JPS63201124A

JPS63201124A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPS63201124A
Application number: JP3198987A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-14
Filing date: 1987-02-14
Publication date: 1988-08-19
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPH0729921B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または炭素数１〜３のアルキ
ル基である）で表される２−フェニル−４Ｎ−１ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
できる塩を含有する骨粗髭症治療剤を提供するものであ
る。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製剤
、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されているが、
その効果が確実でないために、より効果が確実な製剤の
開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするあル種の３
−フェニル−４）１−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体（インフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨
粗鬆症の治療剤として有用であることが報告されている
（特公昭５４−１３３９１号、特開昭６０−４８９２４
号、特開昭６０−５４３７９号、特開昭６０−１３２９
１７号、特開昭６０−１３２９７６号）。

しかしながら、本発明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）またはそ
れらの薬理学的に許容できる塩が骨吸収抑制作用を示し
、骨粗鬆症治療剤として有用であることは今まで全く報
告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体（イソフラボン誘導体
）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療剤としては
決して満足できるものでない。それ故、本発明者らはベ
ンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用について
鋭意検討したところ、ある種の２−フェニル−４日−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）ま
たはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制
作用を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた
骨粗鬆症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
１１−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘
導体）またはそれらの薬理学的に許容できる塩は強い骨
吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安全性の高い骨
粗髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は公知化合物で
あり、文献記載の方法またはその類似方法に従い製造す
ることができる。例えば、オルガニック　シンセシス　
コレクティブ　ボリュウム　■、４７８〜４８１ページ
（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃａ１ｌ、　Ｖｏｌ、ＩＶ。

４７８〜４８１）；　　ブロシーディングズ　オン　ザ
　インディアン　アカデミ−オン　サイエンスズ（Ｐｒ
ｏｃ、　　Ｉｎｄｉａｎ　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、）　
２３Ａ、　　１３４ページ、（１９４６年）等の方法ま
たはその類似方法により容易に製造することができる。

すなわち、前記一般式（１）で表される２−フェニル−
４日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は、一般才（式中のＲ’、Ｒ”およびＲ３は前記と同じ意味をもつ
）で表されるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと
反応させて、一般式（式中のＲ４、Ｒ５およびＲ６はベンゾイル基または炭
素数１〜３のアルキル基である）で表されるベンゾイル
オキシアセトフェノン誘導体を得たのち、このものをペ
イカーベン力タラマン転位（ＢａｋｅｒＶｅｎｋａｔａ
ｒａｍａｎ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）　　により
、式（式中のＲ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同じ意味を
もつ）で表されるジベンゾイルメタン誘導体とし、次い
で酢酸中酢酸す）　ＩＪウムの存在下脱水閉環させ、必
要ならば加水分解することにより製造することができる
。

本発明の前記一般式（、Ｉ）で表される２−フェニル−
４日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体でＲ１、Ｒ２
およびＲ３の一部または全部が水素原子である化合物は
、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の一部または全部が低級アルキ
ル基である化合物を酸、例えば酢酸または無水酢酸中ヨ
ウ化水素酸または臭化水素酸の存在下に脱アルキル化す
ることによっても製造することができる。

また、本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニ
ル−４８−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体でＲ１１
Ｒ２およびＲ３の全部が炭素数１〜３のアルコキシ基で
ある化合物は、Ｒ’、Ｒ２およびＲ″のうち少なくとも
１つが水素原子である本発明の２−フェニル−４１１−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体をアルキルハライド
と反応させることにより製造することもできる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
Ｉ［）で表されるアセトフェノン誘導体は公知化合物で
あり、文献記載の方法、例えばジャーナル　オン　ザ　
ケミカル　ソサエティ　１９４１．６６２ヘージ（Ｊ、
Ｃ，Ｓ、　１９４１．６６２）記載の方法、またはそれ
らの類似方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体で、Ｒ１、Ｒ２
およびＲ′ｌのうち少なくとも１つが水素原子である化
合物は、常法に従い薬理学的に許容できる塩とすること
ができる。例えば、本発明の一般式（１）で表される２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
をこれと当量の水酸化す）　ＩＪウムを溶解したアルコ
ール溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮すること
によりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
１１−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は常法に従い
、医薬品製剤とすることができる。すなわち、通常用い
られる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加
物を混合し、常法に従い調剤し種々の製剤、例えば錠剤
、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニ、ルー
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を骨粗髭症治
療剤として用いる場合、大人１日当り約１０〜１０００
ｍｇを適宜な剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤など
にし、経口投与するか、または大人１日当り約１〜１０
０■を注射剤等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
８−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの
薬理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内
実験において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を
示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラッ
トの骨中のカルシウムおよびリンの含有量の減少を著し
く抑制する作用を有し、安全性の高い骨粗琶症治療剤と
して有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に°実施例をあげる
。なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例　１２−ハイドロオキシ−３，４，５−）リメトキシアセト
フエノン３．２ｇを乾燥ピリジン１５ｍＡに溶解し、こ
の溶液に室温下、攪拌下塩化ベンゾイル２．６ｍｅを滴
下し、約１０分間攪拌後、さらに約２０分間加温する。

