CN103889420A - 新盐及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病，例如高尿酸血症或痛风。另一方面，本发明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐。

Description

新盐及医药用途
本发明涉及4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的新颖医药用途、4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的经改良的药学上可接受的盐及其组合物。
化合物4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺是电压门控钠通道(Nav)抑制剂，更具体而言是Nav1.7抑制剂，且作为实施例788被公开于国际专利申请公开第WO2010/079443号中，该专利申请公开的全部内容以引用方式并入本申请中。作为Nav1.7抑制剂，该化合物潜在地可用于治疗宽范围的病症，尤其是疼痛，包括：急性疼痛；慢性疼痛；神经病性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；包含术后疼痛在内的伤害性疼痛；以及混合疼痛类型，其涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS，其包括癌症疼痛、背痛及口面疼痛。
尿酸是人类中嘌呤新陈代谢的最终产物。在人类中，与许多其他动物不同，尿酸不进一步分解，而主要(70%)排泄至尿液中，剩余30%在粪便中排泄。高尿酸血症被定义为尿酸过量产生或尿酸排泄减少，且可以血清尿酸(sUA)的过度产生或排泄不良或二者的组合形式发生。在约90%的病例中肾脏尿酸排泄不良是高尿酸血症的主要原因，而过度产生是小于10%的病例中的原因。大于6.8mg/dL的增加的sUA浓度导致尿酸以盐形式(例如尿酸单钠)发生结晶，且导致这些晶体在关节中、腱上及周围组织中沉淀。这些晶体(称为痛风石)触发局部免疫介导的炎性反应，从而导致痛风。痛风的风险随着sUA含量的增加而增加。
在约90%的病例中肾脏尿酸排泄不良是高尿酸血症的主要原因，而过度产生始小于10%的病例中的原因。痛风的风险随着尿酸含量的增加而增加。
痛风是可以许多形式存在的疼痛状况，但最常见的是通常发生于大脚趾、脚跟、膝、手腕及手指中的急性炎性关节炎(红肿、易伤、热、肿胀关节)的复发性发作。
用药剂治疗痛风以减少尿酸晶体炎症及疼痛的病因及效应二者。
通常用疼痛及抗炎药物(例如非类固醇抗炎药物(NSAIDs)、秋水仙碱及类固醇)治疗与痛风相关的疼痛。可使用减小sUA含量的药剂治疗痛风的病因。这些药剂包括用于以下方面的药剂：抑制那些导致尿酸产生的酶，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)或巯异嘌呤(tisopurine))或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如乌尔德辛(ulodesine))；使尿酸新陈代谢，例如尿酸氧化酶-亦称为尿酸酶(例如培戈洛酶(pegloticase))；或增加尿液中尿酸的排泄(促尿酸尿药(uricosuric))，促尿酸尿药包括抑制负责肾脏重吸收尿酸回血液中的转运蛋白的药剂，例如苯碘达隆(benziodarone)、依溴二酮(isobromindione)、丙磺舒(probenecid)及磺吡酮(sulphinpyrazone)，及URAT-1抑制剂(例如苯溴马隆(benzbromarone))。
URAT-1亦称为溶质载体家族22(有机阴离子/阳离子转运蛋白)成员12，且由基因SLC22A12编码。人类遗传分析已证实SLC22A12基因的多态性与血清尿酸的变化直接相关。因此，尿酸转运的抑制剂(例如URAT-1)可有效治疗痛风。
对提供更有效和/或耐受更好的痛风的新颖治疗存在持续的需求。
令人意外的是，现已发现4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺降低血尿酸含量。如本申请中所显示，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺是URAT-1的抑制剂。下文参考表5至9以及图7和8中的数据更详细论述此尿酸降低效应。这些数据是使用由4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺及其甲苯磺酸盐制备的口服分散体获得的。
因此，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺可用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病，例如高尿酸血症，包括与高尿酸血症相关的肾脏病症(例如尿路结石)；以及痛风，包括痛风石及痛风性关节炎。由此亦得出4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺可用于治疗URAT-1抑制剂适用的疾病。
第一方面，本发明提供用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述与血尿酸含量升高相关的疾病是高尿酸血症。
在另一个实施方案中，所述与血尿酸含量升高相关的疾病是痛风。
另一方面，本发明提供用于治疗URAT-1抑制剂适用的疾病的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病。
另一方面，本发明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗URAT-1抑制剂适用的疾病。
另一方面，本发明提供一种治疗与血尿酸含量升高相关的疾病的方法，该方法包括施用有效量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗URAT-1抑制剂适用的疾病的方法，该方法包括施用有效量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
