375, 1365, 1335, 1275, 1200, 1190, 1140, 1120, mObis 990, 920, 880 und 820 cm"¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 : 4,75 bis 4,30 (1H, m), 4,15 bis 3,10(4h, m), 3,75 (βΚ, d), 3,06 (2H, d), 2,58 (2H, t).

Synthesebeispiel 3

Methyl-9cO -acetoxy-1100 -(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-20-(2-tetrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-dienoat:

1,44 g Natriumhydrid (Gehalt: 55%) wurden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit 11,3 g (0,035 Mol) des gemäß Synthesebeispiel 2 hergestellten Dimethyl-2~oxo-7-(2-tetrahydropyranyloxy)heptylphosphonats in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Ganze 20 min lang gerührt wurde.

Dann wurde eine Lösung von 11, 6 g (0,0294 Mol) 1oC -Acetoxy-2ot/-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4oC» ■-■

-40-509833/1054

(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan in"50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, vrorauf das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und anschließend filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wurde. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Benzol und Äthylacetat als Eluierniittel gereinigt, wobei 16,0 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

'Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2950, 2870, 1745, 1700, 1675, 1635, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1255, 1200, 1190 bis 1155, 1145, 1130, 1085, 1045, 980, 925, 915, 880, 855 und 825 cm ;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & : 6,65 (1H, q), 6,15 (1H, d), 5,60 bis 5,15 (2H, m), 5,15 bis 4,85 (1H, m), 4,80 bis 4,35 (2H, m), 4,30 bis 3,00 (6H, m), 3,62 (3H, s), 2,04 (3H, s);

DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,54.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1d/ -Acetoxy-200 -(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4cü -(2«tetrahydropyranyloxy)cyclopentan wurde aus 2-0xa-3-oxo-6-synhydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-/3,3,Q7octan (vgl. hierzu E. J. Corey und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 92, Seite 397 - 1970 -) hergestellt.

Hierbei wurden zunächst 190 g 2-0xa-3-oxo-6-syn~hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07octan in 1,5 1 absolutem Methanol und 130 g Kaliumcarbonat 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann nach und nach in einem Eis-

⁺) Band 91, Seite 5675 - 1969 - und -41 _

509833/ 1054

bad abgekühlt und schließlich mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol und dann mit Äthylacetat gewaschen und schließlich getrocknet, wobei 124 g Z-Oxa^-oxo-e—syn-hydroxymethyl-?- anti-hydroxy-cis-bicyclo^3,3,07octan in Form weißer Kristallite mit folgenden physikalischen Eigenschaften:

Schmelzpunkt: 119⁰C;

Infrarotspektrum (KBr-Tablette): V : 3350, 2970 bis 2880^ 1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100,

1080, 1060, 1040, 1020, 1000 und 975 cm"¹; KernresonanzSpektrum (in Deuterochlorοform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): & : 5,10 bis 4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13 bis 3,77 (1H, m) und 3,38 (2H, d); Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol = 20 : 1): Rf = 0,27

erhalten wurden.

124 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2-Oxa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti~hydroxy-cis-bicyclo/3,3, Ojoctans wurden in 1,4 1 absolutem Pyridin gelöst, worauf die Lösung auf eine Temperatur von -40°C abgekühlt wurde. Nun wurden 74 g Essigsäureanhydrid zutropfen gelassen und das Reaktionsgemisch 5 h lang bei einer Temperatur von -40° bis -20°C und weitere 16 h lang bei einer Temperatur von O⁰C gerührt. Nach dem Abdampfen des Pyridine unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 1 1 Ithylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung, wurden 200 g Natriumbisulf at zugegeben, worauf das Ganze kräftig gerührt und schließlich filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter

-42-

509833/1054

vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1 : 3) verwendet wurde. Es wurden 112 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxycis-bicyclo^^iO/octan in Form farbloser Nadeln mit folgenden physikalischen Eigenschaften:

Schmelzpunkt: 36° bis 37°C;

Infrarotspektrum (KBr-Tablette): S? : 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040 und

980 cm""¹;

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): S ί 5,15 bis 4,60 (1H, m), 4,3 bis 3,75 (3H, m), 3,50 (1H, s) und 2,02 (3H, s);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol: 20 : 1): Rf = 0,50

erhalten.

43 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo/3,3,07-octans wurden in 520 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 25 g Dihydropyran und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und dann 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 56 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octan in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

-43-

509833/105 4.

InfrarotSpektrum (flüssiger Film): V : 2950 bis 2840, 1775, 1740, 1465, 1440, 1390 bis 1340, 1240, 1180, 1140 bis 1120,

1080, 1040 und 980 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): fc : 5,2 bis 4,72 (1H, m), 4,72 bis 4,30 (TH, m), 4,2 bis 3,2 (5H,

m) und 2,01 (3H, s);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid:

Methanol =20 : 1): Rf = 0,74.

56 g des in der geschilderten Weise hergestellten Acetyläthers wurden in 900 ml Toluol gelöst, \*rorauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -60⁰C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von 456 ml einer 25 gew.-%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurde das Ganze 20 min lang , gerührt. Nun wurde Methanol

zugesetzt, um das überschüssige Diisobutylaluminiumhydrid zu zersetzen. Weiterhin wurde Wasser zugegeben. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 35,2 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octan in Form eines farblosen. Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3400, 2940 bis 2860, 1465 bis 1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120,

1075 und 1020 cm"¹;

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat): Rf =

37,6 g Natriumhydrid (Gehalt: 63,5%) wurden in 400 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, worauf die erhaltene Suspension zur Bildung von Natriummethylsulfinylcarbamid 1,5 h

-44-

509833/1054

lang bei einer Temperatur von 70⁰C gerührt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann tropfenweise zu einer Lösung von 226 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 460 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde hierbei zwischen 20° und 25⁰C gehalten.

Eine Lösung von 35,2 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo/3,3,07octans in-90 ml Dimethylsulfoxid wurde zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, worauf das Ganze 1,5 h lang bei einer Temperatur von 35° bis 40 C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 6 1 Eiswasser eingegossen. Die neutralen Substanzen wurden durch Extraktion mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther (T : 1) entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit einer Mischung aus Diäthyläther und n-Pentan (1 : 1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf SiIikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Methanol (10 : 1) verwendet wurde. Es wurden 35 g 2dU -(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4oO -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1eO-öl in Form eines farblosen Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3400, 2940 bis 2860, -2300, 1710, 1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"¹;

kräftig

509833/1054

Kernresonanzspektrum (in Deuterocliloroformlösung): & : 6,20 (3H, s), 5,50 bis 5,10 (2H, m), 4,75 bis 4,36 (1H, m), 4,24 bis 3,85 (2H, m) und 3,85 bis 3,0 (4l-I, m); Dünnschichtchromatographie (Entwickler; Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,53«

Zu einer Lösung von 18,8 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2oL>-(6-Carboxy-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4c6 -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1oO -ols in 130 ml Diäthyläther wurde eine frisch zubereitete ätherische Lösung von Diazomethan unter Kühlen in einem Eisbad zugegeben, bis das Reaktionsgemisch eine fahlgelbe Färbung erhielt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch im--Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluierinittel eine Mischung aus Gyclohexan und Äthylacetat (2 : 1) verwendet wurde. Es mirden 15,4 g 20U -(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4ck -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1öü -öl in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalisehen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektruin (flüssiger Film): V : 3450, 2950 bis 2870, 1740, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080; und 1025 cnT¹;-

Kemresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):& : 5,55 bis 5,00 (2H, m), 4,7S bis 4,30 (1H, m), 4,20 bis 3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s)j Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Flethylenchlorid/ Methanol = 19 : 1): Rf = 0,43.