反応液を冷却後、反応液に少量の氷水を加え、希塩酸を
加え弱酸性とする。析出結晶をろ取し、結晶を希塩酸、
次いで水で洗浄後クロロホルムに溶解する。クロロホル
ム溶液を減圧下に濃縮する。

残渣をメタノール１０ｍ１に溶解させ、冷却後析出結晶
をろ取し、粗２−ベンゾイルオキシ−３，４，５−）　
Ｕメトキシアセトフェノン４．０ｇを得る。

融　　点：　　１１７〜１２４℃ う〕２−ハイドロオキシ−３，４，５−）リメトキシジ
ベンゾイルメタン上記（ａ）で得られた粗２−ベンゾイルオー＋シー３，
４゜５−トリメトキシアセトフェノン４．０ｇを乾３Ｎ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｊ！に溶豚し、こ
れに５５％水素化ナトリウム０．８ｇ（油性）を冷却下
に少量ずつ加える。室温中で３時間攪拌した後、氷水２
００　ｍＡ中に反応液を注ぎ、希塩酸を加え弱酸性とす
る。析出するオイルをジエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、
水溶液層を冷却下希塩酸で酸性にする。この酸性溶液を
エーテルで抽出し、エーテル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮し、油状の２−ハイドロオキシ
−３，４，５−）リメトキシジベイゾイルメタン３．５
ｇを得る。

上記ら〕で得られた油状の２−ハイドロオキシ−３゜４
．５−）リメトキシジベンゾイルメタン３．５ｇ、酢酸
す＋−リウム１５　ｇおよび酢酸６０ｍ１２の混合物を
４時間加熱還流する。反応液を冷却後、氷水６００ｄ中
に注ぎ、析出結晶をろ取する。結晶をエタノール水溶液
で再結晶し、６．７．８−トリメトキシ−２−フェニル
−４４１−１−ベンゾピラン−４−オン１．５ｇをｆｌ
る。

融　　点　：　　　１４５．５　〜１４８℃元素分析値
：　　（Ｃ＋ａＨ＋ｓＯｓとして）０％　　　Ｈ％計算値　　６９．２２　　　５．１６実測値　　６９．３６　　　５．０６実施例　２２．５−ジハイドロオキシー３．４−ジメトキシアセト
フェノン５ｇを乾燥ピリジン１０ｍ１．に溶解し、この
溶液に塩化ベンゾイル５．８−を加え、水浴上で約１０
分間加温する。反応液を冷却後、希塩酸で反応液を酸性
にする。析出結晶をろ取し、結晶をメタノールに溶かし
、脱色炭で処理後、メタノールで２回再結晶を行い、２
．５−ジベンゾイルオキシ−３゜４−ジメトキシアセト
フェノン７．２ｇを得る。

融　　点　：　　１４１〜１４４℃ ）トフ・ノン６ｇを乾燥ピリジン６０ｍｍ！ｌこ溶解し
、この溶液にナトリウムアミド１．４ｇを加え、室温下
で２時間反応する。反応終了後反応液を氷水中に注ぎ、
希塩酸で酸性にする。析出する淡黄色結晶をろ取し、結
晶をメタノール水溶液で再結晶して５−ベンゾイルオキ
シ−２−７１イドロオキシー３．４−ジメトキシジベン
ゾイルメタン３．８ｇを得る。

融　　点　；　　１５９〜１６１℃ ５−ベンゾイルオキシ−２−７１イドロオキシー３，４
−ジメトキシジベンゾイルメタン３．６’　ｇ　、酢酸
ナトリウム３６　ｇ、酢酸２０ｄの混合物を３時間加熱
還流する。反応液を冷却後氷水中に注ぎ、析出結晶をろ
取する。結晶をメタノールより再結晶して６−ベンゾイ
ルオキシ−７，８−ジメトキシ−２−フェニル−４１１
−１−ベンゾピラン−４−オン２ｇを得る。

