JPS63156720A

JPS63156720A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPS63156720A
Application number: JP30479486A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-20
Filing date: 1986-12-20
Publication date: 1988-06-29
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPH0629182B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲは水素原子または炭素数１〜３のアルキル基
である）で表される２−フェニル−４日−１−ベンゾピ
ラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものである
。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウム
、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨頚部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗壓症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製剤
、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されているが、
その効果が確実でないために、より効果が確実な製剤の
開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするあル種の３
−フェニル−４’Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体（インフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨
粗髭症の治療剤として有用であることが報告されている
（特公昭５ｔ−１３３９１号、特開昭６０−４８９２４
号、特開昭６０−５４３７９号、特開昭６０−１３２９
１７号、特開昭６０−１３２９７６号〉。

しかしながら、本発明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）またはそ
れらの薬理学的に許容できる塩が骨吸収抑制作用を示し
、骨粗鬆症治療剤として有用であることは今まで全く報
告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体（インフラボン誘導体
）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療剤としては
決して満足できるものでない。それ故、本発明者らはベ
ンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用について
鋭意検討したところ、ある種の２−フェニル−４日−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体くフラボン誘導体）ま
たはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制
作用を有し、かつイソフラボン誘導体について報告され
ていない骨形成促進作用をも示し、より優れた骨粗Ｎ症
治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ”）で表される２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体くフラボン誘
導体）またはそれらの薬理学的に許容できる塩は３−フ
ェニル−４Ｈ４−ベンゾピラン−４−オン誘導体（イン
フラボン誘導体）より強い骨吸収抑制作用と骨形成促進
作用を示し、かつ安全性が高い骨粗鬆症治療剤として有
用である。

本発明の前記一般式Ｎ）で表される２−フェニル−４日
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は公知化合物であ
り、文献記載の方法またはそれらの類似方法によって製
造することができる。例えば、オルガニツク　シンセシ
ス　コレクティブ　ポリニウム　ＩＶ、　　４７８〜４
８１ページ（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＣｏ
ｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　ＩＶ、　４７８〜４
８１）および日本化学会誌８９巻、６号、６２７〜６２
８ページ記載の方法またはその類似方法により容易に製
造することができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−
４８−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体ハ、一般式（
ｎ）（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアセト
フェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応させて、一般式
（ＩＩＩ）（式中のＲ１は炭素数１〜３のアルキル基またはベンゾ
イル基である）で表される２−ベンゾイルオキシアセト
フェノン誘導体を得たのち、このものをペイカーベンカ
フラマン転位（Ｂａｋｅｒ　Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ
ｒｅａｒｒｅｎｇｅｍｅｎｔ）により、一般式（ＩＶ）
（式中のＲ１は前記と同じ意味をもつ）で表される２−
ハイドロオキシジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで
酢酸中酢酸ナトリウムの存在下に脱水閉環させ、次いて
必要ならば加水分解することにより得ることができる。

本方法において、原料としてジハイドロオキシアセトフ
ェノンを用いた場合は、得られた２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンｍ　導体ヲアセ）ン中で塩
基の存在下にアルキルハライドと反応させることにより
、相当するアルコキシ体に変換することもできる。

前記一般式（Ｉ　）で表される２−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体で、式（Ｉｂ）で表さ
れる５−ハイドロオキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンは２，６−ジハイドロオキシアセ
トフエノンを原料として製造すると、ペイカーベンカフ
ラマン転位においてトリベンゾイルメタン誘導体が生成
するので、２−ハイドロオキシ−６−アルコキシアセト
フェノンを原料として用い、生成物を酸性条件下、例え
ば酢酸と臭化水素酸の混液中で脱アルキル化を行い製造
することが好ましい。

