MX2014004737A - Nueva sal y uso medico. - Google Patents

Nueva sal y uso medico.

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MX2014004737A
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Kenneth John Butcher
Richard Philip Butt
Stephen John Felstead
Sophie Glatt
Ruth Mitchell Mckernan
Maninder Panesar
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Abstract

La invención provee 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]- 5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre, tales como hiperuricemia y gota. En otro aspecto, la invención provee la sal de tosilato de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N- (1, 3-tiazol-4-il)bencensulfonamida.

Description

NUEVA SAL Y USO MÉDICO La invención se refiere a un nuevo uso médico de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida, a una sal de esta aceptable desde el punto de vista farmacéutico mejorada de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida y a composiciones de esta.
El compuesto 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida es un inhibidor del canal de sodio regulado por voltaje (Nav), más específicamente, un inhibidor de Nav1.7, y se describe como el Ejemplo 788 en los números de publicaciones de solicitud de patente internacional WO2010/079443, cuyo contenido completos se incorpora en la presente como referencia. Como inhibidor de Nav 1.7, el compuesto es potencialmente útil en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, en particular de dolor, incluso dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluso el dolor posquirúrgico, y tipos de dolor mixtos que comprometen las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el aparato locomotor, la columna vertebral, el sistema genitourinario, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, incluso el dolor por cáncer, y el dolor de espalda y bucofacial.
El ácido úrico es el producto final del metabolismo de purinas en los seres humanos. En los seres humanos, a diferencia de muchos otros animales, el ácido úrico no se descompone, sino que se elimina principalmente (70 %) en la orina y el 30 % restante de las heces. La hiperuricemia se define como una producción excesiva o una disminución de la eliminación de ácido úrico y puede ocurrir como una sobreproducción o una eliminación deficiente de ácido úrico en suero (sUA), o una combinación de ambos. La eliminación renal deficiente de ácido úrico es la causa primaria de hiperuricemia en alrededor del 90 % de los casos, mientras que la sobreproducción es la causa en menos del 10%. Un aumento de la concentración de sUA superior a 6,8 mg/dl da como resultado la cristalización de ácido úrico en forma de sales, tales como urato monosodio, y la precipitación de estos cristales en articulaciones, tendones y en los tejidos circundantes. Estos cristales (conocidos como tofi) desencadenan una reacción inflamatoria local mediada por el sistema inmunitario que conduce a la gota. El riesgo de gota aumenta con mayores niveles de sUA.
La eliminación renal deficiente de ácido úrico es la causa primaria de hiperuricemia en alrededor del 90 % de los casos, mientras que la sobreproducción es la causa en menos del 10%. El riesgo de gota aumenta con mayores niveles de ácido úrico.
La gota es una afección dolorosa que se puede presentar de varias maneras, aunque la más común es un ataque recurrente de artritis inflamatoria aguda (una articulación hinchada, caliente, dolorosa y roja) que suele ocurrir en el dedo gordo del pie, los talones, las rodillas, las muñecas y los dedos de la mano.
La gota se trata mediante agentes para disminuir la causa y los efectos de la inflamación y el dolor por los cristales de ácido úrico.
Por lo general, el dolor asociado a la gota se trata con analgésicos y fármacos antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), colchicina y esteroides. Los agentes que disminuyen los niveles de sUA se pueden usar para tratar la causa de la gota. Estos incluyen agentes que: inhiben las enzimas que dan como resultado la producción de ácido úrico, tales como inhibidores de xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol, febuxostat o tisopurine), o inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa (PNP) (por ejemplo, ulodesina); ácido úrico de metabolismo, tal como urato oxidasas — también conocidas como uricasas (por ejemplo, pegloticasa)— ; o que aumentan la eliminación de ácido úrico en la orina (uricosúricos); los uricosúricos incluyen agentes que inhiben los transportadores responsables de la reabsorción renal de ácido úrico en la sangre, por ejemplo, benziodarone, isobromindione, probenecid y sulphinpyrazone; e inhibidores URAT-1 (por ejemplo, benzbromarone).
URAT-1 también se conocen como la familia de portadores de disolución 22 (transportador de anión/catión orgánico), miembro 12, y se codifica mediante el gen SLC22A12. El análisis genético humano demostró que los polimorfismos en el gen SLC22A12 están directamente asociados a cambios en el ácido úrico en suero. Los inhibidores del transporte de ácido úrico, tales como URAT-1 , son por lo tanto eficaces en el tratamiento de la gota.
Existe una continua necesidad de proveer nuevos tratamientos para la gota que sean más eficaces y/o mejor tolerados.
Sorprendentemente, se descubrió que 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenox¡]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida reduce los niveles de ácido úrico en sangre. Como se muestra en la presente, 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida es un inhibidor de URAT-1. Este efecto de disminución del ácido úrico se analiza en más detalle a continuación con referencia a los datos de las Tablas 5 a 9 y las Figuras 7 y 8. Estos datos se obtuvieron usando dispersiones orales preparadas de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida y sales de tosilato de este.