13,1 g des in der geschilderten Weise hergestellten 2Φ-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl) -3ß-hydroxymethyl-4iii (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1^-ols wurden in

-46- ^:

509833/ 105A

250 ml absolutem Methylenchlorid, gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 25 ml Pyridin versetzt wurde. Die Luft in der "betreffenden Vorrichtung wurde durch Stickstoff ersetzt, worauf das Ganze auf eine Temperatur von -20⁰C abgekühlt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in 30 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das Ganze bei derselben Temperatur 30 min lang weitergerührt wurde. Ein aliquoter Teil des erhaltenen Produkts besaß folgende physikalische Eigenschaften:

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,61.

Zu dem erhaltenen Reaktionsgemissh wurde nun eine Lösung von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zutropfen gelassen, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde. Dann wurden 2 ml Äthanol zugegeben, um das überschüssige Acetylchlorid zu zersetzen. Das im Reaktionsgemisch enthaltene Pyridin wurde durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter erniedrigtem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,82.

Der erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml wäßrige Oxalsäurelösung zugegeben, worauf das Ganze bei Raumtem-

-47-

509833/1054

peratur kräftig gerührt wurde. Die abgeschiedene organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonlösung, Wasser und Salzlake gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 13,7 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 7,45 g 1cC -Acetoxy-200 -(6-methoxycarbonyl hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4oi/ - (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan, 2,40 g 1θ(/ -Hydroxy^aU-iö-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4flü -^-tetrahydropyranyl oxy)-cyclop ent an, 720 mg 1dO-Hydroxy-2oC/-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4oO-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan und 1,45 g 1CÄ/-Acetoxy-2o6-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4c(/-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclpentan erhalten.

Das 1cC-Acetoxy-200 -(6-»methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4i^ -(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan besaß folgende physikalische Eigenschaften:

Infrarot Spektrum (flüssiger Film): \) : 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440, 1380, 1330, 1250, 1200, 1160, 114O, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm"¹j Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): ο : 5,45 bis 5,27 (2H, m), 5,16 bis 4,92 (1H, m), 4,76 bis 4,46 (1H, m), 4,27 bis 3,96 (1H, m), 3,67 (3H,s), 2,98 bis 2,64 (IH, m) und 2,05 (3H, s);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat « 2 : 1): Rf * 0,27.

-48-

509833/105 4

Unter Stickstoffatmosphäre und bei Laboratoriumstemperatur wurden 4,4 ml absolutes Pyridin in SO ml absolutem Methylen chi or id gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Rühren mit 2,88 "g Chromtrioxid versetzt und schließlich 15 min lang weitergerührt wurde. Nach Zugabe von 12 g Infusorienerde wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 956 mg des in der geschilderten Weise hergestellten 1o0-Acetoxy-2ol»- (6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymeth3rl-4eü -(2- ■ tetralrydropyranyloxy)-cyclopentans in 20 ml Methyl en chlor id versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei Laboratoriumstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 g ITatriumbisulfat versetzt und dann weitere 10 min lang bei Laboratoriumstemperatur gerührt. Der hierbei gebildete niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei Laboratoriumstemperatur eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (5 : 1) als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 768 mg 1 cH>-Acetoxy-2oO-(6-niethoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4ok-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in Form eines farblosen Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3000, 2950, 2860, 2725, 1740, 1440, 1380, 1325, 1255", 1200, 1165, 1140, 1085, 1030, 980, 920, 880 und 820 cm"¹; Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung):. & : 9,85 bis 9,68 (1H, m), 5,45 bis 4,96 (111, m), 4,68 bis 4,48 (1H, m), 4,48 bis 4,25 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,08 (3H, s); Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,66.

Synthesebeispiel 4

Methyl-9o6-acetoxy-HoO ,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15eC hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat und Hethyl-9ot/-acetoxy-11^,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15ß-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat:

S09833/1054 ~ _₄₉_

Eine Lösung von 12,3 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten Methyl~9ok -acetoxy-1 lot/ - (2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-20-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoats in 200 ml Methanol wurde unter Rühren auf eine Temperatur von -30° bis -40°C abgekühlt und dann portionsweise mit 2,7 g Natriumborhydrid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min lang bei derselben Temperatur gerührt und schließlich mit Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der angefallene Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Hierbei wurden 4,89 g der tfj -OH-Verbindung, 4,34 g der ß-OH-Verbindung und 2,78 g einer Mischung aus der oO -OH- und ß-OH-Verbindung erhalten. Eine Dünnschichtchromatographie der OÜ-OH- und ß-OH-Verbindungen ergab folgende Ergebnisse:

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 1 : 1):

Rf = 0,53 (oü-OH-Verbindung)
Rf = 0,62 (ß-OH-Verbindung)

Die Identifizierung der oU -OH- bzw. β-OH-Verbindungen erfolgte durch Testen der biologischen Aktivitäten der jeweils aus den einzelnen Hydroxyverbindungen mit den verschiedenen Rf-Werten hergestellten 20-Hydroxy-PGFp₀^ . Die oO-OH- und ß-OH-Verbindungen besaßen folgende physikalische Eigenschaften:

-50-

50 983 3/ 10-6-4

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2940, 2860, 1740, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1140, 1125, 1080, 1035, 980, 925, 910, 875 und 820 cm""¹; KernresonanzSpektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 5,65 bis 5,40 (2H, m), 5,40 Ms 5,10 (2H, m), 5,10 bis 4,80 (1H, m), 4,73 bis 4,30 (2H, m), 4,30 bis 3,00 (8H, m), 3,56 (3H, s), 2,01 (3H, s).

Synthesebeispiel 5

Methyl-9o</ -acetoxy-11OU , 15ck , 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5-trans-13-d.ienoat:

4,27 g Methyl-9<A/ -acetoxy-11 o(/ ,20-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ok -hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat (hergestellt gemäß Synthesebeispiel 4) wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung 30 min lang bei einer Temperatur von 25°C mit 1,1 ml Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wurde. Hierbei wurden 4,9 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüsäger Film): V : 2950, 2870, 1745, 1460, 1445, 1380, 1360, 1335, 1250, 1200, 1190, 1165, 1140, 1080, 1045, 1030, 980, 925, 915, 880 und 825 cm""¹; Kernresonanz Spektrum (in Deuterochloroformlösung): ί : 5,65 bis 5,10 (4H, m), 5,10 bis 4,80 (1H, m), 4,80 bis 4,35 (3H, m), 4,20 bis 3,00 (10H, m), 3,58 (3H, s), 2,00 (3H, s). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat= 1 : 1): Rf = 0,80.

Beispiel 1

9Φ -Hydroxy-Hct/ , 15<£> ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoesäure:

-51-509833/105 4

4,9 g des gemäß Synthesebeispiel 5 hergestellten Methyl-9oO-acetoxy-11oü , 15(& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoats wurden in eine Mischung aus 3g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 20 ml Methanol eingetragen, worauf die erhaltene Mischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Oxalsäure neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel eine 1:2-Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Hierbei wurden 3,6 g der gewünschten Verbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2940, 2860 bis 2350, 1745, 1715, 1455, 1445, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1190, 1140, 1125, 1080, 1040, 1030, 980, 915, 890, 875 und 820 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 6,50 (2H, breit/ s), 4,85 bis 4,35 (4H, m), 4,30 bis 3,00 (11H, m);

Dünnschichtchromatographie (Entwiekler: Benzol/Äthylacetat = 1 : 2): Rf =0,12.