本製造方法において原料として用いる一般式（ｎ）で表
されるアセトフェノン誘導体は公知化合物であり、文献
記載の方法により容易に製造することかできる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は５．６．７または
８位に水酸基またはアルコキシ基を置換基として有する
が、薬効および安全性からみて、５位または７位に水酸
基またはアルコキシ基をもつ化合物が好ましく、特に７
位に水酸基またはアルコキシ基を有する化合物が好まし
い。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
８−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体で、Ｒが水素原
子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容できる塩
とすることができる。例えば、ハイドロオキシ−２−フ
ェニル−４１１−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を
これと当量の水酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶
液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮することにより
ナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は常法に従い、
医薬品製剤とすることができる。すなわち、通常用いら
れる崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤等の医薬品添加物
と共に混合し、常法に従い調剤し種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を骨粗髭症治療
剤として用いる場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍ
ｇを適宜な剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などに
し、分服経口投与するか、または大入１日当り約１〜１
００ｍｇを注射剤などとして非経口的に投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は鶏胚大腿骨を
用いた試験管内実験において、強い骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた
時に生じるラットの骨中のカルシウムおよびリンの含有
量の減少を著しく抑制する作用を有し、安全性の高い骨
粗厭症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例　１（ａ）　　２．４−ジベンゾイルオキシアセトフェノン
２．４−ジハイドロオキシアセトフェノン６．１ｇ。

乾燥ピリジン１２ｍ１および塩化ベンゾイル１１．５ｇ
の混合物を沸騰水浴上で１５分間加熱する。反応終了後
２００ｄの水中に反応液を注ぎ、１０％塩酸で弱酸性と
する。エタノール４０ｍ７！を加えて攪拌し、室温中で
数時間放置する。生成した固体をろ取し、冷エタノール
で洗い乾燥後メタノールで再結晶すると板状晶の２．４
〜ジベンゾイルオキシアセトフエノン１１．８ｇが得ら
れる。

融　　点：　　８０〜８１℃ （ｂ）４−ベンゾイルオキシ−２−ハイドロオキシジベ
ンゾイルメタン２．４−ジベンゾイルオキシアセトフェノン１０．０ｇ
。

無水炭酸カリウム３０　ｇおよび乾燥トルエン１００ｄ
の混合物を攪拌下に１００℃で４時間加熱する。反応終
了後乾燥ベンゼンを加え、析出黄色結晶をろ取する。得
られた黄色結晶を水にけんだくし、次いで希塩酸で弱酸
性とする。析出結晶をろ取し、水次いで冷メタノールで
洗い乾燥すると黄色結晶の４−ベンゾイルオキシ−２−
ハイドロオキシジベンゾイルメタン４．３ｇが得られる
。

融　　点：　　１６０〜１６５℃ （Ｃ）７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４日−１−
ベンゾピラン−４−オン４−ベンゾイルオキシ−２−ハイドロオキシジベンゾイ
ルメタン４．７ｇ、酢酸ナトリウム５．０および酢酸２
５ｍ７！の混合物を６時間還流する。反応終了後５００
　ｍｌの水中に反応液を注ぎ、析出する結晶をろ取する
。得られた結晶をメタノールで再結晶し、針状晶の７−
ハイドロオキシ−２−フェニル−４日−１−ベンゾピラ
ン−４−オン２．４ｇを得る。

融　　点：　　２４４〜２４６℃ 元素分析値’　　（ＣＩ５８Ｉ００３として）０％　　
　Ｈ％計算値　　７５．６２　　　４．２３実測値　　？５．６１　　　４．２９実施例　２７−メドキシー２−フェニル−４１１−１−ベンゾピラ
ン−４−オン７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４１１−１−ベン
ゾピラン−４−オン８５０ｍｇ、無水炭酸カリウム４．
０ｇ。

ヨウ化メチル４ｄおよび乾燥アセトン５０ｍ１の混合物
を１８時間加熱還流する。反応終了後反応液をろ過し、
ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し
、クロロホルム層を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する
。残渣をエタノール−水より再結晶シ、針状晶の７−メ
ドキシー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン８００＋ｎｇを１辱る。

