CN106943360A - 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦46%~52%，L‑丝氨酸20%~26%，甘露醇16%~25%，谷氨酸钠3%~12%，苯甲醇1%~3%;按照本发明制得的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，并且本品杂质少，其总杂质低于0.27%，产品稳定性好，货架期长达24月，注射过程中患者疼痛感较轻，患者顺应性好。

Description

一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有左旋奥拉西坦无菌粉末其主要存在无固定形状、不易形成骨架，产品在冻干过程中易出现喷瓶现象，稳定性差，货架期短，注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、货架期长的左旋奥拉西坦无菌粉末。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦32％～58％、附加剂42％～68％，其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苯甲醇中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现适宜的附加剂种类配合特定的原辅料用量配比关系，可使得上述注射用左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、易形成骨架，产品在冷冻干燥过程中不会出现喷瓶现象，货架期延长，并且可使产品在使用过程中患者疼痛感下降，患者顺应性好；上述左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦46％～52％，L-丝氨酸20％～26％，甘露醇16％～25％，谷氨酸钠3％～12％，苯甲醇1％～3％。
最优选地，上述左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦48％～51％，L-丝氨酸22％～25％，甘露醇18％～23％，谷氨酸钠4％～8％，苯甲醇1％～2％。
一种左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，并且本品杂质少，其总杂质低于0.27％，产品稳定性好，货架期长达24月，注射过程中患者疼痛感较轻，患者顺应性好。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种左旋奥拉西坦无菌粉末稳定性实验
实验材料：
注射用的奥拉西坦无菌粉末样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、可见异物、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品货架期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：左旋奥拉西坦无菌粉末冷冻干燥过程中喷瓶现象统计
1.试验目的：考擦不同处方在冷冻干燥过程中的喷瓶现象。
2.试验方法：统计实施例1样品与对照样品在制备过程中发生喷瓶现象的百分率，对照样品处方见下表：
对照样品处方(重量百分比％)
左旋奥拉西坦 48％
L-丝氨酸 26％
甘露醇 24％
谷氨酸钠 ——
苯甲醇 2％
3.试验结果：
编号 发生喷瓶瓶数 总观察瓶数 喷瓶百分率％
实施例1 0 100 0
对照样品 33 100 33％
4.结论：实施例1样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象，而对照样品发生喷瓶现象为33％，故可认为加入谷氨酸钠可有效降低本品发生喷瓶的概率。
实验三：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验
试验样品：按实施例1制得的一种左旋奥拉西坦无菌粉末作为供试品，未加苯甲醇的处方按实施例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末作为对照样品；
目的：比较两种左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中的疼痛程度
方法：取实验用小白鼠，皮下注射左旋奥拉西坦无菌粉末(生理盐水溶解稀释至10ml)，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；
试验结果：试验结果见下表：
产品名称 实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率％
供试品 30只 2只 6.7％
对照样品 30只 23只 76.7％
结论：由上表可知，本发明一种左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例2
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例2样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例3
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例3样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例4-6：一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例4、5、6样品在冷冻干燥过程中均未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品注射过程中疼痛感均明显弱于对照样品。

Claims (3)

1.一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦约46%~52%，L-丝氨酸约20%~26%，甘露醇约16%~25%，谷氨酸钠约3%~12%，苯甲醇约1%~3%。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦48%~51%，L-丝氨酸22%~25%，甘露醇18%~23%，谷氨酸钠4%~8%，苯甲醇1%~2%。
3.如权利要求1或2所述的一种左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
B.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
C.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
D.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
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