CN107281134A - 一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，它是由左旋奥拉西坦，L‑丝氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚、甲硫氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖步骤制得；按照本发明制得的左旋奥拉西坦无菌粉末在制备过程中杂质增加较少、杂质增加量仅为0.04%，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，产品均一性好，上下层性状一致，无菌检验符合要求，并且本品杂质少，其总杂质低于0.29%，产品稳定性好，货架期长达24月，患者注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好。

Description

一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有左旋奥拉西坦无菌粉末其主要存在制备过程杂质增加明显、无固定形状、不易形成骨架、易出现干缩和鼓泡现象，产品均一性不好，上下层性状不一致，稳定性差，货架期短，无菌检验不合格，并且产品注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、货架期长的左旋奥拉西坦无菌粉末。
本发明的另一目的在于提供上述稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、维生素C、硫代硫酸钠，甲硫氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苯甲醇中的一种或多种。
发明人在研究过程中通过大量实验发现选择特定的附加剂种类及用量，配合特定的制备方法，可使上述左旋奥拉西坦无菌粉末制备过程中杂质增加量较小，产品具有固定形状、易形成骨架，不易出现干缩和鼓泡现象，均一性好，产品上下层性状一致，无菌符合要求，货架期延长，并且产品注射过程疼痛感有所减轻；上述稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由左旋奥拉西坦，L-丝氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚、甲硫氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖步骤制得；其中所述原辅料用量为重量百分比的左旋奥拉西坦50％～57％，L-丝氨酸13％～19％，甘露醇21％～28％，聚乙二醇2000 1％～6％，苯酚1％～2％，甲硫氨酸2％～8％、苯甲醇1％～3％；所述浓配步骤为将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液；稀配步骤为向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中；冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
最优选的上述稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦51％～54％，L-丝氨酸15％～17％，甘露醇22％～25％，聚乙二醇2000 2％～4％，苯酚1％～2％，甲硫氨酸3％～5％、苯甲醇1％～2％；将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法有讲究，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将处方量的左旋奥拉西坦、附加剂置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末在制备过程中杂质增加较少、杂质增加量仅为0.04％，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，产品均一性好，上下层性状一致，无菌检验符合要求，并且本品杂质少，其总杂质低于0.29％，产品稳定性好，货架期长达24月，患者注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.浓配：将处方量的左旋奥拉西坦、附加剂置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末稳定性实验
实验材料：
注射用的奥拉西坦无菌粉末样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的注射用的奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的注射用奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、可见异物、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品货架期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：本发明一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末抗菌能力实验
1.试验目的：考察左旋奥拉西坦无菌粉末的抗菌能力。
2.试验方法：取实施例1所制得的样品与对照样品(按实施例1制备方法制得)各20瓶，开启瓶盖后置于自然条件下(温度25℃±5℃，相对湿度70％±10％)放置15天，分别于0天、5天、10天、15天取样，每个时间点取5瓶，照2010年版中国药典进行无菌检测，样品配制处方见下表：
3.试验结果：
4.结论：实施例1样品的抗菌能力强于对照样品。
实验三：本发明一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末制备过程对杂质增加的影响
1.实验材料：
左旋奥拉西坦无菌粉末样品：按实施例1制备。
左旋奥拉西坦无菌粉末对照样品：为缺少甲硫氨酸的样品，其制备工艺同实施例1。
2.实验方法：实施例1制备过程中，分别在制备前后取样，检测其有关物质，考察制备过程对有关物质的影响。同时，取缺少甲硫氨酸的处方作为对照处方，按实施例1的制备方法制备，同样在制备前后取样检测其有关物质，考察制备过程对有关物质的影响。
3.实验结果见下表：
供试品 制各前有关物质％ 制备后有关物质％ 制备过程有关物质增加量％
实施例1 0.15％ 0.19％ 0.04％
对照样品1 0.16％ 0.33％ 0.17％
4.实验结论：实施例1的处方，制备过程有关物质增加仅为0.04％，明显优于对照样品。
实验四：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验
试验样品：按实施例1制得的一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末作为供试品，未加苯甲醇的处方按实施例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末作为对照样品；
目的：比较两种左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中的疼痛程度
方法：取实验用小白鼠，皮下注射左旋奥拉西坦无菌粉末(生理盐水溶解稀释至10ml)，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；
试验结果：试验结果见下表：
产品名称 实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率％
供试品 30只 7只 23.3％
对照样品 30只 23只 76.6％
结论：由上表可知，本发明一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例2
一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；抗菌能力实验结果表明实施例2样品抗菌能力强于对照样品；实施例2制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求；小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例3
一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；抗菌能力实验结果表明实施例3样品抗菌能力强于对照样品；实施例3制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求；小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例4-6：一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；抗菌能力实验结果表明实施例4、5、6样品抗菌能力强于对照样品；实施例4、5、6制备过程对杂质增加的影响实验结果表明本品在制备过程中产品杂质增加量较小，满足产品要求；小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。

Claims (3)

1.一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由左旋奥拉西坦，L-丝氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚、甲硫氨酸、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥、轧盖步骤制得；其中所述原辅料用量为重量百分比的左旋奥拉西坦50%~57%，L-丝氨酸13%~19%，甘露醇21%~28%，聚乙二醇2000 1%~6%，苯酚1%~2%，甲硫氨酸2%~8%、苯甲醇1%~3%；所述浓配步骤为将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液；稀配步骤为向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中；冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦51%~54%，L-丝氨酸15%~17%，甘露醇22%~25%，聚乙二醇2000 2%~4%，苯酚1%~2%，甲硫氨酸3%~5%、苯甲醇1%~2%；将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。
3.如权利要求1或2所述的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将处方量的左旋奥拉西坦、附加剂置于容器中，加入左旋奥拉西坦5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
B.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
C.冷冻干燥：快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟，以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟，以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
D.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2008150080A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Injectable ready to use solutions comprising human chorionic gonadotropin
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