Beispiel 2

686 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9o&-Hydroxy-11ofr , 15o<y, 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy) -prosta-cis-5, trans-13-dienoesäure wurden in 11 ml einer Mischung aus-Essig-"

-52-

50983 3/1054

säure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C heftig gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Toluol gemischt, worauf die Essigsäure durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach beendeter azeotroper Destillation wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 30:1-Gemisches aus Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt, wobei 300 mg reines 20-Hydroxy-PGFp - in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Das erhaltene 20-Hydroxy-PGFp^ besaß folgende physikalische Eigenschaften:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3350, 3010, 2950, 2860, -2200, 1715, 146O, 144O, 1415, 1250, 1190, 1150, 1120, 1085, 1060, 980, 935 und 890 cm"¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): fc : 5,67 bis 5,13 (4H, m), 5,10 bis 4,32 (5H, breites s), 4,16 bis 3,67 (3H, m), 3,51 (2H, t)$ Dunnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,06.

Die in Synthesebeispiel 5 und in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden mit dem gemäß Synthesebeispiel 4 hergestellten 9o(/ -Acetoxy-1 1qC ,20-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ß-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat wiederholt, wobei 20-Hydroxy-15-epi-PGF₂ -^ erhalten wurde. Die Peaks des 20-Hydroxy-epi-PGF₂ , in den Kernresonanz- und Infrarotspektren waren praktisch dieselben wie bei dem 20-Hydroxy-PGF₂ / . Der Rf-Wert des 20-Hydroxy-15-epi-PGFp ι. bei der Dunnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5 als Entwickler beträgt 0,10.

-53-S09833/1054

Beispiel 3

9-Oxo-i1cfc ,15 Ck -20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure:

1,63 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9ol/-Hyäroxy-1i;oCi-,.. 15 Λ»,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,-trans-13-dienoesäure wurden in 25 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt und dann mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid, 14,5 g Mangansulfat, 1,1 ml Schwefelsäure und 22 ml Wässer versetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch 1h lang bei einer Temperatur von 0° bis 5°C kräftig gerührt. Beim Verdünnen mit Diäthyläther trennte sich die wäßrige Schicht ab.

Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden so lange mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 1,21 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ' 2940, 2860 bis 2300, 1745, 1715, 1455, 1445, 1375, 1355, 1325, 1270, 1250, 1195, 1180, 1160, 1140, 1125, 1080, 1040,1025, 980, 915, 875 und 820 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): S : 9,10 (1H, s), 5,75 bis 5,15 (4H, m), 4,85 bis 4,35 (3H, m), 4,30 bis 3,10 (1OH, m);

-54- : 509833/1054

DünnschichtChromatographie (Entwickler: Methylenchlorid/ Methanol = 19 : 1): Rf = 0,32;

Optische Drehung: £t*>3 J^ = +23,95° (c = 0,91, in Äthanol).

Beispiel 4
20-Hydroxy-PGE₂:

1,20 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten 9-0xo-11tfj , 15oi» , 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure wurden in 22 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol versetzt und die Essigsäure durch azeotrope Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 40:1-Gemischs aus Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt, wobei 443 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls der folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3370, 3020, 2940, 2360, -2200, 1745, 1715, 1440, 1410, 1380, 1250, 1165, 1080, 1055, 1015, 980 und 870 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): $ : 5,70 bis 5,45 (2H, m), 5,45 bis 5,23 (2H, m), 5,03 (4H, breites s), 4,28 bis 3,77 (2H, m), 3,54 (2H, t);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 1): Rf = 0,20;
Optische Drehung: {dUjjp = -66,3° (c = 0^-5, in Äthanol).

Beispiel .5
20-Hydroxy-PGA₂:

-55-S09833/ 1054 .

278 mg des gemäß Beispiel 4 hergestellten 20-Hydroxy-PGE₂ wurden in 20 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und In-Chlorwasserstoffsäure (1 : 1) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 60⁰C mit 120 mg Kupfer(II)chlorid verrührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 174 mg 20-Hydroxy-PGA2 in Form eines Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3380, 3020, 2940, 2860, -2200, 1710, 1590, 1460, 144O, 1415, 1360, 1320, 1245, 1190, 1160, 1080, 1060, 980, 880 und 825 cm""¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): J> : 7,60 bis 7,43 (IH, m), 6,23 bis 6,07 (1H, m), 5,73 bis 5,51 (2H, m), 5,51 bis 5,25 (2H, m), 4,93 (3I| breites s), 4,18 bis 3,93 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,35 bis 3,11 (1H, m);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 1): Rf = 0,49;
Optische Drehung: [oOjffj = +156,5° (c = 0,66, in Äthanol).

Beispiel 6

-Hydroxy-11 Kh ,15 Φ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure:

1 g eines Katalysators in Form von 5% Palladium auf Holz kohle wurde in 50 ml Methanol suspendiert. Nachdem die

-56-

509833/10 5 4

Luft in der verwendeten Vorrichtung durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurden 1,3 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9cL· -Hydroxy-Mob ,15& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5, trans-13-dienoesäure zugegeben.

Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurd'e der Katalysator abfiltriert. Das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,33 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V '· 34-50, 3010, 2940, 2860, -2250, 1715, 1540, 1470, 1455, 1390, 1360, 1330, 1270, 1200, 1185, 1140, 1125, 1080, 1030, 985, 915, 875 und 820 cm~¹ Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): & : 6,12 (2H, s), 5,65 bis 5,15 (2H, m), 4,85 bis 4,35 (3Ή, m), 4,35 bis 3,05 (1H, m).

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagel verhielten sich das erhaltene Produkt und das Ausgangsmaterial in entsprechender Weise. Wurde jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt 5 min lang mit 0,1n-Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 75⁰C hydrolysiert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert, wurde bei der Dünnschichtchromatographie mit einer mit Silbernitrat imprägnierten Platte unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol/Essigsäure (10 : 1 : 1) als Entwickler ein Rf-Wert von 0,27 ermittelt. Wurde andererseits dieselbe Behandlung mit dem Ausgangsmaterial wiederholt, betrug der ermittelte Rf-Wert 0,15.

-57-

509833/ 1 05

Beispiel 7

9-Oxo-HcC ,15fl0 ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosttrans-13-enoesäure:

1,33 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten 9ώ-Hydroxy-ΊΊCi-« ,1560 ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure wurden in 25 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5°C abgekühlt, dann mit 25 ml einer Chromsäurelösung, die durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxid, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser und Auffüllen auf insgesamt 30 ml hergestellt worden war, versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 1 h lang kräftig bei einer Temperatur von 0° bis 5°C gerührt wurde.

Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich die wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenciiromatographiert, wobei als Eluierrnittel eine 1:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 906 mg der-gewünschten Verbindung in Form eines Öls mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2940, 2860, -2350,

1745, 1715, 1470, 1455, 1445, 1380, 136Ο, 1330, 1250,

1200, 1190, 1160, 1140, 1085, 1045, 1030, 985, 915, 875 und 820 cm"¹:

-58-

509833/ 1054

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösimg): & : 9,45 (1H, s), 5,80 bis 5,10 (2H, m), 4,85 bis 4,40 (3H, m),
4,40 bis 3,05 (10H, m)j

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Methylenchlorid: Methanol = 19 : 1): Rf = 0,29.

