JPS63156721A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式（Ｉ） （式中のＲ１およびＲ２は水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基である）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理
学的に許容できる塩を含有する骨粗髭症治療剤を提供す
るものである。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウム
、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨頚部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗順序によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製剤
、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されているが、
その効果が確実でないために、より効果が確実な製剤の
開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
（イソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗
髭症の治療剤として有用であることが報告されている（
特公昭５４−１３３９１号、特開昭６０＝４８９２４号
、特開昭６０−５４３７９号、特開昭６０−１３２９１
７号、特開昭６０−１３２９７６号）。

しかしながら、本発明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）またはそ
れらの薬理学的に許容できる塩が骨吸収抑制作用を示し
、骨粗厭症治療剤として有用であることは今まで全く報
告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４１４−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体くインフラボン誘導
体）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗髭症の治療剤として
は決して満足できるものでない。それ故、本発明者らは
ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨１１収抑制作用につ
いて鋭意検討したところ、ある種ノ２−フェニルー４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン１１体（フラボン誘導体
）またはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収
抑制作用を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優
れた骨粗顆症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導
体）またはそれらの薬理学的に許容できる塩は強い骨吸
収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安全性の高い骨粗
髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は公知化合物で
あり、文献記載の方法またはその類似方法に従い製造す
ることができる。例えば、オルガニック　シンセシス　
コレクティブ　ボリュウム　■、４７８〜４８１ページ
（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、　ＩＶ’。

４７８〜４８１）　；　　ジャーナル　オブ　ザ　ケミ
カルソサエティー（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、）　　１９３９．９
５６〜９６０ページ；　プロシーディングズ　オン　ザ
　インディアン　アカデミ−オン　サイエンスズ（Ｐｒ
ｏｃ。

Ｉｎｄｉａｎ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　２３巻、２７
８ページ、（１９４６年）等の方法またはその類似方法
により容易に製造することができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ＞で表される２−フェニル−
４日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は、一般式 （式中のＲ１およびＲ１′は前記と同じ意味をもつ）で
表されるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応
させて、一般式 （式中のＲ″およびＲ４はベンゾイル基または炭素数１
〜３のアルキル基である）で表されるベンゾイルオキシ
アセトフェノン誘導体を得たのち、このものをペイカー
　ベン力タラマン転位（ＢａｋｅｒＶｅｎｋａｔａｒａ
ｍａｎ　ｒ’ｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）により、式（
式中のＲ″およびＲ４は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで酢酸中酢酸
ナトリウムの存在下または濃硫酸中で脱水閉環させ、必
要ならば加水分解することにより製造することができる
。

本発明の前記一般式（■）で表される２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体でＲ１およびＲ
２またはＲ１が水素原子である化合物は、Ｒ１およびＲ
２が低級アルキル基である化合物を酸の存在下に脱アル
キル化することによっても製造することができる。

特に、一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体でＲ１が水素原子であ
る化合物を製造する場合、２，６−ジハイドロオキシア
セトフエノン誘導体を原料として用いると、ペイカー　
ベン力タラマン転位において、トリベンゾイルメタン誘
導体が生成するので、２−ハイドロオキシ−６−アルコ
キシアセトフェノン誘導体ヲ原料として用い、生成物を
酸性条件下、例えば酢酸と塩酸の混液中で脱アルキル化
して製造する方が好ましい。