令人意外的是，已发现4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐具有许多意想不到的特性，使得它尤其适合于制备药学上可接受的制剂。所述甲苯磺酸盐相对于游离碱而言显示出提高的化学稳定性，尤其在配制及储存方面。其亦可以结晶形式制得，提供比游离碱更好的固体形式稳定性。令人意外的是，所述甲苯磺酸盐显示其解离方面的稳定性大于其他盐，且亦证实具有良好水溶解度。
因此，另一方面，本发明提供4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐是结晶固体。
在又一个实施方案中，通过粉末X射线衍射(PXRD)图案表征所述结晶固体，该图案通过使用CuKα1X射线辐射(波长=1.5406)显示选自由下表4及4a所限定的峰组的2-θ(2θ)特征峰中的三个、四个、五个或六个。
在又一个实施方案中，通过PXRD图案表征所述结晶固体，该图案通过使用CuKα1X射线辐射(波长=1.5406
Figure BDA0000493702920000042
)显示选自由以下峰组成的组中的任意三个、四个、五个或六个2θ特征峰：9.0°、9.3°、10.0°、10.7°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、13.8°、14.4°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、18.1°、21.4°及23.4°(+/-0.2°2θ)，更优选选自由以下峰组成的组：9.0°、9.3°、10.0°、10.7°、11.6°、12.9°、13.2°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、18.1°、21.4°及23.4°(+/-0.2°2θ)，最优选选自由以下峰组成的组：11.6°、12.9°、16.0°、17.5°、17.8°、18.1°(+/-0.2°2θ)。
在又一个实施方案中，通过粉末X射线衍射(PXRD)图案表征所述结晶固体，该图案通过使用CuKα1X射线辐射(波长=1.540562)显示在9.0°、10.7°、16.0°、21.4°及23.4°(+/-0.1°2θ)处的主要2-θ(2θ)峰。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)通常以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂形式被施用。本申请中使用术语“赋形剂”描述除上述苯磺酰胺以外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如以下等因素：具体给药方式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型的性质。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
对本领域技术人员来说，适合于递送4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)的药物组合物以及制备它们的方法是非常显而易见的。这些组合物及方法可发现于(例如)“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing公司，1995)中。
适合的给药方式包括经口、肠胃外、局部、吸入/鼻内、直肠/阴道内及经眼/经耳给药。
可将适合于上述给药方式的制剂配制成直接释放和/或修饰释放制剂。修饰释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放制剂。
可经口施用4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)。经口给药可涉及吞咽，使得药物进入胃肠道，或可采用经颊或舌下给药，由此药物直接自口腔进入血流。适合于经口给药的制剂包括固体制剂(例如片剂)、含有微粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包含液体填充的锭剂)、咀嚼剂、多微粒及纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜剂剂、阴道栓剂、喷雾剂、液体制剂及颊/粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆及酏剂。这些制剂可用作软质或硬质胶囊中的填充物且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油)，及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可通过(例如)重构药囊中的固体来制备。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)亦可以快速溶解、快速崩解剂型，例如由Liang及Chen(2001)描述于ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中的剂型使用。
对于片剂剂型而言，根据剂量，作为药物的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)可占剂型的1重量%至80重量%，更通常占剂型的5重量%至60重量%。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量%至25重量%，优选5重量%至20重量%。
通常使用粘合剂赋予片剂制剂粘着特性。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及诸如此类)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂亦可视情况包括表面活性剂(例如月桂基硫酸钠及聚山梨酯80)及助流剂(例如二氧化硅及滑石粉)。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量%至5重量%，且助流剂可占片剂的0.2重量%至1重量%。
片剂通常亦含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量%至10重量%，优选0.5重量%至3重量%。其他可能成分包含抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及遮味剂。