Por lo tanto, 4-[2-(5-Amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida es útil en el tratamiento de enfermedades asociadas a altos niveles de ácido úrico en sangre, tales como hiperuricemia, que incluye trastornos renales asociados a la hiperuricemia (por ejemplo, cálculos urinarios); y gota, que incluye tofos gotosos y artritis gotosa. También se deduce que 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida es útil en el tratamiento de una enfermedad donde se indica un inhibidor URAT-1.
En un primer aspecto, la invención provee 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
En una forma de realización, la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es hiperuricemia.
En otra forma de realización, la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es gota.
En otro aspecto, la invención provee 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad donde se indica un inhibidor URAT-1.
En otro aspecto, la invención provee el uso de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
En otro aspecto, la invención provee el uso de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde se indica un inhibidor URAT-1.
En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre, que comprende administrar una cantidad eficaz de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad donde se indica un inhibidor URAT-1, que comprende administrar una cantidad eficaz de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamída o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Sorprendentemente, se descubrió que la sal de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida tiene varias propiedades inesperadas que la hacen especialmente adecuada para la preparación de formulaciones aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La sal de tosilato muestra una mejor estabilidad química sobre la base libre, en particular, con respecto a la formulación y al almacenamiento. También se puede hacer en forma cristalina, con lo que se obtiene una mejor estabilidad de la forma sólida que la base libre. Sorprendentemente, la sal de tosilato mostró mayor estabilidad que otras sales con respecto a la disociación, y también demostró tener buena solubilidad acuosa.
En consecuencia, en otro aspecto, la invención provee la sal de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida.
En una forma de realización, la sal de tosilato de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida es un sólido cristalino.
En otra forma de realización, el sólido cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que muestra tres, cuatro, cinco o seis de los picos de dos zetas característicos (2T) seleccionados del conjunto de picos definidos en las tablas 4 y 4a a continuación, mediante el uso de radiación de rayos X CuKalphal (longitud de onda = 1.5406 A).
En una forma de realización adicional, el sólido cristalino se caracteriza por un patrón de PXRD que muestra tres, cuatro, cinco o seis de los picos de 2T seleccionados del grupo que consiste en: 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11 ,6, 12,5, 12,9, 13,2, 13,8, 14,4, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1 , 21 ,4 y 23,4° (+/- 0,2° 2T), con mayor preferencia, del grupo que consiste en 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11 ,6, 12,9, 13,2, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1 , 21 ,4 y 23,4° (+/- 0,2° 2T), con máxima preferencia, del grupo que consiste en 11 ,6, 12,9, 16,0, 17,5, 17,8, 18,1° (+/- 0,2° 2T) usando radiación por rayos X CuKalphal (longitud de onda = 1 ,5406A).
En una forma de realización adicional, el sólido cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que muestra los picos de dos zetas (2T) a 9,0, 10,7, 16,0, 21 ,4 y 23,4° (+/- 0,1° 2T) usando radiación por rayos X CuKalphal (longitud de onda = 1 ,540562 A). 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, se administrará generalmente como una formulación junto con uno 0 más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El término "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea la bencensulfonamida antes mencionada. La elección de excipiente dependerá, en gran medida, de factores, tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende la sal de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida, junto con uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de 4-[2-(5-amino- 1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, y métodos para su preparación resultarán evidentes para las personas del oficio de nivel medio. Esas composiciones y métodos se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19.a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los modos de administración adecuados incluyen la administración oral, parenteral, tópica, por inhalación/intranasal, rectal/intravaginal y ocular/en el oído.
Las formulaciones adecuadas para los modos de administración antes mencionados se pueden formular para que su liberación sea inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación demorada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. 4-[2-(5-Amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, se puede administrar por vía oral. La administración oral puede incluir tragar, de manera que el fármaco ingrese en el tracto gastrointestinal, o se puede usar administración bucal o sublingual, de manera que el fármaco ingrese en el torrente sanguíneo directamente desde boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, pastillas (incluso las rellenas con líquido), gomas de mascar, multiparticulados y nanoparticulados, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones, formulaciones líquidas y parches bucales/que se adhieren a la mucosa.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Las formulaciones se pueden usar como agentes de relleno en cápsulas blandas o duras y, en general, comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulgentes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sachet.
También se puede usar 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-¡l)-4-clorofenox¡]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, para formas de dosificación de rápida disolución y rápida desintegración, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, en función de la dosis, 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, el fármaco puede estar compuesto por 1 % en peso a 80 % en peso de la forma de dosificación, en general, de 5 % en peso a 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmellosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el desintegrante comprende de 1 % en peso a 25 % en peso, preferentemente, de 5 % en peso a 20 % en peso de la forma de dosificación.