また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンｉｔ％導体テＲ
’およびＲ２が炭素数１〜３のアルコキシ基である化合
物は、Ｒ１およびＲ２のうち少なくともいずれか一方が
水素原子である本発明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体をアルキルハライドと反応さ
せることにより製造することもできる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ｎ）で表されるアセトフェノン誘導体は公知化合物であ
り、文献記載の方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体で、Ｒ１および
Ｒ２のうち少なくともいずれか一方が水素原子である化
合物は、常法に従い薬理学的に許容できる塩とすること
ができる。例えば、本発明の一般式（■）で表される２
−フェニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
をこれと当量の水酸化ナトリウムを溶解したアルコール
溶液に加え、加温したのち、　　゛減圧下に濃縮するこ
とによりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は常法に従い、
医薬品製剤とすることができる。すなわち、通常用いら
れる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物
を混合し、常法に従い調剤し種々の製剤、例えば錠剤、
散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニルー４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を骨粗瓢症治療
剤として用いる場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍ
ｇを適宜な剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などに
し、０服経口投与するか、または大人１日当り約１〜１
００ｍｇを注射剤等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの
薬理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内
実験におい・て、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用
を示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラ
ットの骨中のカルシウムおよびリンの含有量の減少を著
しく抑制させる作用を有し、安全性の高い骨粗黙症治療
剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例　１ （ａ）　　３．６−ジベンゾイルオキシ−２−メトキシ
アセトフェノン ３．６−ジハイドロオキシー２−メトキシアセトフェノ
ン１．１ｇを乾燥ピリジン３ｍｌに溶解し、塩化ベンゾ
イル１．８０ｇを加え沸騰水浴上で２０分間加熱した後
、反応液に氷を加え１０％塩酸でｐＨ１にする。

析出結晶をろ取し、水洗後エタノールで再結晶し、淡褐
色針状晶の３，６−ジベンゾイルオキシ−２−メトキシ
アセトフェノン２．１ｇを得る。

融　　点：　　１５８〜１５９℃ （ｂ）　　３−ベンゾイルオキシ−６−ハイドロオキシ
−２−メトキシジベンゾイルメタン ３．６−ジベンゾイルオキシ−２−メトキシアセトフェ
ノン７．７ｇを乾ｉＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３
５戒に溶解し、この溶液に６０％水素化ナトリウム（油
性０．０３ｇを５分間で加え、１５分間室温で放置する
。反応液を２００−の水に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ１に
する。析出結晶をろ取し、水洗後、エタノールで再結晶
し、黄色結晶の３−ベンゾイルオキシ−６−ハイドロオ
キシ−２−メトキシジベンゾイルメタン５．６ｇを得る
。

融　　点：　　１５４〜１５５℃ （Ｃ）６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３−ベンゾイルオキシ−６−ハイドロオキシ−２−メト
キシジベンゾイルメタン２３．１ｇを濃硫酸２４〇−に
加え、完全に溶解させたのち、１０分間室温で攪拌する
。反応液を２βの氷水に注ぎ、析出結晶をろ取し水洗す
る。析出結晶をエタノール−水で再結晶し、淡黄色結晶
の６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２−フェニル−
４８４−ベンゾピラン−４−オン１２．８ｇを得る。

融　点：　　１８９．５〜１９０℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋Ｊ＋Ｊｎとして）０％　　　Ｈ
％ 理論値　　７１．６３　　　４．５１ 実測値　　７１．６４　　　４．３９ 実施例　２ ６−ハイドロオキシ−５〜メトキシ−２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４〜オン４゜５５　ｇを乾ｉア
セトン３００　ｄに溶解し、ヨウ化メチル２０ｍ１と無
水炭酸カリウム２５　ｇを加える。この混合物を６．５
時間加熱還流する。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、
減圧下でアセトンを留去する。析出結晶をろ取し、水洗
後エタノールで再結晶し、無色結晶の５，６−シメトキ
シー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
３．９５ｇを得る。

融　　点：　　２０１〜２０２．５℃ 元素分析値＝（Ｃ１□Ｈ１４０４として）０％　　　Ｈ
％ 理論値　　７２．３３　　　５．００ 実測位　　７２゜３５　　　４．９３ 実施例　３ ５、６−　シハイトロオキシー２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピランー４−オン ６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン１．０ｇ、酢酸３０ｍＡおよび濃塩酸
３０ｍＡの混合物を２．５時間加熱還流する。反応液を
氷水に注ぎ、析出結晶をろ取し、水洗し、エタノール−
水で再結晶すると、黄色結晶の５．６−ジハイドロオキ
シー２−フェニル−４８−１−ベンゾピラン−４−オン
０．６３ｇが得られる。

