JPS63295580A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式（１） （式中のＲはアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基または
シアノ基である）で表されるベンゾフロ（２，３−ｂ　
］キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる
塩を含有する骨粗琶症治療剤を提供するものである。

〔従来の技術〕

骨粗隘症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗壓症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗髭症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４１１−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有
用であることが報告されている（特公昭５４−１３３９
１号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９
号、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号
）。

本発明のベンゾフロＣ２，３−ｂ　）キノリン誘導体の
中のいくつかの化合物は公知の化合物であり、用瀬らに
よって合成され、報告されている〔プレチン　オン　ザ
　ケミカル　ソサイアティー　オン　ジャパ：／　（Ｂ
ｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、）　　５３巻１
０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；ジャーナル　
オンヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔｅ
ｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　　１６巻、　　４
８７〜４９１ページ、　　１９７９年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては、変異原性、発がん性あるいは抗がん
作用などの作用を有する可能性について示されているの
みで、それ自体の作用は記載されていない。さらに、本
発明のようなベンゾフロＣ２，３−ｂ　）キノリン誘導
体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤として有用
であることについては今まで全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４Ｈ１ｌ
−ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗髭症の治療剤としては決して満足できるもので
ない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を
有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種
のベンゾフロ（２，３−ｂ　）キノリン誘導体またはそ
れらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を
有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた骨粗髭
症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロＣ２，
３−ｂ　）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示
し、安全性の高い骨粗髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（２，
３−ｂ　）キノリン誘導体は一部新規化合物が含まれる
が、いずれも文献記載の方法、例えば、プレチン　オン
　ザ　ケミカル　ソサイアティーオン　ジャパン（Ｂｕ
ｌｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、）　　５３巻１
０５７〜１０６０ページ（１９８０年）；　ジャーナル
　オンヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ
ｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　　１６巻、　　
４８７〜４９１ページ（１９７９年）等の方法またはそ
れらの類似方法により容易に製造することができる。

たとえば、前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［２
，３−ｂ　）キノリン誘導体で、Ｒがアルコキシ基、ア
ルケニルオキシ基またはアラルキルオキシ基である、一
般式 （式中のＲｏはアルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基である）で表される化合物は、式％式％（） （式中のＲ゛は前記と同じ意味をもつ）で表されるアル
コール誘導体とを塩基の存在下に反応させることにより
製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（２，
３−ｂ　）キノリン誘導体でＲがシアノ基である化合物
は、前記式（ＩＩ）で表される化合物とシアン化ナトリ
ウムとを反応させることにより製造することができ、ま
た、本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（
２，３−ｂ　）キノリン誘導体でＲがカルボキシル基ま
たはカルバモイル基である化合物は、Ｒがシアノ基であ
る化合物を適当な方法で加水分解することにより製造す
ることができる。

本製造方法において、原料として使用する前記式（ＩＩ
）で表される化合物は公知化合物であり、文献記載の方
法、例えば、プレチン　オン　ザケミカル　ソサイアテ
ィー　オン　ジャパン（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓａ
ｃ、Ｊｐｎ、）　　５３巻、　　１０５７〜１０６０ペ
ージ（１９８０年）記載の方法、またはその類似方法に
従い製造することができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（２，
３−ｂ　）キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許
容できる塩とすることができる。例えば、本発明の一般
式（１）で表されるベンゾフロ〔２゜３−ｂ〕キノリン
誘導体でＲがカルボキシル基であるベンゾフロ（２，３
−ｂ　）キノリン−１１−カルボン酸は、これと当量の
水酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶液に加え、加
温したのち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩
とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（２，
３−ｂ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（２，
３−ｂ　］キノリン誘導体を骨粗猛症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００■を適宜な剤型
、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤等
にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロＣ２，
３−ｂ　］キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において
、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカ
ルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカ
ルシウムおよびリンの含有量の減少を有意に抑制する。

しかも毒性が少なく、安全性が高いので、従来にない優
れた骨粗髭症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

実施例　ｌ 用瀬らの方法〔プレチン　オン　ザ　ケミカルソサイア
ティー　オン　ジャパン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、）　　５３巻　１０５７〜１０６０
ページ（１９８０年）〕に従い、下記の化合物を合成し
た。それぞれの化合物の恒数は文献記載の恒数と同一で
あった。

融　　点：　　７２〜７３℃ 元素分析値’　　（Ｃ１７ＨＩＪ口、として）６％　　
　６％　　　Ｎ％ 計算値　　？？、５５　　　４．９８　　　５．３２実
測値　　？？Ｊ２　　　５．１０　　　５．２８融　　
点：　　１６５〜１６５．５℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋５）ｌｚＮＯ２として）６％　
　　６％　　　Ｎ％ 計算値　　７７．０９　　　４．４５　　　５．６２実
測値　　？６．８３　　　４．５１　　　５．４９１１
−シアノベンゾフロ（２，３−ｂ　）キノリン融　　点
＝　　２４２〜２４３℃ 元素分析値：　　（Ｃ１８Ｈ１ｌＮ２０として）０％　
　　６％　　　Ｎ％ 計算値　　７８．６８　　　３Ｊ０　　１１．４７実測
値　　７８，５３　　　３．４６　　１１．３１融　　
点：　　２６５〜２６６℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋ｓＨ＋。Ｎ２Ｏ２として）０％
　　　６％　　　Ｎ％ 計算値　　７３．２７　　　３．８４　　１０．６８実
測値　　７３．０２　　　３，９１　　１０．６２融　
　点：　　〉　３００℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯｓとして）０％　　
　　　６％　　　　　Ｎ％ 計算値　　７３．００　　　３，４５　　　５．３２実
測値　　？２．８６　　　３．５２　　　５．２９実施
例　２ アルコール類トシてイソプロピルアルコール、アリルア
ルコールおよびベンジルアルコールを用い実施例１と同
様に、用瀬らの方法に従って反応し、下記の化合物を合
成した。