Beispiel 8
20-Hydroxy-PGE₁:

906 mg der gemäi3 Beispiel 7 hergestellten 9-0χο-11& ,15<&, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-enoesäure wurden in 11 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 38° bis 40⁰C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch, dem zur Entfernung der Essigsäure durch azeotrope Destillation
Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 40:1-Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol verwendet wurde.

Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde in Athjrlacetat gelöst, worauf die lösung mit Cyclohexan versetzt wurde, bis sie weißlich-trüb geworden war. Dann wurde das Ganze bei Raumtemperatur stehen gelassen, Zur Gewinnung der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Pulvers wurde die Mutterflüssigkeit
durch Abdekantieren entfernt. Das erhaltene Reaktionsprodukt besaß folgende physikalische Eigenschaften:

Schmelzpunkt: 97° bis 98°C;

Infrarotspektrum (KBr-Tablette): V : 3470, 2940, 2850,

-2150, 1740, 1715, 1465, 1415, 1370, 1330, 1285, 1255,

) kristallinen -59-

509833/1054

- 59 - ■ ■ -

1230, 1185, 1110, 1080, 1035, 1010 und 985 cm""¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): k : 5,68 Ms 5,46 (2H, m), 5,98 bis 4,22 (4H, breites s), 4,22 bis 3,78 (2H, rn), 3,54 (2H, t);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 1): Rf = 0,19;
Optische Drehung: £&]^° = -43,9° (c = 1,03, in Äthanol).

Beispiel 9

9dj-Hydroxy-11ci/ , 15<& ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure:

180 mg Platinoxid wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Nachdem die Luft in der verwendeten Vorrichtung durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde die Vorrichtung mit 2,02 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9pC/-Hydroxy-11{fo ,15db,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure beschickt.

Die katalytische Reduktion der Verbindung erfolgte bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck. Nach beendigter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Hierbei wurden 2,00 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

KernresonanzSpektrum (in Deuterochlorοform!ösung): & : 4,85 bis 4,50 (3H, m), 4,35 bis 3,15 (11H, m); DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 1 : 2): Rf = 0,31.

-60-

509633/1OS 4

Beispiel 10

g-Oxo-1 lot* , 15αϋ ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoe säure:

2,02 g der gemäß Beispiel 9 hergestellten 9(i» -Hydroxy-1 15cbi 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure wurden in 38 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5°C abgekühlt, mit 38 ml einer entsprechend Beispiel 7 hergestellten Chromsäurelösung versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 1 h lang kräftig bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C gerührt wurde.

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich eine wäßrige Schicht abschi'ed. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel ein 2:1-Gemisch e,\xs Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 1,44 g der gewünschten Verbind.ung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroformlösung): 4,85 bis 4,50 (3H, m), 4,40 bis 3,20 (10H, m). Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat =1 : 2): Rf =0,58.

Beispiel 11

20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE₁:

-61- £09833/1064

1,44 g der gemäß Beispiel 10 hergestellten 9-20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostanoesäure wurden in 24 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1,5 h lang bei einer Temperatur von 38° bis 40°C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch, dem zur Entfernung der Essigsäure durch azeotrope Destillation Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei ein 40:1-Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel verwendet wurde» Es wurden 350 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V ' 3600 bis 2400, 1740, 1460, 1400, 1040 cm"¹; \ " KernresonanzSpektrum (Deuterochloroform + Aceton-dg-LÖ-sung): b : 4,30 bis 3,30 (5H, m), 3,70 bis 3,40 (3H, m), 2,58 (iH,dd);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,22.

Synthesebeispiel 6

2(£ )-methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoat:

Eine Lösung von 6,2 ml Diisopropjrlamin in 50 ml Tetrahydro furan wurde auf eine Temperatur von -70°C abgekühlt,; dann tropfenweise mit 36 ml einer Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan (1,37-molare Konzentration) versetzt und schließlich zur Gewinnung von Lithiumdiisopropylarnid 15 min lang bei einer Temperatur von -70 C gerührt.

-62-

S09833/10S4

Die erhaltene Lithiumdiisopropylamidlösung wurde hierauf tropfenweise bei einer Temperatur von -70°C mit 9,0 g des gemäß Synthesebeispiel 1 hergestellten Äthyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min lang bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 3 ml Methyljοdid in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem -70 C kalten Reaktionsgemisch wurde bei der angegebenen Temperatur 10 min lang und dann 1 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Nun wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 6,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Siedepunkt: 129° bis 132°C/4 mm Hg-Säule; Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2920, 2850, 1735, 1460, 1380, 1355, 1265, 1205, 1080, 1040 cm"¹; Kernresonanzspektrum (in Tetrachlorkohlenstofflösung): fc: 4,70 bis 4,50 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,40 bis 3,15 (4H, m), 1,25 (3H, t).

Synthesebeispiel 7

Dirnethyl-2-oxo-3(^ )methyl-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptylphosphonat:

12 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei einer Temperatur unterhalb -50 C tropfenweise mit 71 ml einer 1,37m-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt wurde. 10 min später wurde das Reaktionsgemisch

) tropfenweiser -63t-

509833/1054

"bei einer Temperatur von -7O⁰C mit 12,4 g des gemäß Synthesebeispiel 6 hergestellten Äthyl-2(^ )methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoats in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h lang "bei derselben Temperatur und dann 16 h lang bei einer Temperatur von 4° C gerührt wurde. .

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei' angefallene Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand bei einem Druck von 2 bis 4 mm Hg-Säule bei einer Temperatur von 45° bis 59⁰C destilliert. Der Destillationsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 14,0 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V '· 2930, 2850, 1715, 1455, 1445, 1375, 1365, 1330, 1260, 1200, 1180, 1140, 1120, 1035, 990 cm"¹;

KernresonanzSpektrum (Deuterochloroformlösung): & : 4,70 bis 4,40 (1H, m), 4,15 bis 3,10 (4H, m), 3,77 (6H, d), 3,10 (2H, d).

Synthesebeispiel 8

Methyl-9cC -acetoxy-11dO,20-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-16(^)-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat;

1,79 g Natriumhydrid (Gehalt: 55%) wurden in 240 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren unter

) wurde -64-

50 98.33/105 4

einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Suspension mit 14,0 g des gemäß Synthesebeispiel 7 hergestellten Dimethyl-2-oxo-3-(^ )methyl-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptylphosphonats in 130 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20 min lang gerührt wurde.

Nun wurden 14,4 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten 1dl)-Acetoxy-2(p -(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßformyl-4cM-(2-tetrahydrop3Tanyloxy)cyclopentans in 65 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde, und der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei "ΐ9,8 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

InfrarotSpektrum (flüssiger Film): y : 2960, 2870, 1740, 1700, 1675, 1630, 1455, 1440, 1380, 1360, 1330, 1250, 1200, 1190 bis 1150, 1140, 1125, 1080, 1045, 980 cm""¹ ; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 6,64 (1H, q), 6,15 (1H, d), 5,60 bis 5,12 (2H, m), 5,10 bis 4,83 (1H, m), 4,83 bis 4,35 (2H, m), 4,35 bis 3,10 (6H, m), 3,62 (3H, s), 2,02 (3H, s);

DünnschichtChromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,56.

