CN102670527A - 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋奥拉西坦的冻干粉针及其制备工艺。该冻干粉针剂包含按重量计的左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、抗粘剂0.01～1份和pH调节剂0.01～0.5份，其中所述的抗粘剂优选PEG的系列产品。按处方通过所述方法制备的左旋奥拉西坦冻干粉针剂具有冻干时间短、外观良好、复溶时间短和稳定性高的优点。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦的冻干粉针及其制备工艺。
背景技术
奥拉西坦（oxiracetam,CAS No.:62613-82-5）化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药（化合物披露于US4118396），是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型（右旋），奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
US5106831A披露奥拉西坦的药物组合物，WO9306826A披露奥拉西坦片剂、胶囊、注射液和糖浆等剂型，CN1390543A、CN1424034A等披露了奥拉西坦的注射液。关于奥拉西坦的冻干粉针剂，分别有CN1486693A、CN102274195A等文献披露：CN1486693A宣称其记载的技术方案在制备冻干粉成型良好、不会出现喷瓶的现象，然而我们研究人员经过多次试验证实，按照该处方和方法制备的冻干粉成型松散、容易发生喷瓶的现象，并且冻干的时间远长于其说明书中实施例的记载，长达50个小时，因此并不适于工业生产；CN1486693A披露的是以奥拉西坦0.25水合物作为主药的冻干粉针，但是奥拉西坦0.25水合物制备过程比较繁琐，而且制得的冻干粉稳定性也不高，也不适于在大规模生产的推广。
无论是奥拉西坦还是左旋奥拉西坦，其溶解在注射用水中后溶液的粘度都很大，在冻干解析干燥过程中水分很难升华出去，现有技术制备其冻干粉针剂都有冻干时间长，有关物质增加，冻干成品外观表面凹凸不平的问题。
CN101396358A中提到奥拉西坦由于它本身的分子构象，存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同侧时，容易形成分子内氢键，造成奥拉西坦在注射用水中溶解度的降低，会出现从奥拉西坦注射液中析出白色的晶体粉末的情况。该方案通过将奥拉西坦溶液的pH值控制在3.8~4.5范围内，优选4.0~4.2，酸性条件提供的氢正离子可能容易和奥拉西坦分子中的羰基相结合，从而减少奥拉西坦分子中的羟基和羰基相结合的几率，即减少了奥拉西坦分子中的分子内氢键的可能，从而增加储存稳定性。左旋奥拉西坦具有相似的结构同样存在这种储存稳定性的问题，通过开发粉针剂能够减少药物溶液状态下的储存时间，但同样有溶解度下降的问题且通过该技术方案得不到明显改善。
发明内容
研究人员意外地发现，制备左旋奥拉西坦冻干粉时，适量地加入PEG及其他辅料，并按照一定的工艺制备，能够大大改善冻干粉的外观，缩短冻干时间和复溶时间，更重要的是能够提高溶液稳定性。
本发明提供一种左旋奥拉西坦冻干粉针剂，该冻干粉针剂包含按重量计的左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、抗粘剂0.01～1份和pH调节剂0.01～0.5份。
进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂中，赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一种或几种。
进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂中，抗粘剂为PEG，优选地，抗粘剂为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。本领域的普通技术人员应当知道，所述的PEG即为聚乙二醇（Polyethylene Glycol），其结构式为
PEG4000即是指n=4000的聚乙二醇，其他依此类推。
聚乙二醇是稳定的亲水性的物质，水溶性较好，当其与左旋奥拉西坦或奥拉西坦一起溶解在注射用水后，能够有效降低左旋奥拉西坦或奥拉西坦的粘性，在冻干过程中能够起到抗粘的作用，从我们大量的研究实验发现加入抗粘剂PEG后左旋奥拉西坦或奥拉西坦在冻干过程中水线消失的时间大大缩短，冻干后的成品颜色均匀、空隙致密、保持冻干前的体积、表面平整。经检验有关物质较低，质量较好，复溶迅速。除此之外，聚乙二醇结构式中含有羟基，能够竞争性的与左旋奥拉西坦或奥拉西坦分子中的羰基相结合，减少左旋奥拉西坦或奥拉西坦本身的羟基和羰基相结合，即减少了奥拉西坦分子中的分子内氢键的可能，从而增加溶液稳定性。
进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂中，所述的pH调节剂为柠檬酸-柠檬酸钠或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
本发明还提供上述的制备左旋奥拉西坦冻干粉针剂的方法，该方法包括如下步骤
1）将左旋奥拉西坦溶于热水中，溶解后，再加入处方量的赋形剂和抗粘剂，使其完全溶解；
2）加入pH调节剂，调节溶液pH至4.0～6.0；
3）补水至全量，搅拌混匀；
4)用活性炭脱碳，然后过滤除去活性炭；
5)用终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)合格后，灌装；
7）冻干。
较优地，上述方法第（1）步中热水的温度为40～60℃。
较优地，上述制备左旋奥拉西坦冻干粉针剂的方法第（7）步的冻干如下步骤：
（1）把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持1～4小时；
（2）干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-30℃，保持2～6小时；再在3小时内温度由-30℃升至-20℃，保持2～6小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
（3）4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持2～6小时，即得。
由于采用了PEG作为抗粘剂，并采用所述的方法制备，制得的左旋奥拉西坦冻干粉针剂具有如下的优点：
1)促进冻干过程中水分快速升华，缩短冻干时间；
2).有关物质低，冻干后外观平整，复溶迅速；
3).溶液稳定性增加，溶解度提高。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1处方1与制备工艺
处方1：
制备工艺：
1）将10Kg左旋奥拉西坦和0.8KgPEG4000混合均匀后分散于35L的45-50℃热水中，溶解完全后再加入8kg山梨醇和0.6kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2）用0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至4.0，
3）补水至全量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm筒式过滤器过滤；
5)0.22μm终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)检验合格后，灌封于西林瓶中；
7）冻干：
先把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后在干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-20℃，保持4小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
最后在4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持5小时，即得。
实施例2 处方2与制备工艺
处方2：
制备工艺：