En general, los aglutinantes se usan para brindar cualidades de cohesión a la formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por aspersión, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Opcionalmente, los comprimidos también pueden comprender agentes activos en la superficie, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes, tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos en la superficie pueden comprender de 0,2 % en peso a 5 % en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0,2 % en peso a 1 % en peso del comprimido.
En general, los comprimidos contienen lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, fumarato de estearil sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. En general, los lubricantes comprenden de 0,25 % en peso a 10 % en peso, preferentemente, de 0,5 % en peso a 3 % en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes que disimulan el sabor.
Los comprimidos de ejemplo contienen hasta alrededor del 80 % de fármaco, de alrededor de 10 % en peso a alrededor de 90 % en peso de aglutinante, de alrededor de 0 % en peso a alrededor de 85 % en peso de dlluyente, de alrededor de 2 % en peso a alrededor de 10 % en peso de desintegrante y de alrededor de 0,25 % en peso a alrededor de 10 % en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o con un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de estas pueden ser, alternativamente, granuladas en húmedo, en seco o por fusión, congeladas por fusión o extrudadas antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
A los fines de la invención, se describen formulaciones adecuadas de liberación modificada en la patente estadounidense N.° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas recubiertas y osmóticas, se pueden encontrar en "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, de Verma et al (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en WO 00/35298. 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-¡l)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en un músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen administración intravenosa, intraarterial, intraperitonal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluso microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En general, las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, hidratos de carbono y agentes de tamponamiento (preferentemente, a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de manera más adecuada como una solución estéril no acuosa o en forma seca para usar junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógeno.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede lograr fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándares conocidas por las personas del oficio de nivel medio.
La solubilidad de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, usados en la preparación de soluciones parenterales, puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que la liberación sea inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación demorada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, también se pueden administrar generalmente en la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para ello incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreables, apositos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar mejoradores de la penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-¡l)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, también pueden administrarse en forma intranasal o por inhalación, en general, en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula con componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tal como fosfatidilclolina) de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina bruma) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contienen una solución o suspensión del compuesto de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación extendida del componente activo, un propulsor como solvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o ácido oligoláctico.
Antes de usarlo en un polvo seco o formulación de suspensión, el producto farmacológico se microniza a un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (en general, menos de 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante cualquier método para desmenuzar adecuado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro en lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por aspersión.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o ínsuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del producto farmacológico, una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento, tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma de monohidrato, preferentemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Pueden agregarse sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o endulzantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal.
En el caso de inhaladores de polvo seco y de aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. En general, las unidades de acuerdo con la invención se disponen para administrar una dosis medida o "puff" que contiene de 1 pg a 100 mg del compuesto de la lista (I). En general, la dosis diaria total se encuentra en el rango de 1 pg a 200 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, con mayor frecuencia, en dosis divididas a lo largo del día. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, generalmente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y en el oído incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbente, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, siiicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gellan, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Las formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de estos, o polímeros que contienen polietilenglicol, a fin de mejorar la solubilidad, la velocidad de disolución, la disimulación del sabor, la biodisponibilidad y/o la estabilidad para usar en cualquiera de las formas de administración antes mencionadas.
Por ejemplo, los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, es decir, como portador, diluyente o solubilizante. Para ello, se usan frecuentemente las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las solicitudes de patentes internacionales N.os WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de 4-[2-(5-amino- 1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxí]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, está generalmente en el rango de 1 mg a 10 g, tal como 10 mg a 1 g, 25 mg a 500 mg, en función, naturalmente, del modo de administración y de la eficacia. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas y, según el criterio del médico, puede no administrarse dentro del rango típico que se proporciona en la presente, en función de la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, pueden combinarse en forma útil con otro compuesto farmacológicamente activo distinto, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos, para el tratamiento de la gota. Estas combinaciones ofrecen la posibilidad de obtener ventajas importantes, que incluyen el cumplimiento del paciente, la facilidad de la dosificación y la actividad sinérgica.
En las siguientes combinaciones, el compuesto de la invención puede administrarse en forma simultánea, secuencial o separada en combinación con los otros agentes terapéuticos. 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como la sal de tosilato, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de: • un fármaco antiinflamatorio, tal como un NSAID (por ejemplo, celecoxib), colchicina o un esferoide;; • un inhibidor de xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol, febuxostat o tisopurine) o un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) (por ejempio, ulodesina); • una uricasa (por ejemplo, pegloticase o rasburicase); o un • uricosúrico, tal como un agente que inhibe los transportadores responsables de la reabsorción renal de ácido úrico en la sangre, tal como benziodarone, isobromindione, probenecid y sulphinpyrazone, o un inhibidor URAT-1 (por ejemplo, benzbromarone).