Synthesebeispiel 9

Methyl-9öt> -acetoxy-11 eC , 20-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) 15oL»-hydroxy-16(^ )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoat und das 15ß-Hydroxyepimere:

-65-509833/ 105i

19,8 g des gemäß Synthesebeispiel 8 hergestellten Methyl---9oO -acetoxy-11DC/ ,20-bis-(2-tetrahydröpyranyloxy)-15-oxo-16(^ )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats in 320 ml Methanol wurden unter Rühren auf eine Temperatur von -30° Ms -40⁰C abgekühlt, worauf portionsweise 4,28 g Natrium--" borhydrid zugesetzt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur 30 min lang gerührt und
schließlich mit Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol und ■ Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 7,80 g der gewünschten Verbindung, 7,13 g des 15ß-Hydroxyepimeren
und 4,1 g einer Mischung aus beiden erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie der 15<>G -Hydroxyverbindung und des 15ß-HydroxyepiBieren lieferte folgende Ergebnisse:

DünnschichtChromatographie (Entwickler:■Benzol/Äthylacetat =1:1): \

für die 15cO-Hydroxyverbindung: Rf = 0,54,
für die 15ß-Hydroxyverbindung: Rf = 0,64.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte besaßen folgende physikalische Eigenschaften:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3450, 2950, 2860, 1740, 1455, 1330, 1355, 1330, 1250, 1200, 1145, 1125, '
1080, 1035, 980 cm"¹;

509333/1054

Kernresonanzspektrurn (Deuterochloroformlösung): £ : 5,65 Ms 5,12 (4H, m), 5,12 bis 4,80 (1H, m), 4,75 Ms 4,30 (2H, m), 4,30 Ms 3,10 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,02 (3H, s).

Synthesebeispiel 10

Methyl-9tfj-acetoxy-11 (k ,15dU,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6(£ )methylprosta-cis-5,trans-13~dienoat:

7,90 g des gemäß Synthesebeispiel 9 hergestellten Methyl-9 oO -acetoxy-11 oL/, 20-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -15 cL -hydroxy-i6(f )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats wurden in 80 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung 30 min lang bei einer Temperatur von 25⁰C mit 2,0 ml Dihydropyran und 37 mg p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen wurde. Hierbei wurden 7,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 2950, 2860, 1745, 1460, 1445, 1380, 1340, 1250, 1200, 1190, 1165, 1140, 1080, 1045, 1030,980 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 5,65 bis 5,10 (4H, m), 5,10 bis 4,80 (1H, m), 4,80 bis 4,32 (3H, m), 4,24 bis 3,10 (10H, m), 3,60 (3H, s), 2,00 (3H, s); Dünnschichtchromatographie (Entwiekler:Benzol/Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,79.

Beispiel 12

-Hydroxy-11dJ,15 o0,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-)methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure:

-67-

5 0 9 8 3 3/1054

7,2 g des gemäß Synthesebeispiel 10 hergestellten Methyl-9 dU-acetoxy-11 ((O,15 oO, 20-tri- (2-tetrahydropyranyloxy.) 16( § )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoats wurden in einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 7,0 ml Wasser und 23 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Oxalsäure neutra- lisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene. Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 1:2-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es.wurden 5,2 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 3450, 2950, 2860, -2300, 1740, 1715, 1455, 1380, 1360,1330, 1250, 1200, 1185, 1140, 1125, 1080, 1040, 980 cm"¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & ϊ 6,35 (2H, breites s), 5,70 bis 5,14 (4H, m), 4,85 bis 4,30 (4H, m), 4,30 bis 3,00 (11H, m);

Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Benzol/Äthylacetat: 1 : 2): Rf = O,14.

Beispiel 13

16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGF_20ü :

860 mg der gemäß Beispiel 12 hergestellten 9o6-Hydroxy-11 φ,15 Gk,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(§ )methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure wurden in 33 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 :10)

-68-

509833/1054

gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 Ii lang bei einer Temperatur von 45⁰C kräftig gerührt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Toluol gemischt, worauf die Essigsäure durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach beendeter azeotroper Destillation wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei 325 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): » : 3360, 2925, 2855, 1710, 1415, 1382, 1250, 1080, 1040, 978 cm"¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform- + Deuterodimethylsulfoxidlösung): h : 5,65 bis 5,20 (4H, m), 4,65 bis 3,75 (8H, m), 3,59 (2H, t), 1,0 bis 0,75 (3H, m); Dünnschichtchromatographie (Entwickler: Äthylacetat/Ameisäurensäure = 400 : 5): Rf = 0,10.

Beispiel 14

9-Oxo-11 dO ,15&,20-tri-(2-tetrahydropyranylox30-i6(§ )-methylprosta-cis-Sjtrans-^-dienoesäure:

2,14 g der gemäß Beispiel 12 hergestellten 900-Hydroxy-1100,15<k,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(^ )-methylprosta-cis-5,trans-13-dienoesäure wurden in 70 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt, dann mit einer Chromsäurelösung, die durch Auflösen von 12,4 g Chromtrioxid, 41 g Mangansulfat und 3,0 ml Schwefelsäure in 51 ^ml Wasser hergestellt worden war, versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 40 min lang kräftig bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C gerührt wurde.

-69-509833/106 4

Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich eine wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit so viel Wasser gewaschen,. = bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war". Dann wurden die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Si-likagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 2:1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 1,73 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): y : 2940, 2870, -2300, 1745, 1715, 1455, 1445, 1390, 1360, 1325, 1270, 1210, 1195, 1080, 1040, 1025, 980 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochlorofοralösung): & : 8,68 (1H, s), 5,75 bis 5,10 (411, m), 4,90 bis 4,40 (3H, m), 4,35 bis 3,15 (1OE, m);

DünnschichtChromatographie (Entwickler:Benzol/Äthylacetat = 2 : 3): Rf = 0,53.

Beispiel 15

16(5 )-Methyl-20-hydroxy-PGE₂:

1,73 g der gemäß Beispiel 14 hergestellten 9-Oxo-11o(/, 15oO, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6( ^)methyl-prosta-cis-5,trans-13-dienoesäure wurden in 55 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 1 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol gemischt und die Essigsäure durch

-70- "

509833/ 105U

azeotrope Destillation entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch SäulenChromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 40:1-Gemischs aus Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt, wobei 690 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): γ : 3360, 2925, 2855, 1710, 1415, 1382, 1250, 1080, 1040, 978 cm"¹; Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ : 5,70 bis 5,20 (4H, m), 4,57 (4H, breites s), 4,15 bis 3,80 (2H, m), 3,61 (2H, t), 1,0 bis 0,75 (3H, m); Dünnschichtchromatographie (Entwiekler: Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,05.

Beispiel 16

9cO-Hydroxy-11oC , 15θθ ,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-)methylprost-trans-13-enoesäure:

0,5 g eines I&fcalysators in Form von 5% Palladium auf Holzkohle wurde in 50 ml Methanol suspendiert. Nachdem die Luft in der verwendeten Vorrichtung durch Wasserstoff ersetzt worden war, wurde die Vorrichtung mit 2,20 g der gemäß Beispiel 12 hergestellten 9oO -Hydroxy-11 oG , 15o6, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(% )methylprosta-0is-5,trans-13-dienoesäure beschickt.

Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,85 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

-71-509833/ 1054

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): ^ : 6,73 (2H, s), 5,70 bis 5,27 (2H, m), 4,35 bis 4,35 (3H, m), 4,35 bis 3,05 (11H, m);

Dünnschichtchromatograpliie: Das Reaktionsprodukt und das Ausgangsmaterial verhielten sich auf der Silikagelplatte ähnlich. Nach einer Hydrolyse in der in Beispiel 6 geschilderten Weise wurde bei einer DünnschichtChromatographie des Reaktionsprodukts mittels einer mit Silbernitrat imprägnierten Platte und unter Verwendung eines 10:1 :.1-Gemischs aus Äthylacetat, Methanol und Essigsäure als Entwickler ein Rf-Wert von 0,29 ermittelt. Andererseits war bei einem entsprechenden Test der Rf-Wert des Ausgangsmaterials 0,15.

Beispiel 17

9-0XO-11dO ,15di,20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(S )-methylprost-trans-13-enoesäure:

1,85 g der gemäß Beispiel 16 hergestellten 9ok-Hydroxy-1iot», 15dj, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16( £ )methyl- ■ prost-trans-13-enoesäure wurden in 50 ml Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt, dann mit 45 ml einer Chromsäurelösung, die durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxid, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser bis zu einem Volumen von insgesamt 80 ml hergestellt worden war, versetzt und schließlich das Reaktionsgemisch 1 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C kräftig gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, wobei sich eine wäßrige Schicht abschied. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit so viel Wasser ge-

-72-

509833/1054

waschen, "bis die Waschflüssigkeit nicht mehr gelb gefärbt war. Dann wurden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein 2:1-Gemisch aus Benzol und Ätlrylacetat verwendet wurde. Es wurden 1,43 g der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

InfrarotSpektrum (flüssiger FiIm):^ : 2930, 2850, -2350, 1745, 1715, 1455, 1440, 1380, 136O, 1330, 1265, 1200, 1190,

1160, 1140, 1085, 980 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): i> : 9,30 (1H, s), 5,85 bis 5,35 (2H, m), 4,85 bis 4,45 (3H, m), 4,40 bis 3,05 (1OH, m);

Dünnschicht Chromatographie (Entwickler Benzol/Ätlr/lacetat = 2 : 3): Rf = 0,56.

Beispiel 18

16(S )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁:

1,43 g der gemäß Beispiel 17 hergestellten 9-0xo-11 c</,T5oCc, 20-tri-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(£ )methylprost-trans-13-enoesäure wurden in 44 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : "TO) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 2 h lang bei einer Temperatur von 38° bis 40⁰C gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch, dem zur Entfernung der Essigsäure durch azeotrope Destillation Toluol zugesetzt worden war, im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 40i1-Gemische aus Äthylacetat und Äthanol

-73-

509833/1054

als Eluiermittel gereinigt, wobei 510 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen. Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3360, 2925, 2850, 1745, 1710, 1460, 1410, 1250, 1165, 1030, 980 cm"¹; ,.■ Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 6 : 5,70 bis 5,45 (2H, m), 4,90 (4H, breites s), 4,15 bis 3,75 (2H, m), 3,59 (2H, t), 0,98 bis 0,75 (3H, m); DünnschichtChromatographie (Entwickler: Chloroform/Tetrahydrofuran:Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,07.

Beispiel 19 - - .

16(| )-Kethyl-20-hydroxy-PGE₁-methylester:

265 mg des gemäß Beispiel 18 hergestellten 16( ξ, )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ wurden in einer Mischung aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Äthylacetat gelöst, worauf eine solche rienge einer frisch zubereiteten Lösung von Diazomethan in Diäthyläther zugesetzt wurde, bis die gelbe Färbung nicht mehr verschwand. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Äthyl ac et at als Eluierinittel gereinigt wurde. Es wurden 195 mg der gewünschten Verbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): Y : 3350, 2920, 2850, 1740, 1460, 1440, 1380, 1250, 1200, 1170, 1080, 1035, 975 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): 0 : 5,82 bis 5,45 (2H, m), 4,24 bis 3,79 (2H, m), 3,67 (3H, t),

-74-509833/1054

3,79 bis 3,40 (2H, m), 1,00 bis 0,70 (3H, t); Dünnschichtchroraatographie (Entv/ickler: Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =10 : 2 : 1): Rf = 0,13.

Die Methylester· der anderen Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, beispielsweise der Produkte der Beispiele 2, 4, 5, S, 11, 13 und 15, lassen sich in entsprechender Weise herstellen.

Beispiel 20

16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-triäthanolaminsalz:

14,6 mg des gemäß Beispiel 18 hergestellten 16(§ )-Methyl -20-hydroxy-PGE^ wurden in 2 ml Äthylacetat gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 5,8 mg Triäthanolamin versetzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 19,8 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

Beispiel 21

16(§ )-Methyl-20-hydroxy-i3,14-dihydro-PGE₁-methylester:

90 mg des gemäß Beispiel 19 hergestellten 16(£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE^-methylesters wurden in 3 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 20 mg eines Katalysators in Form von 5% Palladium auf Holzkohle versetzt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch unter einer Wasser stoff atmosphäre bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck 2 h gerührt. Hierauf wurde der Katalysator abfiltriert. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchro

-75-

5 0 9833/ 105 4

matographie auf Silikagel unter Verwendung eines 3:1-Gemischs aus Äthylacetat und Benzol als Eluiermittel gereinigt, wobei 60 mg der gewünschten Verbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

Infrarotspektrum (flüssiger Film): V : 3400, 2920, 2850, 1740, 1450, 1250, 1180, 1050 cm""¹;

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): k : 4,30 bis 3,90 (1H, m), 3,90 bis 3,30 (6H, m), 2,85 bis 2,50 (1H, d-d), 2,50 bis 2,10 (4h, m), 1,00 bis 0,80 (3H, d); DünnschichtChromatographie (Entwiekler: Äthylacetat/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,25. .

Unter die Erfindung fallen auch pharmazeutische Zuber e'itungen bzw. Arzneimittel, die neben einem pharmazeutischen Träger oder einem Überzug mindestens ein pharmakologisch aktives Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel VII, ein Cyclodextrinclathrat desselben oder, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nicht-toxisches Salz desselben enthalten. In der Klinik werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Pillen, streufähige Pulver und Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist (sind) eine (mehrere) aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, einer Alginsäure oder Lactose, verschnitten. Die Zubereitungen können auch in üblicher Weise andere Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sindphär-

-76-

509833/1054

mazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, S±rups und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie Wasser und flüssigen Paraffinen. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel, geschmacksverbessernde Mittel, Süßstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung können auch aus Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, mit einer oder mehreren der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungs- oder Streckmitteln bestehen.

Feste Zubereitungen zur. vaginalen Verabreichung sind beispielsweise in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende Pessare.

Feste Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende Suppositorien bzw. Zäpfchen.

Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können auch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch bakterienzurückhalten-

. -77-

509833/1054

de Filter, durch Zusatz von Sterilisiermitteln, oder durch Bestrahlen sterilisiert sein. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen injizierbaren Medien gelöst werden, hergestellt und vertrieben werden.

