CN102274195B

CN102274195B - 一种奥拉西坦冻干粉针制剂及其制备方法

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Publication number: CN102274195B
Application number: CN 201110200731
Authority: CN
Inventors: 高志峰; 张文静; 董新明; 刘聪敏; 周杰; 马晓婷
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-07-18
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-07-18
Also published as: CN102274195A

Abstract

一种奥拉西坦冻干粉针制剂及其制备方法，它含有：a.活性成分：式（Ⅰ）结构的化合物，分子式为C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O：

·0.25H₂O （Ⅰ）；b.冻干保护剂。本发明所得冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下经6个月的加速试验及36个月的长期稳定性试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品在市售包装条件下质量稳定。

Description

一种奥拉西坦冻干粉针制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种冻干粉针制剂及其制备方法，尤其涉及奥拉西坦冻干粉针制剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam）是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，具有如下结构：

奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能的益智药，奥拉西坦能改善思维、提高智力、记忆力和学习成绩，能够减少电休克所致的记忆力损伤。在与学习和记忆有关的动物模型中，有显著的特异活性，小鼠跳台试验、避暗试验和水迷宫试验等3种学习记忆试验及大鼠主动回避条件反射试验，均证明奥拉西坦对化学物质所致的学习记忆障碍有显著的改善作用和学习记忆促进作用。攀杆实验还证明奥拉西坦可拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，选择性地激活大脑皮层的整体功能。

动物实验证明本品对脑代谢有促进作用，能提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，其对磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康明显增强。还可促进蛋白质的合成，增加脑磷酸酯酶A1的活性，还可抑制脑酯碱分解，可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，使ATP合成，增加脑内能量储存，提高ATP转化和RNA合成。可透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用。本品还可保护皮层血管的损伤。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种奥拉西坦冻干粉针制剂，该冻干粉针制剂具有长期质量稳定的特点。

本发明还要提供这种冻干粉针制剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种奥拉西坦冻干粉针制剂，其含有以下结构的奥拉西坦化合物：

·0.25H₂O 。

（Ⅰ）

上述冻干粉针制剂，其最小制剂单元含有式（Ⅰ）结构的奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计200-2000mg，优选1000mg。

上述冻干粉针制剂，其还含有冻干保护剂，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上，优选海藻糖或山梨醇。

上述冻干粉针制剂，所述（Ⅰ）结构的奥拉西坦化合物与冻干保护剂的重量比为1:0.1～1，优选1:0.3。

上述冻干粉针制剂，其组成为：

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）；

冻干保护剂 300g；

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml ；

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

上述冻干粉针制剂，其组成为：

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

海藻糖 300g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

上述冻干粉针制剂，其组成为：

C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

山梨醇 300g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

一种制备冻干粉针制剂的方法，它按如下步骤进行：

a.配制冻干溶液：精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和冻干保护剂，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH5.4ml调pH值至6.5～7.5，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

b.冷冻干燥：将步骤a所得的管制瓶放入冷冻干燥机中，先预冻至-65℃，保温0.5小时后，缓慢升温至25℃；其中升温至-20℃时，所用时间6小时，升温至0℃，所用时间10小时，升温至25℃，所用时间5小时，在25℃时保温2小时，至真空度无明显变化，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

冷冻干燥过程中，由于冻干箱降温速度会影响整个周期的进度，如果降温过快，会使药物溶液结晶的晶体更加细小，升华出来的水蒸气流动通道就小，会延长药物溶液的干燥时间，造成冷冻干燥时间长，成本高。由于本发明所述奥拉西坦化合物本身是水合物形式，本身具有储存水的通道，所以能够避免降温过快，使药物溶液结晶的晶体细小，升华出来的水蒸气流动通道小的问题的发生，从而大大缩短了冷冻干燥时间，整个冻干过程仅用20小时左右，提高了生产效率，降低了损耗和成本。另外，由于本发明所述奥拉西坦化合物本身是水合物形式，本身具有储存水的通道，冻干过程中水蒸气流通顺畅，能够避免干燥时出现喷瓶、粘瓶现象以及孔装、伞状等不良形状，提高了产品成品率。由于本发明使用奥拉西坦水合物形式和冻干保护剂，并且二者重量比限定在1:0.1～1，尤其当选择山梨醇、海藻糖作为冻干保护剂并且二者比例为1:0.3时，本发明所得冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下经6个月的加速试验及36个月的长期稳定性试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品在市售包装条件下质量稳定。

