DE4014665C2 - Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft oberflächenvergütete Gläser in Primär­ packmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten.

Feuchtigkeitsempfindliche Arzneistoffe, die parenteral durch Infusion oder Injektion angewandt werden sollen, müssen zur Lagerung stabilisiert werden. Ein übliches Verfahren ist die Trocknung der Arzneistofflösungen mittels Lyophilisation. Dazu werden wäßrige Lösungen der Arzneistoffe in Glasampullen, -vials oder -stechkappenflaschen gefüllt, eingefroren und bei vermindertem Druck gefriergetrocknet. Glasampullen werden nach beendeter Trocknung außerhalb des Gefriertrockners zugeschmol­ zen, Vials und Stechkappenflaschen können im Gefriertrockner mit den bereits vorher aufgesetzten Gefriertrockenstopfen ver­ schlossen werden.

Für die pharmazeutische Qualität des Produktes sind in erster Linie die Zusammensetzung und Konzentration der Hilfsstoffe enthaltenden Wirkstofflösung, die Art und Weise des Einfrie­ rens mit dem jeweiligen Temperaturgradienten sowie die Endtem­ peratur von Bedeutung. Weiterhin beeinflussen der Temperatur- und Druckverlauf sowie die Zeit der Gefriertrocknung, die Schichtdicke der zu gefriertrocknenden Lösung, die Behälter­ geometrie hinsichtlich der Kontaktfläche zur kühl- und beheiz­ baren Stellplatte sowie die Feuchte beim Produktverschluß die pharmazeutische Qualität.

Für die produktionsmäßige Fertigung sind ebenso entscheidend die zuverlässige exakte Volumendosierung der zu trocknenden Lösung in das Behältnis hinein, ohne daß Lösung an den Am­ pullenhals oder an den Vialrand gelangt, sowie die Vermeidung aller Umstände, die zu Produktresten in Spieß oder Schulter der Ampullen bzw. zwischen der Kontakt- und Dichtfläche zwi­ schen Vial und Stopfen führen können. Letzteres trägt im Rahmen der Gewährleistung der Gehaltshomogenität in den einzelnen Am­ pullen oder Vials einer Charge und der Gehaltskonformität von Charge zu Charge entscheidend mit dazu bei, die Entnehmbarkeit der deklarierten Dosis sicherzustellen sowie Risiken für die Produktstabilität, die bei Produktanhaftungen an der Dichtflä­ che des Vialrandes mit dem Stopfen durch unzureichende Dich­ tung entstehen, zu vermeiden.

Die Produktreste im Hals von Ampullen sind in der Sichtkon­ trolle der Bulkware (dies sind die bereits verschlossenen Pro­ duktbehälter) erkennbar und müssen aussortiert werden. Die mangelnde Konsistenz und Form des Produktkuchens führt im Fall von Ampullen zu einem Herstell- oder Ausbeuteverlust, der je nach Rohstoff- und Fertigungskosten die Herstellung unter­ schiedlich stark verteuert. Die Produktanhaftung zwischen der Dichtfläche von Vials mit ihren Stopfen ist in der Sichtkon­ trolle der Bulkware nicht ohne weiteres erkennbar, nach dem Aufbringen der Schutzkappen ist sie vollständig verborgen. Diese Undichtigkeit führt zum unkontrollierten Eindringen von Luftfeuchtigkeit in die Vials bei Lagerung und birgt damit die Gefahr einer hydrolytischen Zersetzung der Wirkstoffe in sich.

Aus dem Dokument US 25 04 482 ist bekannt, daß silikonbeschichtete Behältnisse, wenn sie wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zubereitungen enthalten, das Ablaufen der Flüssigkeiten beim Entleeren durch fehlendes Anhaften von Flüssigkeitsresten an den Behälterwandungen erleichtern.

Insbesondere soll die Menge der Anhaftungen in Behältnissen mit kleinem Volumensinhalt, wenn deren Innenwandungen nicht silikonbeschichtet sind, einen wesentlichen Prozentsatz des darin verbrachten Pharmakons betragen. Durch die Silikonbeschichtung soll dieser Nachteil vermieden werden.

Diesem Dokument läßt sich jedoch kein Hinweis entnehmen, daß unter Einsatz von innenwandig silikonisierten Gläsern ohne Verlust am erhaltenen Lyophilisat pharmazeutische Zubereitungen lyophilisiert werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die oben beschrie­ benen Nachteile zu vermeiden.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß durch Silikonisierung oberflächenvergütete Gläser bei der Herstellung von Lyophili­ saten und in Primärpackmitteln für Lyophilisate eingesetzt werden.

