CN100506212C - 一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法：将去甲斑蝥素和甘露醇加入到配好的氢氧化钠水溶液中，调节pH，加入活性炭脱色，过滤除炭，再经0.22μm滤膜精滤，分装，将分装的药液迅速降温至-60～-55℃，速度为15～25℃/分钟，保温冷冻3小时，抽真空至5～15Pa，然后以3～3.5℃/小时的速度缓慢均匀升温至-5～5℃，再保温2～5小时，再匀速升温至20～30℃，升温时间3～6小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。所述方法得到的冻干粉纯度高、外观好、含水量低。其中去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇比例为2∶1∶20。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种用于肿瘤治疗药物及其制备方法，更具体的说为一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法。
背景技术
斑蝥素是丛中药斑蝥中提取的一种抗肿瘤活性成份，70年代曾试用于原发性肝癌，但因对泌尿系统刺激作用强烈而限制了应用。而去甲斑蝥酸钠则是一种斑蝥素的衍生物，它是将斑蝥素两个甲基去除并水解形成的钠盐。
斑蝥素 去甲斑蝥素 去甲斑蝥酸钠
去甲基斑蝥酸钠作为一种抗肿瘤药，具有疗效显著，毒副作用小且具有一定的促进骨髓细胞作用的特点，与目前常用的化疗药物相比具有一定的优势，并在临床已得到证实。
去甲斑蝥酸钠体外试验，对肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宫颈癌等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤-180及肝癌实体型有一定抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠癌细胞线粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，干扰癌细胞分裂，阻断于M期，并影响其周围运行速度。本品可使癌细胞骨架破坏(微丝、微管)，影响癌细胞超微结构，导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等。能抑制癌细胞DNA合成，但对正常骨髓细胞不抑制，并能升高白细胞。
目前，去甲斑蝥酸钠主要剂型有水针剂和冻干粉剂两种。
如CN200410023469中提供了一种制备去甲斑蝥酸钠输液及其制备方法，该发明将去甲斑蝥酸钠和氢氧化钠溶于注射用水，再加入渗透压调节剂，活性碳脱色，然后精滤、灌装、灭菌，得到去甲斑蝥酸钠输液。临床用于静脉滴注，治疗多种癌症及白细胞低下症和乙肝。该剂型在临床上直接使用，不需再行配制，比较便捷。但由于该输液成药药液为pH8.5或5，而去甲斑蝥酸钠稳定性差，容易分解变质。这就对去甲斑蝥酸钠输液剂保存时间和环境要求非常苛刻，很大程度限制了其大规模临床应用，并严重威胁患者生命安全。
CN200410023468提供了一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法。将去甲斑蝥酸钠加入一定量氢氧化钠和赋形剂，然后冻干制得冻干粉。该发明提供的冻干粉克服了去甲斑蝥酸钠液体制剂不易储运、稳定性差的缺点。能够使药品常规条件下长期贮存，提高了临床用药的安全可靠性。但去甲斑蝥酸钠酸碱条件下较为不稳定，且制备水溶液后干燥过程中水分很难除去，而本发明所提供方法依然没有解决这个问题，该方法在冻干升温干燥过程中采用了高达70℃的温度，这会加速去甲斑蝥酸钠的分解。且该冻干程序过于简单，不能有效去除产品多于水分，影响了药品效果的发挥。
综上所述，现有技术提供的去甲斑蝥酸钠冻干粉没有克服其原料本身不稳定性带来的缺陷，且试验证明其冻干工艺制得的冻干粉含水量较高，使得其贮存期大大缩短，限制了药物的长期储存。该缺陷可能是冻干曲线的不合理性造成，如预冻阶段降温速度如果过快，则导致药品粒度过细而致密，这样在升华阶段水蒸气上升时会受阻造成样品产生塌陷。但药物本身的理化性质又决定了不同药物其适合的降温速度亦有不同，为找到一种适合去甲斑蝥酸钠的冻干工艺，还需大量试验工作。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种更加稳定的注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉。
本发明另一目的在于提供一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉制备方法，本方法所提供的注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉具有纯度高、外观好、含水量低的优势。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉，组分为去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇，其特征在于所述去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇比例为2：1：20。
通常认为适合人体注射用的药物pH控制在4～9，故现有技术中如CN200410023468在制备去甲斑蝥酸钠冻干粉时，采用氢氧化钠量为去甲斑蝥素的0.476倍，将其pH值调节为8.5。但发明人试验证明去甲斑蝥酸钠冻干粉在该条件下稳定性较差，加速、长期实验结果并不理想。发明人经过反复试验尝试，突破了人们的固有认识，发现将氢氧化钠量提高到去甲斑蝥素的0.5倍后，即pH值在9以上，小于等于9.5的范围内其冻干粉稳定性大大增加，且该pH值条件下的冻干粉同样适合于人体注射。