融　　点　：　　　１８９．５　〜１９０．５℃元素分
析値’　　（Ｃ＋ｓｆｌ＋ｏＬとして）０％　　　Ｈ％ 理論値　　７０．８６　　　３．９６ 実測値　　７０．８１　　　３．８０ 実施例　４ ５．６−シメトキシー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン４７０ｍｇ、酢酸２０ｍｆ２および濃
塩酸２０屁の混合物を２時間加熱還流する。反応液に氷
水を加え、析出結晶をろ取し、エタノールで再結晶して
黄色結晶の５−ハイドロオキシ−６−メトキシ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３５０ｍｇ
を得る。

融　　点＋　　　１２９．５　〜１３１℃元素分析値’
　　（ＣＩ６ＨＩ２０４として）０％　　　Ｈ％ 理論値　　７１．６３　　　４．５１ 実測値　　７１．４４　　　４．４３ 実施例　５ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」ページ１１１
〜１１４（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

貯部１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明の２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を添加したフェ
ノールレッドを含有しないＢＧＪｂ−Ｈ１ｌ１２培養液
（以下培養液という）１ｍｊ２を用いて３７℃で１日間
回転培養法により前培養を行う。なお、本発明の化合物
はジメチルスルホキサイドに溶解させた溶液を直接培養
液に１０００倍希釈し、１０−４モル濃度とする。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣ１２をｌμｃｉ／ｒ＋
＋ｊ！の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１
＋ｎｊ２に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。こ
れにより培養骨中の骨塩は４５（”ａで標識される。培
養終了後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリ
ン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着してい
る４ＳＣａを取り除く。この４ＳＣａの標識培養骨を再
び培養液で回転培養法（１０回回転時）により前培養を
行う。１２．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正
確に一定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨
て、新しい培養液を加える。分取した培養液中の４５Ｃ
ａ放射活性を液体シンチレーションカラターで測定し、
全培養液中の４５　（：　ａの放射活性を換算する。培
養終了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カル
シウムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の
最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ％として求める
。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ％の値と比較して、本発明の化合物群のＴｚ
Ｏ値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をＴｙ２の値を用い、以下の式により求
める。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力実施例　６ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ１０３
〜１１１（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

断部９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体群、他方を対照群として用い、培養用平角試験管
の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−ＨＷ２培
溶液（以下培養液という）２ｍ＃を加えシリコン栓で密
栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する。本発
明の化合物はジメチルスルホキサイドに溶解後直接培養
液に１０−４モル濃度になるよう１０００倍希釈する。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力実施例　７ ３週齢のウィスター系雄性ラット２０匹を１群１０匹ず
つ２群に分け、１群にＣａ欠乏食を、他の１群にＣａ欠
乏食と本発明の６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２
−フェニル−４１１−１−ベンゾピラン−４−オン３０
０　ｍｇ　／　ｋｇを与えて２週間飼育し、大腿骨の中
のカルシウムおよびリン景を測定した。

結果を以下に示す。

実施例　８　　　　゛ 急性毒性 ６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オンをＣＭＣにけんだくし
、７週齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１０圓、
２０００．３０００　ｍｇ　／　ｋｇを経口投与し、７
日間観察した。

いずれの群においても死亡例はなく、中毒症状も認めら
れなかった。

実施例　９ 製剤の製造 （ａ）錠剤 ６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳糖９５
　ｇおよびトウモロコシデンプン４０　ｇを混合し、次
いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース水溶液を加
えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチル
セルロースカルシウム８ｇおよびステアリン酸カルシウ
ムを加え混合したのち、１０００錠に成形する。

ら）　カプセル剤 ６−ハイドロオキシ−５−メトキシ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラ、ソー４−オン１００　ｇ、乳糖３
９　ｇおよびトウモロコシデンプン３５　ｇを混合し、
さらに混合物にクルクロｇを加えて混合したのち、硬カ
プセル１０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体およびそれらの薬理
学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験
において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し
、また、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラット
の骨中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑
制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は骨粗畿症
治療剤として有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は水素原子または炭素原子
   数１〜３のアルキル基である）で表される２−フェニル
   −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれ
   らの薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する
   骨粗鬆症治療剤。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   −オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
   成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
   症治療剤。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   −オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
   成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
   症治療剤。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   −オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲
   第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   −オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
   成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
   症治療剤。