Se debe tener en cuenta que todas las referencias de la presente con respecto al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida puede prepararse mediante cualquier método conocido en el estado de la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga y, en particular, mediante los métodos específicos descritos en WO2010/079443, tales como el descrito en el Ejemplo 788.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Preparación de tosilato de 4-r2-(5-amino- H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxn-5-cloro-2- fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida A 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (Ejemplo 788 WO2010/079443, 36,75 g, 73,45 mmol) en acetato de etilo (20 ml/g, 735 mi), se agregó metanol (3 ml/g, 110,25 mi), y la mezcla se calentó a 50 °C. Una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (13,27 g, 69,77 mmol) en metanol (2 ml/g, 73,50 mi) se agregó a la mezcla de reacción durante 6 minutos a través de un embudo de goteo, y luego se agregó más metanol (1 ml/g, 36,75 mi). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró al vacío, y el sólido se lavó con acetato de etilo:metanol (9:1 , 2 x 37 mi). El sólido se secó al vacío a 50 °C durante la noche para proveer el compuesto del título como un sólido blancuzco (43,99 g, 65,41 mmol, 89 %).
A continuación se exponen los detalles del análisis espectroscopio de la sal de tosílato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida: Espectroscopia infrarroja (IR) El espectro de absorción infrarrojo se registró mediante reflectancia total atenuada (ATR) de reflejo único. El espectro se adquirió a una resolución de 4 cm-1 usando un espectrómetro IR ThermoNicolet Avatar 360 FT y un accesorio Smart Golden Gate™. En este enfoque, no se necesitó la preparación de ninguna muestra. El espectro se muestra en la Figura 1.
Espectrometría de masa (MS) Los espectros de masa de barrido completo se presentan en la Figura 2 y en la Figura 3 y se obtuvieron mediante ionización por electrospray positiva (ES+) y negativa (ES-) respectivamente. Los datos se registraron mediante un espectrómetro de masa de cuadrupolo-tiempo de vuelo Bruker MaXis equipado con una fuente de electrospray. La calibración interna se realizó mediante una solución de formiato de sodio, que produjo una desviación de masa máxima observada de 0,2 mDa (ES+) y 0,3 mDa (ES-) en el rango de masa m/z 113 a m/z 997.
La medición precisa de la masa, la masa monoisotópica teórica y la fórmula molecular del aducto observado, y los iones de fragmento para los datos de ES+ y ES- se muestran en las Tablas 1 y 2 respectivamente. Los espectros de masa correspondientes se muestran en las Figuras 2 y 3 respectivamente.
Tabla 1. Datos de ES+ de masa precisos Tabla 2. Datos de ES- de masa precisos Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) El espectro de NMR de protón ( H) se adquirió en solución en DMSO d6. Los datos se obtuvieron a 30 °C en un espectrómetro de NMR AVANCE III 600 MHz de Bruker equipado con una sonda criogénica de resonancia triple ajustada a protones a 599,77 MHz. El espectro se denominó DMSO d5 (2,50 ppm).
El espectro H NMR que se muestra en la Figura 4 y se rotula con referencia a la estructura que se encuentra más adelante, revela la presencia de doce protones aromáticos y tres alifáticos (un grupo CH3). Las asignaciones de desplazamiento químico 1H se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Asignaciones 1H en DMSO d6 Espectrofotometria ultravioleta/visible (UV/Vis) El espectro UV/visible se adquirió usando un espectrofotómetro Hitachi U-3000 en metanol a una concentración de 1,09 mg/100 mi, y se muestra en la Figura 5. Se observan dos Amax a 281 y a 240 nm.
Caracterización del tosilato de 4-r2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxfl-5-cloro-2- fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida mediante PXRD El patrón de difracción de rayos X de polvo de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida se determinó usando un difractómetro de rayos X de polvo D4 ENDEAVOR de Bruker-AXS Ltd. ajustado con un cambiador automático de muestras, una geometría del goniómetro zeta-zeta, rendijas de divergencia de haz automático y un detector PSD Vantec-1. La muestra se preparó para análisis mediante el ensamblaje en un soporte de prueba de oblea de silicona de bajo fondo con una cavidad de 0,5 mm. La muestra se rotó mientras se irradiaba con rayos X de cobre ?a? (longitud de onda = 1 ,5406 Angstróms) con un tubo de rayos X operado a 35kV/40mA. El análisis se realizó en un conjunto de modo para la adquisición de datos a un recuento de 0,2 segundos por un tamaño de etapa de 0,018° en un rango de dos zetas de 2° a 55° a temperatura ambiente. La búsqueda del pico se llevó a cabo usando los parámetros de umbral y ancho establecidos para 1 y 0,3, respectivamente, en el software Eva lanzado por Bruker-AXS. La calibración del instrumento se verificó usando un estándar de referencia de corindón (NIST: SRM 1976 XRD estándar de intensidad de placa plana).
Debido a las diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de la muestra, los valores pico se informan en la presente con una estimación de variabilidad para los valores pico. Esta es una práctica común en la química del estado sólido debido a la variación inherente en los valores pico. Una variabilidad típica del valor del eje x 2T para la difracción de rayos X de polvo es en el orden de más o menos 0,2° 2T.