Der prozentuale Anteil an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln gemäß der Erfindung kann sehr verschieden sein. Es ist jedoch erfor- : derlich, daß der aktive Bestandteil einen bestimmten Teil der Zubereitung ausmacht, so daß man eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht. Offensichtlich können mehrere Dosiereinheiten etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. In der Regel sollten die Zubereitungen bzw. Arzneimittel, wenn sie injiziert werden, mindestens 0,025 Gew.-?o an aktiver Substanz enthalten. Zur oralen Verabreichung sollten die Zubereitungen mindestens 0,1 Gew.-^o an aktiver Substanz enthalten. Die jeweilige Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsform und der Dauer der Behandlung ab.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Dosis zur Behandlung von Bluthochdruck und Unregelmäßigkeiten des peripheren Kreislaufs in der Regel 0,1 ug bis 100 τα g/kg Körpergewicht, bei oraler Verabreichung zur Verhinderung und Behandlung von Zerebralthrombose und Myocardinfarkten 0,1 ug bis 100 ug/kg Körpergewicht, bei oraler Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwüren 0,5 bis 100 u. g/kg Körpergewicht, bei oraler, intravaginaler, intravenöser und extraarnniotischer Verabreichung zur Kontrazeption, zur Steuerung der Menses, zur Abtreibung und zur

⁺) bei oraler Verabreichung -78-

509833/1054

Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen 10 μg bis 5 mg/kg Körpergewicht und zur Behandlung von Asthma 10 ug bis u g (bei Verabreichung in Aerosolf orin), 50 u g und 500 ug (bei oraler Verabreichung) bzw. 0,1 ug bis 2 ug (bei intravenöser Verabreichung) pro Person.

Die Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung können auch oral durch Inhalieren nach an sich bekannten Verfahren zur Verabreichung (durch Inhalation) von unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht-gasförmigen Wirkstoffen verabreicht werden. So kann beispielsweise eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, mittels einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung, z.B. einer Zerstäubungsvorrichtung nach Wright, zu einem Aerosol aus inhalierbaren feinverteilten Flüssigkeitströpfchen zerstäubt werden. Zweckmäßigerweise handelt es sich bei der zu zerstäubenden Lösung um eine verdünnte Lösung des betreffenden aktiven Bestandteils. Es eignen sich beispielsweise wäßrige Lösungen mit 1 bis 100 ug, insbesondere 10 bis 50 ug, an aktivem Bestandteil pro ml Lösung besonders gut. Gegebenenfalls kann die Lösung Stabilisiermittel, wie Natriumbisulf it, und Puffer (um sie isotonisch zu machen), beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure, enthalten.

Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalieren in Form von Aerosolen aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Zu diesem Zweck geeignete Zubereitungen erhält man durch Auflösen

-79-

09833/1054

oder Suspendieren (in feinteiliger Form, vorzugsweise in feinstteiliger Form mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 5 V. )' der aktiven Bestandteile in pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, wie Äthanol, bei denen es sich um Colösungsmittel zum Inlösungbringen der aktiven Bestandteile in den später noch genannten flüchtigen, flüssigen Treibmitteln handelt, oder pharmazeutisch unbedenklichen Suspendier- oder Dispergiermitteln, z.B. aliphatischen Alkoholen, wie Oüe/lalkohol, und Einfüllen der zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln erhaltenen Lo-; sungen oder Suspensionen in übliche Druckbehälter aus geeigneten Materialien, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, die gegen den durch das flüchtige Treibmittel in dem Behälter hervorgerufenen Druck beständig sind. Als Treibmittel können unter Druck gesetzte pharmazeutisch unbedenkliche Gase, wie Stickstoff, verwendet werden. Der Druckbehälter besitzt vorzugsweise ein Dosierventil, das als Einzeldosis eine gesteuerte Menge der selbsttreibenden Aerosolmasse in Freiheit gibt.

Geeignete flüchtige, flüssige Treibmittel sind bekannt. Hierzu gehören fluorchlorierte Alkane, mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Zweckmäßigerweise beträgt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels bei einer Temperatur von 21°C 1,75 bis 4,55, vorzugsweise 2,10 bis 3,85 atü* Bekanntlich können flüchtige, flüssige Treibmittel verschiedener Dampfdrucke in wechselnden Mengen miteinander gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, das

-80-

S09833/1054

einerseits einen zur Bildung eines guten Aerosols geeigneten und andererseits für den jeweils gewählten Behälter passenden Dampfdruck besitzt. So können beispielsweise Dichlordifluormethan (Dampfdruck bei einer Temperatur von 21⁰C: 5,95 atü) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck bei einer Temperatur von 21⁰C: 1,96 atü) in wechselnden Mengen miteinander gemischt werden, wobei Treibmittel entstehen, deren Dampfdrucke zwischen den Dampfdrucken der beiden Wechselbestandteile liegen. Z.B. besitzt eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis von 38 : bei einer Temperatur von 21⁰C einen Dampfdruck von 3,71 atü.

Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen können durch Auflösen der erforderlichen Menge an aktiven Bestandteilen in dem Colösungsmittel oder durch Kombinieren der erforderlichen Menge an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge an Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser Zubereitung wird dann in einen später als Druckbehälter verwendbaren offenen Behälter gefüllt. Der Behälter und sein Inhalt werden dann auf eine Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Hierauf wird die. erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das ebenfalls auf eine Temperatur unterhalb seiner Siedetemperatur abgekühlt worden ist, zugesetzt und mit dem Behälterinhalt gemischt. Hierauf wird der Behälter mit dem erforderlichen Ventilaufsatz versehen, ohne daß bei diesem Arbeitsvorgang die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen gelassen wird. Schließlich wird die Tem-

-81-

509833/1054

- 31 -

2505579

peratur des abgedichteten Behälters auf Raumtemperatur, ansteigen gelassen, wobei geschüttelt wird, um zu gewährleisten, daß der.Behälterinhalt aus einer homogenen Mischung zur Erzeugung eines geeigneten Inhalieraerosols, besteht. Andererseits kann die Lösung des aktiven Be-. standteils in dem Colösungsmittel oder eine Kombination aus aktivem Bestandteil und Suspendier- oder Dispergier- -_. mittel in den offenen Behälter gefüllt, der Behälter mit. einem Ventil verschlossen und das flüssige Treibmittel unter Druck eingepreßt werden,

Maßnahmen zur Herstellung von selbsttreibenden Zubereitungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise aus den US-PS 2 863 691 und 3 095 355 bekannt.

Vorzugsweise enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung pro ml Losung oder Suspension 1 bis 100 ug, insbesondere.10 bis 50 ug, an aktivem Bestandteil. Es ist von wesentlicher Bedeutung, daß der pH-Wert der erfindungsgemäß zur Herstellung von Aerosolen verwendeten Lösungen oder Suspensionen zwischen 3 und 8 gehalten und die Lösungen oder Suspensionen bei einer Temperatur bei oder unterhalb 4°C gelagert v/erden, um eine pharmako logische Deaktivierung des aktiven Bestandteils zu vermeiden.

Beispiel 22

500 ug 16(5 )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ wurden in 1 ml Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung in eine Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 12 ml Wasser eingegossen wurde. Hierauf wurden 2 ml einer 0,9/oigen (w/v) wäßrigen Watriumchloridlösung zugegeben, wodurch ein End-

--■".; -82-509833/1054

volumen von 15 ml erreicht -wurde. Die Lösung wurde hierauf sterilisiert, indem sie durch ein bakterienzurückhaltendes Filter filtriert wurde. Jeweils 1,5 ml der sterilisierten Lösung wurden in 5 ml fassende Ampullen eingefüllt, wobei in jeder Ampulle 50 u g 16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGE,. (in Form seines Natriumsalzes) enthalten waren. Der Ampulleninhalt wurde dann gefriergetrocknet, worauf die Ampullen verschweißt wurden. Beim Auflösen des Ampulleninhalts in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, sterilen Wassers oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung wurde eine zur Verabreichung durch Injizieren geeignete Lösung erhalten.