1）将10kg左旋奥拉西坦和0.6kgPEG6000混合均匀后分散于40L的45-50℃热水中，溶解完全后再加入8k甘露醇和0.4kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2）用0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至5.0，
3）补水至全量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm筒式过滤器过滤；
5)0.22μm终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)检验合格后，灌封于西林瓶中；
7）冻干：
先把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后在干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-20℃，保持5小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
最后在4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持3小时，即得。
实施例3 处方3与制备工艺
处方3：
制备工艺：
1）将10kg左旋奥拉西坦和0.8kgPEG6000混合均匀后分散于40L的45-50℃热水中，溶解完全后再加入10kg乳糖和0.5kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2）用0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至5.5，
3）补水至全量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm筒式过滤器过滤；
5)0.22μm终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)检验合格后，灌封于西林瓶中；
7）冻干：
先把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持3小时；
然后在干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-20℃，保持5小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
最后在4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持3小时，即得。
实施例4 处方4与制备工艺
处方4：
制备工艺：
1）将10kg左旋奥拉西坦和1.0kgPEG8000混合均匀后分散于45L的45-50℃热水中，溶解完全后再加入5.0kg蔗糖和1.0kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2）用0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至6.0，
3）补水至全量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm筒式过滤器过滤；
5)0.22μm终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)检验合格后，灌封于西林瓶中；
7）冻干：
先把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持4小时；
然后在干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-20℃，保持6小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
最后在4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持4小时，即得。
实施例5 处方5与制备工艺
处方5：
制备工艺：
1）将10kg左旋奥拉西坦和1.2kgPEG4000混合均匀后分散于35L的45～50℃热水中，溶解完全后再加入10kg甘露醇和0.4kg柠檬酸使其完全溶解，
2）用适量柠檬酸钠调节溶液pH至5.0，
3）补水至全量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm筒式过滤器过滤；
5)0.22μm终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6)检验合格后，灌封于西林瓶中；
7）冻干：
先把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后在干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-20℃，保持3小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
最后在4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持5小时，即得。
实施例6与现有处方制备的冻干粉对比
对比例1：按照CN1486693A实施例1披露的处方：奥拉西坦1kg，山梨醇0.25g，水4L，制备工艺参见CN1486693A说明书中的实施例1。
对比例2：按照处方：左旋奥拉西坦10kg甘露醇8kg磷酸二氢钠调节pH为5.0，注射用水50L，制备10000支，制备工艺参见本说明书的实施例1。
本发明的实施例2制备的冻干粉与对比例1与对比例2制得冻干粉对比结果如下表所示：
通过上述结果可知，本发明制备的冻干粉，具有冻干时间短、外观良好、复溶时间短和稳定性高的优点。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种左旋奥拉西坦的冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂包含按重量计的左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、抗粘剂0.01～1份和pH调节剂0.01～0.5份。
2.根据权利要求1所述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂，其特征在于，所述的赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂，其特征在于，所述的抗粘剂为PEG。
4.根据权利要求3所述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂，其特征在于，所述的抗粘剂为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂，其特征在于，所述的pH调节剂为柠檬酸-柠檬酸钠或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
6.制备权利要求1～5中任一项所述的左旋奥拉西坦冻干粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤
1） 将左旋奥拉西坦溶于热水中，溶解后，再加入处方量的赋形剂和抗粘剂，使其完全溶解；
2） 加入pH调节剂，调节溶液pH至4.0～6.0；
3） 补水至全量，搅拌混匀；
4) 用活性炭脱碳，然后过滤除去活性炭；
5) 用终端过滤器过滤后取样，做中间体检验；
6) 合格后，灌装；
7） 冻干。
7.根据权利要求6所述的制备左旋奥拉西坦冻干粉针剂的方法，其特征在于，所述的热水的温度为40～60℃。
8.根据权利要求6所述的制备左旋奥拉西坦冻干粉的方法，其特征在于，所述的冻干包括如下步骤：
（1）把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，低温-45℃进行预冻，制品温度达到-45℃时，保持1～4小时；
（2）干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，3小时内温度由-45℃升至-30℃，保持2～6小时；再在3小时内温度由-30℃升至-20℃，保持2～6小时；再在5小时内温度由-20℃升至-10℃，保持12小时；
（3）4小时内温度由-10℃升至20℃，在20℃保持2～6小时，即得。
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