具体实施方式

本发明人发现了具有良好稳定性的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺即奥拉西坦化合物，更具体的讲，所述化合物为1/4水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·0.25H₂O 。

（Ⅰ）

本发明所述的奥拉西坦化合物分子式为C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O，分子量为162.5。

本发明所述的奥拉西坦化合物在常温下以及分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下非常稳定，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

制备所述奥拉西坦化合物可以按如下步骤进行：

取平均粒径为10-20μm的奥拉西坦，溶于85℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述奥拉西坦化合物。

上述制备方法中，所述逐步冷却并搅拌为，首先冷却至10～15℃、搅拌1小时，再冷却至0～5℃、搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌5小时。

上述制备方法中，所述干燥的条件为温度20-30℃、相对湿度60-80％、干燥5-7小时；其中温度优选25℃，相对湿度优选70%，干燥时间优选6小时。

本发明所述制备奥拉西坦化合物的方法，具有无有机溶剂参与反应，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。本发明所述的奥拉西坦化合物与市售的奥拉西坦其它剂型形式的活性形式都是奥拉西坦，故适用于使用奥拉西坦的所有疾病场合。

鉴于本发明所述奥拉西坦化合物的优点，本发明在此基础上，研究了含有上述奥拉西坦化合物的药物组合物。

这种药物组合物，由所述奥拉西坦化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成，也可与其他药用活性成分制成，药物组合物最小制剂单元中含有本发明所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计为200-2000mg，优选400mg、1000mg。药物组合物最小制剂单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒或一支注射剂等。

所述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针或输液。

本发明药物组合物优选注射剂型，包括含有本发明所述奥拉西坦化合物的冻干剂型或注射液等。相应的所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂或PH调节剂等。

下面结合具体实施方式对本发明所述奥拉西坦化合物及其冻干粉针制剂作进一步说明。

实施例1：本发明所述的奥拉西坦化合物的制备：

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦15.8g，加入800ml85℃的热水溶解，冷至15℃搅拌1小时，再冷至5℃搅拌1小时，最后冷却至0℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于30℃、80％相对湿度条件下干燥7小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物15.18g，收率93.4％。

表1 元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.29	44.30
H	6.47	6.46
			N	17.19	17.21
O	31.89	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.73％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例2：本发明所述奥拉西坦化合物的制备；

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦158g，加入8000ml 85℃的热水溶解，冷至10℃搅拌1小时，再冷至0℃搅拌1小时，最后冷却至-5℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于20℃、60％相对湿度条件下干燥5小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物155.5g，收率95.7％。

表2 元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.27	44.30
H	6.43	6.46
			N	17.15	17.21
O	31.94	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.71％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例3：本发明所述奥拉西坦化合物的制备；

取平均粒径在10-20μm奥拉西坦158g，加入8000ml 85℃的热水溶解，冷至10℃搅拌1小时，再冷至0℃搅拌1小时，最后冷却至-5℃，搅拌5小时，析出结晶，过滤，将滤饼于25℃、70％相对湿度条件下干燥6小时，得到本发明所述奥拉西坦化合物158.6g，收率97.6％。

表3 元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	44.23	44.30
H	6.47	6.46
			N	17.16	17.21
O	32.07	32

用卡尔-费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为2.77％(理论：2.76％)；热重分析结果表明为1/4水合物的特征。