La variabilidad en la intensidad pico es un resultado de cómo los cristales individuales se orientan en el recipiente de la muestra con respecto a la fuente de rayos X externa (conocida como "orientación preferida"). Este efecto de orientación no provee información estructural acerca del cristal.
De manera adicional, una persona del oficio de nivel medio también reconocería que las intensidades de los picos característicos descritos anteriormente cambiarían cuando el material cristalino de la presente invención se mezcle o se diluya con componentes adicionales, como excipientes farmacéuticos. Por este motivo, la persona del oficio de nivel medio apreciaría que el método PXRD descrito anteriormente podría tener que optimizarse levemente para permitir la detección de los picos característicos en una mezcla de componentes. Es posible que esta optimización incluya el uso de una fuente de rayos X más intensa (longitud de onda = 1 ,5406 Angstróms), un tamaño o un tiempo de etapa de etapa levemente diferentes.
La persona del oficio de nivel medio también apreciará que las mediciones mediante una longitud de onda diferente darán como resultado desplazamientos diferentes de acuerdo con la ecuación de Bragg - ?? = 2d sinG. Los patrones PXRD adicionales generados mediante el uso de longitudes de onda alternativas se consideran representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, como tales, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
El patrón PXRD se muestra en la Figura 6. Las posiciones pico de 2T principales y las intensidades relativas se enumeran en las Tablas 4 y 4a.
Tabla 4: Picos de difracción característicos de tosilato 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (± 0,2° 2T) con corte de intensidad relativa= 10 % Tabla 4a: Picos de difracción característicos de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (± 0,2° 2T) con menos del 10 % de intensidad relativa.
Ejemplo 2 Preparación de dispersión de secado por aspersión (SDD) de 4-r2-(5-amino-1H- pirazol-4-il)- -clorofenoxn-5-cloro-2-fluoro-N-(1,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida Se agregaron tetrahidrofurano (no estabilizado, 14,5 kg) y agua (0,76 kg) a un tanque de acero inoxidable equipado con una mezcladora superior. Luego se agregó 4- [2-(5-amino-1 H-p¡razol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (742,4 g) a la solución y se mezcló durante al menos 1 hora hasta que todos los sólidos se disolvieron completamente. Se agregó acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (granular de grado medio, 1338,4 g) a la solución y se mezcló hasta que se disolvió completamente. La solución luego se secó por aspersión en gas de nitrógeno usando las condiciones tabuladas más adelante. del sistema.
La SDD resultante de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida se sometió al secado en bandejas en una secadora de bandejas por convección a 40 °C/50 % de humedad relativa (RH) durante un mínimo de 6 horas, luego, se aumentó a 40 °C/75 % de RH durante 25 h más, como mínimo.
La SDD se almacenó a una temperatura de 2 a 8 °C hasta que fue necesario.
Ejemplo 3 Preparación de dispersiones para la administración oral: (a) Uso de sal de tosilato de 4-f2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxn-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida El vehículo de metilcelulosa (0,5 % p/v) se preparó de la siguiente manera. Se calentó agua para irrigación (600 mi) en un vaso de precipitados a una temperatura entre 80 °C y 90 °C. Se agregó polvo de metilcelulosa (5 g), con agitación, hasta que el polvo se dispersó por completo. La dispersión luego se transfirió a un baño de hielo y se enfrió rápidamente mientras se agregaba agua fría para irrigación (400 mi), a fin de obtener una solución transparente.
La dispersión para la administración oral se preparó pesando la cantidad necesaria de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (de 10 mg a 2400 mg) en una botella dosificadora de vidrio ámbar del tamaño adecuado y agregando un volumen de vehículo (0,5 % (p/v) de metilcelulosa). El volumen de vehículo agregado fue en función de la dosis: 15 mi para dosis de fármaco en el rango de 10 mg a < 30 mg; y 50 mi para dosis de fármaco en el rango de 30 mg a 2400 mg, a fin de que la concentración del fármaco se encontrara en el rango de 0,6 a 50 mg/ml.
La dispersión se almacenó a 2 a 8 °C y se administró dentro de las 72 h directamente de los recipientes de dosificación. Después de la administración, la botella dosificadora de vidrio se enjuagó con dos alícuotas aproximadamente iguales de agua potable, de manera que el volumen total administrado, incluido el volumen de dosificación, fuera de 240 mi. (b) Uso de SDD de 4-r2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi1-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida El vehículo de metilcelulosa al 0,5 % (p/v) se preparó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo 3(a) anterior.
La dispersión para la administración oral se preparó mediante el peso de la cantidad necesaria de SDD de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida en una botella dosificadora de vidrio ámbar y agregando un volumen de vehículo (0,5 % (p/v) de metilcelulosa). El volumen de vehículo agregado fue en función de la dosis: 20 mi a 100 mi en el rango de dosis de 10 mg a 2400 mg, a fin de que la concentración del fármaco se encontrara en el rango de 0,6 a 50 mg/ml.