实例性片剂含有至多约80%的药物、约10重量%至约90重量%的粘合剂、约0重量%至约85重量%的稀释剂、约2重量%至约10重量%的崩解剂及约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。可直接压制或辊式压制片剂掺合物来形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物部分可在制片前经湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结或挤出。最终制剂可包括一个或多个层，且可被包衣或不被包衣；甚至其可被囊封。片剂制剂论述于“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets”，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker,纽约,1980)中。
出于本发明之目的的适宜修饰释放的制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其他适宜释放技术的细节(例如高能量分散体及渗透性和经包衣的颗粒)发现于“Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14，Verma等人(2001)中。使用口香糖获得受控释放描述于WO00/35298中。
亦可将4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)直接给药至血流、肌肉或内部器官中。适用于肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包含针式(包含微型针)注射器、无针式注射器及输注技术。
肠胃外制剂通常是可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物)及缓冲剂(优选pH为3至9)的水溶液，但对于一些应用而言，可更适宜地将其配制为无菌非水性溶液或干燥形式以与适宜介质(例如无菌、无热原的水)组合使用。
无菌条件下的肠胃外制剂的制备(例如通过冷冻干燥法)可容易地使用本领域技术人员熟知的标准医药技术完成。
可通过使用适当配制技术(例如纳入增溶剂)增加用于制备肠胃外溶液的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)的溶解度。可以将肠胃外给药的制剂配制成直接释放和/或修饰释放制剂。修饰释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放制剂。
亦可将4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)局部给药至皮肤或粘膜，即经皮或透皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒布粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵剂、纤维剂、绷带及微乳剂。亦可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白色矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可纳入渗透促进剂-参见(例如)J Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin及Morgan，(1999年10月)。
其他局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗法、声透法、超声促渗法及微型针或无针(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)注射的递送。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)亦可经鼻内给药或通过吸入给药，这些给药通常是以如下形式进行：来自干粉吸入器的干粉(单独；或作为混合物，例如，呈与乳糖的干燥掺合物形式；或作为混合的组分颗粒，例如与诸如卵磷脂等磷脂混合)，或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是使用电流体动力学以生成细雾的雾化器)或喷射器的喷雾剂(其中使用或未使用适宜推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。对于鼻内应用而言，粉末可包含生物粘着剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷射器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质分散、溶解或延长其释放的适宜可替代的物质、作为溶剂的推进剂及任选的表面活性剂(例如三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸)。
在以干粉或悬浮液制剂使用之前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。此可通过任意适当粉碎方法(例如螺旋喷射研磨)、流化床喷射研磨、用来形成纳米粒子的超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥而达成。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制造)、泡罩及药筒可经配制以含有药品的粉末混合物、适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能改良剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水形式或呈单水合物形式，优选为后者。其他适宜赋形剂包含葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
可将适宜矫味剂(例如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)添加至那些意欲经吸入/鼻内给药的本发明的制剂中。
在干粉吸入器及气溶胶的情形下，剂量单位是借助递送计量数量的阀来确定的。本发明的单位通常经配置以给予计量剂量或含有1μg至100mg列表(I)的化合物的“一喷(puff)”。总日剂量通常在1μg至200mg范围内，其可以单剂量给药或更通常作为分开剂量在一天内给药。
