KR20200027470A - 다낭성 질환 치료용 릭시밥탄 제제 - Google Patents

다낭성 질환 치료용 릭시밥탄 제제 Download PDF

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KR20200027470A
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로렌조 펠레그리니
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팔라디오 바이오사이언스, 아이엔씨
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Abstract

다낭성 질환 치료용으로 릭시밥탄 제제, 및 동일한 것을 이용하는 방법이 제공된다.

Description

다낭성 질환 치료용 릭시밥탄 제제
발명의 분야
본 발명은 전반적으로 릭시밥탄(lixivaptan) 제제 및 다낭성 질환 치료를 위하여 동일 제제를 이용하는 방법, 보다 구체적으로, 그러나 배타적이지 않는, 분할된 투여분량(divided dose) 릭시밥탄 제제와 다낭성 신장 질환, 이를 테면 상염색체 우성 다낭성 신장 질환((autosomal dominant polycystic kidney 질환)을 치료하는데 상기 동일 제제를 이용하는 방법에 관계한다.
발명의 배경
다낭성 신장 질환은 전 세계 성인에게 가장 흔한 유전성 신장 질환이며, 말기 신장 질환의 주요 원인이된이다(Grantham N Engl J Med 2008; 359:1477-85). 2가지 인지된 형태, 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD) 및 상염색체 열성 다낭성 신장 질환 (ARPKD)이 있다. ADPKD의 대부분의 경우는 PKD1 유전자의 돌연변이에 기인하고, 소수의 경우는 PKD2의 돌연변이에 기인한다. PKD1 및 PKD2는 3',5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP), 라파마이신 (mTOR)의 포유 동물 표적 및 표피 성장 인자 수용체 경로를 포함하는 상이한 신호를 조절하는 폴리시스틴-1 및 폴리시스틴-2 단백질 (폴리시스틴 신호 복합체)을 인코드한다. 또한, GANAB (글루코시다아제 II 서브유닛 α를 인코딩하는) 돌연변이는 PC1 성숙화에서 결함에 의해 유도될 수 있는 일부 기존 유전적으로 해결되지 않은 ADPKD의 경우를 담당하는 것으로 밝혀졌다(Porath et al 2016 Am J Hum Genet 98(6):1193-207).
ADPKD는 신장 낭종의 발달이 관찰될 수 있는 성인기에 이르기까지 항상 무-증상은 아니지만, 일반적으로 무증상의 후기-개시되는 진행성 질환으로써, 결국 신장 기능 부전으로 이어지는 질환이다. ADPKD의 합병증은 낭종의 수, 크기 및 위치에 따라 발생한다. 전체 신장 부피가 큰 경우 많은 연구에서 고혈압, 육안적 혈뇨, 신증 및 통증과 관련이 있었다. 낭종은 간, 췌장, 지주막 및 정낭과 같은 다른 장기에서도 발생할 수 있다. ARPKD는 소아에서 이환율과 사망률의 실질적인 원인이며, 피브로시스틴 (FPC)을 인코드하는 PKHD1 유전자의 돌연변이에 의해 유발되며, 이들 유전자 및 단백질은 상 염색체 우성 다낭성 신장 질환 (ADPKD) 유전자 및 단백질과 상호 작용한다.
동물 모델의 연구는 신장-낭종 세포 증식 및 관강액 분비의 촉진제로서 항이뇨 호르몬 아르기닌 바소프레신 및 이의 제 2 메신저 아데노신-3',5'-사이클릭 모노포스페이트 (cAMP)를 암시한다. 이러한 모델에서, 높은 수분 섭취, 바소프레신의 유전자 제거 및 바소프레신 V2-수용체 차단에 의한 바소프레신 방출 억제는 모두 낭종 부하(burden)를 줄이고, 신장 기능을 보호한다(Wang, X. et al., 2005 J Am Soc Nephrol 16: 846-851). 이러한 전임상 연구는 인간 ADPKD에서 바소프레신 V2-수용체 길항제인 톨밥탄(tolvaptan)의 효과에 대한 임상 시험으로 이어졌다. 그러나, 톨밥탄의 잠재적 이점은 관련 위험 요소와 부작용에 의해 크게 영향을 받는다. 갈증, 다뇨증 및 관련 부작용은 일부 환자들에서 효과적인 투여용량의 톨밥탄을 취하는데 영향을 줄 수 있다. 더욱이, 알라닌 아미노전달효소 농도 (간 효소)의 상승은 급성 간부전의 가능성을 나타낸다(Torres, VE. et al., 2012 NEJM 367:2407-18).
PKD의 효과적 치료는 여전히 부족하다. 따라서, 부작용 또는 부작용을 감소시키면서, PKD를 치료하는 개선된 방법이 이 분야에서 필요하다.
발명의 요약
해당 분야의 요구를 해결하기 위해, 본 발명은 다낭성 질환의 치료에 이를 사용하는 릭시밥탄 제제 및 이를 사용하는 방법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환이다.
구체예에서, 본 발명은 인간 대상에서 다낭성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 상기 대상에게치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 호변체(tautomer), 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 조성물은 200 mg 내지 800 mg의 릭시밥탄을 포함한다.
구체예에서, 본 발명은 인간 대상에서 다낭성 질환을 치료용 약학 조성물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체, 이때 상기 치료요법적 유효량은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 릭시밥탄이다.
전술한 요약, 뿐만 아니라 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽는다면 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 건강한 자원자에서 릭시밥탄을 1 일 2 회 경구 투여 후 1 일차 및 8 일차에 평균 Uosm의 시간 경과를 예시한다.
도 2는 톨밥탄과 비교하여 릭시밥탄으로 처리된 환자를 예시하는데, 여기에서 y 축이 24 시간 동안 표적 수준 미만으로 연속적(uninterrupted) 소변 삼투압 억제를 취득하는 대상의%을 나타낸다.
도 3은 건강한 자원자에서 릭시밥탄을 단일 경구 용량 투여후 14 일차에 평균 Uosm의 시간 경과를 예시한다.
도 4는 부적절한 항-이뇨 호르몬 증후군 환자에서 단일 경구 용량의 릭시밥탄 투여 후, 1 일차 평균 Uosm의 시간 경과를 나타낸다.
도 5는 말기 신장 질환 환자와 비교하여, 건강한 자원자에서 릭시밥탄의 약동학적 프로파일을 예시한다.
도 6은 일일 투여량 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg 또는 800mg에 대한 분할(divided)-용량 또는 분열(split)-용량 치료 전략에 사용될 때의 릭시밥탄 투여량(dosages)의 예시적인 구체예를 도시한 표를 제공한다.
발명의 상세한 설명
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 참고로 포함된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는"이란 (1) 보건 의료인 또는 그의 허가된 대리인에 의해 또는 전문인의 지시에 따라 제공하거나, 주거나, 투여하거나 및/또는 처방하는 것을 지칭한다; 및/또는 (2) 본 개시 내용에 따라, 포유 동물에 넣거나, 이들이 섭취하거나 또는 소모하는 것들을 지칭한다.
용어 "공동-투여", "공동-투여하는", "~와 함께 투여된", "~와 함께 투여하는", "동시에(simultaneous)", 그리고 "수반되는(concurrent)"이란 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 2개 또는 그 이상의 활성 약학 성분들을 대상에게 투여하여, 이들 활성 약학 성분들 및/또는 이들의 대사산물들이 대상 안에 동시에 존재하도록 하는 것을 포괄한다. 공동-투여는 별개 조성물에서 동시에 투여하거나, 상이한 시점에서 별개 조성물이 투여되거나, 또는 2개 또는 그 이상의 활성 약학 성분들이 포함된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 별개 조성물의 동시 투여 및 두 물질이 함께 존재하는 조성물의 투여가 바람직하다.
용어 "활성 약학 성분" 및 "약물"은 릭시밥탄 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 수화물, 공결정(cocrystal), 이형태체(conformer), 다형체(polymorph), 결정형, 호변체, 또는 용매화합물을 지칭한다.
"생체 내(in vivo)"라는 용어는 대상의 신체에서 일어나는 사건을 지칭한다.
"시험관내(in vitro)"라는 용어는 대상의 신체 외부에서 일어나는 사건을 지칭한다. 시험관내 분석은 살아있는 세포 또는 죽은 세포가 사용되는 세포-기반 분석을 포함하고, 온전한 세포가 사용되지 않는 무-세포 분석을 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 "치료 효과(therapeutic effect)"는 치료적 이점 및/또는 예방 적 이점을 포함한다. 예방 효과는 질병 또는 상태의 출현의 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 증상의 발병 지연 또는 제거, 질병 또는 상태의 진행을 늦추거나 중단시키거나 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 "치료적 유효량"및 "치료적 유효한 투여량"이라는 어구는 다낭성 질환을 치료하기 위하여 대상에게 투여될 때, 다낭성 질환 치료 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)에 영향을 주는데 충분한 양의 릭시밥탄을 말한다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량 또는 투여분량은 언급된 요법에 따라 투여될 때, 다낭성 질환의 증상 또는 징후를 예방, 완화 또는 개선시키거나 또는 치료되는 대상의 생존을 연장 시키는데 효과적인 릭시밥탄의 양을 지칭한다. "치료적 유효량" 또는 "투여분량(dose)"은 신장 손상의 심각성에 따라 다소 달라질 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료 비율(therapeutic ratio)"이란 릭시밥탄의 독성 또는 부작용에 대한 치료 효과의 비교를 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상 및 질병 상태 (예를 들어, 대상의 체중, 연령 및 성별), 질병 상태의 중증도, 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 이것은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 표적 세포에서 특정 반응(예를 들어, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동)을 유도할 수 있는 투여분량에 또한 적용된다. 특정 투여분량은 따라야 할 투여 방식(regimen), 화합물이 다른 화합물과 함께 투여되는지, 투여 시기, 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
"분할된 투여분량" 또는 "분할된 투여분량 방식"이란 특정 총 투여분량에 도달하기 위해 특정 기간 동안 행해지는 약물의 다수 투여를 지칭한다. 예로서, 총 300mg의 일일 1 일 투여분량은 2개 투여분량으로 투여될 수 있으며, 하나는 아침에 대상이 복용하고, 다른 하나는 자기 전 저녁에 대상이 복용한다. 일부 구체예들에서, 아침의 첫 번째 투여분량은 200mg이될 수 있으며, 저녁의 두 번째 투여분량은 100mg이될 수 있고, 따라서 일일 복용량은 300mg이다.
용어 "QD", "qd", 또는 "q.d."라는 용어는 하루에 한 번 또는 매일 한 번씩, "매일(quaque die)"을 의미한다. 용어 "BID", "bid", 또는 "b.i.d."란 하루에 두 번 또는 일일 2회를 의미한다. 용어 "TID", "tid", 또는 "t.i.d."는 하루에 세 번 또는 일일 3회를 의미한다. 용어 "QID", "qid", 또는 "q.i.d."는 하루에 네 번 또는 일일 4회를 의미한다.
용어 "약학적으로 수용가능한"이란 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 그리고 합당한 위해율로 인간의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 운반체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 수용가능한 염"이란 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대(counter) 이온으로부터 유래된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 바람직한 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 바람직한 유기 산은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 산은 무기염기 및 유기염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적인 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구체예들에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다. 용어 "공결정"이란 당분야에 공지된 다수의 공결정 형성기로부터 유래된 분자 복합체를 지칭한다. 염과 달리, 공결정은 전형적으로 공결정과 약물 사이의 수소 전달을 포함하지 않으며, 대신 결정 구조에서 공결정 형성제와 약물 사이의 수소 결합, 방향족 고리 적층(stacking) 또는 분산력과 같은 분자간 상호 작용을 포함한다.
"약학적으로 수용가능한 운반체" 또는 "약학적으로 수용가능한 부형제"는 임의의 그리고 모든 용액, 분산 배지, 코팅, 항균 및 항곰팡이 물질, 그리고 등장 및 흡수 지연 물질을 포함한다. 활성 약학 성분에 대한 이러한 약학적으로 수용가능한 운반체 또는 약학적으로 수용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 약학적으로 수용가능한 운반체 또는 약학적으로 수용가능한 부형제가 활성 약학 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 추가 활성 약학 성분, 이를 테면 본 명세서에서 공개된 약물이 기재된 조성물 및 방법에 포함될 수도 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"란 다낭성 질환 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)의 진행을 관리, 치료, 또는 방지하는 것을 말한다. 다낭성 질환 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)의 "관리", "치료하는" 또는 "치료" 용어에는 다음을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다: (1) 다낭성 질환 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)을 방지, 가령, 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병의 증상/징후를 경험하지 않거나 또는 나타나지 않는 대상에서 임상 증상 또는 질병의 징후가 발생하지 않도록 하고; 또는 (2) 질환을 방지하고, 가령, 질환의 진행 또는 그 임상 증상 또는 징후를 막거나 또는 감소시킨다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "프로드럭(prodrug)"이란 화합물의 약학적 작용이 생체 내에서 화학적 또는 대사 과정에 의해 활성 화합물로의 전환됨으로써 생성되는, 본원에 기재된 화합물의 유도체를 지칭한다. 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2 개 이상의 (예를 들어, 2 개, 3 개 또는 4 개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 유리(free) 아미노, 히드록실 또는 카복실산이 포함되도록 변형된 릭시밥탄의 이러한 모이어티에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 1 개 또는 3 개의 문자 기호로 통상적으로 지정된 20 개의 천연 아미노산을 포함하고, 또한, 예를 들어 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데스모신, 이소데스모신, 3-메틸히스티딘, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 유형의 프로드럭도 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르 및 아세톡시 메틸 에스테르)로 유도체화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 프로드럭 에스테르는 그러한 모이어 티를 포함하도록 변형된 하나 이상의 릭시밥탄의 히드드록실과 아세테이트, 피발레이트, 메틸 카보네이트, 벤조에이트 및 이와 유사한 것들을 만드는 것으로 당업자에게 공지된 과정을 이용하여, 알킬, 알콕시, 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다. 추가의 예로서, 유리 히드록실기는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있고, 이것들은 Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115에 예시된다. 카바메이트 프로드럭의 히드록실 및 아미노기가 또한 포함되며, 카바메이트 프로드럭과 같이, 설포네이트 프로드럭의 경우, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르의 히드록실가 포함된다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 언급된 프로드럭 모이어티는 모두 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나, 이에 제한되지 않는 기를 포함할 수 있다. 또한, 생체 내에서 전환되어 생물 활성제 (예를 들어, 릭시밥탄)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 프로드럭이다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 잘 알려져 있다. 프로드럭 및 프로드럭 유도체에 대한 포괄적인 설명은 (a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., (Academic Press, 1996); (b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); (c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds., (Harwood Academic Publishers, 1991)에 기재되어 있다. 일반적으로, 프로드럭은 개선된 약물 흡수를 얻기 위해 생물학적 막을 통한 약물의 침투를 개선시키기 위하여, 약물의 작용 기간을 연장시키기 위하여 (프로드럭으로부터 모체 약물의 방출을 지연시켜, 이 약물의 1차-통과 기전을 감소시키고), 약물 작용을 표적화하기 위해 (예:장기 또는 종양 표적화), 약물 (예를 들어, 제제 및 점안제)의 수용성을 변형 또는 개선하기 위해, 약물의 국소 전달을 개선시키기 위하여 (예:피부 및 안구 약물 전달), 약물의 화학적/효소 안정성 개선을 개선시키기 위하여, 또는 표적 외 약물 효과를 감소시키기 위하여, 더욱 일반적으로 본 발명에 사용된 화합물의 치료 효능을 개선시키기 위한 목적으로 기획될 수 있다.