６−ベンゾイルオキシ−７，８−ジメトキシ−２〜フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２ｇをメタノ
ール３００　ｒｎｌにけんだ＜シ、このけんだく溶液に
水酸化カリウム２ｇを含む水溶液２ｄを加え約３０分間
還流する。反応終了後メタノールを留去し、残留物を水
に溶解する。この溶液に炭酸ガスを吹き込んで析出する
結晶をろ取する。結晶をクロロホルムに溶解し、クロロ
ホルム溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮する。残
渣をメタノールで再結晶し６−ハイドロオキシ−７，８
−ジメトキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン０．４ｇを得る。

融　　点＝　　１６７〜１６８℃ 元素分析値’　　（ＣＩｄｌｚＯｓとして）０％　　　
　　Ｈ％計算値　　６８．４５　　　４．７３実測値　　６８．３９　　　４．５８実施例　３６−ハイドロオキシ−７，８−ジメトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０．８ｇ、５７
％ヨウ化水素酸８ｄおよび酢酸８ａ１２の混合物を２時
間還流する。反応液を冷却後、亜硫酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。残
渣をメタノールで再結晶し、６．７．８−）リハイドロ
オキシー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン０．５ｇを得る。

融　点：２８０℃　（分　解）元素分析値：　　（Ｃ＋５ＬｏＯｓとして）０％　　　
　　Ｈ％計算値　　６２．５０　　　４．２０実測値　　６２．６５　　　４．１５実施例　４２．３−ジハイドロオキシー４．５−ジメトキシアセト
フェノン１ｇを乾燥ピリジン２ｄに溶解し、この溶液に
塩化ベンゾイル１．６ｇを加え、１０分間水浴上で加温
する。反応液を４０ｉｔｇの水中に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗し、次いで脱色炭で
処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下
に濃縮する。残渣に少量のメタノールを加え結晶化する
。結晶をろ取し、５０％メタノール水溶液で洗浄し、乾
燥し粗２，３−ジベンゾイルオキシ−４，５−ジメトキ
シアセトフェノン１．８ｇを得る。

融　　点：　　１２１〜１３０℃ ２，３−ジベンゾイルオキシ−４，５−ジメトキシアセ
トフェノン６ｇを乾燥ピリジン５ＱＩｎｌに溶解し、こ
れにナトリウムアミド１．４ｇを加え７５分間室温下で
攪拌する。反応液を８００−の水中に注ぎ、希塩酸で酸
性にする。この酸性溶液をクロロホルムで抽出し、脱色
炭で処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロ
ホルム溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに加熱
溶解し、−夜放置後、析出結晶をろ取し、３−ベンゾイ
ルオキシ−２−ノ＼イドロオキシー４．５−ジメトキシ
ジベンゾイルメタン２．３ｇを得る。

融　　点　＝　　１６４〜１７２℃ ３−ベンゾイルオキシ−２−ハイドロオキシ−４，５−
ジメトキシジベンゾイルメタン１．８ｇ、酢酸ナトリウ
ム１．８ｇおよび酢酸３０ｍｆｆ１の混合物を３時間加
熱還流する。反応液を水２００　ｒｎｌ中に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。

残渣にエタノールを加え結晶化し、析出結晶をろ取し、
８−ベンゾイルオキシ−６，７−シメトキシー２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１．５ｇヲｆ
４る。

融　　点：　　１９０〜１９４℃ ８−ベンゾイルオキシ−６，７−シメトキシー２−フェ
ニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン３．１５ｇを
メタノール４００　ｒｎｌにけんだくし、このけんだく
液に３０％水酸化カリウム溶液１０ｍｊ２を加え、５分
間水浴上で溶液になるまで加熱する。反応終了後減圧下
で濃縮し、残渣を水２００　ｍｌに溶解する。この溶液
に炭酸ガスを吹き込んで中和し、析出結晶をろ取し、結
晶をメタノールで再結晶し、８−ハイドロオキシ−６，
７−シメトキシー２−フェニル−４日−１−ベンゾピラ
ン−４−オン１．９５ｇを得る。