La dispersión se almacenó a 2 a 8 °C y se administró dentro de las 72 h directamente de los recipientes de dosificación. Después de la administración, la botella dosificadora de vidrio se enjuagó con dos alícuotas aproximadamente iguales de agua potable, de manera que el volumen total administrado, incluido el volumen de dosificación, fuera de 240 mi.
Actividad biológica En los siguientes experimentos, se demostró la capacidad de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida y las sales de esta aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como la sal de tosilato, para disminuir los niveles de ácido úrico en sangre. Las mediciones de ácido úrico se llevaron a cabo usando un kit de ensayo colorimétrico comercial (Beckman Coulter).
Ejemplo 4 Estudio de dosis única: estudio con grupos cruzados, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en seis cohortes de sujetos saludables Se investigaron las dosis únicas de dispersión SDD ('SDD') de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida para la administración oral, que variaban de 10 mg a 2400 mg. Se investigaron las dosis únicas de dispersión de tosilato ('TS') de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida para la administración oral, que variaban de 200 mg a 1000 mg.
Se investigaron las siguientes dosis, y todas las dosis se administraron en ayunas, excepto los 200 mg y los 1000 mg de dispersiones SDD, que se administraron tanto en ayunas como después de una comida de alto contenido graso ('sin ayuno').
Cohorte 1 : 10 mg de SDD, 100 mg de SDD, 300 mg de SDD, 200 mg de TS, placebo Cohorte 2: 30 mg de SDD, 300 mg de SDD, 200 mg de SDD (sin ayuno), placebo Cohorte 3: 100 mg de SDD, 200 mg de SDD, 300 mg de SDD, placebo Cohorte 4: 450 mg de SDD, 600 mg de SDD, 800 mg de SDD, 1000 mg de SDD, placebo Cohorte 5: 600 mg de TS, 1000 mg de TS, 1000 mg de SDD (sin ayuno) Cohorte 6: 1250 mg de SDD, 1600 mg de SDD, 2000 mg de SDD, 2400 mg de SSD, placebo Participó un total de 61 sujetos (todos de sexo masculino) y todos recibieron al menos una dosis de dispersión SDD o TS para administración oral.
A continuación se proporciona la media de datos de niveles de ácido úrico por grupo de dosis: • SDD en ayunas: Tabla 5 • SDD sin ayuno y en ayunas Tabla 6 TS Tabla 7 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Se detectó una disminución relacionada con la dosis en el nivel de ácido úrico en sangre 48 h después de la dosis. Si bien los valores generales se mantuvieron dentro del rango normal (3,5 a 7,2 mg/dl) a dosis de 10 a 1000 mg, a dosis de 1250 a 2400 mg las reducciones del nivel de ácido úrico fueron más notables, y al menos la mitad de los sujetos presentaban valores por debajo del límite inferior de lo normal (LLN) 48 horas después de la dosis. Todos los valores antes de la dosis y de seguimiento se encontraban sobre el LLN. Todos los sujetos que recibían placebo (n=42) presentaron valores de ácido úrico dentro del rango normal, excepto un sujeto cuyos valores se encontraban justo debajo del LLN 48 h después de la dosis.
Ejemplo 5 Estudio de dosis múltiples: estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en sujetos saludables Durante 14 días, se investigaron las dosis orales múltiples de 100 mg dos veces al día (BID), 300 mg BID y 600 mg BID de dispersión SDD de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida para administración oral. Los sujetos hicieron ayuno la noche antes de las dosis de la mañana y al menos 2 h antes de las dosis de la tarde. No recibieron alimento al menos 2 h después de la dosis.
Un total de 30 sujetos (todos de sexo masculino) se inscribió en el estudio, y 27 sujetos lo completaron (3 sujetos se retiraron debido a que se produjeron eventos adversos durante el tratamiento con 600 mg BID de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida).
En la Tabla 8 y en la Figura 7, se proporciona la media de datos de niveles de ácido úrico por grupo de dosis: Tabla 8 Se produjo una disminución relacionada con la dosis en los niveles de ácido úrico en sangre el Día 4 (primera evaluación después de la dosis); los valores medios más bajos tuvieron lugar los Días 4 o 7. Cinco de ocho sujetos presentaron valores de ácido úrico por debajo del LLN el Día 7 a 100 mg BID (el rango real para sujetos con niveles bajos de ácido úrico fue de 2,6 a 3,4 mg/dl; un sujeto presentó valores por debajo del límite al inicio; valor real 2,7 mg/dl) y a 300 mg (el rango real para sujetos con niveles bajos de ácido úrico fue de 2,2 a 3,4 mg/dl). Todos los sujetos presentaron valores de ácido úrico por debajo del LLN los Días 4 y 7 de dosificación de 600 mg BID (el rango real fue de <1 ,5 a 3,0 mg/dl). En general, los valores aumentaron los Días 10 y 14 a pesar de la dosificación continua, aunque todos excepto 1 sujeto retornaron al rango normal el Día 16 (2 días después de la última dosis). El sujeto restante presentó los valores más bajos de ácido úrico al inicio (4,7 mg/dl) con valores posteriores de 2,2 mg/dl (Día 4), <1 ,5 mg/dl (Día 7), 1 ,6 mg/dl (Día 10), 3,1 mg/dl (Día 14) y 4,9 mg/dl durante el seguimiento. Todos los sujetos que recibían placebo (n=6) presentaron concentraciones de ácido úrico dentro del rango normal en todos los puntos de tiempo.