融　　点＝　　１１０〜１１１．５℃ 元素分析値’　　（Ｃ１６Ｈ１２０３として）０％　　
　　　Ｈ％計算値　　７６．１’８　　　４．８０実測値　　７６
．１１　　　４．７８実施例　３（ａ）　　２．５−ジベンゾイルオキシアセトフェノン
２．５−ジハイドロオキシアセトフェノン２９　ｇを乾
燥ピリジン８０ｍ１に加熱溶解し、この容液に塩化ベン
ゾイル６７　ｇを徐々に滴下する。滴下終了後約１０分
間沸騰水浴上で加熱する。反応液に希塩酸を加え弱酸性
とし、析出結晶をろ取し、エタノールで再結晶し、２．
５−ジベンゾイルオキシアセトフェノン６３　ｇを得る
。

融　　点７　　１１２．５　〜１１４℃（ｂ）５−ベン
ゾイルオキシ−２−ハイドロオキシジベンゾイルメタン２．５−ジベンゾイルオキシアセトフェノン４０　ｇを
乾燥ピリジン４００ｍ１に溶解し、この溶液に無水エー
テル中で粉末にした水酸化ナトリウム４５　ｇを加える
。この混合物を窒素気流中室温で４時間攪拌する。反応
液を氷水２００　ｍｌ中に注ぎ、塩酸で混合物を弱酸性
とし、析出結晶をろ取し、エタノールで再結晶して黄色
針状晶の５−ベンゾイルオキシ−２−ハイドロオキシジ
ベンゾイルメタン３４　ｇを得る。

融　　点：　　２００〜２０２℃ （Ｃ）６−ペンゾイルオキシー２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン５−ベンゾイルオキシ−２−ハイドロオキシジベンゾイ
ルメタン３４ｇ１酢酸ナトリウム３４　ｇおよび酢酸３
５０ｍＮの混合物を２時間加熱還流する。反応液を冷却
後２００　ｍ７！の水に注ぎ、析出結晶をろ取し、エフ
ノール−水で再結晶し、６−ペンゾイルオキシ＝２−フ
ェニルー４日−１−ベンゾピラン−４−オン２１　ｇを
得る。（このものには少量の６−ハイドロオキシ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンが含まれ
ているが、そのまま次の工程に使用することができる）（ｄ）６−ハイドロオキシ−２−フェニル−４日−１−
ベンゾピラン−４−オン上記（Ｃ）で得られた６−ペンゾイルオキシー２−フェ
ニル−４１（−１−ベンゾピラン−４−オン２０　ｇヲ
水１ｆ２化１−トリウム１０　ｇを含むエタノール溶液
１０１００Ｏに溶解し、この溶液を窒素気流中１時間加
熱還流する。

反応液を約５００　ｍＮまで濃縮し、水１０００−を加
え、濃硫酸で中和する。析出結晶をろ取し、エタノール
−水で再結晶し、淡黄色針状晶の６−７１イドロオキシ
ー２−フェニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン１
４　ｇを得る。

融　　点：　　２３９〜２４０℃ 元素分析値：　　（Ｃ＋ｓＨ＋。０３として）０％　　
　Ｈ％計算値　　７５．６２　　　４．２３実測値　　７５．６１　　　４．２９実施例　４６−メドキシー２−フェニル−４１１−１−ベンゾピラ
ン−４−６−ハイドロオキシ−２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピロラン−４−オン１ｇを乾燥アセトン４０ｍ１．に溶解し
、これに無水炭酸カリウム３．５ｇおよびヨウ化メチル
３．５ｎ＋１を加え２４時間加熱還流する。反応液を冷
却し、ろ過する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノ
ールで再結晶し、無色針状晶の６−メドキシー２−フェ
ニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン６００ｍｇを
得る。