예를 들어, 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 설명하기 위해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 그 안의 특정 구체 예가 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 "약(about)"이라는 용어를 사용한다는 것은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 변동 내 (또는 통계적 실험 오류 내)의 근사치이므로, 따라서 숫자 또는 숫자 범위가 달라질 수 있음을 의미한다. 변동은 전형적으로 언급된 수 또는 수치 범위의 0% 내지 15%, 바람직하게는 0% 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0% 내지 5%이다. 용어 "포함하는" (및 "포함하다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)이란 예를 들어, 기술된 특징으로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는" 물질, 방법 또는 공정의 임의의 조성물의 구체예와 같은 실시 양태를 포함한다.
시간을 언급할 때 사용된 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위에서 변동이 전형적으로 0 내지 2 분, 2 내지 4 분, 4 내지 6 분, 6 내지 8 분, 8 내지 10 분, 10 내지 12 분, 12 내지 15 분, 2 내지 5 분, 5 내지 8 분, 8 내지 11 분, 11 내지 15 분, 2 t내지 6 분, 6 내지 10 분, 10 내지 15 분, 2 내지 7 분, 7 내지 12 분, 12 내지 15 분, 2 내지 8 분, 8 내지 15 분, 2 내지 9 분, 9 내지 15 분, 3 내지 6 분, 6 내지 9 분, 4 내지8 분, 8 내지 12 분, 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 6 분, 7 분, 8 분, 9 분, 10 분, 11 분, 12 분, 13 분, 14 분, 15 분 범위다.
"모이어티(moiety)"란 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 종종 분자에 내장되거나 또는 분자에 부착된 화학 물질로 인식된다.
"호변체"란 호변체화에 의해 상호 전환되는 구조적으로 별개의 이성질체다. "호변체화"란 이성질체화의 형태이며, 산-염기 화학의 서브세트로 간주되는 양성자성(prototropic) 또는 양성자-이동 호변체화를 포함한다. "양성자성 변이체질화" 또는 "프로톤-이동 호 변이성 질화"란 결합 순서의 변화, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환과 함께 양성자의 이동을 포함한다. 호변체화가 가능한 경우 (예를 들어, 용액내에서) 호변체화 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변체화의 예는 케토-에놀 호변체화이다. 케토-에놀 호변체화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 호변체의 상호 전환이다. 호변체화의 다른 예는 페놀-케토 호변체화이다. 페놀-케토 호변체의 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-일 호변체의 상호 전환이다.
"용매화합물"은 약학적으로 허용되는 용매의 하나 또는 그 이상의 분자와 물리적으로 관련된 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 다형체, 유사 다형체(pseudopolymorphs), 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 형태적 다형체 및 비정질 형태의 화합물 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. "결정형" 및 "다형체"란 특정 결정질 또는 비정질 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사 다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 형태적 다형체 및 비정질 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 특정 측면, 구체예 또는 실시예와 관련하여 설명된 특정 특징 (예를 들어, 정수, 특성, 값, 용도, 질병, 식, 화합물 또는 그룹)은 이들이 양립되는 한, 본 명세서에 기술된 임의의 다른 양태, 구체예 또는 실시예에 적용 가능하다. 따라서, 이러한 특징들은 본 명세서에서 정의된 정의, 청구 범위 또는 실시예들 중 어느 하나와 관련하여 적절할 때 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 모든 특징들 (임의의 청구범위, 요약 및 도면을 포함) 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계들은 특징들 중 적어도 상호 배타적인 일부의 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 개시된 구체예의 임의의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 특징들 중 임의의 신규한 것, 또는 신규한 조합, (어느 정도의 청구범위, 요약 및 도면을 포함하여), 또는 임의의 방법 또는 공정의 단계의 임의의 신규 한 것 또는 임의의 새로운 조합으로 확장된다.
더욱이, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약(about)"이라는 용어는 시간, 치수, 크기, 제형, 매개변수, 형상 및 다른 양 및 특성이 정확하지는 않지만 정확할 필요는 없지만, 공차, 변환 계수, 반올림, 측정 에러 등, 및 당업자에게 공지된 다른 요인을 반영하여 근사치이거나 및/또는 더 크거나 작을 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 치수, 시간, 크기, 제형, 매개변수, 형상 또는 다른 양 또는 특성은 명시적으로 언급되어 있는지 여부에 관계없이, "약" 또는 "대략"이다. 매우 상이한 크기, 형상 및 치수의 구체예들은 설명된 구성을 이용할 수 있음에 유의한다.
더욱이, 첨부된 청구범위에서 원래의 형태 또는 수정된 형태로 이용될 때, 전이성 용어(transitional terms) "포함하는", "본질적으로 ~로 구성된" 그리고 "~로 구성된"이란 청구범위에서 언급되지 않은 추가 청구 요소 또는 단계들이 있는 경우, 청구범위로부터 배제된 것들에 대하여 정의된다. "포함하는"이라는 용어는 포괄적이거나 개방적인 것으로 의도되며, 언급되지 않은 추가 요소, 방법, 단계 또는 재료를 배제하지 않는다. 용어 "~로 구성되는"이란 청구항에서 특정된 것 이외의 임의의 원소, 단계 또는 재료는 배제되며, 후자의 경우, 특정된 재료 (들)과 연합된 일반적인 불순물이다. 용어 "본질적으로 구성되는"이란 청구범위를 특정 요소, 단계 또는 재료 (들) 그리고 청구된 발명의 기본 및 신규 특성 (들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 대안으로, 본 발명의 모든 구체예들은 "포함하는", "본질적으로 ~구성되는" 및 "~로 구성되는"과 같은 임의의 전이성 용어에 의해 보다 구체적으로 정의될 수 있다.
릭시밥탄 및 이의 변이체들
릭시밥탄 (VPA-985, BIIB030, 및 CL 347,985로도 알려짐; CAS Registry Number 168079-32-1)은 바소프레신 V2 수용체의 강력한, 비-펩티드성 선택적 길항제다. 릭시밥탄의 화학명은 5-플루오르-2-메틸-N-[4-(5H-피롤로[2,1-C] [1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일 카르보닐)-3-클로로페닐]벤자미드이다. 릭시밥탄은 일반적으로 벤조아제 핀으로 기술된다. 릭시밥탄의 예시적인 합성은 Albright, et al., J. Med. Chem. (1998) 41: 2442-2444에 제시되어 있고, 릭시밥탄의 구조는 하기에 나타낸다:
Figure pct00001
릭시밥탄
릭시밥탄은 V2 수용체에 의해 매개되는 바소프레신의 효과를 길항하여, 유리수(free water) 배설 증가의 약리학적 효과를 초래하여, 소변 삼투압 (Uosm)을 감소시키고, 소변 흐름을 증가시키며, 혈청 삼투압 (Sosm)을 증가시킨다. 저나트륨혈증의 치료를 위해 임상적으로 연구되었다. 그러나, 저나트륨혈증의 효과적인 치료를 위해 연구된 용량은 PKD의 치료에 유용한 Uosm의 감소에 의해 측정된 바소프레신 V2 수용체 활성의 억제를 초래하지 않았다. 따라서, 본 발명의 목적은 일부 대상에서 질환의 효과적인 치료를 제한하거나 또는 금지할 수 있는 심각한 일부 부작용없이, PKD를 치료할 수 있는 릭시밥탄의 투여분량을 제공하는 것이다.
구체예에서, 본원에서 기술되는 릭시밥탄에는 릭시밥탄의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물이 포함된다.
다낭성 질환을 릭시밥탄으로 치료하는 방법
구체예에서, 본 발명은 다낭성 질환의 치료를 요하는 인간 대상에서 이를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 다낭성 신장 질환 (PKD)은 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물을 상기 인간 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 상기 인간 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 투여하는 제 1 약학 조성물을 본원에서 명시된 제 1 투여분량으로 상기 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 이 조성물은 릭시밥탄, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 투여하는 제 2 약학 조성물을 본원에서 명시된 제 2 투여분량으로 상기 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 이 조성물은 릭시밥탄, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하며, 이때 제 2 약학 조성물은 제 1 기간 후 상기 인간 대상에게 전달된다.
구체예에서, 제 1 약학 조성물과 제 2 약학 조성물은 동일하다.
일부 구체예들에서, 제 1 기간은 약 1 시간 내지 약 24 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 23 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 22 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 21 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 20 시간, 또는 약 6 시간 내지 약 19 시간, 또는 약 7 시간 내지 약 18 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 9 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 10 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 17 시간, 약 9 시간 내지 약 10 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 17 시간, 약 10 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 17 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 17 시간 또는 최소한 1 시간, 또는 최소한 2 시간, 또는 최소한 3 시간, 또는 최소한 4 시간, 또는 최소한 5 시간, 또는 최소한 6 시간, 또는 최소한 7 시간, 또는 최소한 8 시간, 또는 최소한 9 시간, 또는 최소한 10 시간, 또는 최소한 11 시간, 또는 최소한 12 시간, 또는 최소한 13 시간, 또는 최소한 14 시간, 또는 최소한 15 시간, 또는 최소한 16 시간, 또는 최소한 17 시간, 또는 최소한 18 시간, 또는 최소한 19 시간, 또는 최소한 20 시간, 또는 최소한 21 시간, 또는 최소한 22 시간, 또는 최소한 23 시간, 또는 최대한(at most) 1 시간, 또는 최대한 2 시간, 또는 최대한 3 시간, 또는 최대한 4 시간, 또는 최대한 5 시간, 또는 최대한 6 시간, 또는 최대한 7 시간, 또는 최대한 8 시간, 또는 최대한 9 시간, 또는 최대한 10 시간, 또는 최대한 11 시간, 또는 최대한 12 시간, 또는 최대한 13 시간, 또는 최대한 14 시간, 또는 최대한 15 시간, 또는 최대한 16 시간, 또는 최대한 17 시간, 또는 최대한 18 시간, 또는 최대한 19 시간, 또는 최대한 20 시간, 또는 최대한 21 시간, 또는 최대한 22 시간, 또는 최대한 23 시간, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 5 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 7 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 9 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 11 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 13 시간, 또는 약 14 시간, 또는 약 15 시간, 또는 약 16 시간, 또는 약 17 시간, 또는 약 18 시간, 또는 약 19 시간, 또는 약 20 시간 또는 약 21 시간, 또는 약 22 시간, 또는 약 23 시간, 또는 약 24 시간이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 투여하는 제 3 약학 조성물을 본원에서 명시된 제 3 투여분량으로 상기 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 이 조성물은 릭시밥탄, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하며, 이때 제 3 약학 조성물은 제 2 기간 후 상기 인간 대상에게 전달된다.
일부 구체예들에서, 제 2 기간은 약 1 시간 내지 약 24 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 23 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 22 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 21 시간, 또는 약 5 시간 내지 약 20 시간, 또는 약 6 시간 내지 약 19 시간, 또는 약 7 시간 내지 약 18 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 9 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 10 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 8 시간 내지 약 17 시간, 약 9 시간 내지 약 10 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 9 시간 내지 약 17 시간, 약 10 시간 내지 약 11 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 17 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 14 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 15 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 16 시간, 또는 약 11 시간 내지 약 17 시간 또는 최소한 1 시간, 또는 최소한 2 시간, 또는 최소한 3 시간, 또는 최소한 4 시간, 또는 최소한 5 시간, 또는 최소한 6 시간, 또는 최소한 7 시간, 또는 최소한 8 시간, 또는 최소한 9 시간, 또는 최소한 10 시간, 또는 최소한 11 시간, 또는 최소한 12 시간, 또는 최소한 13 시간, 또는 최소한 14 시간, 또는 최소한 15 시간, 또는 최소한 16 시간, 또는 최소한 17 시간, 또는 최소한 18 시간, 또는 최소한 19 시간, 또는 최소한 20 시간, 또는 최소한 21 시간, 또는 최소한 22 시간, 또는 최소한 23 시간, 또는 최대한 1 시간, 또는 최대한 2 시간, 또는 최대한 3 시간, 또는 최대한 4 시간, 또는 최대한 5 시간, 또는 최대한 6 시간, 또는 최대한 7 시간, 또는 최대한 8 시간, 또는 최대한 9 시간, 또는 최대한 10 시간, 또는 최대한 11 시간, 또는 최대한 12 시간, 또는 최대한 13 시간, 또는 최대한 14 시간, 또는 최대한 15 시간, 또는 최대한 16 시간, 또는 최대한 17 시간, 또는 최대한 18 시간, 또는 최대한 19 시간, 또는 최대한 20 시간, 또는 최대한 21 시간, 또는 최대한 22 시간, 또는 최대한 23 시간, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 5 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 7 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 9 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 11 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 13 시간, 또는 약 14 시간, 또는 약 15 시간, 또는 약 16 시간, 또는 약 17 시간, 또는 약 18 시간, 또는 약 19 시간, 또는 약 20 시간 또는 약 21 시간, 또는 약 22 시간, 또는 약 23 시간, 또는 약 24 시간이다.
일부 구체예들에서, 제 1 투여분량, 제 2 투여분량, 및/또는 제 3 투여분량은 적용가능할 경우 24 시간 기간 안에 동일한 양이다.
일부 구체예들에서, 제 1 투여량은 제 2 투여분량보다 더 많다. 일부 구체예들에서, 제 1 투여분량은 제 3 투여분량보다 더 많다.
일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량보다 더 많다. 일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 제 3 투여분량보다 더 많다.
일부 구체예들에서, 제 3 투여분량은 제 1 투여분량보다 더 많다. 일부 구체예들에서, 제 3 투여분량은 제 2 투여분량보다 더 많다.
