CN103446067B - 注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用奥拉西坦的冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。所述冻干制剂为奥拉西坦与D-山梨醇、甘露醇以重量比1:0.2-0.25:0.05-0.1形成的晶型化物，由此使得生产周期缩短近20小时，成品率提高到99%以上，不会发生产品上移、喷瓶等现象，药物分子被束缚在晶格当中，含水量极低，可控制在0.1%以下，不易降解，稳定性更好，有效期长达36个月，杂质含量大大降低，单个最大杂质＜0.1%，总杂质＜0.5%。生产中不涉及任何有机溶媒，能耗及成本大幅降低，工艺绿色环保，适合大规模的工业化生产。与现有产品相比本发明提供的奥拉西坦冻干制剂疗效显著增强，更适合临床应用。

Description

注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的属于药物制剂技术领域，本发明涉及一种注射用奥拉西坦的冻干制剂及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦（Oxiracetam），化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，1974年由意大利ISF S.P.A公司首先研发合成，1987年在意大利首次上市，目前在中国、意大利、韩国、日本等国家已经广泛用于临床。其化学结构如式1所示：

奥拉西坦是一种促智药物，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，对患者神经功能恢复作用明显，对改善智力和记忆能力是一种持久的促进作用。目前在临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等症引起的神经功能缺失、智力、记忆等认知功能障碍的治疗，疗效确切，安全性好。国外上市的奥拉西坦产品有口服片剂、颗粒剂、口服液、溶液剂和注射液等，国内市场上销售的主要是口服胶囊剂、注射用冻干粉针及注射液。

众所周知，对于伴有神昏、吞咽困难、进食易咳呛等症状的痴呆及智障患者不宜采用口服给药方式，尤其对于脑血管病、脑损伤急症患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而奥拉西坦分子内含有两个酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干制剂有效成分不易降解，稳定性好，更便于贮存和运输。关于奥拉西坦冻干制剂及其制备方法，现有技术报道如下：

CN03138998.8提供了一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品，处方组成为奥拉西坦、山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖酸钠、注射用水（1∶0.1～2.0∶1～10）；制备方法为，取奥拉西坦和山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖酸钠，加部分注射用水，待溶解后，加入适量针用活性炭，加热、过滤脱炭后，向滤液中加入剩余注射用水，然后调pH值→微孔滤膜精滤→合格后灌装于无菌玻璃瓶中；经低温冷冻干燥，压盖而成。

CN201210014800.X公开了一种含有奥拉西坦的注射用组合物，以1000重量份计，含奥拉西坦180-220份、调PH为4.6-4.9的0.45-0.55mol/L的氢氧化钠，组合物为注射液或粉针。

CN02114302.1公开了一种主要用于脑缺氧急救的注射用奥拉西坦药品及其制造方法，由重量百分比为奥拉西坦20%～40%，甘露醇5%～45%，注射用水25%～65%制成。方法为：称取各组分，加注射用水的85%配制，用针用活性炭脱色，在40～60℃温度下搅拌10～20分钟，粗滤，补加入剩余注射用水、搅拌均匀，测pH值、奥拉西坦含量，合格后，精滤到澄明，分装于瓶中，冻干即得。

CN201210168716.3提供一种左旋奥拉西坦的冻干粉针及其制备工艺。包含按重量计的左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、抗粘剂0.01～1份和pH调节剂0.01～0.5份，其中抗粘剂优选PEG的系列产品。具有冻干时间短、外观良好、复溶时间短和稳定性高的优点。

CN201110408363.5公开了一种稳定安全的供注射用的奥拉西坦药物组合物及其制备方法，优选注射液和冻干粉针。冻干粉针组成为奥拉西坦：氯化钠：枸橼酸：甘露醇：注射用水=200-1000:9-45:1-5:0-500：1000-5000；PH为3.0-4.0，剂量为0.2-1g，杂质含量低，最大杂质小于0.005，稳定性好可常温保存。