融　　点＝　　８７〜７１ｔ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．５１（ｄ、　６Ｈ）、　５．０３（ｑｕｉｎ
ｔ、ＩＨ）、　７．３８〜８Ｊ３（ｍ、　８Ｈ） 元素分析値’　　（Ｃ＋５ＬｓＮ口２として）０％　　
　６％　　　Ｎ％ 計算値　　７７．９６　　　５．４５　　　５．０５実
測値　　？７．９３　　　５．５１　　　５．０２１１
−アリルオキシベンゾフロ［：２．３−　ｂ　）キノリ
融　　点：　　９９〜１０１℃ Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　４．９５（ｔ、　　ＩＨ）、　４．９７（ｔ、　
　ＩＨ）、　５．３８（ｄｄ。

ＩＨ）、　５．５５（ｄｑ、　　１ｔｌ）、　６．１９
〜６．３１（ｍ、ＩＨ）。

７、３９〜８．３４　（ｍ、　８Ｈ） 元素分析値’　　（ＣＩ８８１３ＮＯ２として）０％　
　　６％　　　Ｎ％ 計算値　　７Ｂ、５３　　　４．７６　　　５．０９実
測値　　７８．３７　　　４．８３　　　４．９９融　
　点：　　１３８〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　５．４７（ｓ、　１Ｍ）、　７．３４〜８．２８
（ｍ、　１３Ｈ）元素分析値’　　（Ｃ２Ｊ＋ｓＮＯ□
として）０％　　　　　６％　　　　　Ｎ％ 計算値　　８１．２１　　　４．６５　　　４．３１実
測値　　８１．０６　　　４．７３　　　４．２８実施
例　３ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

懇卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（２，
３−ｂ　）キノリン誘導体を添加したフェノールレッド
を含有しないＢＧＪｂ−Ｈ１１２培養液（以下培養液と
いう）１ｍｌを用いて３７℃で１日間回転培養法により
、前培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジメチ
ルスルホキサイドに溶解して、０．１モル濃度の溶液を
調製し、これを培養液で１０００倍希釈し、１０−４モ
ル濃度とする。また、対照群には同容量のジメチルスル
ホキサイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４ＳＣａＣＩ、を１．ｕｃｉ／ｍ
ｌの濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｒｎ
ｌに浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これによ
り培養骨中の骨塩は４！Ｉｃａで標識される。培養終了
後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩
衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４Ｓ
Ｃａを取り除く。この４８　Ｃａの標識培養骨を再び培
養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。１
２．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定
量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新し
い培養液を加える。分取した培養液中の４５（ａ放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養
液中の４５（ａの放射活性を計算する。培養終了後、骨
組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出
させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射
活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ％として求める
。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力をＴ％の値を用い、以下の式により
求める。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力化合物　１　
　　　　　　　１．５７ 化合物　２　　　　　　　　１．１１ 化合物　３　　　　　　　　１．１２ 化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力化合物　４　
　　　　　　　１．０７ 化合物　５　　　　　　　　１．１７ 化合物　６　　　　　　　　１．４３ 化合物　７　　　　　　　　１．１８ 化合物　８　　　　　　　　１．１４ 実施例　４ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１　ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス
社出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

貯卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−Ｈ１
１２培溶液（以下培養液という）２ｍｌを加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．１モル濃度の溶液を調製し、これを培養液
で１０−４モル濃度になるよう１０００倍希釈する。ま
た、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを
加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、ｌ
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力実施例　５ ３週齢のウィスター系雄性ラット２０匹を１群１０匹ず
つ２群に分け、１群に試験化合物の１１〜エトキシベン
ゾ７０［２，３−ｂ　）キノリン３００■／　ｋｇをＣ
ＭＣ懸濁液で１日１回、強制的に毎日経口投与し、他の
１群には、同容量のＣＭＣのみを投与して、それぞれＣ
ａ欠乏食を与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカルシウ
ムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。　　　　。

実施例　６ 急性毒性 １１−エトキシベンゾフロ［２，３−ｂ　）キノリンを
ＣＭＣにけんだくし、７適齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０
匹を用い、１０００．２０００．３０００　ｍｇ　／　
ｋｇを経口投与し、７日間観察した。いずれの群におい
ても死亡例はなく、中毒症状も認められなかった。

実施例　７ 製剤の製造 （ａ）錠剤 １１−エトキシベンゾ７０（２，３−ｂ　）キノリン１
００　ｇ、乳糖９５　ｇおよびトウモロコシデンプン４
０　ｇを混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセ
ルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物
にカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇおよびス
テアリン酸カルシウム７ｇを加え混合したのち、１００
０錠に成形する。

υ　カプセル剤 １１−エトキシベンゾフロ（２，３−ｂ　）キノリン１
００　ｇ　、乳糖５９ｇ＄よびトウモロコシデンプン３
５　ｇを混合し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて混
合したのち、硬カプセル１０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロＣ２，３−
ｂ　）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強
い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、カル
シウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカル
シウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（
２，３−ｂ　）キノリン誘導体は骨粗猛症治療剤として
有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラ
   ルキルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基または
   シアノ基である）で表されるベンゾフロ〔２，３−ｂ〕
   キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩
   を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。