融　点＝１６３〜１６４℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋ｅＬ２０３として）０％　　　
Ｈ％計算値　　７６．１８　　　４．８０実測値　　？６．０２　　　４．６８実施例　５５−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−−ｔヱ（ａ）　　２−ベンゾイルオキシ−６−メトキシアセト
フェノン２−ハイドロオキシ−６−メトキシアセトフェノン１０
　ｇを乾燥ピリジン３０ｍ１に溶かし、この溶液に塩化
ベンゾイル８屁を加え２０分間加熱する。反応終了後反
応液を氷水５００　ｍｉ２に注ぎ、１０％塩酸でｐｔｌ
　１にする。この酸性溶液をエーテルで抽出し、エーテ
ル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液次いで水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に濃縮し、油
状の２−ベンゾイルオキシ−６−メトキシアセトフェノ
ン１５．２ｇを得る。

（ｂ）　　２−ハイドロオキシ−６−メトキシジベンゾ
イルメタン２−ベンゾイルオキシ−６−メトキシアセトフェノン１
５．２ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｊ
２に溶解し、６０％水素化ナトリウム（油性＞２．９５
ｇを加える。混合物を室温で２０分間放置後氷水００−
に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ１にする。酸性混合物をエー
テルで抽出し、エーテル層を水洗、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下にエーテルを留去する。

残渣をベンゼン−ヘキサンで再結晶し、黄色結晶の２−
ハイドロオキシ−６−メトキシジベンゾイルメタン７．
６８ｇを得る。

融　　点：　　８３〜８５℃ （Ｃ）５−メトキシ−２−フェニル−４日−１−ベンゾ
ピラン−４−オン２−ハイドロオキシ−６−メトキシジベンゾイルメタン
７．１ｇ、無水酢酸ナトリウム７ｇおよび酢酸７０ｍ１
．の混合物を３時間加熱還流する。反応液を氷水ｌｌ中
に注ぎ、析出結晶をろ取する。析出結晶をベンゼンに溶
°解し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下でベンゼンを留去する。残渣をベンゼン−石油エーテ
ルで再結晶し、無色板状晶の５−メトキシ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４．３９ｇを得
る。

融　　点　：　　１２２〜１２５℃ 元素分析値’　　（ＣＩ６８１２０３として）０％　　
　Ｈ％計算値　　７６．１８　　　４．８０実測値　　７６．０１　　　４．７８実施例　６５−メトキシ−２−フェニル−４８−１−ベンゾピラン
−４−オン２．８ｇ、酢酸１５０ｍｆｉ、　４７％臭化
水素酸１００戒の混合物を４時間還流する。反応液を濃
縮し、水を加え析出結晶をろ取する。析出結晶をクロロ
ホルムに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で順次洗い、次いで無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥す
る。減圧下にクロロホルムを留去し、残渣を酢酸エチル
で再結晶し、淡黄色針状晶の５−ハイドロオキシ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１．２０
ｇを得る。

融　　点：　　　１５８．５　〜１６１℃元素分析値：
（Ｃ１５■１ｏＯ３として）０％　　　Ｈ％計算値　　７５．６２　　　４．２３実測値　　７５．５９　　　４．０３実施例　７骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」ページ１１１
〜１１４（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版、１９８５年）記載の方法に従い測定した。

酢卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、被験物質を添加したフェノ
ールレッドを含有しないＢＧＪｂ−ＨＷ２培養液（以下
培養液という）１ｍｌを用いて３７℃で１日間回転培養
法に゛より前培養を行う。なお、被験薬物はジメチルス
ルホキサイドに溶解させた溶液を直接培養液に１０００
倍希釈し、１０−４モル濃度とする。

翌日、新鮮な培養液に”ＣａＣｌ２　をｌμｃｉ／ｍｊ
２の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１−に
浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これにより培
養骨中の骨塩は４５　Ｃａで標識される。培養終了後直
ちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩衝生理
食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４５Ｃａを
取り除く。