现有公开的奥拉西坦冻干制剂，虽然注意到了制剂过程中奥拉西坦在水中降解的问题，但总体上所采用的工艺制备得到的冻干制剂产品含水量高、有关物质偏高、纯度偏低、质量不够稳定；另外均未涉及冻干粉末的固体存在形式，即未揭示制剂冻干后的最终产品状态是以何种结晶形式还是非结晶形式存在的，致使我们无从获知这种固体存在形式的稳定性、质量优劣、临床疗效等特点。因此本领域仍然存在这样的需要：得到一种纯度高，杂质含量少，含水量低，稳定性好，可长期贮存不变质，并明确其固体存在形式的奥拉西坦冻干制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种奥拉西坦冻干制剂，该冻干制剂具有特定的晶型，并且具有杂质含量少，含水量低，稳定性好，有效期超长并且疗效显著增强的优点。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种注射用奥拉西坦冻干制剂，由奥拉西坦、山梨醇、甘露醇和注射用水制备而成；其中，奥拉西坦与D-山梨醇、甘露醇的重量比为1:0.2-0.25:0.05-0.1。

上述奥拉西坦冻干制剂，所述冻干粉末是由下列重量配比的组分配制溶液后冻干制成的：

优选的，上述奥拉西坦冻干制剂，所述冻干粉末是由下列重量配比的组分配制溶液后冻干制成的：

上述奥拉西坦冻干制剂，其冻干粉末是由奥拉西坦与D-山梨醇、甘露醇生成的晶型化物，所述晶型化物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱（X-RPD）中，在反射角2θ为13.5±0.2°，15.6±0.2°，17.9±0.2°，19.9±0.2°，22.3±0.2°，26.4±0.2°处有特征峰；进一步的，所述晶型化物还在反射角2θ为21.5±0.2°，25.5±0.2°，27.9±0.2°，33.5±0.2°，33.9±0.2°处有特征峰。

本发明的另一个目的是提供一种制备本发明所述奥拉西坦冻干制剂的方法，包括如下步骤：

（1）取2400ml注射用水，调温至55-65℃，加入处方量的奥拉西坦、D-山梨醇、甘露醇，搅拌溶解，得药液；

（2）将药液降温至35℃以下，加入药用炭，搅拌吸附，脱炭过滤，滤液用5%NaOH调pH值至5.0～5.5，加注射用水至3000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，得精滤液；

（3）取精滤液检验合格后，灌装于西林瓶中；

（4）将西林瓶移至冻干机板层，进行冷冻干燥后，封胶塞，压铝盖，包装。

优选的，步骤（1）注射用水调温度为60℃；

优选的，步骤（1）搅拌至少30分钟，转速为40Hz；

优选的，步骤（2）降温至25～30℃，更优选的，降温至25～27℃；

优选的，步骤（2）药用炭加入量按g/ml计，为药液总体积的0.25-1‰，更优选0.5‰；

优选的，步骤（2）搅拌吸附15分钟以上；

上述奥拉西坦冻干制剂的制备方法中，所述冷冻干燥包括如下步骤：

（1）预冻：

板层温度从室温降至-15℃，所用时间1小时，保持6小时；继续降至-30℃，所用时间23分钟，保持2.5小时；

（2）升华：

后箱温度降至-40℃以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温至-12℃，所用时间100分钟，保持8.5小时；板层继续升温至1℃，所用时间60分钟，保持4小时，待产品温度升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；

（3）干燥：继续升温至板温40℃，所用时间80分钟，保持3.5小时；

（4）当干燥箱内真空度上升趋缓、无明显变化时，冻干结束。

本发明取得的有益技术效果：

由于奥拉西坦冻干制剂规格为1g/支，制备中所配制的药液浓度高，再加上奥拉西坦共融点极低，所以采用常规冻干工艺，将产品直接拉到低温预冻，药液会达到过冷状态迅速冻实，形成类玻璃态物质，产品非常致密，导致在冻干升华阶段，升华速度极慢，易产生产品上移、喷瓶等残次品，同时也造成生产周期长，成品率低（约65%左右）的问题。

本发明人经过长期大量的研究试验，意外发现使用特定浓度比例的D-山梨醇和甘露醇同时作为赋形剂，即主药奥拉西坦与D-山梨醇、甘露醇的重量比为1:0.2-0.25:0.05-0.1时，两种辅料除了有骨架赋型作用外，还能促进奥拉西坦结晶、养晶，可以有效地达到制孔效果；同时本发明还采用特殊的冻干工艺，即通过多次变温预冻成型技术，在几个不同温度下，分别以一定速率进行缓慢温变，使药液中的主药奥拉西坦和辅料D-山梨醇、甘露醇一起形成晶体，并逐渐生长变大，最后冻结在一起，在晶体间生成较为疏松的孔道。该冻干制剂及其工艺使药物和辅料形成结晶态物质，即晶型化物，避免了类玻璃态物质的形成，从而制造了通畅的升华孔道，使升华速度大大加快，不仅生产周期缩短了近20小时，成品率提高到99%以上，而且几乎不会发生产品上移、喷瓶等现象。