일부 구체예들에서, 제 1 투여분량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 625 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 675 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 775 mg, 또는 약 775 mg 내지 약 800 mg, 또는 최소한 5 mg, 또는 최소한 25 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 75 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 125 mg, 또는 최소한 150 mg, 또는 최소한 175 mg, 또는 최소한 200 mg, 또는 최소한 225 mg, 또는 최소한 250 mg, 또는 최소한 275 mg, 또는 최소한 300 mg, 또는 최소한 325 mg, 또는 최소한 350 mg, 또는 최소한 375 mg, 또는 최소한 400 mg, 또는 최소한 425 mg, 또는 최소한 450 mg, 또는 최소한 475 mg, 또는 최소한 500 mg, 또는 최소한 525 mg, 또는 최소한 550 mg, 또는 최소한 575 mg, 또는 최소한 600 mg, 또는 최소한 625 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 675 mg, 또는 최소한 700 mg, 또는 최소한 725 mg, 또는 최소한 750 mg, 또는 최소한 775 mg, 또는 최소한 800 mg, 또는 최대한 5 mg, 또는 최대한 25 mg, 또는 최대한 50 mg, 또는 최대한 75 mg, 또는 최대한 100 mg, 또는 최대한 125 mg, 또는 최대한 150 mg, 또는 최대한 175 mg, 또는 최대한 200 mg, 또는 최대한 225 mg, 또는 최대한 250 mg, 또는 최대한 275 mg, 또는 최대한 300 mg, 또는 최대한 325 mg, 또는 최대한 350 mg, 또는 최대한 375 mg, 또는 최대한 400 mg, 또는 최대한 425 mg, 또는 최대한 450 mg, 또는 최대한 475 mg, 또는 최대한 500 mg, 또는 최대한 525 mg, 또는 최대한 550 mg, 또는 최대한 575 mg, 또는 최대한 600 mg, 또는 최대한 625 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 675 mg, 또는 최대한 700 mg, 또는 최대한 725 mg, 또는 최대한 750 mg, 또는 최대한 775 mg, 또는 최대한 800 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg이다.
일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 625 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 675 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 775 mg, 또는 약 775 mg 내지 약 800 mg, 또는 최소한 5 mg, 또는 최소한 25 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 75 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 125 mg, 또는 최소한 150 mg, 또는 최소한 175 mg, 또는 최소한 200 mg, 또는 최소한 225 mg, 또는 최소한 250 mg, 또는 최소한 275 mg, 또는 최소한 300 mg, 또는 최소한 325 mg, 또는 최소한 350 mg, 또는 최소한 375 mg, 또는 최소한 400 mg, 또는 최소한 425 mg, 또는 최소한 450 mg, 또는 최소한 475 mg, 또는 최소한 500 mg, 또는 최소한 525 mg, 또는 최소한 550 mg, 또는 최소한 575 mg, 또는 최소한 600 mg, 또는 최소한 625 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 675 mg, 또는 최소한 700 mg, 또는 최소한 725 mg, 또는 최소한 750 mg, 또는 최소한 775 mg, 또는 최소한 800 mg, 또는 최대한 5 mg, 또는 최대한 25 mg, 또는 최대한 50 mg, 또는 최대한 75 mg, 또는 최대한 100 mg, 또는 최대한 125 mg, 또는 최대한 150 mg, 또는 최대한 175 mg, 또는 최대한 200 mg, 또는 최대한 225 mg, 또는 최대한 250 mg, 또는 최대한 275 mg, 또는 최대한 300 mg, 또는 최대한 325 mg, 또는 최대한 350 mg, 또는 최대한 375 mg, 또는 최대한 400 mg, 또는 최대한 425 mg, 또는 최대한 450 mg, 또는 최대한 475 mg, 또는 최대한 500 mg, 또는 최대한 525 mg, 또는 최대한 550 mg, 또는 최대한 575 mg, 또는 최대한 600 mg, 또는 최대한 625 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 675 mg, 또는 최대한 700 mg, 또는 최대한 725 mg, 또는 최대한 750 mg, 또는 최대한 775 mg, 또는 최대한 800 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg이다.
일부 구체예들에서, 제 3 투여분량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 625 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 675 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 775 mg, 또는 약 775 mg 내지 약 800 mg, 또는 최소한 5 mg, 또는 최소한 25 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 75 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 125 mg, 또는 최소한 150 mg, 또는 최소한 175 mg, 또는 최소한 200 mg, 또는 최소한 225 mg, 또는 최소한 250 mg, 또는 최소한 275 mg, 또는 최소한 300 mg, 또는 최소한 325 mg, 또는 최소한 350 mg, 또는 최소한 375 mg, 또는 최소한 400 mg, 또는 최소한 425 mg, 또는 최소한 450 mg, 또는 최소한 475 mg, 또는 최소한 500 mg, 또는 최소한 525 mg, 또는 최소한 550 mg, 또는 최소한 575 mg, 또는 최소한 600 mg, 또는 최소한 625 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 675 mg, 또는 최소한 700 mg, 또는 최소한 725 mg, 또는 최소한 750 mg, 또는 최소한 775 mg, 또는 최소한 800 mg, 또는 최대한 5 mg, 또는 최대한 25 mg, 또는 최대한 50 mg, 또는 최대한 75 mg, 또는 최대한 100 mg, 또는 최대한 125 mg, 또는 최대한 150 mg, 또는 최대한 175 mg, 또는 최대한 200 mg, 또는 최대한 225 mg, 또는 최대한 250 mg, 또는 최대한 275 mg, 또는 최대한 300 mg, 또는 최대한 325 mg, 또는 최대한 350 mg, 또는 최대한 375 mg, 또는 최대한 400 mg, 또는 최대한 425 mg, 또는 최대한 450 mg, 또는 최대한 475 mg, 또는 최대한 500 mg, 또는 최대한 525 mg, 또는 최대한 550 mg, 또는 최대한 575 mg, 또는 최대한 600 mg, 또는 최대한 625 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 675 mg, 또는 최대한 700 mg, 또는 최대한 725 mg, 또는 최대한 750 mg, 또는 최대한 775 mg, 또는 최대한 800 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg이다.
본 발명의 상기 방법들의 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 약학 조성물(가령, 제 1 조성물)은 일일 1회 전달된다.
일부 구체예들에서, 치료요법적으로 효과량의 약학 조성물은 본원에 기술된 바와 같이, 제 1 투여분량 또는 제 2 투여분량 또는 제 3 투여분량이다.
본 발명의 상기 방법들의 일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물은 분할된 투여분량으로 전달된다. 본 발명의 상기 방법들의 일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물 (가령, 제 1 조성물 및 제 2 조성물)은 일일 2회 전달된다. 본 발명의 상기 방법들의 일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물 (가령, 제 1 조성물, 제 2 조성물, 및 제 3 조성물)은 일일 3회 전달된다. 일부 구체예들에서, 상기 분할된 투여분량은 일일 투여분량에 합산된다. 일부 구체예들에서, 약학 조성물의 치료요법적으로 효과량의 분할된 투여분량은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량, 또는 제 1 투여분량과 제 2 투여분량과 제 3 투여분량의 합이될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 8 내지 12 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 약 8 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 약 9 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 약 10 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 약 11 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 구체예에서, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 제 1 투여분량 200 mg, 그리고 동일한 날에 약 12 시간 후 제 2 투여분량 100 mg으로 전달될 수 있다. 대안으로, 릭시밥탄은 300 mg의 일일 투여분량으로, 오전에 대상이 제 1 투여분량 150 mg을 복용하고, 같은 날 대략적으로 6 내지 8 시간 후 제 2 투여분량 100 mg을 복용하고, 그리고 여전히 같은 날 6 내지 8 시간 후 taken by the 대상 대략적으로 6 내지 8 시간 후 제 3 투여분량 50 mg을 복용함으로써, 전달될 수 있다.
일부 구체예들에서, 일일 투여분량은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량의 합일 수 있으며, 이때 상기 일일 투여분량은 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 625 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 675 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 775 mg, 또는 약 775 mg 내지 약 800 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 75 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 125 mg, 또는 최소한 150 mg, 또는 최소한 175 mg, 또는 최소한 200 mg, 또는 최소한 225 mg, 또는 최소한 250 mg, 또는 최소한 275 mg, 또는 최소한 300 mg, 또는 최소한 325 mg, 또는 최소한 350 mg, 또는 최소한 375 mg, 또는 최소한 400 mg, 또는 최소한 425 mg, 또는 최소한 450 mg, 또는 최소한 475 mg, 또는 최소한 500 mg, 또는 최소한 525 mg, 또는 최소한 550 mg, 또는 최소한 575 mg, 또는 최소한 600 mg, 또는 최소한 625 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 675 mg, 또는 최소한 700 mg, 또는 최소한 725 mg, 또는 최소한 750 mg, 또는 최소한 775 mg, 또는 최소한 800 mg, 또는 최대한 50 mg, 또는 최대한 75 mg, 또는 최대한 100 mg, 또는 최대한 125 mg, 또는 최대한 150 mg, 또는 최대한 175 mg, 또는 최대한 200 mg, 또는 최대한 225 mg, 또는 최대한 250 mg, 또는 최대한 275 mg, 또는 최대한 300 mg, 또는 최대한 325 mg, 또는 최대한 350 mg, 또는 최대한 375 mg, 또는 최대한 400 mg, 또는 최대한 425 mg, 또는 최대한 450 mg, 또는 최대한 475 mg, 또는 최대한 500 mg, 또는 최대한 525 mg, 또는 최대한 550 mg, 또는 최대한 575 mg, 또는 최대한 600 mg, 또는 최대한 625 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 675 mg, 또는 최대한 700 mg, 또는 최대한 725 mg, 또는 최대한 750 mg, 또는 최대한 775 mg, 또는 최대한 800 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg이다.
일부 구체예들에서, 일일 투여분량은 제 1 투여분량, 제 2 투여분량, 및 제 3 투여분량의 합일 수 있으며, 이때 상기 일일 투여분량은 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 625 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 675 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 775 mg, 또는 약 775 mg 내지 약 800 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 75 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 125 mg, 또는 최소한 150 mg, 또는 최소한 175 mg, 또는 최소한 200 mg, 또는 최소한 225 mg, 또는 최소한 250 mg, 또는 최소한 275 mg, 또는 최소한 300 mg, 또는 최소한 325 mg, 또는 최소한 350 mg, 또는 최소한 375 mg, 또는 최소한 400 mg, 또는 최소한 425 mg, 또는 최소한 450 mg, 또는 최소한 475 mg, 또는 최소한 500 mg, 또는 최소한 525 mg, 또는 최소한 550 mg, 또는 최소한 575 mg, 또는 최소한 600 mg, 또는 최소한 625 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 650 mg, 또는 최소한 675 mg, 또는 최소한 700 mg, 또는 최소한 725 mg, 또는 최소한 750 mg, 또는 최소한 775 mg, 또는 최소한 800 mg, 또는 최대한 50 mg, 또는 최대한 75 mg, 또는 최대한 100 mg, 또는 최대한 125 mg, 또는 최대한 150 mg, 또는 최대한 175 mg, 또는 최대한 200 mg, 또는 최대한 225 mg, 또는 최대한 250 mg, 또는 최대한 275 mg, 또는 최대한 300 mg, 또는 최대한 325 mg, 또는 최대한 350 mg, 또는 최대한 375 mg, 또는 최대한 400 mg, 또는 최대한 425 mg, 또는 최대한 450 mg, 또는 최대한 475 mg, 또는 최대한 500 mg, 또는 최대한 525 mg, 또는 최대한 550 mg, 또는 최대한 575 mg, 또는 최대한 600 mg, 또는 최대한 625 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 650 mg, 또는 최대한 675 mg, 또는 최대한 700 mg, 또는 최대한 725 mg, 또는 최대한 750 mg, 또는 최대한 775 mg, 또는 최대한 800 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg이다.
본 발명의 상기 방법들의 일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물은 분할된 투여분량으로 전달되는데, 이는 2개 투여분량 (가령, 제 1 투여분량과 제 2 투여분량)일 수 있고, 이때 상기 약학 조성물의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 도 6에 제시된 표에 따라 배분된다. 도 6에 기술된 각 투약 전략에서, 투여분량 1은 제 1 투여분량이고, 투여분량 2는 제 2 투여분량이며, 이는 본 발명의 예시적인 구체예를 나타낸다.
일부 구체예들에서, 제 1 투여분량은 상기 일일 투여분량의 최소한 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다. 일부 구체예들에서, 제 1 투여분량은 상기 일일 투여분량의 최대한 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다. 일부 구체예들에서, 제 1 투여분량은 상기 일일 투여분량의 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다.
일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 상기 일일 투여분량의 최소한 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다. 일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 상기 일일 투여분량의 최대한 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다. 일부 구체예들에서, 제 2 투여분량은 상기 일일 투여분량의 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5%이다.
다낭성 질환, 이를 테면 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환은 유전 질환이며, 대상이 살아있는 동안 최적의 치료가 있어야 할 것이다. 다낭성 질환의 치료를 시작할 때, 대상은 "적정 단계(titration phase)"를 거쳐서 대상이 허용하는 최대 용량을 수립하고, 이는 유지 용량으로 삼는다. 적정 단계 동안, 대상은 유지 용량을 설정하기 위해, 상향-적정(up-titration) 또는 하향-적정(down-titration)을 추적할 수 있다. 상향-적정 접근법에서, 대상은 약간의 효능을 제공할 것으로 예상되는 더 낮은 투여분량으로 시작하고, 허용될 수 있는 투여분량으로 그/그녀의 투여분량을 증가시킬 것이다. 내성화된 또는 내성가능한이란, 약물 치료으로부터의 복합 효과 및 질병은 대상에 의해 관리될 수 있음을 의미한다. 하향-적정 접근법에서, 대상은 자신의 투여분량을 효과적이고 견딜만 한 투여분량으로 줄일 것이다. 적정 단계의 기간은 단 하루부터 1 개월까지될 수 있으며, 적정 단계 동안, 일일 투여분량은 단일 또는 분할된 투여분량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물이 분할된 투여분량으로 투여될 경우, 제 1 일일 투여분량에서 제 1 약학 조성물은 약 1 내지 21 일, 또는 약 7 내지 14 일의 투여 기간 동안 투여될 수 있으며, 이어서 제 2 약학 조성물은 제 2 일일 투여분량으로 약 1 내지 21 일, 또는 약 7 내지 14 일의 투여 기간 동안 투여되며, 여기에서 제 2 일일 투여분량은 제 1 일일 투여분량보다 더 많거나, 더 적거나, 또는 대등하다. 구체예에서, 제 1 약학 조성물은 제 2 약학 조성물과 동일하며, 이들 모두 릭시밥탄을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제 2 약학 조성물을 제 2 일일 투여분량으로 투여 한 후, 제 3 약학 조성물을 제 3 일일 투여분량으로 약 1 내지 21 일, 또는 약 7 내지 14 일의 투여기간 동안 투여될 수 있으며, 이때 제 3 일일 투여분량은 제 1 일일 투여분량 및/또는 제 2 일일 투여분량보다 더 많거나, 더 적거나, 또는 대등하다. 일부 구체예들에서, 제 1 일일 투여분량, 제 2 일일 투여분량, 그리고 제 3 일일 투여분량은 본원에서 기술된 임의의 일일 투여분량이될 수 있다 (가령, 도 6에서 기술된 구체예들).