亦可将4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)直接给药至眼或耳，其通常是以等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。其他适合于经眼及经耳给药的制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)及不可生物降解(例如聚硅氧烷)的植入物、糯米纸囊剂、晶状体(lenses)及微粒或囊泡系统(例如囊泡(niosomes)或脂质体)。聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结兰胶(gelan gum))可与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起纳入。这些制剂亦可通过离子电渗递送。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)可与可溶性大分子实体(例如环糊精及其适宜衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以改良其溶解度、溶解速率、遮味性、生物利用度和/或稳定性以用于任一上述给药方式。
例如，已发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型及给药途径。可使用包合络合物及非包合络合物。作为与药物直接复合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最通常用于这些目的是α环糊精、β环糊精及γ环糊精，其实例可发现于国际专利申请WO91/11172号、WO94/02518号及WO98/55148号中。
对于对人类患者给药而言，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)的总日剂量通常在1mg至10g(例如10mg至1g，例如25mg至500mg)的范围内，当然这取决于给药方式及功效。总日剂量可以单剂量或分开剂量给药，且可由医师决定超出本申请所给出的典型范围，此取决于具体患者的年龄、体重及反应。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)可适用与另一种药理活性化合物或与两种或更多种其他药理活性化合物组合，用于治疗痛风。这些组合可能提供包括患者顺从性、给药简易性及协同活性的显著优点。
在以下组合中，可与一种或多种其他治疗剂组合同时、依次或单独给予本发明化合物。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)可与一种或多种选自以下的药剂组合给药：
●抗炎药物，例如NSAID(例如塞来考昔(celecoxib))、秋水仙碱或类固醇；
●黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇、非布司他或巯异嘌呤)或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如乌尔德辛)；
●尿酸酶(例如培戈洛酶或拉布立酶(rasburicase))；或
●促尿酸尿药，例如抑制负责肾脏重吸收尿酸回血液中的转运蛋白的药剂，例如苯碘达隆、依溴二酮、丙磺舒及磺吡酮；或URAT-1抑制剂(例如苯溴马隆)。
应了解，本申请所有提及的治疗皆包括根治性治疗、姑息性治疗及预防性治疗。
可通过本领域已知用于制备相似结构的化合物的任意方法，具体而言通过描述于WO2010/079443中的特定方法(例如实施例788中描述的方法)制备4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺。
通过以下非限制性实施例来阐释本发明。
实施例1
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑- 4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐的制备
将甲醇(3mL/g，110.25mL)添加至乙酸乙酯(20mL/g，735mL)中的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺(实施例788WO2010/079443，36.75g，73.45mmol)中，且将混合物加热至50℃。在6分钟内经由滴液漏斗将甲醇(2mL/g，73.50mL)中的对甲苯磺酸单水合物(13.27g，69.77mmol)溶液添加至反应混合物中，然后再添加甲醇(1mL/g，36.75mL)。将反应混合物冷却至室温、在真空下过滤且用乙酸乙酯:甲醇(9:1，2×37mL)洗涤固体。在50℃下真空过夜干燥固体以提供自由流动的灰白色固体状标题化合物(43.99g，65.41mmol，89%)。
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐的光谱分析的细节如下：
红外(IR)光谱
使用单反射衰减全反射(ATR)记录红外吸收光谱。在4cm-1分辨率下使用ThermoNicolet Avatar360FT IR光谱仪及SmartGolden GateTM附件获取光谱。该方法不需要样品制备。光谱显示于图1中。
质谱(MS)
全扫描质谱呈现于图2及图3中，且分别是通过电喷雾正(ES+)及电喷雾负(ES-)离子化获得的。使用配备有电喷雾源的BrukerMaXis Quadrupole时间飞行质谱仪记录数据。使用甲酸钠溶液实施内部校准，其给出在质量范围m/z113至m/z997中所观察的最大质量偏差为0.2mDa(ES+)及0.3mDa(ES-)。
ES+及ES-数据的所观察的加合物及片段离子的精确质量测量值、理论单同位素质量及分子式分别显示于表1及2中。相应质谱分别显示于图2及3中。
表1.ES+精确质量数据
Figure BDA0000493702920000121
表2.ES-精确质量数据
Figure BDA0000493702920000131
核磁共振(NMR)光谱
在DMSO d6溶液中获取质子(1H)NMR光谱。在30℃下于配备有在599.77MHz下针对质子进行调整的三重共振低温探针的Bruker AVANCE III600MHz NMR光谱仪上获得数据。光谱以DMSO d5(2.50ppm)作为参照。