由于本发明提供的奥拉西坦冻干制剂为结晶形式，活性药物分子被束缚在晶格当中，处在低能量状态，所以性质极其稳定，有效期得以大大延长。

本发明提供的具有特定晶型的奥拉西坦冻干制剂，杂质含量大大降低，单个最大杂质＜0.1%，总杂质＜0.5%，经36个月长期稳定性试验考察，各项质量检测指标与0月检测结果相比较无显著变化，均在质量标准规定的范围内，说明该晶型的奥拉西坦冻干制剂质量稳定，有效期可长达三年。

本发明提供的奥拉西坦冻干制剂水分含量极低，可控制在0.1%以下，在该水分条件下冻干制剂产品不易降解，稳定性更好。

临床研究试验结果显示，本发明提供的奥拉西坦冻干制剂与现有技术产品相比，疗效显著增强，更适合临床应用。

本发明提供的奥拉西坦冻干制剂，其制备过程用水作为溶剂，生产中不涉及任何有机溶媒，同时生产周期大幅缩短，生产工艺绿色环保，能耗及成本大幅降低，适合大规模的工业化生产。

附图说明

图1本发明奥拉西坦冻干制剂的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1本发明奥拉西坦冻干制剂的制备

制备方法：取2400ml注射用水，调温至60℃，加入处方量的奥拉西坦、山梨醇、甘露醇，搅拌30分钟（转速为40Hz），降温至25℃，加入1.2g药用炭，搅拌吸附15分钟，脱炭过滤，滤液用5%NaOH调pH值至5.4，加注射用水至3000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，取滤液，检验合格后灌装于西林瓶中，移至冻干机进行冷冻干燥，封胶塞，压铝盖，包装。

其中，冷冻干燥的步骤为：

（1）预冻：板层温度从室温降至-15℃，所用时间1小时，保持6小时；继续降至-30℃，所用时间23分钟，保持2.5小时；

（2）升华：后箱温度降至-40℃以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温至-12℃，所用时间100分钟，保持8.5小时；板层继续升温至1℃，所用时间60分钟，保持4小时，待产品温度升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束。

（3）干燥：继续升温至板温40℃，所用时间80分钟，保持3.5小时。

（4）当干燥箱内真空度上升趋缓、无明显变化时，冻干结束。

实施例2本发明奥拉西坦冻干制剂的制备

制备方法：取2400ml注射用水，调温至65℃，加入处方量的奥拉西坦、山梨醇、甘露醇，搅拌35分钟（转速为40Hz），降温至30℃，加入2.4g药用炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，滤液用5%NaOH调pH值至5.0，加注射用水至3000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，取滤液，检验合格后灌装于西林瓶中，移至冻干机进行冷冻干燥（冻干步骤同实施例1），封胶塞，压铝盖，包装。

实施例3本发明奥拉西坦冻干制剂的制备

制备方法：取2400ml注射用水，调度至55℃，加入处方量的奥拉西坦、山梨醇、甘露醇和氢氧化钠，搅拌40分钟（转速为40Hz），降温至27℃，加入0.6g药用炭，搅拌吸附25分钟，脱炭过滤，滤液用5%NaOH调pH值至5.5，加注射用水至3000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，取滤液，检验合格后灌装于西林瓶中，移至冻干机进行冷冻干燥（冻干步骤同实施例1），封胶塞，压铝盖，包装。

实施例4本发明奥拉西坦冻干制剂的X-射线粉末衍射测定

将上述本发明奥拉西坦冻干制剂产品进行X-射线测试，所得X-射线粉末衍射图谱由表1所示数据表示：

           表1奥拉西坦冻干制剂X-射线粉末衍射图谱

2θ角（°）	相对强度（%）
		10.320	7.6
13.561	29.5
		15.651	21.9
17.980	100.0
		19.874	31.1
21.500	14.5
		22.380	23.4
23.499	4.5

25.503	13.9
		26.422	20.8
27.959	17.7
		31.098	6.0
31.579	8.6
		33.520	17.8
33.938	15.1
		34.540	4.8