일부 구체예들에서, 인간 대상에서 다낭성 질환을 치료하는 방법은 다음의 단계들을 포함한다: a) 투여하는 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물을 이 인간에세 제 1 분할된 투여분량 방식으로 제 1 치료 기간 동안 투여하고; b) 제 1 치료 기간의 대략 종료시 소변 삼투압 테스트를 실시하고; c) 사전 측정된 수준을 이 인간의 소변 삼투압과 비교하고; d) 만일, 인간의 소변 삼투압이 만일 사전측정된 수준보다 높다면, 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물을 이 인간에게 제 2의, 증가된 분할된 투여분량 방식으로 제 2 치료 기간 동안 투여하고; e) 유지된 분할된 투여분량 방식이 이루어질 때까지 b), c), 및 d) 단계를 반복하고, 이때 이 인간의 소변 삼투압은 사전측정된 수준보다 적거나 또는 대등하다. 구체예에서, 제 1 분할된 투여분량 방식, 제 2 분할된 투여분량 방식, 그리고 유지 분할된 투여분량 방식은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량을 포함하고, 이때 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 이 인간에게 같은 날 투여되며, 그리고 상기 일일 투여분량은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량의 합이다. 구체예에서, 제 2 분할된 투여분량 방식의 일일 투여분량은 제 1 분할된 투여분량 방식의 일일 투여분량보다 특정량이 더 많고, 이때 특정량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 및 400 mg으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 소변 삼투압의 사전측정된 수준은 약 500 mOsm/kg, 약 475 mOsm/kg, 약 450 mOsm/kg, 약 425 mOsm/kg, 약 400 mOsm/kg, 약 375 mOsm/kg, 약 350 mOsm/kg, 약 325 mOsm/kg, 및 약 300 mOsm/kg로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 1 치료 기간 또는 제 2 치료 기간은 최소한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 9 주, 약 10 주, 약 11 주, 약 12 주, 약 13 주, 약 14 주, 약 15 주, 약 16 주, 약 17 주, 약 18 주, 약 19 주, 약 20 주, 약 21 주, 약 22 주, 약 23 주, 약 24 주, 약 25 주, 약 26 주, 약 27 주, 약 28 주, 약 29 주, 약 30 주, 약 31 주, 약 32 주, 약 33 주, 약 34 주, 약 35 주, 약 36 주, 약 37 주, 약 38 주, 약 39 주, 약 41 주, 약 42 주, 약 43 주, 약 44 주, 약 45 주, 약 46 주, 약 47 주, 약 48 주, 약 49 주, 약 50 주, 약 51 주, 약 52 주, 약 2 년, 및 약 3 년으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 1 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 그리고 약 100 mg로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 2 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 및 약 300 mg으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 유지 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 및 약 300 mg으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 인간 대상에서 다낭성 질환을 치료하는 방법은 다음의 단계들을 포함한다: a) 투여하는 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물을 이 인간에세 제 1 분할된 투여분량 방식으로 제 1 치료 기간 동안 투여하고; b) 제 1 치료 기간의 대략 종료시 소변 비중 측정을 실시하고; c) 사전 측정된 수준을 이 인간의 비중과 비교하고; d) 만일, 인간의 비중이 만일 사전측정된 수준보다 높다면, 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물을 이 인간에게 제 2의, 증가된 분할된 투여분량 방식으로 제 2 치료 기간 동안 투여하고; e) 유지된 분할된 투여분량 방식이 이루어질 때까지 b), c), 및 d) 단계를 반복하고, 이때 이 인간의 비중은 사전측정된 수준보다 적거나 또는 대등하다. 구체예에서, 제 1 분할된 투여분량 방식, 제 2 분할된 투여분량 방식, 그리고 유지 분할된 투여분량 방식은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량을 포함하고, 이때 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 이 인간에게 같은 날 투여되며, 그리고 상기 일일 투여분량은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량의 합이다. 구체예에서, 제 2 분할된 투여분량 방식의 일일 투여분량은 제 1 분할된 투여분량 방식의 일일 투여분량보다 특정량이 더 많고, 이때 특정량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 및 400 mg으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 소변의 사전측정된 비중 수준은 약 1.000 내지 약 1.025 사이다. 구체예에서, 소변의 사전측정된 비중 수준은 약 1.000, 1.005, 1.01, 1.015, 1.02, 및 1.025로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 1 치료 기간 또는 제 2 치료 기간은 최소한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 9 주, 약 10 주, 약 11 주, 약 12 주, 약 13 주, 약 14 주, 약 15 주, 약 16 주, 약 17 주, 약 18 주, 약 19 주, 약 20 주, 약 21 주, 약 22 주, 약 23 주, 약 24 주, 약 25 주, 약 26 주, 약 27 주, 약 28 주, 약 29 주, 약 30 주, 약 31 주, 약 32 주, 약 33 주, 약 34 주, 약 35 주, 약 36 주, 약 37 주, 약 38 주, 약 39 주, 약 41 주, 약 42 주, 약 43 주, 약 44 주, 약 45 주, 약 46 주, 약 47 주, 약 48 주, 약 49 주, 약 50 주, 약 51 주, 약 52 주, 약 2 년, 및 약 3 년으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 1 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 그리고 약 100 mg로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 제 2 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 및 약 300 mg으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예에서, 유지 분할된 투여분량 방식의 제 1 투여분량과 제 2 투여분량은 독립적으로 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 및 약 300 mg으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 대상의 유지 투여분량이 수립된 후, 릭시밥탄은 대상의 살아있는 시간 동안 투여될 수 있다. 상기 유지 투여분량은 허용되는 치료 비율을 유지하기 위해 대상의 살아있는 시간 동안 조정될 수 있다.
본 발명의 상기 방법들에 있어서, 소변 삼투압 (Uosm)은 PKD에서 효과에 대한 적절한 약력학적 마커임을 보여주었다. FDA는 PKD에서 톨밥탄에 의한 치료 효과에 대한 임상적 마커로 300 mOsm/kg의 또는 그 이하의 Uosm 억제를 뒷받침한다(가령, Devuyst, et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2016) 28:1-11 참고). 이 값은 이 약물의 투여 후, 상이한 시간(가령 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 시간)대별 "스팟 소변 삼투압"으로 보고될 수 있다
PKD 치료에 있어서 릭시밥탄의 다른 효능 측정법은 다음과 같다: 24 시간 또는 7 일 치료 동안 소변 삼투압의 곡선 아래 면적(AUC), 소변량; Uosm이 지정된 기간 동안 300mOsm/kg 미만으로 유지되는 기간; 깨어있는 기간 동안 소변 배출(urine voids); 깨어있는 기간 동안 소변 배출 평균 수; 정상적인 수면 기간 동안의 평균 일일 소변 배출; 정상적인 수면 기간 동안의 평균 일일 소변 배출의 평균 수; 혈청 바소프레신 수준; 혈청 삼투압; 혈청 코펩틴(copeptin) 수준 소변 코펩틴 수준; 소변의 HB-EGF; 그리고 소변의 엑소좀 또는 소변의 세포외 소낭의 질 및/또는 양
톨밥탄으로 PKD를 치료하는데 사용된 것과 유사한 투여분량의 릭시밥탄은 인간에서 24 시간 동안 Uosm을 300 mOsm/kg 미만의 수준으로 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 톨밥탄보다 더 높은 수준이 연구되었고, 장기간의 치료 기간 동안 높은 수준의 릭시밥탄은 유의적인 간 독성을 유발하지 않고, 소변 삼투압을 허용가능한 수준으로 억제할 수 있다는 것을 예상치 못하게 발견되었다. 일부 구체예들에서, 분할 투여분량 방식으로 매일 전달되는 200 mg에 대등하거나, 또는 이 보다 더 많은 양의 릭시밥탄의 투여분량이 효과적이다. 일부 구체예들에서, 분할 투여분량 방식으로 매일 전달되는 250 mg 내지 500 mg의 릭시밥탄의 투여분량이 효과적이다. 일부 구체예들에서, 분할 투여분량 방식으로 매일 전달되는 250 mg 내지 400 mg의 릭시밥탄의 투여분량이 효과적이다.
임상 연구 및 대상에 대한 적정 단계 동안, Uosm을 약 200 mOsm/kg로 또는 그 이하로, 또는 약 400 mOsm/kg로 또는 그 이하로 감소되는 인간 대상에게 투여된 릭시밥탄의 투여분량을 확인하는 것이 유용하다. 본원에 기술된 방법의 유지 단계 동안, Uosm은 변동할 것이며 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 적정 단계 또는 유지 투여 과정의 임의의 주어진 시점에서, 릭시밥탄을 투여한 대상의 Uosm은 약 200 내지 약 400 mOsm/kg 일 수 있다. 일부 구체예들에서, 대상에서 Uosm 수준은 약 400 mOsm/kg, 또는 약 375 mOsm/kg, 또는 약 350 mOsm/kg, 또는 약 325 mOsm/kg, 또는 약 300 mOsm/kg, 또는 약 275 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg, 또는 약 225 mOsm/kg, 또는 약 200 mOsm/kg이거나 또는 이 이하이어야 한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법들은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 상기 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 이 대상의 간 기능은 손상되지 않는다. 적정 단계 및 유지 투여에서 PKD의 치료를 위해 본원에 기술된 릭시밥탄의 투여분량은 간 손상을 유발하지 않는 것으로 결정되었다. 간 손상은 최소한 7 일 동안 상기 약학 조성물로 처리된 대상의 대상의 혈청 알라닌 전달효소 (ALT) 효소 수준; 정상의 상한(ULN)에 대하여 3배 또는 그 이상으로 더 큰 수준, Hy's 법칙 기준의 일부분으로서 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다.
구체예에서, 다낭성 질환 치료을 위하여 분할된-투여분량 방식을 사용하여 릭시밥탄을 유익하게 투여할 수 있으며, 이때 릭시밥탄의 동일한 양 또는 상이한 양의 단위 투여분량이 인간에세 일일 2회, 바람직하게는 오전에 제 1 투여분량, 그리고 오후 또는 저녁에 제 2 투여분량이 투여된다. 한 구체예에서, 제 1 투여분량은 제 2 투여분량보다 더 크다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 175 내지 250 mg, 180 내지 240 mg, 185 내지 230 mg, 190 내지 220 mg, 195 내지 210 mg, 또는 195 내지 205 mg이며, 제 2 투여분량은 75 내지 150 mg, 80 내지 140 mg, 85 내지 130 mg, 90 내지 120 mg, 95 내지 110 mg, 또는 95 내지 105 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 250 mg이며, 제 2 투여분량은 150 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 150 mg이며, 제 2 투여분량은 50 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 200 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 50 mg이며, 제 2 투여분량은 50 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 200 mg이며, 제 2 투여분량은 200 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 100 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 8 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 9 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 10 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 11 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 12 시간에 투여된다. 일부 구체예들에서, 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환이다.
구체예에서, 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물은 다낭성 질환 치료을 위하여 분할된-투여분량 방식을 사용하여 유익하게 투여할 수 있으며, 이때 릭시밥탄의 동일한 양 또는 상이한 양의 단위 투여분량이 인간에세 일일 2회, 바람직하게는 오전에 제 1 투여분량, 그리고 그 다음 오후 또는 저녁에 제 2 투여분량이 투여된다. 한 구체예에서, 제 1 투여분량은 제 2 투여분량보다 더 크다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 175 내지 250 mg, 180 내지 240 mg, 185 내지 230 mg, 190 내지 220 mg, 195 내지 210 mg, 또는 195 내지 205 mg이며, 제 2 투여분량은 75 내지 150 mg, 80 내지 140 mg, 85 내지 130 mg, 90 내지 120 mg, 95 내지 110 mg, 또는 95 내지 105 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 250 mg이며, 제 2 투여분량은 150 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 250 mg이며, 제 2 투여분량은 150 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 150 mg이며, 제 2 투여분량은 50 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 200 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 50 mg이며, 제 2 투여분량은 50 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 200 mg이며, 제 2 투여분량은 200 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 100 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 8 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 9 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 10 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 11 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 12 시간에 투여된다. 일부 구체예들에서, 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환이다.
구체예에서, 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물은 다낭성 질환 치료을 위하여 분할된-투여분량 방식을 사용하여 유익하게 투여할 수 있으며, 이때 릭시밥탄의 동일한 양 또는 상이한 양의 단위 투여분량이 인간에세 일일 3회, 바람직하게는 오전에 제 1 투여분량, 그리고 그 다음 오후에 제 2 투여분량이, 그 다음 저녁에 제 3 투여분량이 투여된다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 175 내지 250 mg, 180 내지 240 mg, 185 내지 230 mg, 190 내지 220 mg, 195 내지 210 mg, 또는 195 내지 205 mg이며; 제 2 투여분량은 75 내지 150 mg, 80 내지 140 mg, 85 내지 130 mg, 90 내지 120 mg, 95 내지 110 mg, 또는 95 내지 105 mg이며; 그리고 제 3 투여분량은 75 내지 150 mg, 80 내지 140 mg, 85 내지 130 mg, 90 내지 120 mg, 95 내지 110 mg, 또는 95 내지 105 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 100 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이며, 그리고 제 3 투여분량은 100 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 150 mg이며, 제 2 투여분량은 100 mg이며, 그리고 제 3 투여분량은 75 mg이다. 구체예에서, 제 1 투여분량은 200 mg이며, 제 2 투여분량은 75 mg이며, 그리고 제 3 투여분량은 75 mg이다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 6 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 7 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 약 8 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 3 투여분량은 제 2 투여분량 약 6 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 3 투여분량은 제 2 투여분량 약 7 시간에 투여된다. 구체예에서, 제 3 투여분량은 제 2 투여분량 약 8 시간에 투여된다. 일부 구체예들에서, 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환이다.
본원에서 기술된 방법들의 일부 구체예들에서, 약학 조성물 (가령, 제 1 약학 조성물 그리고 임의선택적으로 제 2 및/또는 제 3 약학 조성물)은 최소한 1 내지 14 일, 또는 최소한 2 내지 14 일, 또는 최소한 3 내지 14 일, 또는 최소한 4 내지 14 일, 또는 최소한 5 내지 14 일, 또는 최소한 6 내지 14 일, 또는 최소한 7 내지 14 일, 또는 최소한 1 일, 또는 최소한 2 일, 또는 최소한 3 일, 또는 최소한 4 일, 또는 최소한 5 일, 또는 최소한 6 일, 또는 최소한 1 주, 또는 최소한 2 주, 또는 최소한 3 주, 또는 최소한 1 개월, 또는 최대한 2 개월, 또는 최소한 3 개월, 또는 최소한 4 개월, 또는 최소한 5 개월, 또는 최소한 6 개월의 적정 단계 동안 인간 대상에게 투여될 수 있다. 유지 투여분량으로 수립된 약학 조성물은 최소한 2 내지 14 일, 또는 최소한 3 내지 14 일, 또는 최소한 4 내지 14 일, 또는 최소한 5 내지 14 일, 또는 최소한 6 내지 14 일, 또는 최소한 7 내지 14 일, 또는 최소한 1 일, 또는 최소한 2 일, 또는 최소한 3 일, 또는 최소한 4 일, 또는 최소한 5 일, 또는 최소한 6 일, 또는 최소한 1 주, 또는 최소한 2 주, 또는 최소한 3 주, 또는 최소한 1 개월, 또는 최대한 2 개월, 또는 최소한 3 개월, 또는 최소한 4 개월, 또는 최소한 5 개월, 또는 최소한 6 개월, 또는 최소한 7 개월, 또는 최소한 8 개월, 또는 최소한 9 개월, 또는 최소한 10 개월, 또는 최소한 11 개월, 또는 최소한 1 년, 또는 최소한 3 년, 또는 최소한 5 년, 또는 최소한 10 년, 또는 최소한 15 년, 또는 최소한 20 년, 또는 최소한 25 년, 또는 최소한 30 년, 또는 최소한 35 년의 적정 단계 후, 또는 대상의 평생 동안 투여될 수 있다.