实施例4：本发明所述奥拉西坦化合物在高温条件下的稳定性试验：

取实施例1-3所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表4 在60℃高温条件放置变化情况：

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.21%	0.34%	0.13%
实施例2	0.23%	0.38%	0.15%
				实施例3	0.19%	0.31%	0.12%

由上表可见，在60℃高温条件放置本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好。

实施例5：本发明所述奥拉西坦化合物在高湿条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表5 在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况：

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.29%	0.48%	0.19%
实施例2	0.27%	0.50%	0.23%
				实施例3	0.24%	0.41%	0.17%

由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述奥拉西坦化合物有关物质有升高极小，对高湿稳定。

实施例6：本发明所述奥拉西坦化合物在强光照射条件下的稳定性试验。

取实施例1-3所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

表6 在光照5000Lx条件下放置变化情况：

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				实施例1	0.18%	0.27%	0.09%
实施例2	0.19%	0.32%	0.13%
				实施例3	0.17%	0.24%	0.07%

由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好。

实施例7：本发明所述奥拉西坦化合物冻干粉针制剂（1000mg）的制备；

配方：C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

山梨醇 300g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH约 5.4ml调pH值至6.8，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

实施例8：本发明所述奥拉西坦化合物冻干粉针制剂（1000mg）的制备；

配方：C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

海藻糖 300g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml ，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和海藻糖，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH约 5.4ml调pH值至6.8，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

实施例9：本发明所述奥拉西坦化合物冻干粉针制剂（200mg）的制备

配方：C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 200g，（以奥拉西坦计）

乳糖 20g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液约5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和乳糖，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH约 5.4ml调pH值至6.5，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

实施例10：本发明所述奥拉西坦化合物冻干粉针制剂（2000mg）的制备；

配方：C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 2000g，（以奥拉西坦计）

麦芽糖 200g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和麦芽糖，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH约 5.4ml调pH值至7.5，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

实施例11：本发明所述奥拉西坦化合物冻干粉针制剂（1000mg）的制备

配方：C₆H₁₀N₂O₃·0.25H₂O 1000g，（以奥拉西坦计）

甘露醇 300g，

5%质量浓度的氢氧化钠溶液 5.4ml，

注射用水加至 5000ml，

共制成 1000瓶。

工艺：

a.精确称取配方量的本发明所述奥拉西坦化合物和甘露醇，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的NaOH约 5.4ml调pH值至6.8，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；

实施例12、实施例7-11所得五批样品继续长期稳定性试验：

1、试验条件，

实施例7-11所得五批样品，在模拟市售包装条件下，于温度25℃±2℃和相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察其性状、可见异物、酸度、热原、无菌、有关物质和含量的变化情况。

2、检验方法，

2.1性状：本品为白色或类白色的疏松块状物；

2.2酸度取本品，加水制成每1ml中含0.2g的溶液，依法测定（中国药典2010年版二部附录VI H）pH值为 6.5～7.5。

2.3热原取本品适量，加灭菌注射用水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定。

2.4无菌取本品，加灭菌注射用水制成每1ml含0.2g的溶液，依法检查（中国药典2010年版二部附录XI H），应符合规定。

2.5含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定；

色谱条件与系统适用性试验以氨基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（90：10）为流动相；检测波长为210nm。理论板数按奥拉西坦峰计算应不低于3000。

测定方法，取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取奥拉西坦对照品适量，加流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

2.6有关物质精密称取本品适量，加流动相制成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml含10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液20μl注入液相色谱仪进行预试，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的20%～25%；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

3、结论与结果：

实施例7-11所得五批样品，继续长期稳定性试验结果见表7和表8，由表7和表8中数据可见，实施例7-11所得五批样品，经过36个月的长期试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品的质量稳定。

二、综合结论：

实施例7-11所得五批样品，在市售包装条件下经6个月的加速试验及36个月的长期稳定性试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无明显变化，说明本品在市售包装条件下质量稳定。

表7、三批中试样品继续长期试验结果：

表8、实施例7-11所得五批样品，第36个月长期试验结果：