Ejemplo 6 Estudio de dosis múltiples: estudio a doble ciego, aleatorizado. controlado con placebo en sujetos saludables v sujetos ancianos.
Durante 14 días, se investigaron las dosis orales múltiples de dispersión de TS de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida para administración oral, de la siguiente manera. · sujetos saludables, 300 mg dos veces al día (BID) • sujetos saludables, 450 mg BID y • sujetos ancianos, 300 mg BID.
Los sujetos hicieron ayuno la noche antes de las dosis de la mañana y al menos 2 h antes de las dosis de la tarde. No recibieron alimento al menos 2 h después de la dosis.
En este estudio, se inscribió un total de 49 sujetos de los cuales 39 recibieron TS de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4- ¡l)bencensulfonamida y 10 recibieron placebo.
En la Tabla 9, se proporcionan la media del nivel de ácido úrico en sangre y datos de eliminación en orina por grupo de dosis. La Figura 8 muestra el porcentaje de eliminación de ácido úrico en orina.
Tabla 9 Las concentraciones de ácido úrico en sangre disminuyeron después de la dosificación con 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-¡l)bencensulfonamida. Todos los sujetos presentaron valores de ácido úrico en sangre superiores al LLN el Día 1. Los sujetos que recibieron placebo presentaron concentraciones de ácido úrico en sangre superiores al LLN durante todo el estudio. La mediana de concentraciones de ácido úrico en sangre disminuyó hasta alcanzar niveles inferiores al LLN el Día 3 para sujetos que recibieron 450 mg BID 4, y la mediana se encontraba debajo del LLN para todas las cohortes (300 mg y 450 mg BID) el Día 6. Las concentraciones de ácido úrico en sangre volvieron a ser superiores al LLN para todos los sujetos dentro de los 2 días de la suspensión de la dosificación de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (es decir, Día 16).
El ácido úrico también se midió en la orina recolectada 24 h antes de la dosificación el Día 1 , y luego los Días 6, 14 y 16. El porcentaje de la fracción de ácido úrico eliminada en orina se calculó y se analizó con un modelo de efectos lineales mixtos. En la Figura 8, se presenta un resumen de estos datos. Los datos sugieren que la fracción de ácido úrico eliminada en orina aumenta durante la dosificación con 4-[2-(5- amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida y vuelve al inicio alrededor del Día 16.
Ejemplo 7 Actividad inhibidora de URAT-1 La potencia de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida como inhibidor del transportador URAT-1 se determinó de la siguiente manera.
Las células HEK293 se cultivaron en un medio que consistía en medio Eagle modificado por Dulbecco (D EM) con L-GlutaMax (4,5 g de glucosa por litro) enriquecido con suero de ternero bovino inactivado por calor (10 % v/v), 100 U/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina. Las células HEK se cultivaron de rutina en matraces de cultivo tisular de 75 cm2 en una incubadora humidificada a aproximadamente 37 °C en alrededor de 95 % de aire/5 % de C02. Los cultivos de células HEK confluentes cercanos se cosecharon mediante tripsinización, se volvieron a suspender en medio de cultivo, y el proceso se repitió una o dos veces por semana para proveer suficientes células para utilizar.
Para experimentos de absorción, las células HEK293 se sembraron en placas de 24 cavidades recubiertas con poli-D-lisina a una densidad de 4 x 105 células por cavidad. Las células se incubaron durante 1 día a aproximadamente 37 °C en una incubadora humidificada que contiene aproximadamente 5 % de C02 en aire. En adelante, las células se transfectaron con pcDNA3.1/higro/URAT1 (células HEK-URAT1) o pcDNA3.1/higro (células de control HEK) usando reactivo Lipofectamine 2000. Después de aproximadamente 24 horas a 37 °C en una incubadora humidificada que contenía alrededor de 5 % de C02 en aire, las células se usaron para experimentos.