본원에서 기술된 투여된 릭시밥탄 또는 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물의 양은 치료되는 인간 또는 포유동물, 다낭성 질환 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 신장 질환)의 중증도, 투여 경로, 릭시밥탄 제제의 배열, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 개별 대상, 이를 테면, 소아 대상의 투약분량 결정은 환자의 연령, 환자의 크기, 환자의 특정 생체 이용률/약물을 흡수하는 능력, 및/또는 신진 대사 (예: 간의 효율성), 분포 (예: 지방 또는 세포외 수분) 그리고 배설 (예: 신장, 위장관)에 따라 최적화될 수 있다. 소아 대상, 특히 어린이는 피부나 다른 생물학적 장벽을 통해 더 많은 약물을 더 쉽게 흡수할 수 있다. 그들의 위 pH는 산성이 덜 할 수 있으며, 이는 릭시밥탄의 생체 이용률에 영향을 줄 수 있다. 소아과 대상의 투여분량은 Clark의 규칙 (어린이의 체중을 150 파운드로 나눈 값) 또는 Young의 규칙 (어린이의 나이를 어린이의 나이 + 12의 합으로 나눔)을 사용하여 계산할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 Clark 규칙 또는 Young 규칙을 사용하여 어린이의 치료를 위해 개정된 바의 본원에 기술된 용량을 포함한다.
릭시밥탄 또는 이의 약학 조성물의 효과적인 투여량은 단일 또는 분할된 투여분량으로 일일 체중 기준 약 2 내지 약 20 mg, 이를 테면 약 5 내지 약 15 mg/kg/일이다. 본원에 기술된 릭시밥탄 또는 이의 약학적 조성물의 용량은 체적 mg/kg 단위 또는 체 표면적 mg/m2 단위로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 릭시밥탄 또는 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물은 유사한 유용성을 갖는 물질의 수용된 투여 방식, 직장, 볼, 비강 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내, 복막내, 장관외, 근육내, 피하내, 구강, 국소, 또는 흡입에 의해 단일 또는 다중 투여분량으로 투여될 수 있다.
약학 조성물
구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이, 다낭성 질환 치료 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)에 시용되는 용도의 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 본원에서 기술된 바와 같이, 활성 성분으로써 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄 또는 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 공결정, 또는 수화물을 제공하기 위하여 전형적으로 제제화된다. 전형적으로, 상기 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제를 비롯한 운반체 및 충전제를 포함하는 운반체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 그리고 보조제를 또한 포함한다.
일부 구체예들에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 투여분량 (또는 투여량 단위) 형태로 제공될 수 있다. "단위 투여분량"은 단위 투여분량으로 환자에게 투여되는 약학 조성물의 양이다. 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 약학적 조성물을 단위 투여분량 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 투여 단위 투여분량은 치료하고자 하는 대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된(discrete) 단위를 의미하고; 각 단위는 수용가능한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 릭시밥탄을 함유한다. 단위 투여분량 형태는 앰플, 바이알, 좌약, 당의정, 정제, 캡슐 또는 IV 백으로서 포장될 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 바람직하게는 다낭성 질환 치료에 사용되며, 일부 구체예들에서, 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환에 사용된다. 일부 구체예들에서, 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 (PKD)이며, 이는 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD) 또는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환 (ARPKD)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공되는 릭시밥탄의 농도는 예로서, 상기 약학 조성물의 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공되는 릭시밥탄의 농도는 독립적으로 상기 약학 조성물의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v이상이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공되는 릭시밥탄의 농도는 상기 약학 조성물의 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12% 또는 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공되는 릭시밥탄의 농도는 상기 약학 조성물의 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위다.
릭시밥탄의 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상의 성별 및 연령, 치료될 대상의 체중 그리고 주치의의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
비-제한적 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법이 하기에 기재되어 있다.
경구 투여용 약학 조성물
일부 구체예들에서, 본 발명은 릭시밥탄, 그리고 투여용으로 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 (i) 효과량의 릭시밥탄, 및 (ii) 투여용으로 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여용 고체 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물은 (iii) 효과량의 추가적인 활성 약학 성분을 더 함유한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 예로서, 추가적인 활성 약학 성분은 소변 삼투압을 감소시키거나 또는 다낭성 질환 치료 (가령, 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환)에 유용한 하나 또는 그 이상의 화합물을 함유할 수 있다
일부 구체예들에서, 상기 약학 조성물은 경구 소비용으로 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대, 캡슐, 과립, 향낭(sachets) 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로 제공될 수 있고, 이들 각각은 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 유중수 액체 에멀젼, 재구성용 분말, 경구용 분말, 병 (병 안에 분말 분말 또는 액체 포함), 구강에서 용해되는 필름, 녹여먹는 로젠지, 페이스트, 튜브, 검 및 팩으로서, 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 형태는 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분 (들)을 운반체와 회합시키는 단계를 포함하며, 이는 하나 또는 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분 (들)을 액체 운반체 또는 미분된(finely divided) 고체 운반체 또는 이 둘 모두 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예로서, 정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제를 포함하나,이에 제한되지 않는 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 무수 약학 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예로서, 저장-수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 분야에서 물(가령, 5%)을 첨가할 수 있다. 본 발명의 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 무수화될 수 있다. 무수 약학 조성물은 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 단단히 밀봉된 포일, 플라스틱 및 이와 유사한 것들, 단위 투여분량 용기, 블리스터(blister) 팩 및 스트립(strip) 팩을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
활성 약학 성분들은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 약학 운반체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 운반체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 약학 매체가 운반체로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 경구 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등; 또는 전분, 당, 미세-결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제와 같은 운반체로 이용될 수 있고, 그리고 붕해제는 경구 고형 조제물의 경우에 이용될 수 있고, 일부 구체예에서, 락토스를 사용하지 않고 사용될 수 있다. 예로서, 적합한 운반체는 고체 경구 조제물과 함께 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 껌, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기 네이트, 분말 트라가탄, 구아르 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시 메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 나트륨 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산 칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 붕 해제가 너무 많으면, 병에서 붕해된 정제가 생성될 수 있다. 붕해가 일어나기에는 너무 적어서, 투여 형태로부터 활성 성분의 방출 속도 및 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 활성 성분 (들)의 방출을 유해하게 변경시키지 못하는 너무 적지도 또는 너무 많지 않은 충분한 양의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약학 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 붕해제는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜레이트 나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 또는 이들의 혼합물.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 윤활제는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 라 우릴 설페이트 나트륨, 활석, 수소화된 식물성 오일 (예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 아우레이트, 한천 또는 이들의 혼합물. 추가적인 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 규화된 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 임의로 약학 조성물의 약 0.5 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 필요한 경우, 활성 제약 성분 (들)은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료와 복합될 수 있고, 필요한 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 유화제 및/또는 현탁제화 복합될 수 있다.
상기 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 이로 인하여 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 하기 위하여 공지의 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 이를 테면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구용 제제는 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때 활성 성분은 비활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예로서, 땅콩오일, 액체 파라핀 또는 올리브와 혼합된다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면 활성제는 친수성 계면 활성제, 친유성 계면 활성제 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면 활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면 활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 하나 또는 그 이상의 친수성 계면 활성제와 하나 또는 그 이상의 친유성 계면 활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면 활성제는 일반적으로 10 이상의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면 활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해, 사용된 경험적 매개변수는 친수성-친유성 균형 ( "HLB"값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면 활성제는 친유성 또는 소수성이고, 오일에 더 큰 용해도를 갖는 반면, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 친수성이 더 크고, 수용액에 용해성이 더 크다. 친수성 계면 활성제는 일반적으로 HLB 스케일이 일반적으로 적용되지 않는 음이온 성, 양이온성 또는 쌍성 이온성(zwitterionic) 화합물, 뿐만 아니라 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물인 것으로 여겨진다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업, 제약 및 미용 에멀젼의 제형화를 위해 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온 성일 수 있다. 적합한 이온성 계면 활성제는 알킬 암모늄염; 푸지산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고 펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리소레시틴 및 수소화된 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬 설페이트의 염; 지방산 염; 도쿠세이트 나트륨; 아실락틸레이트; 모노-및 디-글리세리드의 모노-및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 숙시닐화된 모노-및 디-글리세리드; 모노-및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
상기 언급된 그룹 내에서, 이온성 계면 활성제는 예를 들어, 레시틴, 리소 레시틴, 인지질, 리소 인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 도쿠세이트 나트륨; 아실락틸레이트; 모노-및 디-글리세리드의 모노-및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 숙시닐화된 모노-및 디-글리세리드; 모노-및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면 활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜 에탄올 아민, 리소포스파티딜 글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올 아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락트산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화된 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화된 타르타르산 에스테르, 모노/디 글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜레사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면 활성제는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 알킬말토시드드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀과 같은 폴리옥시알킬렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 폴리옥시 알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세리드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 구성된 군에서 최소한 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 이의 유사체; 폴리옥시에틸화된 비타민 및 이의 유도체; 폴리 옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중 합체; 그리고 이들의 혼합물; 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화된 식물성 오일로 이루어진 군의 최소한 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 친수성 에스테르교환 생성물. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타 에리트 리톨 또는 당류일 수 있다.
다른 친수성 비이 온성 계면 활성제에는 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레이트, PEG-15 올레이트, PEG-20 올레이트, PEG-20 디올레이트, PEG-32 올레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레이트, PEG-32 디올레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커넬 오일, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화된 피마자유, PEG-60 수소화된 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레이트, PEG-40 소르비탄 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴옥사머가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
적합한 친유성 계면 활성제는 오직 예시용으로 다음을 포함한다: 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르; 저가 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체들; 폴리옥시에틸화된 스테롤 및 스테롤 유도체들; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 슈가 에스테르; 슈가 에테르; 모노-및 디-글리세리드의 젖산 유도체들; 글리세리드, 식물성 기름, 수소화된 식물성 기름, 지방산 및 스테롤로 구성된 군중 최소한 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르교환반응 산물; 지용성 비타민/비타민 유도체들; 및 이의 혼합물들. 이 집단 안에, 선호되는 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함하거나, 또는 식물성 기름, 수소화된 식물성 기름, 및 트리글리세리드로 구성된 군의 최소한 하나의 구성요소를 갖는 폴리올의 소수성 에스테르교환반응 산물이다.
구체예에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고, 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이것은 비경구용 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 친수성 약물 및/또는 계면 활성제와 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로 유지하기 위해 가용화제를 첨가할 수도 있다.
예시적인 적합한 가용화제는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 이를 테면 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체들, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체들; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 이를 테면 테트라히드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르 (glycofurol) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소-함유 화합물, 이를 테면 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세타미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 이를 테면 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, .입실론.-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 그리고 당분야에 공지된 기타 가용화제, 이를 테면 디메틸 아세타미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 이용될 수 있다. 예를 들면, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트란스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 특별히 선호되는 가용화제에는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
포함되는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생물학적으로 허용되는 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어, 약물의 농도를 최대화하기 위해 생체 수용가능한 양을 초과하는 양의 가용화제를 포함하는 것이 유리할 수 있으며, 이때 조성물을 환자에게 제공하기 전에 증류 또는 증발과 같은 통상적인 기술을 사용하여 과량의 가용화제를 제거하여 제거한다. 따라서, 존재한다면, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 조합된 중량을 기준으로 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량% 또는 최대 약 200 중량%의 중량비일 수 있다. 원하는 경우, 5%, 2%, 1% 또는 그 이하와 같은 매우 소량의 가용화제가 사용될 수도 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 전형적으로는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제에는 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 방부제, 킬레이트제, 점성화제, 등장화제, 풍미제, 착색제, 방향제, 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이의 혼합물가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 가공을 용이하게 하거나, 안정성을 향상시키기 위해, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물에 혼입될 수 있다. 약학 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 암모늄 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 탄산 수소 나트륨, 알루미늄 히드록시드, 탄산 칼슘, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 히드록시드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 (TRIS) 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 약학적으로 수용가능한 산, 이를 테면 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 및 이와 유사한 것등과 같은 약학적으로 허용되는 산의 염인 염기도 적합하다. 인산나트륨, 인산 수소 이나트륨 및 인산 이수소 나트륨과 같은 폴리프로톤산의 염도 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 산은 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 및 이와 유사한 것 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예로는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 및 이와 유사한 것등을 포함한다.
주사용 약학 조성물
선호되는 구체예들에서, 본 발명은 릭시밥탄, 그리고 주사용으로 적합한 약학 부형제를 함유하는 주사용 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중 화합물의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 조성물이 주사에 의한 투여용으로 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 참기름, 옥수수 오일, 면실유 또는 땅콩 오일 뿐만 아니라 엘릭서(elixirs), 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
염수의 수용액은 또한 통상적으로 주사에 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 (그리고 적합한 이의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체들, 및 식물성 기름이 또한 이용될 수 있다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로졸과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 릭시밥탄을 필요한 양으로 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분들을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 특정 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결 건조이다.
국소 전달용 약학 조성물
바람직한 구체예에서, 본 발명은 릭시밥탄을 함유하는 경피 전달용 약학 조성물, 및 경피 전달에 적합한 제약 부형제를 제공한다.
본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 거품, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 유제, 염수 용액, 디메틸 술폭 시드 (DMSO)-기반 용액과 같은 국소 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제제로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 높은 운반체는 활성 성분에 장기간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제제는 활성 성분을 선택된 영역에 더 즉각적으로 노출시킬 수 있다.
약학 조성물은 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 또한 포함할 수 있는데, 이는 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로 질러 치료 분자의 침투를 증가시키거나 또는 전달을 돕는 화합물이다. 국소 제형 분야의 숙련된 사람들에게 공지된 이들 침투-증강 분자가 많이 있다. 이러한 운반체 및 부형제의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 보습제 (가령, 요소), 글리콜 (가령, 프로필렌 글리콜), 알코올 (가령, 에탄올), 지방산 (가령, 올레산), 계면활성제 (가령, 이소프로필 미리스테이트 및 라우릴 술페이트 나트륨), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭시드, 테르펜 (가령, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알카놀, 물, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 슈가, 전분, 셀룰로스 유도체들, 젤라틴, 및 폴리머, 이를 테면, 폴리에틸렌 글리콜.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 예시적인 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 다른 활성 약학 적 성분의 존재 또는 부재하에 본원에 기술된 릭시밥탄의 연속적 또는 불연속적 주입을 제어된 양으로 제공하는데 사용될 수 있다.
