CN104274412A - 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物、至少一种水性稀释剂及至少一种足以实质上溶解所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物的助溶剂的药物制剂及其制备工艺，特别是公开了一种含有替莫唑胺的冻干制剂。

Description

一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂

技术领域

本发明涉及的是一种替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂及制备工艺，特别是含有替莫唑胺的冻干制剂，属于药物化学领域。

背景技术

替莫唑胺是由M..F.G Stevens、E.S Newlands等研制，1992年转让给先灵-葆雅（Schering-Plough）公司生产的一类抗肿瘤药物。临床上主要用于脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的治疗。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市。1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。

替莫唑胺(Temozolomide) 化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d] 并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，化学结构式为：

                                                 

替莫唑胺在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶，在DMSO中溶解度为＞20mg/ml。

国内关于替莫唑胺冻干制剂的相关专利主要有以下几个方面：

1、中国专利CN200510014962.3 中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，制备方法是通过调节pH 和加热超声使替莫唑胺溶解，整个溶解配制过程时间长，不利于替莫唑胺的稳定，不符合放大生产的要求。

2、中国专利CN03804363 中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种足以溶解替莫唑胺的增溶剂，所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰胺酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。另外，处方中还有加入了赋形剂，缩述的赋形剂为聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和它们的混合物。该冻干制剂方法虽然缩短了替莫唑胺的溶解时间，一定程度上减少了主药的降解，增加了替莫唑胺溶液的稳定性；但该处方中用到的赋形剂在注射剂中使用存在一定的安全性。增加了用药风险。

3、中国专利CN 101869551 B中公开了一种注射用替莫唑胺的冻干粉针剂，其特点主要在于，处方中增溶剂选自L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐；同样的，该处方中也加入了聚山梨酯80来增加主药的溶解 ，同样的也会带来一定的用药风险。

发明内容

本发明的目的是克服现有的技术的不足，提供一种替莫唑胺的药物制剂。

本发明的替莫唑胺冻干制剂，其处方为：     

原辅料	百分含量（w/v）
		替莫唑胺	0.05-1
甘露醇	1-15
		助溶剂	0.1-1
柠檬酸钠	0.1-2
		盐酸	适量
注射用水	加水补足余量

其中，助溶剂选自异亮氨酸及异亮氨酸盐酸盐、赖氨酸及赖氨酸盐酸盐、精氨酸及精氨酸盐酸盐、缬氨酸及缬氨酸甲酯盐酸盐、苯丙氨酸及苯丙氨酸甲酯/乙酯盐酸盐、色氨酸及色氨酸甲酯盐酸盐、蛋氨酸及蛋氨酸甲酯/乙酯盐酸盐、酪氨酸及酪氨酸盐酸盐中的一种或多种。

助溶剂的作用是增加替莫唑胺的溶解速度，有利于药物稳定。

本发明中的助溶剂不仅限于其盐酸盐，其他盐亦在本发明保护范围之内。

其中，助溶剂含量为0.1~1%（W/V），优选0.2~1%（W/V），更有选0.4%（W/V）。

制备方法包括但不限于如下步骤：

称取处方量的辅料加适量的注射用水溶解，调节pH至2.0-5.0，然后加入替莫唑胺，搅拌溶解，定容，脱炭，过滤，灌装，冻干，充氮。

上述制备方法中，加入替莫唑胺后搅拌的时间应在0.5h以上，以保证原料充分溶解。

上述制备方法中，其中脱炭工序加入一定量的活性炭，目的是为了保证产品的热原能符合要求，采用其他方法亦可达到此目的。

上述制备方法中，过滤工序包括脱炭过滤和除菌过滤。

上述的制备方法中，冻干工艺如下：

1）预冻期：将装载药瓶的盘子放入冻干机，预冻温度为-50℃，时间为8-10小时。

2）升华期：药品冻结后，开启冷阱制冷，当冷阱温度低于-45℃时，开始抽真空，板层温度升至-2℃，保证产品在-10℃以下，维持40-50小时。

3）再解析：升华结束后，逐渐将板层升至40℃，保温4-8小时，充氮，出箱。

本发明的填充剂甘露醇，换成其他填充剂，如聚乙二醇、聚丙二醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、羟乙基淀粉、白蛋白等，同样能达到发明目的。