Zwar ist bekannt, daß silikonisierte Glasoberflächen unter der Bezeichnung "Glasgüte II" eingesetzt werden (Hartke, Mutschler, Herausgeber, DAB 9 Kommentar, Band I, Seite 353, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Govi Ver­ lag GmbH, Frankfurt 1987). Entsprechend dem Stand der Technik wird die Silikonisierung bei Injektionsflaschen und -ampullen angewandt, um beim Entleeren "das Ablaufen von Flüssigkeitsre­ sten zu erleichtern, was insbesondere bei teuren Füllgütern wie Antibiotika Bedeutung hat" (H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Hrsg. Pharmazeutische Technologie Seite 762, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978). Eine andere Anwendung dient zur Erhö­ hung der hydrolytischen Resistenz, eine Anwendung, die jedoch in Fachkreisen umstritten ist (Hagers Handbuch der Pharmazeu­ tischen Praxis, 4. Ausgabe, Band 7, Teil A, Seite 373, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1971). Im weite­ ren kann die Silikonisierung bei Spritzen zur Reduzierung der Reibung des Kolbens oder des Stopfens (im Falle der Zweikam­ merspritze) mit dem Spritzenzylinder eingesetzt werden. Im Falle von an Gläsern adsorbierenden Wirkstoffen z. B. aus den Substanzklassen Peptide und Proteine dient die Silikonisierung zur Verringerung der Glasadsorption.

Aufgrund der bisherigen Verwendungszwecke silikonisierter Glä­ ser war es nicht vorhersehbar, durch ihren Einsatz die Kom­ paktheit und Kohärenz des Lyophilisates in der Weise verbes­ sern zu können, daß eine fehlerfreie Lyophilisation des Pro­ duktes ermöglicht wird. Infolge der extremen Verbesserung der Kohärenz, Kompaktheit und Geometrie des getrockneten Produktes wird seine unerwünschte Verteilung innerhalb des Behältnisses in Schulter, Spieß oder an die Stopfenkontaktfläche des Ge­ fäßes vermieden.

Demgemäß betrifft eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung des Produktausschusses von Lyophi­ lisaten, indem das zu lyophilisierende Produkt in an der je­ weiligen Innenseite mit einer Silikonschicht vergütete glä­ serne Primärpackmittel verbracht wird und unter Bildung einer kompakten Produktvorlage lyophilisiert wird.

Beim Einfrieren entsteht dabei ein maximal dichter und optimal geformter Eiskörper, der wesentlich gleichmäßiger zu lyophili­ sieren ist als ein unterschiedliche Schichtdicken enthaltender Eiskörper.

Im Falle der Lyophilisation eines Prostaglandin E₁ Produktes, das neben PGE₁ auch α-Cyclodextrin und Lactose enthält, wird bei Verwendung des dem Stand der Technik entsprechenden Pri­ märpackmittels der Glasgüte I (d. h. besonders natriumarmen und damit im Kontakt mit wäßrigen Lösungen deren pH nicht verän­ dernden Glases, Klassifizierung nach gültigen Pharmakopoen, z. B. Ph. Eur. oder USP XII) circa 10% Produktausschuß bei der Gefriertrocknung des Produktes in Ampullen erhalten. Dieser Produktausschuß wird verursacht durch einen Produktkuchen man­ gelnder Kohärenz und zu geringer mechanischer Stabilität, der zur Verteilung von Lyophilisat im gesamten Behälter in ca. 10% der Ampullen jeder Charge führt. Dieser Produktverlust erhöht im Falle der Verwendung von Ampullen die Produktionskosten, im Falle von Vials oder Stechkappenflaschen kann die Lagerstabi­ lität unvorhersehbar verringert werden. Die Versuche, über die Modifikation der Gefriertrocknungsbedingungen den Produktaus­ schuß zu verringern, verliefen erfolglos.

Überraschenderweise zeigte sich jedoch, daß die Verwendung von durch Silikonisierung oberflächenvergütetem Glas die o. g. Pro­ duktmängel beseitgt.

Das Ausführungsbeispiel, ohne darauf beschränkt zu sein, er­ läutert die Erfindung.

Beispiel

Hergestellt wurde eine Lösung mit einer Zusammensetzung pro Ampulle von 20 µg PGE₁ als circa 3%iger Einschlußkomplex des α-Cyclodextrins und 50 mg Lactose×H₂O in 400 µl Wasser für In­ jektionszwecke. Diese Lösung wurde volumendosiert in alterna­ tiv 5 ml Glasampullen, Glas Güteklasse I, bzw. 5 ml Glasampul­ len, Glasgüte I mit zusätzlicher Einbrennsilikonisierung, die mit einer handelsüblichen wäßrigen Silikonölemulsion aufge­ bracht worden war, gefüllt. Die in nachstehender Tabelle 1 genannten Lyophilisationsparameter wurden variiert und führten zu dem jeweils aufgeführten Ergebnis:

Tabelle 1

Einfluß von Primärpackmitteln und Lyophilisationsbedingungen auf die Produktqualität

Claims (2)

1. Verwendung von gläsernen Primärpackmitteln mit einer Silikonbeschickung der jeweils inneren Glasoberfläche zur Herstellung von Lyophilisaten.

2. Verfahren zur Verhinderung des Produktausschusses von Lyo­ philisaten, dadurch gekennzeichnet, daß das zu lyophilisie­ rende Produkt in an der jeweiligen Innenseite mit einer Silikonschicht vergütete gläserne Primärpackmittel ver­ bracht wird und unter Bildung einer kompakten Produktvor­ lage lyophilisiert wird.