融　　点　：　　２２６〜２２７℃ 元素分析値：　　（Ｃ１７ＬｎＯｓとして）０％　　　
Ｈ％計算値　　６８．４５　　　４．７３実測値　　６ｇ、２６　　　４．６３実施例　５８−ハイドロオキシ−６，７−シメトキシー２−フェニ
ル−４１１−１−ベンゾピラン−４−オン０．２ｇを酢
酸１５−に溶解し、この溶液に４７％臭化水素酸４０ｍ
１を加え、２０分間加熱還流する。反応液を水２００　
ｍｌ中に注ぎ、減圧下で濃縮して析出する結晶をろ取す
る。結晶をアセトンで再結晶して６．８−ジハイド口オ
キシ−７−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン０．１ｇを得る。

融　　点　：　　２８０〜２９０℃ 元素分析値：　　（Ｃ＋ｓ）Ｉ＋ｚＯｓとして）０％　
　　　　Ｈ％計算値　　６７．６０　　　４．２６実測値　　６７．２８　　　４．１４実施例　６骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」ページ１１１
〜１１４（山根績、遠藤浩良鳩集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

町卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明の２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を添加したフェ
ノールレッドを含有しないＢＧＪｂ−ＨＷ２培養液（以
下培養液という）１ｍｌを用いて３７℃で１日間回転培
養法により前培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦
、ジメチルスルホキサイドに溶解して、０．１モル濃度
の溶液を製し、これを培養液で１０００倍希釈し、１０
−４モル濃度とする。また、対照群は同容量のジメチル
スルホキサイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣ１，を１　μｃｉ　／
　ｍｌの濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をそのｌ
ｄに浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これによ
り培養骨中の骨塩は４　Ｓ　Ｃａで標識される。培養終
了後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸
緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４
５Ｃａを取り除く。この４　Ｓ　（：　ａの標識培養骨
を再び培養液で回転培養法（１０回回転時）により培養
する。１２．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正
確に一定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨
て、新しい培養液を加える。分取した培養液中の４５［
：ａ放射活性を液体シンチレーションカラターで測定し
、全培養液中の４　Ｓ　Ｃａの放射活性を計算する。培
養終了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カル
シウムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の
最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーツイー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求
める。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力をＴ’Ａの値を用い、以下の式によ
り求める。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力実施例　７骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ１０３
〜１１１（山根績、遠藤浩良鳩集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

１卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の２−フェニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体群、他方を対照群として用い、培養用平角試験管
の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−１１１１
２培溶液（以下培養液という）２Ｉｎｌを加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．１モル濃度の溶液を製し、これを培養液で
１０−４モル濃度になるよう１０００倍希釈する。また
、対照群は同容量のジメチルスルホキサイドのみを加え
て培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａｌをオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

骨形成【ＪＴ用の効力＝対照群のＣａ潰結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力実施例　８３°週齢のウィスター系雄性ラット２０匹を１群１０匹
ずつ２群に分け、１群に本発明の６−ハイドロオキシ−
７，８−ジメトキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン３００　ｍｇ　／　ｋｇをＣＭＣ懸濁
液で１日１回、強制的に毎日経口投与し、他の１群は、
同容量のＣＭＣのみを投与して、それぞれＣａ欠乏食を
与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカルシウムおよびリ
ン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例　９急性毒性６−ハイドロオキシ−７，８−ジメトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンをＣＭＣにけん
だくし、７週齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１
０００．２０００．３０００　ｍｇ　／　ｋｇを経口投
与し、７日間観察した。

いずれの群においても死亡例はなく、中毒症状もＳｎめ
られなかった。

実施例　１０製剤の製造（ａ）錠剤６−ハイドロオキシ−７，８−ジメトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳
糖９５　ｇおよびトウモロコシデンプン４０　ｇを混合
し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース水溶
液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシ
メチルセルロースカルシウム８ｇおよびステアリン酸カ
ルシウム７ｇを加え混合したのち、１０００錠に成形す
る。

（ｂ）　　カプセル剤６−ハイドロオキシ−７，８−ジメトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳
糖５９　ｇふよびトウモロコシデンプン３５　ｇを混合
し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて混合したのち、
硬カプセル１０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体右よびそれらの薬理
学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験
において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し
、また、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラット
の骨中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑
制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル
−４Ｈ−，１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は骨粗髭
症治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子または炭素原子数１〜
３のアルキル基である）で表される２−フェニル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬
理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨粗鬆
症治療剤。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
症治療剤。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
症治療剤。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲
第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲
第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲
第１項記載の骨粗鬆症治療剤。