약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 가령, U.S. 특허 번호. 5,023,252; 4,992,445 및 5,001,139 참고. 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
흡입용 약학 조성물
흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)를 위한 조성물은 약제 학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같이 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡경로를 통하여 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용매 안에 있는 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나 또는 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 또한 조성물의 흡입 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
조절된 방출, 지속적 방출, 및 연장된 방출용 약학 제제
본 발명은 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 약학 조성물의 조절된(controlled)-방출, 지속적(sustained)-방출, 또는 연장된(extended)-방출을 위한 치료 투여형을 더 제공하는데, 이때 상기 조성물은 운반계에 혼입된다. 이 투약 형태는 치료 결과를 개선하기 위해 치료 유효 농도의 릭시밥탄의 농도가 비교적 일정하게 유지되도록, 장기간에 걸쳐 릭시밥탄의 방출을 제어한다. 추가적으로, 조절된-방출계는 릭시밥탄 수준에 있어서 최저에서 최고까지의 변동을 최소한으로 제공할 것이다.
예시적인 조절된 방출, 지속적 방출, 및 연장된 방출 제제, 및 이를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호. 9,289,389, 및 9,408,806에 제공되며, 이들 전체는 본원 발명의 참고자료에 편입된다.
기타 약학 조성물
약학 조성물은 또한 본원에 기술된 조성물 및 설하, 볼의, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외 또는 척추내 투여에 적합한 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있다. 가령, Anderson, et al., eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; and Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990 참조하며, 이들 각각은 본원 발명의 참고자료에 편입된다.
릭시밥탄 또는 릭시밥탄의 약학 조성물의 투여는 이 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강 내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달 또는 흡입을 통한 직장 투여를 포함한다. 본원의 릭시밥탄은 또한 지방 내 또는 척수강 내로 투여될 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 릭시밥탄의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투약 형태는 원한다면 적절하게 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 이 키트에는 적합한 포장에 릭시밥탄이 포함되어 있으며, 사용 지침, 임상 연구에 대한 토론 및 부작용 목록을 포함할 수 있는 서면 자료가 포함되어 있다. 이러한 키트는 또한 과학 문헌 참고 자료, 패키지 삽입 물질, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약 등의 정보를 포함할 수 있다. 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 또는 확고히하고 및/또는 투약, 투여, 부작용, 약물 상호 작용 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 다른 정보를 기술한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체 내 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험에 기초한 연구의 결과에 기초할 수 있다. 키트는 또한 또다른 활성 약학 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 릭시밥탄 및 또다른 활성 약학 성분은 키트내 별개 용기에 별개 조성물로 제공된다. 일부 구체예들에서, 릭시밥탄 및 제제는 키트내 용기에 단일 조성물로 제공된다. 사용하기에 적합한 포장 및 추가 물품 (예를 들어, 액체 제제를 위한 계량컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 호일 포장 등)은 당업계에 공지되어 있으며, 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방집 관리인 등을 포함하여 건강 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 일부 구체예들에서, 소비자에게 직접적으로 판매될 수 있다.
상기 기재된 키트는 바람직하게는 본원에 기재된 질환 및 상태의 치료에 사용하기 위한 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 키트는 다낭성 질환 치료용으로 이용된다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 키트는 다낭성 신장 질환 (PKD) 또는 다낭성 간 질환의 치료용으로 이용된다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 키트는 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD)의 치료용으로 이용된다.
본 발명의 바람직한 실시예가 여기에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시예는 단지 예로서 제공되며, 본 발명의 범위를 달리 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 설명된 실시예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.
실시예들
본 명세서에 포함된 구체예들은 이제 다음 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 명세서에 포함된 개시는 이러한 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백 해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1 - 임상 약동학 연구
이 연구의 주요 목적은 50mg의 단위 투여분량 및 7.5 일 동안 하루에 두 번 제공된 이의 다수를 사용하여 임상적 사용을 목표로 하는 용량 범위 (예를 들어, 매일 100 내지 400mg)에 대한 릭시밥탄의 약동학 및 용량 비례를 평가하는 것이었다.
이 투여분량 비례성 연구는 공개-라벨, 다중-투여분량, 병렬-그룹 디자인으로 진행되었다. 대상은 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg (50, 100, 및 200 mg Q12H으로 투여됨)의 총 일일 투여분량으로 릭시밥탄을 제공받았다. 대상들은 30 명의 대상의 2개 코호트로 연구에 등록되었지만 실제 코호트 수는 23 명과 34 명의 대상이었다. 연구에 등록된 57명의 대상에서 27명은 (47.4%) 여성이었고, 30명은 (52.6%) 남성이었다. 대상의 대다수는 백인 (35/57, 61.4%)과 히스패닉 또는 라틴계 민족 (46/57, 80.7%)이었다. 연구에서 대상의 전체 평균 연령은 33.6 (8.31)세 였고, 대상에 대한 전체 평균 체질량 지수는 26.2 (3.79)였다. 투여분량 수준에 대하여 대략 20 명의 대상이 등록되었다. 성별 8 명 미만으로 대표되지 않도록, 대략 동일한 수의 남성 및 여성이 각각의 투여분량 수준에 등록되었다. 각 코호트 대상의 시작일은 전력적 목적으로 7일간 엇갈리게 시작하였다. 스크리닝 평가는 1일차 전, 28 일 이내에 수행되었다.
릭시밥탄 약물 및 투약(Dosing)
다음 투여분량의 릭시밥탄이 본 연구의 대상에게 투여되었다: (a) 릭시밥탄 100 mg, 50 mg [1 × 50 mg 캡슐], 매 12 시간 × 15 투여분량으로 투여됨; (b) 릭시밥탄 200 mg, 100 mg [2 × 50 mg 캡슐] 매 12 시간 × 15 투여분량으로 투여됨; 그리고 (c) 릭시밥탄 400 mg, 200 mg [4 × 50 mg 캡슐] 매 12 시간 × 15 투여분량으로 투여됨.
연구 약물 (릭시밥탄 50 mg 캡슐, 로트 A03630-002L01)은 Pharmaceutics International Incorporated (Hunt Valley, Maryland)에 의해 제조되었다. 블리스터 패키지에는 약물 이름, 복용량 및 로트 번호가 포함된 두 부분으로된 레이블이 있다. 연구 약물은 온도 모니터와 함께 냉찜질 팩으로 운송되었다. 연구 약물은 2 ~ 8 ℃ 사이에 보관되며, 온도, 빛 또는 습도의 극한 조건으로부터 보호되었다. 투여 전, 캡슐은 실온으로 가져온다.
대상은 연구 약물 투여 하루 전 (-1 일)에 클리닉에 보고하고, 12 일차에 264-시간 혈액 샘플이 수득될 때까지 클리닉에 남아있었다. 추가 혈액 샘플의 추적 조사 및 수집을 위해 15, 22 및 29 일차에 피험자들이 진료소로 돌아왔다.
1 일 및 8 일차에 아침에 릭시밥탄을 복용하기 전에, 대상은 릭시밥탄 투여 전 약 10 시간 동안, 그리고 릭시밥탄 투여 후 4 시간 동안 금식시켰다. 다른 모든 투여분량은 식사 2 시간 전 또는 2 시간 후에 공복 조건하에 투여되었다. 연구 약물을 240 밀리리터 (mL) 실온의 물과 함께 투여하였다. 대상은 용량 투여 1 시간 전, 그리고 1 시간 후에 투여분량을 투여하는데 사용된 것 이외의 어떠한 경구 유체도 제공받지 않았다. 처음 2 회 투여 후, 6 시간 동안 배설할 때를 제외하고, 대상은 앉아있거나 또는 반-누운(semi-supine) 상태로 있었다. 진료소에 있는 동안, 피험자들은 격렬한 신체 활동을 삼가했다.
소변 삼투압 측정을 위한 스팟 소변 수집(spot urine collections)은 클리닉 체류 동안 및 연구 종료시 (EOS)에 얻어졌다. 대상들은 각각의 예정된 스팟 소변 수집 15 분 전에 방광을 완전히 비우도록 요청한 후, 삼투압 측정을 위한 스팟 소변 표본을 제공하기 위해 각 대상은 최대 30 분을 가졌다. 그러나, 일부 대상은 예정된 스팟 소변 샘플링 15 분 전에 주문한 배설을 할 수 없었고, 이러한 대상의 대한 스팟 소변 수집은 방광 배설 후 15 분이 아닌 방광 배설과 동시에 수집되었다.
스팟 소변 삼투압은 하루에 상이한 시간대에 평가되었다. 대상들은 각각의 예정된 스팟 소변 수집 15 분 전에 방광을 완전히 비우도록 요청한 후, 삼투압 측정을 위한 스팟 소변 표본을 제공하기 위해 각 대상은 최대 30 분을 가졌다. 제 1 일, 제 8 일, 제 9 일 및 제 29 일 (연구 종료)에 평가된 소변 삼투압은 제 1 일 및 제 8 일에 투약한 후 1 시간 및 2 시간 사이에 3 가지 투여분량 수준 모두에서 실질적인 감소를 나타냈다. 그 후, 값은 증가하였지만, 투여 후 12 시간에 기준값 (즉, 1 일, 0 시간 값) 미만으로 유지되었다. 소변 삼투압의 평균 최대 감소는 투여분량에 관계없이, 제 1 일 및 제 8 일에 제 1 투여분량의 릭시밥탄을 투여한 후 2 시간 시점에 발생하였다. 시험된 모든 투여분량은 소변 삼투압의 현저한 감소를 유발 하였지만, 소변 삼투압의 감소 지속 기간은 투여분량 수준이 증가함에 따라, 투여 1 일 및 8 일차 모두에 증가하였다. 9일차 투약 후 24시간 시점에서, 100 mg의 릭시밥탄 집단 (564.7 대 587.8 mOsm/kg)에서 값은 기저 수준에 근접하였지만, 한편 200 mg (465.9 대 602.7 mOsm/kg) 및 400 mg (390.3 대 600.1 mOsm/kg) 집단에서는 이 값은 기저 수준 아래에서 유지되었다. 소변 삼투압의 요약은 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00002
릭시밥탄의 평균 최대 혈장 농도 (투약 간격 동안 관찰되는 최대 농도, Cmax) 및 AUC(0-12) 값 (투약 후 0 내지 12 시간까지 시간에 대한 농도의 면적)은 각 투여분량 수준에 대하여 1일차보다는 8일차에 또한 더 높았다. 릭시밥탄 약동학 매개변수는 2 분할 투여분량으로 투여된 100mg 내지 400mg의 투여분량 범위에 걸쳐 비례 동역학을 입증하였다. 모든 3 투여분량 수준은 3일차와 6일차 사이에 항정 상태를 얻는 것으로 나타났다.
릭시밥탄은 이 연구에서 잘 용인되었다. 모든 이상 반응 (AE)은 경미했으며, 등록된 57 명의 대상에 의해 보고된 가장 빈번하게 발생하는 치료-발생 AE는 두통 (7 명), 변비 (3 명) 및 흉부 불편 (2 명)이었다. 두통 (각각 100, 200 및 400 mg 그룹에서 2, 1 및 1 명의 대상) 및 구토 및 무력증 (400 mg 그룹에서 각각 1 명의 대상)만이 연구 약물과 관련 가능성이 있거나 또는 아마도 관련된 것으로 간주되었다. AE의 유형, 빈도 또는 중증도에서 명백한 투여분량-관련 경향은 관찰되지 않았으며, 두통을 제외하고, 이전의 건강한 지원자 연구에서 나타난, 그리고 체적 고갈 (두통, 현기증, 갈증, 기립 성 저혈압 및 빈맥)과 관련된 것으로 생각되는 AE는 본 연구에서 AE로 보고되지 않았다. AE 중 어느 것도 심각하지 않거나 또는 연구에서 사망 또는 중단을 초래하지 않았다.
혈청 삼투압은 연구 동안 투여분량 관련 방식으로 약간 증가했지만, 소변 삼투압은 1 일 및 8 일에 투약 후 1 내지 2 시간 사이에 3 회 용량 수준 모두에서 실질적으로 감소하였고, 이들 날짜 투약 후 최대 12 시간 동안 기준값보다 낮게 유지되었다. 1-8 일차에 소변 배출량이 증가했다. 100-400 mg 범위(50 mg 내지 200 mg으로 매 12 시간 마다 투여)에서 릭시밥탄에 대한 투여분량-비례 동역학이 관찰되었다. 약동학적 결과에서 유의적인 성별 관련 차이는 관찰되지 않았다. 이 반복 투여분량 약동학 연구에서 건강한 대상은 릭시밥탄을 잘 견뎌냈다.
응답자 분석 비율
표 1에 기술된 데이터의 분석에 따르면, 대상의 대략 16%만이 매일 2 회 50mg의 릭시밥탄이 투여될 때 Uosm을 300mOsm/kg 이하로, 완전히 24 시간 억제한 것으로 나타났다(도 1 참고, 여기에서 y 축이 24 시간 동안 표적 수준 미만으로 연속적 소변 삼투압 억제를 취득하는 대상의%을 나타낸다). 하루에 두 번 100 mg으로, 대상의 대략 46%만이 Uosm을 300 mOsm/kg 또는 이 이하로 완전히 24 시간 억제하였다. 200 mg씩 일일 2회의 경우, 반응자%는 대략적으로 78%이었다.
실시예 2 - PCK 렛에서 릭시밥탄의 효과의 생체내 연구
ADPKD의 연상된 표현형을 발달하는 상염색체 열성 PKD의 이종상동성(orthologous) 동물 모델인 PCK 렛에서 체중, 신장 중량, 신장 cAMP, 소변 배출량 및 혈청 전해질 농도에 있어서 릭시밥탄 (지상 설치류 먹이에서 0.5% 또는 1% w/w 릭시밥탄)의 효과를 검사하는 연구를 실행하였다.
실험 동물 및 연구안 PCK 렛은 4주령에서 대조군 및 치료군으로 분할되었다(n=59, 치료군 및 성별 ~10 마리의 동물). 릭시밥탄은 DMSO에 용해되었고, 균일한 혼합에 의해 지상 설치류 먹이(Regrind Labdiet 5053)에 0.5% 또는 1.0% 농도 (w/w)로 혼합되었고, 한편 대조군 동물은 릭시밥탄이 없는 동일한 먹이를 제공받았다. 동물을 8 주 동안 대조군 또는 릭시밥탄-먹이에 노출시키고, 12 주령에 희생시켰다.