Beispiel 25

20 mg des 1β(f)-Methyl-20-hydroxy-PGE^ wurden in 10 ml Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 18,5 g eines durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm (30 mesh) gesiebten, dann bei einer Temperatur von 30°C 90 min lang getrockneten und erneut durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm (30 mesh) gesiebten Mannits gemischt wurde. Nach Zugabe von 200 mg eines handelsüblichen mikrofeinen Siliziumdioxids wurde das erhaltene Pulver maschinell in 100 Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt, wobei jede der Kapseln 200 ug 16(^§ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ enthielt. Der Kapselinhalt wird nach dem Schlucken im Magen in Freiheit gesetzt.

Beispiel 24

Eine Lösung von 4,5 mg I6(*g )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ in 0,45 ml absolutem Äthanol wurde in eine 20 ml fassende,

¹ -83-

509833/1054

mit Polyvinylchlorid beschichtete Glasflasche gefüllt. Nach dem Abkühlen der Flasche auf eine Temperatur von -60 C wurde sie zur Herstellung von 9 ml einer selbsttreibenden Masse mit 0,5 mg 16( <£ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ZmI Lösung mit 3,7 ml (4,9 g) Dichlordifluormethan und 4,85 ml (7,3 g) Dichlortetrafluoräthan (die beide verflüssigt worden waren) beschickt.

Die Flasche wurde nun mit einem Dosierventil (mit Tauchrohr), das 55-Ul-Dosen freigab, versehen. Der Flascheninhalt wurde durch Schütteln homogen gehalten, während die Temperatur der Flasche und ihres Inhalts auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Jeder aus 55 V. 1 Lösung aus der Druckflasche freigegebene "Aerosolschuß" enthielt 27,5 ηg 16($ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁. Beispiel 25

Beispiel 24 wurde wiederholt, wobei jedoch die Lösung der 4,5 lag 16(^ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ in absolutem Äthanol (0,45 ml) durch eine 10-mal stärker verdünnte Lösung, d.h. eine Lösung von 0,45 ml.I6(f )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁ in 0,45 ml absolutem Äthanol, ersetzt wurde. Hierbei wurde letztlich ein Druckbehälter mit 0,05 mg 16('$ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁/ml Lösung erhalten. Jeder aus dem Druckbehälter freigegebene "Aerosolschuß" (55 Wl Lösung) enthielt folglich 2,75 Bg 16CJ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁.

-84-

509833/1054

Claims (36)

Patentansprüche

1./ Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

4 2

iOOR

2 3
P

\/. (Ci-J..) CB. on

VII

worin bedeuten:

A einen Rest der Formeln:

OH . VIIIB

oder <A°

IV

X einen Äthylen- oder cis-.Vinylenrest und Y einen trans-Vinylenrest oder X und Y jev^eils Äthylenreste}

R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

-85-

509833/1054.

12 3 4 5
R , R , R , R und R jeweils.ein Vasserstoffatom oder

einen Methyl- oder Äthylrest und η = 0, 1, 2 oder 3,

die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und die Ester sowie, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze.

2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht.

3. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin η = 2.

4. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß _ ' sie der angegebenen Formel entsprechen, worin einer der Reste R , R , R , R und R _ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt und die anderen Reste Wasserstoffatome bedeuten.

5. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R ein

2 "

Wasserstoffatom bedeutet, der Rest R für ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest steht und die Reste R ,

4 5
R und R Wasserstoffatome darstellen.

6. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der

-86-509833/ 1054

Hydroxylrest am C«. c-Kohlenstoffatom von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII in öl/ -Konfiguration vorliegt.

7. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxylrest in 11-Stellung des Cyclopentanrings der Formel VIIIA oder VIIIB in dj -Konfiguration vorliegt.

8. 20-Hydroxy-PGF₂ , .

9. 20-Hydroxy-PGE₂.

10. 20-Hydroxy-PGA₂.

11. 20-HyUrOXy-PGE₁.

12. 20-Hydroxy-13,14-dihydro-PGE,,.

13. 16 ( f ) -Methyl-20-hydroxy-PGF₂₀₆,.

14. 16(| )-Methyl-20-hydroxy-PGE₂.

15. 16(ξ )-Methyl-20-hydroxy-PGE₁.

16. 16(J )-Methyl-20-hydroxy-i3,14-dihydro-PGE₁.

17» Alkylester von Prostaglandinanalogen nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 7, wobei der Rest R für ein Wasserstoffatom steht, oder der Ansprüche 8 bis 16, wobei die Alkyleinheit 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.

-87-

509833/1054

18. Methylester von Prostaglandinanalogen der Ansprüche 3 bis 16.

19. Mcht-toxische Salze von Prostaglandinanalogen der Ansprüche 2 bis 7, worin R für ein Wasserstoffatom steht, oder von Prostaglandinanalogen der Ansprüche 8 bis 16. ,

Ansprüche 2 bis.18.

21. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VlI, worin A für einen Rest der Formel VIIIA oder VIIIB steht, R ein Wasserstoffatom "bedeutet und die sonstigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reste -OR eines Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel:

IX

worin X, Y, R¹, R², R⁵, R , R⁵ und η die angegebene Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln:

^-OH

oder C=O

-88-

SO9833/105 4

steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydropyranylrest bedeutet, zu Hydroxylresten hydrolysiert.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

daß man von Cyclopentanderivaten der Formel IX aus-

6
geht, in denen der Rest R einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt.

23. Verfahren nach Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse d.er -OR -Reste zu Hydroxylresten mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen Säure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60⁰C durchführt.

24. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandxnanalogen der allgemeinen Formel VII, worin A für einen Rest der Formel IV steht, R ein Wasserstoffatom darstellt und die sonstigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den alicyclischen Ring A der PGE-Verbindung der Formel VII, worin A einen Rest der Formel VIIIA darstellt, R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, in einen alicyclischen Ring A der Formel IV umwandelt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die PGE-Verbindung durch Behandeln mit einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 30° bis 60°C zu der entsprechenden PGA-Verbindung dehydratisiert.

-89-809833/105 4

26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend in an sich bekannter Weise Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, in einen entsprechenden Ester dieser Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, umwandelt.

27. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandinanaloge s der allgemeinen Formel VII, worin die verschiedenen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Cyclodextrinclathrat überführt.

28. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandinanaloges der allgemeinen Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die sonstigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Salz überführt.

29. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 2, 4, 5 und 8 bedient.

30. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man sich der Verfahrensweisen der Beispiele 11, 13, 15, 18, 19, 20 und 21 bedient.

31. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VII, ihre Cyclodextrinclathrate und Salze, hergestellt nach. einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 30.

: -90-

5098 33/1054

32. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben |

einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandinanaloges nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, ein Cyclodextrinclathrat hiervon oder, im Falle der Säure, ein nicht-toxisches Salz desselben enthält.

33. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

(CH₂J_nCH₂QR⁶

R°o ir¹· ^4

. worin X, Y, R¹, R², R⁵, R , R⁵ und η die angegebene
Bedeutung besitzen, Z für einen Rest der Formeln:

oder C=O

steht und R einen 2-Tetrahydrofuranylrest, einen 1-Äthoxyäthylrest oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest substituierten 2-Tetrahydro-■ pyranylrest bedeutet.

34. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt.

-91-

5Q9833/1Q54

35. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch.gekennzeichnet, daß sie gemäß Beispiel 1, 3, 6 oder 7 erhalten wurden.

36. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß Beispiel 9, 10., 12, 14, 16 oder 17 erhalten wurden*

509833/ 10 5