显示于图4中且参照以下结构标记的1H NMR光谱显示存在12个芳香族质子及3个脂肪族(一个CH3基团)质子。1H化学位移指定总结于表3中。
Figure BDA0000493702920000141
表3.DMSO d6中的1H指定
Figure BDA0000493702920000142
紫外/可见光(UV/Vis)分光光度法
在浓度为1.09mg/100mL的甲醇中使用Hitachi U-3000分光光度计获取UV/可见光光谱，且将其显示于图5中。观察281及240nm处的两个λmax。
通过PXRD表征4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯- 2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐
使用配备有自动样品更换器、θ-θ测角计几何光学、自动光束发散狭缝及PSD Vantec-1检测器的Bruker-AXS有限公司D4ENDEAVOR粉末X射线衍射仪，测定4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射图案。通过放置于具有0.5mm腔室的低背景硅晶片样本支架上来准备样品以供分析。旋转样本，同时用在35kV/40mA下操作的X射线管用铜Kα1X射线(波长=1.5406埃)辐射。以连续模式设置分析以用于在室温下于2°至55°的2θ范围内以0.2秒计数/0.018°步长进行数据获取。在通过Bruker-AXS发布的Eva软件中使用分别设定为1及0.3的阈值参数及宽度参数实施峰搜索。使用刚玉参考标准(NIST:SRM1976XRD平板强度标准)验证仪器校准。
因仪器、样品及样品制备方面的差异，本申请在估计峰值可变性的情形下报告峰值。因为峰值中固有的变异，这是固态化学技术中的通常实践。粉末X射线衍射的2θx轴值的典型可变性约为±0.2°2θ的级别。
峰强度的可变性是个体晶体在样品容器中相对于外部X射线源(被称为“优选定向”)如何定向的结果。此定向效应不提供关于晶体的结构信息。
此外，本领域技术人员亦将意识到，在本发明的结晶物质与其他组分(例如药物赋形剂)混合或用其稀释时，上述特征峰的强度将会改变。出于此原因，本领域技术人员将了解必须稍微优化上述PXRD方法，使得能够在组分的混合物中检测特征峰。此优化可包括使用更强的X射线源(波长=1.5406埃)、稍微不同的步长或稍微不同的步时。
本领域技术人员亦将了解，根据布拉格(Bragg)方程-nλ=2dsinθ，使用不同波长的测量将产生不同位移。将通过使用替代波长所产生的这些其他PXRD图案视为本发明结晶物质的PXRD图案的替代表现形式，因此也属于本发明的范畴。
PXRD图案显示于图6中。主要2θ峰位置及相对强度列示于表4及4a中。
表4：4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐的特征衍射峰(±0.2°2θ)，其中相对强度截止值为≥10%
Figure BDA0000493702920000161
表4a：4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐的特征衍射峰(±0.2°2θ)，其中相对强度小于10%
Figure BDA0000493702920000172
实施例2
4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑- 4-基)苯磺酰胺喷雾干燥的分散体(SDD)的制备
将四氢呋喃(未经稳定，14.5kg)及水(0.76kg)添加至配备有顶置式混合器的不锈钢罐中。然后将4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺(742.4g)添加至溶液中，且混合至少1小时直至所有固体完全溶解。将琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(中级颗粒，1338.4g)添加至溶液中，且混合直至完全溶解。然后在氮气下使用下表中所示的条件喷雾干燥所述溶液。
Figure BDA0000493702920000173
NB：使用95:5(w/w%)的四氢呋喃(未经稳定):水以供系统开启/停止。
然后在40℃/50%相对湿度(RH)下，在对流盘式干燥器中，将4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的所得SDD盘式干燥最少6小时，然后斜升至40℃/75%RH再盘式干燥最少25小时。
将SDD储存在2℃至8℃下直至需要。
实施例3
经口给药的分散体的制备：
(a)使用4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的甲苯磺酸盐
如下所述制备甲基纤维素介质(0.5%w/v)。在烧杯中将冲洗用水(600mL)加热至介于80℃与90℃之间。边搅拌边添加甲基纤维素(5g)粉末，直至粉末完全分散。然后将分散体转移至冰浴中且快速冷却，同时添加冲洗用的急冷水(400mL)以获得澄清溶液。
通过以下方式制备经口给药的分散体：将所需要量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐(10mg至2400mg)称重至适当大小的琥珀色玻璃给药瓶中，且添加一定体积的介质(0.5%(w/v)的甲基纤维素)。所添加介质的体积取决于剂量：药物剂量范围为10mg至小于30mg时添加15mL；药物剂量范围为30mg至2400mg时添加50mL，以使得药物浓度在0.6至50mg/mL的范围内。
将分散体储存在2℃至8℃下且在72小时内直接自给药容器给药。给药后用两份大约等份的饮用水冲洗玻璃给药瓶，使得给药的总体积(包含给药体积)为240mL。
(b)使用4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的SDD
使用以上实施例3(a)中所述的程序制备0.5%(w/v)的甲基纤维素介质。
通过称量所需量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺SDD至适当大小的琥珀色玻璃给药瓶中且添加一定体积的介质(0.5%(w/v)的甲基纤维素)制备经口给药的分散体。所添加的介质的体积取决于剂量：对于剂量范围10mg至2400mg，添加20mL至100mL，使得药物浓度系在0.6至50mg/mL的范围内。