Un día después de la transfección, el medio de cultivo se retiró de las cavidades, y las células se preincubaron con 0,2 mi de medio de incubación libre de cloro (125 mM de Na-gluconato, 4,8 mM de K-gluconato, 1,3 mM de Ca-gluconato, 1 ,2 mM de KH2P04, 1 ,2 mM de MgS0 , 5,6 mM de D-glucosa, 25 mM de HEPES, pH 7,4), en ausencia y presencia de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (0 - 30 µ?), durante 15 minutos a aproximadamente 37 °C. En adelante, el medio de incubación se retiró, y se agregaron 0,2 mi de medio de incubación libre de cloro que contiene [1 C]ácido úrico (20 µ?), en triplicado, en ausencia y presencia de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida (0 - 30 µ?). Las células se incubaron durante 2 minutos a aproximadamente 37 °C. Al final de la incubación, el medio se aspiró, y las monocapas se enjuagaron rápidamente dos veces con 1 mi de medio de incubación enfriado con hielo. Posteriormente, las células se solubilizaron en 0,5 mi de NaOH 0,5 N, y las alícuotas de muestras de lisato celular de cada cavidad se recolectaron en frascos de centelleo. Las concentraciones de [1 C]-ácido úrico se determinaron mediante el recuento de centelleo líquido (LSC). La inhibición del transporte de [14C]-ácido úrico también se determinó en presencia del inhibidor benzbromarona (30 µ?) conocido. El solvente orgánico final era menor que 1 % (v/v).
El contenido de proteínas de células HEK solubilizadas se determinó mediante el método Bradford usando reactivo Bio-Rad con albúmina de suero bovino (BSA) como la proteína estándar (rango de concentración 0-1 mg/ml). La solución BSA o las células solubilizadas se mezclaron con concentrado de reactivo de tinción diluido (Bio-Rad). La absorbancia se midió a 595 nm después de la incubación a temperatura ambiente durante 10 minutos.
La cantidad de radioactividad presente en las muestras de lisato celular se determinó mediante recuento de centelleo líquido (LSC). El centelleo líquido (Hionic Fluor ) se agregó a todas las muestras, y la radioactividad se determinó mediante LSC en un contador de centelleo de líquidos Tri-Carb 3100TR usando el software QuantaSmart™ en donde todos los recuentos se convirtieron en DPM usando tSIE/AEC (índice espectral transformado de estándares externos acoplados a la corrección de eficacia automática). Los procedimientos de calibración de los instrumentos se establecen en las instalaciones de prueba. Todas las muestras se contaron durante al menos 2 minutos. Los valores de fondo se midieron con cada muestra usando centelleo líquido en ausencia de muestra. Se calculó la acumulación (pmol/mg de proteína)de [14C]-ácido úrico en células HEK, y los valores IC5o, definidos como la concentración de inhibidor necesaria para el 50 % de inhibición de transporte, se calculó usando GraphPad Prism versión 4.00 mediante la ecuación de Hill.
Datos La inhibición de la absorción de ácido úrico en 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida medida mediante la metodología descrita anteriormente, normalizada al compuesto estándar benzbromarona, es de 3,54 uM.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
2. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico como se define en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es hiperuricemia.
3. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico como se define en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es gota.
4. Uso de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es hiperuricemia.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es gota.
7. Un método para tratar una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico a un sujeto que necesita el tratamiento.
8. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
9. La combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan de: • un fármaco antiinflamatorio, tal como un NSAID (por ejemplo, celecoxib), colchicina o un esferoide; · un inhibidor de xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol, febuxostat, alopurinol, febuxostat o tisopurine) o un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) (por ejemplo, ulodesina); • una uricasa (por ejemplo, pegloticase o rasburicase); o un • uricosúrico, tal como un agente que inhibe los transportadores responsables de la reabsorción renal de ácido úrico en la sangre, tal como benziodarone, isobromindione, probenecid y sulphinpyrazone, o un inhibidor URAT-1 (por ejemplo, benzbromarone).
10. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es hiperuricemia.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en donde la enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre es gota.
12. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida.
13. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con la reivindicación 12, que es un sólido cristalino.
14. El sólido cristalino de acuerdo con la reivindicación 13 caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que muestra cualquiera de los tres, cuatro, cinco o seis de los picos de dos zetas (2T) seleccionados del grupo que consiste en 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11 ,6, 12,5, 12,9, 13,2, 13,8, 14,4, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1 , 21 ,4 y 23,4 ° (+/- 0,2° 2T) usando radiación de rayos X CuKalphal (longitud de onda = 1 ,5406 A).
15. Una composición farmacéutica que comprende tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que se encuentra en forma de un comprimido o de una cápsula.
17. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para usar como un medicamento.
18. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con la reivindicación 17 para usar en el tratamiento de un trastorno para el que se indica un inhibidor Nav1.7.
19. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonam¡da de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el trastorno para el que se indica un inhibidor Nav1.7 es dolor, preferentemente, dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.
20. Tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con la reivindicación 17 para usar en el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
21. Uso de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N- (1 ,3-t¡azol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente, dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.
22. Uso de tosilato de 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre.
23. Un método para tratar el dolor, preferentemente, el dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de tosilato de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 a un sujeto que necesita el tratamiento.
24. Un método para tratar una enfermedad asociada a niveles elevados de ácido úrico en sangre, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de tosilato de 4-[2-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(1 ,3-tiazol-4-il)bencensulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 a un sujeto que necesita el tratamiento.
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