Figure pct00003
실험 프로토콜 대사 케이지의 24-시간 소변 배출량은 6 주와 9 주(차례로 연구 주 3 및 6주)에 두 번 수집되었다. 투여 기간의 말기에, 동물을 칭량하고, 케타민 90 mg/kg 및 자일라진 10 mg/kg, IP로 마취시켰다. 혈장 전해질, 크레아티닌 및 혈장 요소 수준의 결정을 위해 심장 천공에 의해 혈액 샘플을 수득하였다. 우측 신장 및 간의 일부를 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중의 10% 포름알데히드를 함유하는 사전 계량된 바이알에 넣었다. 조직 학적 연구를 위해 조직을 파라핀에 매립시켰다. cAMP의 측정을 위해 좌측 신장을 액체 질소에서 즉시 동결시켰다.
전체 신장의 사이클릭 AMP 함량.
신장을 칭량하고, 스테인레스 스틸 모르타르에서 액체 질소 하에 미세분말로 분쇄하고, 10 부피의 0.1M HCl로 균질화 하였다. BCA 단백질 분석 키트 (Pierce, IL)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 600g에서 10 분 동안 원심분리한 후, 상청액을 0.1M HCl로 추가로 희석하고, 분석에서 직접 수행하거나 또는 추후 분석을 위해 냉동보관하였다. cAMP 함량은 제조업체의 지침에 따라 Direct cAMP ELISA 키트(Enzo Life Sciences, Inc. Farmingdale, NY)로 평가되었다. 샘플을 3 회 채취했다. 결과는 pmol/mg의 단백질로 나타내었다.
통계 분석. 그룹 간의 비교는 평균 또는 학생의 t-검정에 대한 유의미한 차이를 가장 적절하게 비교하여 일원 또는 이원 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석했다. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다.
결과.
본 연구의 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다. 대조군의 PCK 렛은 다낭성 신장 표현형의 발달과 일치하여 확대된 신장 및 광범위한 낭종 형성을 보여주었다. 대조군 동물과 비교하여, 릭시밥탄으로 처리된 PCK 렛은 감소된 질병 징후를 나타냈다. 생화학적 표지, 신장 형태 및 신장 기능을 포함하여 시험된 질환의 모든 측면에 대해, 릭시밥탄의 유리한 효과가 관찰되었다. 대조군 동물과 비교하여, 0.5% 릭시밥탄으로 처리된 PCK 렛은 체중의 백분율 (26%; p <0.008)로서 신장 체중의 현저한 감소 및 신장 cAMP 수준의 감소 (23%; p = 0.016)를 나타냈다. 예상과 같이, 이러한 감소는 연구 3주차 (렛 7주령 시점, 175%; p<0.0001) 그리고 연구 6주차 (렛 10 주령) (189%, p<0.0001) 그리고 0.5% 릭시밥탄 군에서 혈청 나트륨(1.6%; p<0.05) 에서 24h 뇨 배출에서 통계학적으로 유의적인 증가와 연관이 있었다. 연구 3주 뇨 배출 (223%; p < 0.0001) 및 연구 6주 뇨 배출 (237%; p <0.001)에서 유의적인 증가는 1.0% 릭시밥탄군에서 볼 수 있었다.
두 성별에 걸쳐 분석했을 때, 체중 대비 신장 중량 (% 신장 중량/체중)의 비율의 경우, 0.5% 릭시밥탄군은 통계학적으로 유의적인 감소는 보였다(릭시밥탄의 경우 1.2% +/-0.3, 그리고 대조군의 경우 1.7% +/-; p < 0.01). 0.5% 릭시밥탄을 사용한 치료는 대조군과 비교하여, 상대적 신장 크기가 26% (p = 0.008) 감소하고, 낭성 표현형이 54% (p <0.001) 개선된 것과 관련이 있으며, 1.0% 릭시밥탄은 대조군과 비교하여 낭성 표현형에 25% (p<0.01) 개선과 관련있었다. 또한, 이 질환의 이 단계에서, 섬유증의 경미한 특성에도 불구하고, 0.5% 릭시밥탄군에서 유의성인 경향 (30%, p = 0.12)으로 신장 섬유증 점수에 대한 유익한 효과가 관찰되었다. 이들 결과는 신장 기능의 마커인 혈청 크레아티닌의 감소를 수반하였다 (13.2%, p <0.001). 1.0% 릭시밥탄군과 대조군 간의 통계적 구별은 1.0% 릭시밥탄군에서 3 개의 이상치(outlier)의 존재에 의해 부정적인 영향을 받았다. 3 마리 동물 (수컷 1 마리와 암컷 2 마리)은 신장, 심장, 간 및/또는 비장에 대해 기관 중량 대 체중의 비가 증가한 것으로 나타났다. 1.0% 릭시밥탄군에서 이 3 가지 이상치를 제거하고, 대조군에서 유사한 이상치를 제거하면, 신장/체중% 비교를 위해 1.0% 릭시밥탄군과 대조군 사이에 매우 중요한 차이가 발생했다(1.6%는 1.3%가될 것이며; 1.7%의 대조군과 비교하여 p <0.01 인 후자의 값).
PKD 환자의 대부분은 신장 현시에 추가하여, 간 낭종 및 섬유증이 발생한다. 이 연구는 릭시밥탄이 PCK 렛에서 간 병리를 개선할 수 있는지 평가했다. 대조군 동물과 비교하여, 0.5% 릭시밥탄을 사용한 치료는 간에서의 질병 증상의 발달, 즉 (a) 체중의 백분율로서 간 중량의 감소, (b) 간 낭종 부담 및 (c) 간 섬유증에서 보호 효과를 나타냈다. 이들 처리 효과를 정량하기 위해 조직학적 분석이 수행되었다. 대조군 동물과 비교하여, 0.5% 릭시밥탄으로 처리된 동물은 간 낭종 점수 (39%; p = 0.0002)에서 유의미한 감소를 보였으며, 간 중량 대 체중 (5.2%; p = 0.08)의 비율 및 간 섬유증 점수 (20.6%, p = 0.08)에 대한 유의성 경향이 나타났다. 1.0% 릭시밥탄군은 대조군과 분리되지 않았다. 간 병리에 대한 릭시밥탄의 유리한 효과는 PCK 모델에서 다른 바소프레신 길항제로는 나타나지 않았다 (Gattone et al., 2003 Nat Med. 9(10): 1323-6).
PKD의 이 동물 모델에서, 릭시밥탄의 효과는 0.5% 그룹에서 가장 높았고, 1.0% 그룹은 이 연구에서 일관되게 수행되지 않았다. PCK 모델에서 PPARγ 항진제 (Flaig et al., 2016 J Transl Intern Med. 4: 118-26) 및 톨밥탄 (Wang et al., 2005 J Am Soc Nephrol. 16(4): 846-851)을 포함하는 다른 제제에서 유사한 역 투여분량-반응 효과가 나타났다. 톨밥탄과 관련하여, 바소프레신 V1a 수용체에 대한 길항 작용 및 고농도의 톨밥탄에서의 세포내 칼슘 방출의 억제는 고용량의 약물의 잠재적 이점을 제한할 수 있다고 추측되었다 (Wang et al., 2005). 유사한 경쟁 인자가 이 연구에서 1.0% 용량의 릭시밥탄에서 보이는 감소 효과에 기여할 수 있다. 본 발명의 임의의 하나의 이론에 제한되지 않고, 이 연구의 결과에보다 구체적인 대안적 설명은 1.0% 릭시밥탄군의 이상치에서의 불균형과 잠재적 차등식이 섭취 또는 식욕 좋아하는 효과를 포함한다. 후자와 관련하여, 1.0% 릭시밥탄군의 동물은 대조군과 비교하여, 체중 증가가 감소하였는데, 음식 섭취의 감소와,결과적으로 투여량이 감소함을 시사한다.
Figure pct00004
실시예 3 - 신장 손상된 환자에서 릭시밥탄의 연구
신장 손상된 대상에서 릭시밥탄의 약동학 (PK)을 결정하기 위한 임상 연구가 수행되었다. 이 연구에서, 단일 100mg 경구 용량의 릭시밥탄에 이어 릭시밥탄의 PK는 말기 신장 질환 (ESRD) 환자와 정상 신장 기능이 있는 대조군 환자에서 평가되었다. 바소프레신 농도, 혈청 나트륨 농도, 소변 부피 및 소변 삼투압을 포함한 약력학 (PD) 평가를 평가하였다. 전체 총 릭시밥탄 노출은 각각 AUC0-∞ 및 AUC0-t에 의해 평가된 바와 같이 정상적인 신장 기능을 갖는 대상과 비교하여 ESRD 대상에서 평균 32 및 31% 더 낮았다. 유사하게, ESRD를 가진 대상에서 최대 총 릭시밥탄 농도는 평균 31% 낮았다. 이러한 연구의 PK 결과는 표 4에 제시되어 있다. 이러한 연구의 PK 결과는 소변 삼투압 측정 결과가 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
건강한 개인에 비해 신장 기능이 손상된 대상에서 노출이 증가한 것으로 나타난 톨밥탄과는 뚜렷하게 대조적으로(Shoaf, 2013), ESRD 투석 환자에서 릭시밥탄 노출은 정상 대상보다 더 낮았다. AUC0-∞ 및 AUC0-t에 의해 각각 평가된 바와 같이, 정상 신장 기능을 갖는 대상과 비교하여, ESRD 대상에서 전체 릭시밥탄 노출은 32% 및 31% 더 낮았다. 유사하게, ESRD를 가진 대상에서 최대 총 릭시밥탄 농도는 평균 31% 낮았다. 단일 투여분량의 릭시밥탄은 두 그룹 모두에서 잘 견디며 안전성 문제는 확인되지 않았다. 릭시밥탄의 알려진 PD 효과는 V2 수용체 봉쇄를 통해 전해실 상실없이 물을 배출하는 기능(aquaretic)을 하고, 신장 기능 그룹 둘 모두 다에서 바소프레신 수준의 상승을 초래할 뿐만 아니라, 정상 그룹에서 소변 배출량 증가 및 소변 삼투압 감소를 초래한다는 점이 연구에서 확인되었다. 그러나, 소변 삼투압의 기선으로부터의 변화에 대한 릭시밥탄의 효과는 ESRD 그룹에서 현저하게 감소되었다.
실시예 4 - 다양한 대상에서 U OSM 연구
건강한 대상 및 다양한 환자 집단 (과용량(hypervolemic) 및 정상용량(euvolemic) 나트륨혈증 환자 및 말기 신장 질환 환자)에서 릭시밥탄으로 수행된 임상 연구에 따르면, 시험된 특정 환자 집단과는 무관하게, 릭시밥탄을 사용한 치료는 요도 삼투압을 300mOsm/kg의 목표 임계 값 미만의 수준으로 쉽게 억제하는 것으로 나타났다.
건강한 지원자
건강한 지원자에들에게서 릭시밥탄은 98 명의 건강한 남성 대상에 대해 무작위로, 이중-맹검으로, 위약-대조로, 상승하는 다중 투여분량의, 안전성 및 내성 임상 연구에서 테스트되었다. 도 3은 릭시밥탄을 단일 경구 용량 투여 후 평균 Uosm의 시간 경과를 예시한다.
SIADH 환자
부적절한 항-이뇨 호르몬 증후군 (SIADH) 분비 증후군이 있는 대상들에서 무작위로, 이중-맹검으로, 위약-대조로, 상승하는 다중 투여분량의, 안전성 및 내성 임상 연구에서 테스트되었다. 도 4는 이들 환자 집단에서 단일 경구 투여분량의 릭시밥탄 투여 후, 1일차에 평균 Uosm의 시간 경과를 예시한다.
실시예 5 - 릭시밥탄의 간 효과
톨밥탄에 대해 이전에 보고된 기술을 사용하여, 릭시밥탄으로 인한 간 손상 가능성을 평가하기 위한 시뮬레이션 연구가 수행되었다 (Woodhead JL et al., 2017 Toxicol Sci. 155(1), 61-74). 시험관내 분석 데이터 및 임상 데이터의 패널로 시작하여, 이 접근법은 수학적, 기계적 모델링 소프트웨어를 사용하여 릭시밥탄의 간 독성 위험을 평가했다.
시물레이션 실험 결과는 릭시밥탄이 간 독성을 유발하지 않고, 이는 상기 설명된 시험에서 보고된 임상 관찰로 확인된다(가령, 60 일 동안 100 mg BID 투여를 시뮬레이션한 후, 임상적으로 관련된 ALT 상승은 릭시밥탄에 기인하지 않았다). 이 시뮬레이션은 또한 12 주 동안 릭시밥탄의 일일 투약 200/100 mg 분할에서 관찰된 혈청 알라닌 전달효소(ALT)의 > 3X ULN (상한의 상한) 상승이 없음을 나타냈다. Woodhead는 개인의 약 8%가 톨밥탄으로 매일 90/30 mg을 분할 투약한 후 ALT 상승을 보일 것이라고 보고했다. 7 일 동안 400 mg BID의 릭시밥탄의 투여량에서, 시뮬레이션은 > 3X ULN으로 상승된 (2.46%) ALT 상승 경우를 보고하였으며, 이들 중 어느 것도 임상적 우려를 암시하는 특징은 없었다. 67 명의 개체가 7 일 동안 릭시밥탄의 400mg BID 투여분량으로 치료될 때, ALT 상승이 관찰되지 않았기 때문에 이러한 시뮬레이션 결과는 보존적이다.
시뮬레이션 결과는 릭시밥탄과 톨밥탄의 고유한 화학적 차이와 일치한다. 3.0보다 큰 분배 계수 (LogP)를 갖는 약물은 간 손상을 일으킬 가능성과 불균형적으로 관련되는 것으로 관찰되었다(Chen M. et al., 2013 Hepatology 58 (1), 388-396). 톨밥탄의 측정된 LogP 값은 3.0보다 크며, 이는 톨밥탄과 관련된 간 독성의 임상적 발견과 일치한다. 놀랍게도, 톨밥탄과의 화학적 유사성에도 불구하고, 릭시밥탄에 대한 측정된 LogP 값은 1.0이다. 이것은 릭시밥탄이 간 독성 위험이 높은 약물 그룹에 속하지 않음을 시사한다.
실시예 6 - ADPKD 환자에서 임상적 PK/PD 연구
200 내지 400 mg 범위의 릭시밥탄의 용량은 표 6에 도시된 분할 용량 요법으로 ADPKD 환자에게 투여될 수 있다. 소변 삼투압, 혈청 삼투압, 혈청 바소프레신, 혈청 코펩틴, 소변 코펩틴, 소변의 HB-EGF, 소변의 엑소좀 또는 소변의 세포외 소낭이 측정될 수 있다.
Figure pct00007
그룹 1 내지 3의 환자는 각 연구 일에 오전 8시 및 오후 5시에 연구 약물을 복용하고, 그룹 4의 환자는 각 연구 일에 오전 8시, 오후 2시 및 오후 8시에 연구 약제를 복용한다. 대상은 24 시간 약동학적 및 약력학적 데이터를 얻기 위해, 각 치료 기간의 1 일차 및 7 일차에 클리닉 평가를 받을 것이다. 대상들은 1 일차 오후부터 2 일차 아침까지 클리닉을 방문한다. 그들은 비슷한 입원 동안 (즉, 6 일차 오후부터 8 일차 아침까지) 연구 종료시 복귀한다. 각 연구 기간의 1 일차 및 7 일차에 투여된 투여분량을 제외하고, 다른 모든 투여분량은 외래 환자로서 취한다.