将分散体储存在2℃至8℃且在72小时内直接自给药容器给药。给药后用两份大约等份的饮用水冲洗玻璃给药瓶，使得给药的总体积(包含给药体积)为240mL。
生物活性
在以下实验中证实了4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺及其药学上可接受的盐(例如甲苯磺酸盐)降低血尿酸含量的能力。使用市售比色分析试剂盒(BeckmanCoulter)实施尿酸测量。
实施例4
单剂量研究：6个群组的健康受试者的双盲、随机化、安慰剂对 照的、交叉研究。
研究了10mg至2400mg范围的单剂量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺SDD(“SDD”)的经口给药的分散体。此外，亦研究了200mg至1,000mg范围的单剂量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐(“TS”)的经口给药的分散体。
研究了以下剂量且给出了禁食状态下除200mg及1000mg SDD分散体外的所有剂量，其是在禁食状态下及高脂肪膳食(“进食”)后给出。
群组1：10mg SDD、100mg SDD、300mg SDD、200mg TS、安慰剂
群组2：30mg SDD、300mg SDD、200mg SDD(进食)、安慰剂
群组3：100mg SDD、200mg SDD、300mg SDD、安慰剂
群组4：450mg SDD、600mg SDD、800mg SDD、1000mgSDD、安慰剂
群组5：600mg TS、1000mg TS、1000mg SDD(进食)
群组6：1250mg SDD、1600mg SDD、2000mg SDD、2400mgSSD、安慰剂
总计61个受试者(全为男性)参加了研究，且他们全部接受至少一次剂量的经口给药的SDD或TS分散体。
下面给出了每剂量组的尿酸含量的平均数据：
●SDD禁食：      表5
●SDD进食及禁食  表6
●TS             表7
表5
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dl)
0 0 5.54
0 48 5.68
10 0 5.59
10 48 5.04
30 0 5.64
30 48 5.85
100 0 5.70
100 48 5.46
200 0 5.62
200 48 5.10
300 0 5.63
300 48 4.77
450 0 5.78
450 48 4.47
600 0 6.00
600 48 4.55
800 0 5.88
800 48 4.15
1000 0 5.87
1000 48 3.73
1250 0 5.81
1250 48 3.65
1600 0 5.52
1600 48 3.64
2000 0 5.40
2000 48 3.55
表6
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dL)
0 0 5.59
0 48 5.71
10 0 5.59
10 48 5.04
30 0 5.64
30 48 5.85
100 0 5.70
100 48 5.46
200 0 5.62
200 48 5.10
200进食 0 5.92
200进食 48 4.92
300 0 5.63
300 48 4.77
450 0 5.78
450 48 4.47
600 0 6.00
600 48 4.55
800 0 5.88
800 48 4.15
1000 0 5.87
1000 48 3.73
1000进食 0 6.41
1000进食 48 4.13
1250 0 5.81
1250 48 3.65
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dL)
1600 0 5.52
1600 48 3.64
2000 0 5.48
2000 48 3.82
2400 0 5.68
2400 48 3.60
表7
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dL)
200 0 5.92
200 48 5.43
600 0 6.21
600 48 5.04
1000 0 6.40
1000 48 4.86
在给药后48小时，记录血液中剂量相关的尿酸减少。尽管在10至1000mg的剂量下所测值通常保持在正常范围(3.5至7.2mg/dL)内，但在1250至2400mg的剂量下尿酸含量的降低较为显著，其中在给药后48小时，至少一半受试者的这些值低于正常值的下限(LLN)。所有给药前的值及随访值皆大于LLN。除一个在给药后48小时刚好低于LLN的受试者外，接受安慰剂的所有受试者(n=42)都具有正常范围内的尿酸值。
实施例5
多剂量研究：健康受试者中的双盲、随机化、安慰剂对照的研 究。
在14天内，研究了100mg(每天两次(BID))、300mg BID及600mg BID的多个口服剂量的经口给药的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺SDD分散体，以及安慰剂。在早上给药之前，使受试者禁食过夜，且在晚上给药之前禁食至少2小时。在给药后禁食至少2小时。
总计30个受试者(全为男性)加入了研究中，且27个受试者完成了研究(3个受试者因用600mg BID4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺治疗期间的不良事件而退出)。
表8及图7中给出了每个剂量组的尿酸含量的平均数据。
表8
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dL)
0 0 5.47
0 4 5.40
0 7 4.08
0 10 5.40
0 14 5.23
0 16 5.12
0 26 5.33
100 0 4.85
100 4 3.91
100 7 3.38
100 10 4.13
100 14 4.04
100 16 5.05
100 26 5.30
300 0 5.88
300 4 3.44
300 7 3.50
剂量(mg) 时间(小时) 平均尿酸(mg/dL)
300 10 3.73
300 14 3.64
300 16 4.66
300 26 6.73
600 0 5.56
600 4 2.31
600 7 2.45
600 10 2.74
600 14 2.56