一种如上所述去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，所述制备方法按照下述步骤制备：
(1)配液：配制氢氧化钠水溶液，加入去甲斑蝥素和甘露醇，搅拌溶解，用碱调节pH，加入注射用水，
(2)脱色：向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，
(3)冻干：
a.预冻：将分装的药液迅速降温至-60～-55℃，降温速度为15～25℃/分钟，保温冷冻3小时，经过试验摸索，发现在-60～-55℃下冷冻3小时能够将药液冷冻彻底，而以每分钟15～25℃的速度降温，保证了药液析出晶体细小，同时又不至于由于太过致密而使升华困难。
b.升华：将预冻好的药液抽真空至5～15Pa，然后以3～3.5℃/小时的速度缓慢均匀升温至-5～5℃，再保温2～5小时，常规升华方式难以将水分除净，本发明在升温阶段后又保温抽真空2～5小时，提高了水分清除效率。同时发现如果升华速度过快，超过3.7℃/小时会因升温速度过快出现样品溶解的现象，导致成品外观塌陷，本发明将温速度控制在3～3.5℃/小时，很好地解决了这个问题。
c.干燥：将升华完毕的药物匀速升温至20～30℃，升温时间3～6小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库，经过试验测试，发现在升华阶段结束后，如果对升温速度不加控制，由于药品中含有部分结合水，如果升温过快同样会造成样品部分溶解，故本发明将升温时间控制在3～6小时，所得产品外观饱满，无塌陷。去甲斑蝥酸钠高温下稳定性差，会发生分解而威胁患者生命安全，本发明将干燥温度限定在20～30℃，保证了药品的质量。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(3)a预冻中所述降温为至-57℃，所述降温速度为17℃/分钟。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(3)b所述预冻中所述真空为10Pa，所述升温速度为3.2℃/小时，所述升温为至0℃，所述保温时间为3小时。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(3)c所述升温为至25℃，所述升温时间为4小时。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(1)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(1)配液中所述pH值为大于9小于等于9.5。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(1)所述加入注射用水体积为注射用水体积为主料200倍。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，步骤(1)所述去甲斑蝥素、甘露醇、氢氧化钠质量比为2：1：10。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，所述制备方法具体为：配制氢氧化钠水溶液，加入去甲斑蝥素和甘露醇，搅拌溶解，氢氧化钠调节pH至大于9小于等于9.5，加入注射用水，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-57℃，降温速度为17℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至10Pa，然后以3.2℃/小时的速度缓慢均匀升温至0℃，再保温3小时，将升华完毕的药物匀速升温至25℃，升温时间4小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
根据上面所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，所述制备方法更具体为：将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钠调节pH至大于9小于等于9.5，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-57℃，降温速度为17℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至10Pa，然后以3.2℃/小时的速度缓慢均匀升温至0℃，再保温3小时，将升华完毕的药物匀速升温至25℃，升温时间4小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
本发明所提供的注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉制备方法具有如下优点：
(1)采用更加适合的氢氧化钠配方，使得冻干粉稳定性大大增强。
(2)严格控制升华阶段和干燥阶段升温速度，保证了药品具有良好形态外观，提高了药品溶解性，使得药品的临床使用更加方便。
(3)升华阶段后加入恒温干燥2～5小时的过程，保证了药品多余水分的去除，提高了产品质量。
(4)干燥阶段将温度控制在较低范围，保证了患者的用药安全性。
附图说明
图1注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉制备流程图
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钠调节pH至9.1～9.5，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-57℃，降温速度为17℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至10Pa，然后以3.2℃/小时的速度缓慢均匀升温至0℃，再保温3小时，将升华完毕的药物匀速升温至25℃，升温时间4小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