本发明的配液浓度可做适当调整。替莫唑胺的含量为0.05~1%（W/V），优选0.125~0.45%（W/V），最优选0.25%（W/V）。

本发明的填充剂的用量为1~15%（W/V），优选为1~3%（W/V），最优选为1.5%（W/V）。

本发明的pH调节剂，可选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、乳酸及其盐、酒石酸及其盐、琥珀酸及其盐中的一种或多种。

在一实施例中，优选的pH调节剂为柠檬酸钠和盐酸。

合适的柠檬酸钠还包括具备柠檬酸主体结构的其他盐，比如：柠檬酸钙、柠檬酸锂、柠檬酸钾及他们的水合物等。

柠檬酸钠的用量为0.1~2%（W/V），优选为0.2~1.5%（W/V），最优选为0.59%（W/V）。

本发明所选pH值范围为2.5~6.0，最优在3.5~4.0，此时溶液稳定性最好。

本发明的水性稀释剂除了注射用水外，还可选用叔丁醇水溶液。

本发明的制剂，解决了冻干制剂溶解性差、复溶效果差的缺点，并且取消了存在安全隐患的赋形剂，如吐温-80（一种表面活性剂），吐温-80具有较强的增溶效果，而在舍弃吐温-80的本发明药物制剂的溶解速度、复溶效果均较好，可以满足临床用药需要，增强了用药安全性。

具体实施方式

下面通过实施案例来对本发明做进一步说明。但并不局限于此：

实施案例一：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		精氨酸盐酸盐	400mg
柠檬酸钠	587.5mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺：

预冻期：将装载药瓶的盘子放入冻干机，预冻温度为-50℃，时间为8-10小时。

升华期：药品冻结后，开启冷阱制冷，当冷阱温度低于-45℃时，开始抽真空，板层温度升至-2℃，保证产品在-10℃以下，维持40-50小时。

再解析：升华结束后，逐渐将板层升至40℃，保温4-8小时，充氮，出箱。

实施案例二：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
乳糖	2.0g
		精氨酸盐酸盐	400mg
柠檬酸钠	600mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例三：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
右旋糖酐	1.5g
		赖氨酸盐酸盐	400mg
磷酸二氢钾	500mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、赖氨酸盐酸盐、磷酸二氢钾，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例四：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	2.0g
		异亮氨酸	450mg
琥珀酸钠	200mg
		琥珀酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、异亮氨酸、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量琥珀酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例五：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		异亮氨酸盐酸盐	400mg
柠檬酸钠	550mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、异亮氨酸盐酸盐、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例六：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		精氨酸	500mg
柠檬酸钠	500mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、精氨酸、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		赖氨酸	500mg
柠檬酸钠	500mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、赖氨酸、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例八：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	125mg
甘露醇	1.0g
		精氨酸盐酸盐	200mg
柠檬酸钠	200mg
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

实施案例九：

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	500mg
甘露醇	1.0g
		精氨酸盐酸盐	1g
柠檬酸钠	1.5g
		盐酸	适量
注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至2.0-5.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

对照1：（参照中国专利CN03804363中的处方进行配制）

处方:

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		苏氨酸	400mg
吐温80	300mg
		柠檬酸钠	587.5mg
盐酸	适量
		注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、苏氨酸、吐温80、柠檬酸钠，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至3.8-4.2，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