600 16 4.34
600 26 6.43
到第4天(第一次给药后评价)血液中剂量相关的尿酸减少明显，最低平均值出现在第4天或第7天。在第7天在100mg BID下(具有低尿酸的受试者的实际范围为2.6至3.4mg/dL；一个受试者低于基线处的界限值；实际值为2.7mg/dL)及在300mg下(具有低尿酸的受试者的实际范围为2.2至3.4mg/dL)，8个受试者中有5个尿酸值低于LLN。在600mg BID给药的第4天及第7天，所有受试者的尿酸值皆低于LLN(实际范围为＜1.5至3.0mg/dL)。尽管持续给药，但这些值通常在第10天及第14天增加，然而除1个受试者外的所有受试者到第16天(最后给药后2天)皆恢复至正常范围。此剩余受试者具有基线处的最低尿酸值(4.7mg/dL)，随后的值为2.2mg/dL(第4天)，小于1.5mg/dL(第7天)，1.6mg/dL(第10天)，3.1mg/dL(第14天)及4.9mg/dL(在随访时)。在所有时间点下，接受安慰剂的所有受试者(n=6)的尿酸浓度皆在正常范围内。
实施例6
多剂量研究：健康受试者及老年受试者中的双盲、随机化、安 慰剂对照的研究。
在14天内，如下所述研究了多个口服剂量的经口给药的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺TS分散体及安慰剂：
●健康受试者，300mg(每天两次(BID))，
●健康受试者，450mg BID，及
●老年受试者，300mg BID。
在早上给药之前使受试者禁食过夜，且在晚上给药之前禁食至少2小时。在给药后禁食至少2小时。
总计49个受试者加入了研究中，其中39个接受4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺TS，10个接受安慰剂。
表9中给出了每个剂量组的平均血尿酸含量及尿液排泄数据。图8显示了尿液中排泄的尿酸百分数。
表9
Figure BDA0000493702920000261
Figure BDA0000493702920000271
在4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺给药后，血液中尿酸的浓度减小。在第1天所有受试者的血尿酸值皆大于LLN。在整个研究中，接受安慰剂的受试者的血尿酸浓度皆大于LLN。接受450mg BID4的受试者在第3天的中位值血尿酸浓度下降至低于LLN，且在第6天所有群组(300mg及450mg BID)的中位值皆低于LLN。在停止4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺给药后2天内(即到第16天)所有受试者的血尿酸浓度恢复至高于LLN。
还在第1天，然后在第6、14及16天给药之前测量了在24小时内收集的尿液中的尿酸。计算尿液中尿酸的排泄分数百分数且用线性混合效应模型分析。这些数据的总结呈现于图8中。该数据表明在4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺给药期间尿液中尿酸的排泄分数增加且到第16天恢复至基线。
实施例7
URAT-1抑制剂活性
如下所述测定4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺作为URAT-1转运蛋白的抑制剂的效能。
在由以下物质组成的培养基中生长HEK293细胞：具有L-GlutaMax(4.5g葡萄糖/升)的达尔伯克改良伊戈尔(Dulbecco'smodified Eagle)(DMEM)培养基，其补充了热灭活的胎牛血清(10%v/v)、100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素。在约37℃下于约95%空气/5%CO2中在加湿培养箱中的75cm2组织培养瓶中以常规方式培养HEK细胞。通过胰蛋白酶消化收获接近汇合的HEK细胞培养物，在培养基中再悬浮且每周重复该过程一或两次以提供用于使用的足够细胞。
对于吸收实验而言，将HEK293细胞以4×105个细胞/孔的密度接种至经聚-D-赖氨酸涂覆的24孔板上。在约37℃下于含有存于空气中约5%CO2的加湿培养箱中将细胞培养1天。此后，使用Lipofectamine2000试剂，用pcDNA3.1/潮霉素/URAT1(HEK-URAT1细胞)或pcDNA3.1/潮霉素(HEK-对照细胞)转染细胞。约24小时后，在约37℃下于含有存于空气中的约5%CO2的加湿培养箱中使用细胞进行实验。
在转染后1天时，从孔中移出培养基，且在约37℃下在不存在及存在4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺(0-30μM)下，将细胞与0.2mL不含氯的培养基(125mM葡萄糖酸Na、4.8mM葡萄糖酸K、1.3mM葡萄糖酸Ca、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、5.6mM D-葡萄糖、25mMHEPES，pH7.4)一起预培育15分钟。此后，移除培养基且在不存在及存在4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺(0-30μM)下一式三份添加0.2mL含有[14C]-尿酸(20μM)的不含氯的培养基。在约37℃下将细胞培育2分钟。培育结束时，抽吸出培养基且用1mL冰冷培养基快速冲洗单层两次。随后，将细胞溶解于0.5mL的0.5N NaOH中，且将来自各孔的细胞裂解物样品的等份样品收集于闪烁瓶中。通过液体闪烁计数(LSC)测定[14C]-尿酸的浓度。还在已知抑制剂苯溴马隆(30μM)存在下测定[14C]-尿酸转运的抑制。最终有机溶剂少于1%(v/v)。
使用Bio-Rad Bradford试剂，用牛血清白蛋白(BSA)作为蛋白标准(浓度范围0-1mg/mL)，通过Bradford方法测定经溶解的HEK细胞的蛋白含量。将BSA溶液或经溶解的细胞与经稀释的染料试剂浓缩物(Bio-Rad)混合。在室温下培育10分钟后在595nm下测量吸光度。