实施例2
将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钾调节pH至9.3，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-60℃，降温速度为25℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至15Pa，然后以3℃/小时的速度缓慢均匀升温至-5℃，再保温5小时，将升华完毕的药物匀速升温至20℃，升温时间5小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
实施例3
将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钠调节pH至9.5，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-55℃，降温速度为15℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至5Pa，然后以3.5℃/小时的速度缓慢均匀升温至5℃，再保温2小时，将升华完毕的药物匀速升温至30℃，升温时间3小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
实施例4
将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钠调节pH至9.1，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-56℃，降温速度为16℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至12Pa，然后以3.1℃/小时的速度缓慢均匀升温至-4℃，再保温4小时，将升华完毕的药物匀速升温至30℃，升温时间6小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
实施例5
将5g氢氧化钠加入1500ml注射用水中配制溶液，加入去甲斑蝥素10g和甘露醇100g，搅拌溶解，盐酸或氢氧化钾调节pH至9.2，加入注射用水至溶液体积为2000ml，向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，将分装的药液迅速降温至-58℃，降温速度为23℃/分钟，保温冷冻3小时，将预冻好的药液抽真空至6Pa，然后以3.3℃/小时的速度缓慢均匀升温至3℃，再保温3小时，将升华完毕的药物匀速升温至27℃，升温时间5小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
为确定本发明所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉制备方法，曾进行下述试验进行摸索：
试验例1 冻干条件的考察
(1)低共熔点的测定
经电阻法测定，本品的低共熔点为-18.8℃。
(2)冻干条件的确定
A预冻阶段温度考察
| 批号 | 预冻温度℃ | 结论 |
| 1 | -70 | 外观饱满，温度符合要求。 |
| 2 | -60 | 外观饱满，综合能耗，该方案为优选。 |
| 3 | -50 | 外观塌陷，不符合要求。 |
B预冻阶段降温速度考察
| 批号 | 预冻速度 | 结论 |
| 1 | 10℃/分钟 | 产品外观不均匀。 |
| 2 | 20℃/分钟 | 外观饱满细腻，该方案为优选。 |
| 3 | 30℃/分钟 | 成品部分溶解，降温过快导致晶型过细。 |
C升华阶段升温速度考察
| 批号 | 升温速度 | 结论 |
| 1 | 5℃/分钟 | 产品外观塌陷。 |
| 2 | 3.5℃/分钟 | 外观饱满细腻，综合能耗，该方案为优选。 |
| 3 | 2℃/分钟 | 外观饱满细腻。 |
D升华阶段恒温干燥时间
| 批号 | 时间 | 结论 |
| 1 | 0 | 产品水分不合格。 |
| 2 | 3小时 | 水分合格，综合能耗，该方案为优选。 |
| 3 | 7小时 | 水分合格。 |
E干燥阶段温度
| 批号 | 时间 | 结论 |
| 1 | 10℃ | 产品水分不合格。 |
| 2 | 30℃ | 水分、HPLC均合格，该方案为优选。 |
| 3 | 60℃ | HPLC含量不合格。 |
F干燥阶段升温时间
| 批号 | 时间 | 结论 |
| 1 | 1小时 | 产品外观塌陷，水分不合格。 |
| 2 | 5小时 | 外观饱满细腻，水分合格综合能耗，为优选。 |
| 3 | 10小时 | 外观饱满细腻，水分合格。 |
试验例2pH值范围的确定
设计pH值为7.5、8.5、10.0进行考察，经冷冻干燥后，其结果如下：
考察不同pH值对冻干粉稳定性的影响，其结果如下：
由上可见，本品在pH值8.5～10.5之间，各项重点考查指标均无明显的变化，但8.5和10.5在加速、长期试验中均有含量均有较大变化，故确定本品的碱度范围为大于9小于等于9.5。
试验例3影响因素考查
将样品置于高温60℃、相对湿度75％、相对湿度92.5％、光照4500Lx条件下放置，并于第5天、10天取样考察各项指标，以0天结果为对照，结果如下：
由上可见，经本工艺制备的样品在光照4500Lx条件下放置10天含量有所下降，有关物质略有升高，其它条件下放置无明显变化。故本品需遮光，密闭保存。
检测例1碱度检查
根据试验结果，设立本品碱度检查项：取本品适量，加水制成每1ml中含2mg的溶液，溶解后，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为大于9小于等于9.5。
检测例2水分检查
本品为无菌冻干品，因此还设置了水分检查。各批样品水分均少于5.0％，以此为限度。
检测例3高效液相检查