实施例5本发明奥拉西坦冻干制剂稳定性考察试验

根据中国药典及药物稳定性试验指导原则，对本发明的奥拉西坦冻干制剂进行了长期稳定性考察。将本发明冻干制剂在西林瓶包装条件下，于温度25℃±2℃和相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月和36个月取样，对性状、酸度、可见异物、水分、无菌、有关物质及含量进行检测，于12、24、36个月时进行X-射线测试晶型情况，结果见表2：

                           表2长期稳定性试验结果

由表2数据可见，本发明奥拉西坦冻干制剂样品水分含量低，不超过0.1%，杂质含量低，单杂＜0.1%，总杂＜0.5%，；经36个月的长期试验考察，其各项检测指标均在质量标准规定的范围内，且无显著变化，表明本发明所述奥拉西坦冻干制剂的质量稳定性好，有效期长达三年。

实施例6本发明奥拉西坦冻干制剂的临床疗效研究

将212例由脑血管病、脑外伤等导致的神经功能缺损，智能损害综合征病例随机分为试验组和对照组，试验组106例，给予本发明的奥拉西坦冻干制剂，对照组给予依照专利CN03138998.8实施例1方法制备的奥拉西坦冻干制剂。利用神经功能缺损程度（NDS）、格拉斯哥昏迷评分量表（Glasgow Coma Scale-意识障碍评价）、简易精神状态检查量表（MMSE-认知功能评价）分别于用药治疗11天和21天时进行评分，结果见表3：

                              表3临床疗效研究试验结果

由表3数据可见，在用药后第11天和21天时，试验组和对照组在改善患者的神经功能缺损、意识障碍及认知功能方面均有效，但试验组比对照组的改善值明显要高，说明试验组即本发明结晶形式奥拉西坦冻干制剂组的临床疗效与对照组相比有明显增强。

本发明得到的结晶形式的奥拉西坦冻干制剂杂质含量低，含水量低，稳定性好，有效期长达三年，并且还有效增强了产品的临床疗效；同时冻干过程中不会发生产品上移、喷瓶等现象，成品率上升，生产周期缩短，能耗成本大幅降低，生产效率和经济效益显著提高。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.注射用奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂是由奥拉西坦、D-山梨醇、甘露醇和注射用水制备而成，所述冻干粉针制剂中奥拉西坦与D-山梨醇、甘露醇的重量比为1:0.2-0.25:0.05-0.1；所述冻干粉针制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)取2400ml注射用水，调温至60℃，加入处方量的奥拉西坦、D-山梨醇、甘露醇，搅拌溶解，搅拌至少30分钟，转速为40Hz，得药液；

(2)将药液降温至25～27℃，加入药用炭，药用炭加入量按g/ml计，为药液总体积的0.5‰，搅拌吸附15分钟以上，脱炭过滤，滤液用5％NaOH调pH值至5.0～5.5，加注射用水至3000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，得精滤液；

(3)取精滤液检验合格后，灌装于西林瓶中；

(4)将西林瓶移至冻干机板层，进行冷冻干燥后，封胶塞，压铝盖，包装；

其中，所述冷冻干燥包括如下步骤：

①预冻：

板层温度从室温降至-15℃，所用时间1小时，保持6小时；继续降至-30℃，所用时间23分钟，保持2.5小时；

②升华：

后箱温度降至-40℃以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温至-12℃，所用时间100分钟，保持8.5小时；板层继续升温至1℃，所用时间60分钟，保持4小时，待产品温度升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；

③干燥：继续升温至板温40℃，所用时间80分钟，保持3.5小时；

④当干燥箱内真空度上升趋缓、无明显变化时，冻干结束。

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂的水分含量在0.1％以下，单个最大杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％。

3.根据权利要求2所述的奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂是由下列重量配比的组分配制溶液后冻干制成的：

4.根据权利要求3所述的奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂是由下列重量配比的组分配制溶液后冻干制成的：

5.根据权利要求1所述的奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂的冻干粉末是一种晶型化物，所述晶型化物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱中，在反射角2θ为13.5±0.2°，15.6±0.2°，17.9±0.2°，19.9±0.2°，22.3±0.2°，26.4±0.2°处有特征峰。

6.根据权利要求5所述的奥拉西坦冻干制剂，其特征在于，所述晶型化物还在反射角2θ为21.5±0.2°，25.5±0.2°，27.9±0.2°，33.5±0.2°，33.9±0.2°处有特征峰。