通过液体闪烁计数(LSC)测定存在于细胞裂解物样品中的放射性的量。将液体闪烁体(Hionic FluorTM)添加至所有样品中，且使用QuantaSmartTM软件在Tri-Carb3100TR液体闪烁计数器上通过LSC测定放射性，在该软件中使用tSIE/AEC(与自动效率修正组合使用的外部标准的转换光谱指数)将所有计数皆转换成DPM。在测试设备上建立仪器的校准程序。将所有样品计数至少2分钟。在不存在样品下使用液体闪烁体测量每一样品序列的背景值。计算[14C]-尿酸在HEK细胞中的积聚(pmol/mg蛋白质)，且使用希尔(Hill)方程使用GraphPad Prism4.00版计算IC50值，IC50值定义为50%转运抑制所需的抑制剂浓度。
数据
通过上述方法学测量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的尿酸吸收的抑制(规范化至标准化合物苯溴马隆)为3.54uM。

Claims (24)

1.4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病。
2.权利要求1中限定的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是高尿酸血症。
3.权利要求1中限定的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是痛风。
4.4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病的药物中的用途。
5.权利要求4中限定的用途，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是高尿酸血症。
6.权利要求4中限定的用途，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是痛风。
7.治疗与血尿酸含量升高相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐给与需要该治疗的受试者。
8.4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐与一种或多种其它药学上有活性的物质的组合，其用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病。
9.权利要求8中限定的组合，其中所述一种或多种其它药学上有活性的物质选自：
抗炎药物，诸如NSAID(例如塞来考昔)、秋水仙碱或类固醇；
黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇、非布司他或巯异嘌呤)或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如乌尔德辛)；
尿酸酶(例如培戈洛酶或拉布立酶)；或
促尿酸尿药，例如抑制负责肾脏重吸收尿酸回血液中的转运蛋白的药剂，例如苯碘达隆、依溴二酮、丙磺舒及磺吡酮；或URAT-1抑制剂(例如苯溴马隆)。
10.权利要求8或9任一项中限定的组合，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是高尿酸血症。
11.权利要求8或9任一项中限定的组合，其中所述与血尿酸含量升高相关的疾病是痛风。
12.4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐。
13.根据权利要求12的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，其是结晶固体。
14.根据权利要求13的结晶固体，其特征在于使用CuKα1X射线辐射(波长=1.5406
Figure FDA0000493702910000021
)的粉末X射线衍射(PXRD)图案，该图案显示选自由以下2-θ(2θ)特征峰组成的组中的三个、四个、五个或六个2-θ特征峰：9.0°、9.3°、10.0°、10.7°、11.6°、12.5°、12.9°、13.2°、13.8°、14.4°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、18.1°、21.4°及23.4°(+/-0.2°2θ)。
15.一种药物组合物，其包含权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
16.根据根据权利要求15的药物组合物，其是呈片剂或胶囊的形式。
17.权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，其用作药剂。
18.根据权利要求17的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，其用于治疗NaV1.7抑制剂适用的病症。
19.根据权利要求18的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，其中所述NaV1.7抑制剂适用的病症是疼痛，优选是神经病性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛。
20.根据权利要求17的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐，其用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病。
21.根据权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，优选神经病性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛。
22.根据权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与血尿酸含量升高相关的疾病。
23.治疗疼痛，优选神经病性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛的方法，该方法包括将根据权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐给予需要该治疗的受试者。
24.治疗与血尿酸含量升高相关的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求12至14中任一项的4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺甲苯磺酸盐给予需要该治疗的受试者。
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