对照2：（参照中国专利CN 101869551 B中的处方进行配制）

处方：

原辅料	用量
		替莫唑胺	250mg
甘露醇	1.5g
		L-丙氨酸	500mg
吐温80	400mg
		柠檬酸钠	500mg
盐酸	410mg
		注射用水	加水补足至100ml

制备方法：

称取上述重量的甘露醇、L-丙氨酸、吐温80、柠檬酸钠、盐酸，加入80ml注射用水，搅拌至溶解。然后加入适量盐酸调节pH值至4.0，加入替莫唑胺搅拌至溶解。加入注射用水定容至100ml。加入适量活性炭，搅拌15-20分钟，脱炭。然后经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。分装，冻干，充氮。

冻干工艺同实施案例一

考察实施例1-8、对照1、对照2溶液在配制过程中主药溶解的快慢及主药含量的变化。

结论：从以上研究结果可知，本发明的实施案例1-8的溶解时间略快于对照组，且杂质相对较少。相对于对照组，本发明处方中去掉了聚山梨酯80，由于目前国内没有聚山梨酯80 的注射用标准，因此，注射液中使用存在较大隐患。本发明恰恰避免了这一点，提高了产品稳定性，及用药安全性。

考察实施例1-8、对照1、对照2在冻干过后，产品制剂样品的稳定性。

结论：从以上研究结果可知，本发明生产的一种替莫唑胺的冻干制剂，在影响因素放置过程中有关物质及含量均没有明显变化，质量稳定可靠。

Claims (13)

1.一种由替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物、填充剂、pH调节剂、至少一种水性稀释剂及至少一种足以实质上溶解所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物的助溶剂组成的药物制剂，其中所述替莫唑胺或其药学上可接受的盐或其他衍生物的含量为0.05~1%（W/V）；所述助溶剂为异亮氨酸及异亮氨酸盐酸盐、赖氨酸及赖氨酸盐酸盐、精氨酸及精氨酸盐酸盐、缬氨酸及缬氨酸甲酯盐酸盐、苯丙氨酸及苯丙氨酸甲酯/乙酯盐酸盐、色氨酸及色氨酸甲酯盐酸盐、蛋氨酸及蛋氨酸甲酯/乙酯盐酸盐、酪氨酸及酪氨酸盐酸盐；所述助溶剂含量为0.1~1%（W/V）。

2.根据权利要求1的药物制剂，还包含一种或多种填充剂，所述填充剂选自甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、羟乙基淀粉、白蛋白。

3.权利要求2所述的药物制剂，其中所述填充剂为甘露醇。

4.权利要求1所述的药物制剂，还包含至少一种pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、乳酸及其盐、酒石酸及其盐、琥珀酸及其盐。

5.权利要求4所述的药物制剂，其中所述pH调节剂是柠檬酸钠。

6.权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂的pH在2.5~6.0。

7.权利要求6所述的药物制剂，其中所述制剂的pH在3.5~4.0。

8.权利要求1所述的药物制剂，其中所述的水性稀释剂选自水、叔丁醇水溶液。

9.权利要求1所述的药物制剂，其中所述的助溶剂为盐酸精氨酸。

10.权利要求1所述的药物制剂，包含替莫唑胺，所述水性稀释剂为水，所述助溶剂为盐酸精氨酸，还包含pH调节剂为柠檬酸钠，还包含填充剂为甘露醇。

11.权利要求10所述的药物制剂，其中所含替莫唑胺含量为0.125~0.45%（W/V），所述甘露醇含量为1~3%（W/V），所述盐酸精氨酸含量为0.2~1%（W/V），所述柠檬酸钠的含量为0.2~1.5%（W/V）。

12.权利要求11所述的药物制剂，其中所含替莫唑胺含量为0.25%（W/V），所述甘露醇含量为1.5%（W/V），所述盐酸精氨酸含量为0.4%（W/V），所述柠檬酸钠的含量为0.59%（W/V）。

13.权利要求2~12任一权利要求所述的药物制剂，其剂型为冻干粉针。