CN107432865A - 左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法；所述左旋奥拉西坦无菌粉末含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦50%~59%，L‑丝氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，谷氨酸钠5%~7%，亚硫酸氢钠5%~10%，苯酚0.1%~0.5%；所述左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法包括浓配、稀配、冷冻干燥以及轧盖等步骤。本发明制备的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状，在冻干过程中无喷瓶现象，抗菌性强，无菌检验合格，并且产品稳定性好，不溶性微粒显著减少减小。

Description

左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
但是，现有注射用左旋奥拉西坦无菌粉末存在无固定形状、不易形成骨架、在冻干过程中易出现喷瓶现象，并且存在产品稳定性差的问题，临床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液100～250ml中，制备成为静脉滴注溶液使用，左旋奥拉西坦冻干粉针制备成为静脉滴注溶液后，随着放置时间的延长其不溶性微粒增大增多，这就给临床的使用带来了很大的安全隐患。另外，现有注射用左旋奥拉西坦无菌粉末抗菌性也比较差，容易导致无菌检验不合格。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法，制备的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、在冻干过程中无喷瓶现象，抗菌性强，无菌检验合格，并且产品稳定性好，制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒减少。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，所述左旋奥拉西坦无菌粉末含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦50％～59％，L-丝氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，谷氨酸钠5％～7％，亚硫酸氢钠5％～10％，苯酚0.1％～0.5％。
进一步，所述左旋奥拉西坦无菌粉末含有以下重量百分比的原辅料：左旋奥拉西坦53％，L-丝氨酸22％，甘露醇12％，谷氨酸钠5.7％，亚硫酸氢钠7％，苯酚0.3％。
上述左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米的微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
(2)稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至3.2～3.6，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
(3)冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中冷冻干燥；
(4)轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
进一步，所述步骤(3)中，冷冻干燥的步骤为：迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟；然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟；以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
本发明的有益效果在于：
本发明利用特定的赋形剂组合，使得制备的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状，在冻干过程中无喷瓶现象，抗菌性强，无菌检验合格，并且产品稳定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化钠注射液制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒显著减少减小，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：
处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 50％
L-丝氨酸 25％
甘露醇 14.9％
谷氨酸钠 5％
亚硫酸氢钠 5％
苯酚 0.1％
实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米的微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
(2)稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至3.2～3.6，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
(3)冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟；然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟；以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
(4)轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
实施例2
实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：
处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 53％
L-丝氨酸 22％
甘露醇 12％
谷氨酸钠 5.7％
亚硫酸氢钠 7％
苯酚 0.3％
实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法与实施例1相同。
实施例3
实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：
处方 重量百分比
左旋奥拉西坦 54％
L-丝氨酸 20％
甘露醇 10％
谷氨酸钠 6％
亚硫酸氢钠 9.5％
苯酚 0.5％
实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法与实施例1相同。
对比例1
对比例1的左旋奥拉西坦无菌粉末没有添加亚硫酸氢钠，其余组分及制备方法与实施例2相同。
对比例2
对比例2的左旋奥拉西坦无菌粉末没有添加苯酚，其余组分及制备方法与实施例2相同。
一、性状考察：
将实施例1-3制得的左旋奥拉西坦无菌粉末取样，对考察项目进行检验，考察项目：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查。
由性状考察结果可知，实施例1-3制得的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状，在冻干过程中无喷瓶现象，产品杂质少，各项指标符合生产要求。
二、不溶性微粒考察：
将实施例2和对比例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末分别用250ml的0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液稀释，制备成为静脉滴注溶液，参照中国药典2015年版第四部不溶性微粒检查法第一法(光阻法)，分别于0、4、8、12小时测定其不溶性微粒，计算每个标示装量中不容性微粒的个数，试验结果见下表：
由不溶性微粒考察结果可知，实施例2的产品稳定性明显优于对比例1，溶入葡萄糖注射液或氯化钠注射液制备成为静脉滴注溶液后，实施例2的不溶性微粒明显少于对比例1，随着放置时间的延长，实施例2的不溶性微粒几乎没有增加，而对比例1的不溶性微粒显著增大增多。
三、抗菌能力试验：
取实施例2和对比例2制得的左旋奥拉西坦无菌粉末各20瓶，开启瓶盖后置于自然条件下(温度25℃±5℃，相对湿度70％±10％)放置15天，分别于0天、5天、10天、15天取样，每个时间点取5瓶，照2010年版中国药典进行无菌检测，试验结果见下表：
由无菌检测结果可知，实施例2的产品抗菌能力明显优于对比例2。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于：所述左旋奥拉西坦无菌粉末含有以下原辅料：左旋奥拉西坦50%~59%，L-丝氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，谷氨酸钠5%~7%，亚硫酸氢钠5%~10%，苯酚0.1%~0.5%。
2.根据权利要求1所述的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于：所述左旋奥拉西坦无菌粉末含有原辅料：左旋奥拉西坦53%，L-丝氨酸22%，甘露醇12%，谷氨酸钠5.7%，亚硫酸氢钠7%，苯酚0.3%。
3.权利要求1或2所述的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米的微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
（2）稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至3.2~3.6，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
（3）冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中冷冻干燥；
（4）轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
4.根据权利要求3所述的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，冷冻干燥的步骤为：迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟；然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟；以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
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