本品有关物质采用高效液相色谱法检查。色谱柱选用Shimadzu ODS-C18键合硅胶柱(5μm，250mm×4.6mm)，以磷酸缓冲液(2.72g磷酸二氢钾，加10ml三乙胺，加水至1000ml，用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(83：17)为流动相，以210nm作为本品的检测波长。流速1.0ml/min。本品经系统适应性试验和酸、碱、氧化、高温、光照破坏性试验，证明各降解产物与主峰均能有效分离，该色谱条件适用。去甲斑蝥素定量限为10ng，最小检出量为2ng。去甲斑蝥素在60.12～140.28μg/ml浓度范围内其浓度与峰面积呈良好线性关系，有关物质检查对照溶液精密度RSD为0.48％，且对照溶液在室温(25℃)条件下，8小时内稳定。
去甲斑蝥酸钠含量采用高效液相色谱法测定，色谱条件同有关物质检查项。线性关系试验结果表明，去甲斑蝥素在0.63～1.47mg/ml浓度范围内其浓度与峰面积呈良好线性关系。对同一批样品的含量测定重复性试验中RSD＝0.56％(n＝6)，中间精密度试验中RSD＝0.21％(n＝6)，表明本法精密度好。回收率试验中平均回收率为99.4％、RSD为0.91％，表明本法回收率良好。供试品溶液在室温(25℃)条件下，8小时内稳定。对照品溶液在室温(25℃)条件下，4小时内基本稳定。根据各批样品及稳定性试验含量测定结果，规定本品去甲斑蝥素(C8H8O4)含量限度为：含去甲斑蝥酸钠以去甲斑蝥素(C8H8O4)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
检测例4稳定性研究
参照中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对质量研究用样品进行了稳定性考察研究，以便为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定试验重点考察项目包括性状、碱度、溶液的澄清度与颜色、澄明度、无菌、热原、水分、有关物质、含量等。检验依据为生产用质量标准草案。试验内容包括：
(1)加速试验结果表明：本品在温度40℃±2℃、湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项指标与0月份比较，有关物质稍有升高，含量略有下降。其他指标无明显变化，符合生产用质量标准草案。
(2)长期试验表明：本品在25℃±2℃、湿度60％±10％条件下放置12个月，有关物质略有升高，含量略有下降，其它各项指标与0月份比较无明显变化，说明本品质量比较稳定；依照所测得的各项结果，可暂定有效期为2年。该项工作正在继续进行。
(3)配伍性试验结果表明：本品在5％葡萄糖注射液中，8小时内各项指标均无明显变化，完全符合静脉给药要求。
为严格控制本品长期贮存过程中质量稳定，参考本品制剂工艺研究过程中影响因素试验结果，确定本品的贮存条件为遮光，密闭保存。
稳定性试验对比如下：
本发明组分为：甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇比例为2：1：20
对照品组分为：甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇比例为2：0.95：20
Claims (3)
1、一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉，组分为去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇，其特征在于所述去甲斑蝥素、氢氧化钠和甘露醇质量比例为2：1：20；所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉按照如下方法制备：
(1)配液：配制氢氧化钠水溶液，加入去甲斑蝥素和甘露醇，搅拌溶解，用氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种调节pH为大于9小于等于9.5，加入注射用水至溶液体积为去甲斑蝥素质量的200倍，
(2)脱色：向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，
(3)冻干：
a.预冻：将分装的药液迅速降温至-57℃，降温速度为17℃/分钟，保温冷冻3小时，
b.升华：将预冻好的药液抽真空至10Pa，然后以3.2℃/小时的速度缓慢均匀升温至0℃，再保温3小时，
c.干燥：将升华完毕的药物匀速升温至25℃，升温时间4小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
2、一种权利要求1所述去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，其特征在于，按照下述步骤制备：
(1)配液：配制氢氧化钠水溶液，加入去甲斑蝥素和甘露醇，搅拌溶解，用氢氧化钠、氢氧化钾中任意一种调节pH为大于9小于等于9.5，加入注射用水至溶液体积为去甲斑蝥素质量的200倍，
(2)脱色：向所配制溶液中加入0.01％医用活性碳，室温搅拌20分钟，过滤除碳，滤液再经0.22μm微孔滤膜精滤，精滤滤液检测合格后分装，
(3)冻干：
a.预冻：将分装的药液迅速降温至-57℃，降温速度为17℃/分钟，保温冷冻3小时，
b.升华：将预冻好的药液抽真空至10Pa，然后以3.2℃/小时的速度缓慢均匀升温至0℃，再保温3小时，
c.干燥：将升华完毕的药物匀速升温至25℃，升温时间4小时，然后保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。
3、根据权利要求2所述注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述去甲斑蝥素、氢氧化钠、甘露醇质量比为2：1：20。
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