この４５Ｃａの標識培養骨を再び培養液で回転培養法（
１０回回転時）により前培養を行う。１２．２４．４８
．７２時間ごとに培養液から正確に一定量の培養液を分
取し、同時に残りの培養液を捨て、新しい培養液を加え
る。分取した培養液中の４ＳＣａ放射活性を液体シンチ
レーションカラクーで測定し、全培養液中の４ＳＣａ放
射活性を換算する。培養終了後、骨組織を１規定塩酸中
に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、その放射活性
を測定し、培養骨中の最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。

被験薬物群およびコントロール群は各々の１群５例で実
施した。

コントロール群のＴｚの値と比較して、被験薬物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、その被験薬物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。

各々被験薬物の骨吸収抑制作用の効力をＴ’ｙＡの値を
用いて、以下の式により求めた。

被験薬物として本発明の２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体およびすでに骨吸収抑制作用
を有することが報告されている３−フェニル−４日−１
−ベンゾピ゛ランー４−オン誘導体を用い、骨吸収抑制
作用の効力を比較検討した。その結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力（公知化合物
）（公知化合物）化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力（本発明化合
物）（本発明化合物）（本発明化合物）（本発明化合物）（本発明化合物）化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力実施例　８骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ１０３
〜１１１（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版、１９８５年）記載の方法に従い測定した。

柄部９日の鶏胚大腿骨を骨に付着する柔組織をよく取り
除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発明の２−
フェニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体群
、他方を対照群として用い、培養用平角試験管の内面に
一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−ＨＷ２培溶液（以
下培養液という）２ｍｌを加えシリコン栓で密栓し、３
７℃で回転培養（１０回回転時間）する。本発明の化合
物はジメチルスルホキサイドに溶解後直接縮養液に１０
−４モル濃度になるよう１０００倍希釈する。１日毎に
骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換しながら前
培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によるキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

化　合　物　　　　　骨形成促進作用の効力化　合　物
　　　　　骨形成促進作用の効力実施例　９３週齢の雄性ライスクー系ラットにＣａ欠欠乏色よびＣ
ａ欠欠乏色本発明の化合物、７−ハイドロオキシ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３００ｍ
ｇ　／　ｋｇを与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカル
シウムおよびリン量を測定した。

本実験は１群１０匹のラットを用いた。

結果を以下に示す。

実施例　１０急性毒性７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４１（−１−ベン
ゾピラン−４−オンおよび７−メドキシー２−フェニル
−４Ｈ−，１−ベンゾピラン−４−オンをＣＭＣにけん
だくし、７週齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１
０００．２０００．３０００　ｍｇ　／　ｋｇを経口投
与し、７日間観察した。

いずれの群においても死亡例はなく、中毒症状も認めら
れなかった。

実施例　１１製剤の製造（ａ）錠剤７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４１（−１−ベン
ゾピラン−４−オン１０（ｊｇ、乳糖９５　ｇおよびト
ウモロコシデンプン４０　ｇを混合し、次いで５％ハイ
ドロオキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合した
のち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム８ｇおよびステアリン酸カルシウムを加え混合
したのち、１０００錠に成形する。

（ｂ）　　カプセル剤７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４１１−１−ベン
ゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳糖３９　ｇおよびト
ウモロコシデンプン３５　ｇを混合し、さらに混合物に
タルク６ｇを加えて混合したのち、硬カプセル１０００
カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体およびそれらの薬理
学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験
において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し
、また、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラット
の骨中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑
制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は骨粗髭症
治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または炭素数１〜３のアルキル基
である）で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を
有効成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨
粗鬆症治療剤。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ′は炭素数１〜３のアルキル基である）で表
される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲第１
項記載の骨粗鬆症治療剤。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される７−ハイドロオキシ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンまたはその薬理学的に許容
できる塩を有効成分として含有する特許請求の範囲第２
項記載の骨粗鬆症治療剤。
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される７−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンを有効成分として含有する特許請
求の範囲第３項記載の骨粗鬆症治療剤。