약물의 최대 최대 농도, 최소 농도, 투약 후 24 시간에서의 농도, 최대 투약 시간 (피크) 혈장 농도, 및 릭시밥탄에 대한 투약 후 0 시간 내지 24 시간의 농도-시간 곡선 아래 면적의 측정이 결정된다.
실시예 7 - 건강한 성인 남성 대상에서 릭시밥탄의 상승적 다중-투여분량, 안정성 및 내성 연구
건강한 성인 남성 대상에서 릭시밥탄에 대한 무작위의, 위약-대조, 상승하는 다중 투여분량 연구에서 릭시밥은 상당한 이뇨 효과를 나타냈다. 25mg 이상의 단일 투여분량(1 일) 후, Uvol의 배증(doubling) (0-4 시간)가 관찰되었다. 이뇨에 대한 효과는 릭시밥탄을 투여받은 환자와 위약을 투여받은 환자 사이의 0-4 시간 및 0-24 시간 소변 배출의 통계적 비교에 의해 더욱 강조되었다. 약물 투여 후 처음 4 시간 동안, 25mg 또는 그 이상의 단일 투여분량은 위약보다 소변 생산량이 상당히 더 많았다. 0-24 시간의 수집 간격 동안, 200mg 또는 그 이상의 투여분량은 투여분량 투여 14 일에 걸쳐 위약보다 상당히 큰 소변 배출량을 초래했다. 소변 배출량은 용량-관련 방식으로 증가했다. 이러한 상당한 이뇨 효과는 투여분량 투여 14 일 동안 지속되었다. 단위 시간당 mL (Uflow)로 표현된 Uvol에 대한 추가 조사는 또한 효과 지속 시간의 용량-관련 증가를 보여주었다. 유체 제한 기간 (0-4 시간)과 임의의(ad lib) 유체 기간 (> 4 시간) 동안 1 일차와 14 일차에 Uvol이 크게 증가했다. 0 ~ 24 시간의 수분 섭취와 관련하여 용량-관련 증가가 있었지만, 이 기간 동안 0 ~ 4 시간의 수분 섭취에서 이 기간 동안 소변의 상당한 용적의 소변량에 기여한 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.
릭시밥탄을 투여한 모든 대상에서 Uosm 감소에 대한 유의적인 효과가 얻어졌다. 모든 투여분량 그룹에서, 약물 투여 후, 처음 2 시간 이내에 Uosm의 최소값이 일관되게 발생하였다. 특히, 300 mgOsm/L의 최소값은 25 mg 및 그 이상의 투여분량으로 수득하였다. 그러나, Uosm의 억제는 수명이 짧았다. Uosm 값은 100mg 용량 후 4 시간 까지 이등-삼투압(iso-osmolar) 점 아래로 유지되었고, 최소값의 지속 시간은 용량에 따라 증가 하였다. 14 일차까지, Uosm 값은 감소된 기저값의 용량-관련 패턴을 나타냈다. 이것은 아마도 혈장 (및 작용 부위)에 약물의 작용을 영속시키기에 충분한 순환 수준의 릭시밥탄이 있기 때문일 것이다. 이러한 결과는 V2 수용체에 대한 릭시밥탄의 작용, 즉 Uosm의 감소는 릭시밥탄 투여 14 일 동안 계속되는 무-용질 수(solute free water) 배출의 증가를 반영한다.
Uflow의 증가 및 Uosm의 감소와 일관되게, 릭시밥탄을 투여한 모든 대상에서 혈청 삼투압의 상당한 용량-관련 증가가 관찰되었다.
다양한 투여분량의 릭시밥탄 투여후 수득된 Uosm의 평균 시간 과정은 도 1에 도시되어 있다. 보이는 바와 같이, 투여분량은 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 및 800 mg의 투여분량으로 제공되었다. 더욱이, 릭시밥탄의 증가된 투여분량 (가령, 300 mg 내지 800 mg 투여분량)으로 최대 12 시간 동안 소변 삼투압을 300 mOsm/kg 미만으로 유지되었다. 그러나, 오직 800mg 투여분량의 경우만 최대 24 시간 동안 Uosm을 < 300 mOsm/kg으로 억제했다.
더욱이, 릭시밥탄은 14 일 연속으로 주어졌을 때 건강한 남성들에게 매일 최대 800mg의 일일 경구 투여분량 및 일일 2회 400mg의회 경구 투여분량에서 안전하고 잘 견디는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8. FDA 지침에 근거하여 릭시밥탄의 안정성, 약물동력학 및 약력학 확립을 의한 임상 연구
A. 연구 기획 단계 II 개방-라벨, 병행-그룹, 다중 투여분량의 임상 연구는 FDA 지침에 근거하여 실행된다, (1) 상대적으로 보존된 신장 기능을 갖는 (만성 신장 질환 (CKD) CKD1 및 CKD2로 정의됨), 그리고 중간수준으로 손상된 신장 기능(CKD3으로 정의됨)의 ADPKD 대상에게 다중 투여분량(일일 2회, 투여분량 50 및 200 mg) 후 릭시밥탄의 약물동력학적 프로파일의 특징화, (2) ADPKD 대상에서 릭시밥탄의 다중 투여분량 투여후 24-시간 기간에 걸쳐 소변 삼투압에서 릭시밥탄의 효과를 특징화, 그리고 (3) ADPKD 대상에서 뇨배출, 전체 신장 용적, 간 용적, 순환 바소프레신 및 혈청 크레아틴에 있어서 릭시밥탄의 약력학적 효과의 시간 과정에 따른 특징화.
대상은 스크리닝 시점에 18 세 내지 60 세 (포함)의 남성 또는 여성이고, 스크리닝시 체질량 지수 (BMI)는 18 내지 35kg/m2 (포함)이다. 대상은 예상 사구체 여과율 (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2 (CKD1 또는 CKD2), 또는 eGFR ≥ 30 내지 < 60 mL/min/1.73 m2 (CKD3)을 갖고, 그리고 eGFR은 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 방정식에 의해 산출된다. 대상은 다음과 같이 수정된 Ravine 기준에 따라, ADPKD로 이미 진단되었다: ADPKD의 가족력이 있는 대상의 경우, 초음파 촬영에 의해 신장 당 최소 3 개의 낭종 또는 컴퓨터단층촬영(CT) 또는 핵자기공명영상(MRI) (Magnetic Resonance Imaging)의 경우 낭종 5 개 이상; ADPKD의 가족력이 없는 대상의 경우, 방사선 방법 및 기타 낭성 신장 질환의 배제에 의해 신장 당 최소 10 개의 낭종. 연구에서 ADPKD 대상은 1, 2 또는 3 단계의 확인된 CKD 분류를 갖는다.
충분한 과목을 등록하기 위한 28 일의 스크리닝 기간을 포함한 전체 연구 기간은 66 일이다. 연구 약동학 및 약력학 후술하는 바와 같이 측정들을 수행하는데 사용되는 두 개의 "인-클리닉(in-clinic)"기간을 포함한다. 대상은 체크인부터 2 일차 아침까지, 임상 연구 단위 (1 일차로 지칭)에 수용된다. 피험자들은 6 일차 오후부터 8 일까지 아침까지 다시 수용된다.
외래 날짜 동안, 대상은 최저 PK 평가를 위해, 4 일차 오전 및 6 일차 오전에 임상 연구 단위 (CRU)로 복귀한다. CKD 분류에 따라 대상은 하기에 나타낸 바와 같이, 7 일 동안 2 개의 릭시밥탄 경구 투여분량 방식중 하나를 복용하도록 배정되었다. 각 투여분량 방식은 릭시밥탄의 오전 (AM) 및 저녁 (PM) 경구 투여를 포함한다. 대상이 CRU에 수용된 경우, PM 용량은 AM 투여분량 후 10 ± 0.25 시간에 투여될 것이다. 릭시밥탄이 자가-투여되는 경우, PM 용량은 AM 용량 후 10 ± 1.0 시간에 투여될 것이다.
Figure pct00008
B. 약동학 (PK) 평가. PK 매개변수는 릭시밥탄 농도에 근거하여 산출된다: 관찰된 최대혈장 약물 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (tmax), 시점 0에서부터 최종 정량화가능한 농도 까지의 농도-시간 곡선(AUC)아래 면적 (AUC0-t), 0 시간에서 투여후 14 시간까지의 AUC (AUC0-14), 무한대로 외삽된 AUC (AUC0-inf), 겉보기 말기 제거율 상수 (λz), 말기 제거 단계 반감기 (t1/2), 전체 체 제거율 (CL/F), 및 분포 용적 (Vz/F).
C. 약력학적 (PD) 평가. PD 분석은 소변 삼투압 및 소변 배출, 총 신장 부피 (TKD), 간 부피 (LV), 혈장 코펩틴 (혈액 바소프레신에 대한 마커로서) 및 혈청 크레아티닌의 평가를 포함한다. 소변 삼투압에 대한 릭시밥탄의 효과는 연구의 인-클리닉 단계 동안 (a) 스팟 소변 삼투압 및 (b) 24 시간 소변 배출의 측정을 통해 결정된다. 총 신장 부피 (TKV) 및 간 부피 (LV)는 복부 자기 공명 영상 (MRI)에 의해 측정되고, 연구 시작, 예정된 치료 기간이 완료된 후, 그리고 릭시밥탄의 마지막 투여분량을 투여한 후 4 주 시점에 평가된다. 추가적인 PD 측정에는 혈액 요소 질소 (BUN) 및 추정 사구체 여과율 (eGFR)이 포함된다.
실시예 9. 실시예 6 및 실시예 8의 임상 확장 연구.
확장 연구의 대상은 먼저 실시예 6 또는 8에 기술된 임상 연구를 완료한다. 대상은 하루에 2 번의 릭시밥탄의 약력학적 유효 투여분량으로 적정되고, 이어서 최대 26 주 동안 그러한 용량으로 유지된다. 투여분량 상승은 매주 수행되며, 소변 삼투압 평가에 의해 안내되며, 미리 정해진 적정 프로토콜에 따른다. 모든 연구 약물 투여분량은 연구 참여자가 스스로 관리한다.
바소프레신 길항 작용과 관련된 잠재적인 야뇨증을 최소화하기 위해, 1 일 2 회 요법에서 PM 투여분량은 AM 투여분량 투여후 약 10 시간 후에 취해진다. 대상들은 예정된 일일 체액 섭취 요법을 준수함으로써 연구 내내 충분한 수화를 유지한다.
대상은 릭시밥탄 50 mg BID 투여분량으로 치료를 시작한다. 대상은 7, 14, 21 및 28 일차에 연구 방문을 예정하여, 미리 지정된 최대 적정 프로토콜에 기초하여 릭시밥탄의 투여분량을 조정하였다. 투여분량을 증가 시킬지 또는 조절할 것인지에 대한 결정은 각 방문시 각 대상의 최저 소변 삼투압 값; 현재 투여분량에 대한 대상이 보고한 내약성; 그리고 조사자의 평가에 기초한다. 소변 삼투압에 더하여, 소변 비중은 상기 나열된 각각의 연구 방문 및 2 개월, 4 개월 및 6 개월 연구 방문에서 측정된다. 혈청 크레아티닌은 7 일차 방문 및 6 개월차 방문에서 평가된다.

Claims (21)

  1. 인간 대상의 다낭성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 전술한 방법은 상기 대상에게 분할된 투여분량 방식으로 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄을 포함하는 약학 조성물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 투여하는 것을 포함하며, 이때 총 일일 투여분량은 약 200 mg 내지 약 500 mg인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 분할된 투여분량 방식은 제 1 투여분량과 제 2 투여분량으로 구성된, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 이때 제 1 투여분량은 125 mg 내지 325 mg의 릭시밥탄인, 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 이때 제 2 투여분량은 75 mg 내지 175 mg의 릭시밥탄인, 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 이때 제 1 투여분량은 200mg의 릭시밥탄인, 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 이때 제 2 투여분량은 100mg의 릭시밥탄인, 방법.
  7. 청구항 2-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 후 약 8시간 시점에 투여되는, 방법.
  8. 청구항 2-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 후 약 10시간 시점에 투여되는, 방법.
  9. 청구항 2-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 후 약 12시간 시점에 투여되는, 방법.
  10. 청구항 2-9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 1 투여분량은 아침에 투여되는, 방법.
  11. 청구항 2-9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 1 투여분량은 저녁에 투여되는, 방법.
  12. 청구항 1-11중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 최소한 1 주 동안 투여되는, 방법.
  13. 청구항 1-11중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 최소한 2 주 동안 투여되는, 방법.
  14. 청구항 1-11중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 최소한 1 개월 동안 투여되는, 방법.
  15. 청구항 1-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환인, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 이때 다낭성 신장 질환은 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD)인, 방법.
  17. 다낭성 질환을 요하는 인간 대상에서 이를 치료하기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하고, 이때 상기 치료요법적 유효량은 분할된 투여분량 방식으로 약 200 mg 내지 약 500 mg의 릭시밥탄인, 약학 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 이때 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환 또는 다낭성 간 질환인, 약학 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 이때 다낭성 신장 질환은 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD)인, 약학 조성물.
  20. 다낭성 질환을 요하는 인간 대상에서 이를 치료하기 위한 약학 조성물의 용도에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 치료요법적으로 효과량의 릭시밥탄, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드럭, 용매화합물, 공결정, 이형태체, 다형체, 결정형, 호변체, 또는 수화물, 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하고, 이때 상기 치료요법적 유효량은 분할된 투여분량 방식으로 약 200 mg 내지 약 500 mg의 릭시밥탄인, 약학 조성물의 용도.
  21. 청구항 20에 있어서, 이때 다낭성 신장 질환은 상염색체 우성다낭성 신장 질환 (ADPKD)인, 용도.
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5972882A (en) * 1997-12-15 1999-10-26 University Of Kansas Medical Center Treatment of polycystic kidney disease using vasopressin V2 receptor antagonists
US6352718B1 (en) * 1999-09-27 2002-03-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
US20080221084A1 (en) 2006-10-30 2008-09-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for reducing infarction using vasopressin antagonist compounds, and compositions and combinations therefor
JP2013503166A (ja) * 2009-08-25 2013-01-31 カーディオカイン・バイオファーマ・エルエルシー 不溶性剤を送達するための組成物
WO2014063080A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating polycystic kidney disease with hsp90 inhibitory compounds
WO2016077370A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Ferrara Giovanni Antonio Novel methods for treatment and prophylaxis of polycystic kidney disease
MX2019014475A (es) * 2017-06-09 2020-08-17 Palladio Biosciences Inc Formulaciones de lixivaptan para el tratamiento de enfermedades poliquisticas.

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