JPS63156722A

JPS63156722A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPS63156722A
Application number: JP30606386A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1988-06-29
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPH0629184B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲ＋およびＲ２は水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基である）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理
学的に許容できる塩を含有する骨粗髭症治療剤を提供す
るものである。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウム
、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨頚部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗厭症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製剤
、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されているが、
その効果が確実でないために、より効果が確実な製剤の
開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするあル種ノ３
−フェニルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
（イソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗
髭症の治療剤として有用であることが報告されている（
特公昭５４−１３３９１号、特開昭６０−４８９２４号
、特開昭６０−５４３７９号、特開昭６（１１３２９１
７号、特開昭６０−１３２９７６号）。

しかしながら、本発明の２−フェニル−４日−１−ベン
ゾピラン−４−オン（フラボン誘導体）が骨吸収抑制作
用を示し、骨粗髭症治療剤として有用であることは今ま
で全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体（インフラボン誘導体
）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗髭症の治療剤としては
決して満足できるものでない。それ故、本発明者らはベ
ンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用について
鋭意検討したところ、ある種の２−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）ま
たはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制
作用を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた
骨粗髭症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導
体）またはそれらの薬理学的に許容できる塩は強い骨吸
収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く
、より優れた骨粗髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体は公知化合物であり、文献
記載の方法またはそれらの類似方法に従い製造すること
ができる。例えば、オルガニック　シンセシス　コレク
ティブ　ボリュウム　ＩＶ、４７８〜４８１　ページ（
Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、Ｃａ１ｌ、　Ｖｏｌ、　ＩＶ、　４
７８〜４８１）　、ジャーナル　オン　ザ　ケミカル　
ソサエティ　（Ｊ、　Ｃ０Ｓ、＞　１９２６．２６７　
ページ、ジャーナルオン　ザ　ケミカル　ソサエティ（
Ｊ、Ｃ，Ｓ、）１９３６、２６７ページおよびカレント
　サイエンス（Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｃｉｅｎｃｅ）　５
巻、４７６ページ等の方法またはその類似方法により容
易に製造することができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は、式（式中
のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される
アセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応し、式（
ＩＩＩ）（式中のＲ３およびＲ４はベンゾイル基または炭素数１
〜３のアルキル基である）で表されるベンゾイルオキシ
アセトフェノン誘導体を得たのち、ペイカー　ベンカフ
ラマン転位（Ｂａｋｅｒ　Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎｒ
ｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）により、式（ＩＶ）（式中
のＲ３およびＲ４は前記と同じ意味をもつ）で表される
ジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで酢酸中量酸ナト
リウムの存在下に脱水閉環することにより製造すること
ができる。

本製造方法において、Ｒ１が水素原子であるアセトフェ
ノン誘導体を原料として用いた場合、ペイカー　ベンカ
フラマン転位において、トリベンゾイルメタン誘導体が
生成するので　Ｒ１がアルコキシ基であるアセトフェノ
ン誘導体、すなわち、２−ハイドロオキシー６−アルコ
キシアセトフェノン誘導体を原料として用いた方がよく
、このアルコキシ基は閉環後、常法に従い容易にハイド
ロオキシ基に変換することができる。

本製造方法において、使用する前記一般式（ｎ）で表さ
れるアセトフェノン誘導体は公知化合物であり、文献記
載の方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体でＲ１およびＲ
２の少なくともいずれか一方が水素原子である化合物は
常法に従い塩とすることができる。例えば、本発明の一
般式　（Ｉ）で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体を、これと当量の水酸化す）
ＩＪウムを溶かしたアルコール溶液に加え、加温したの
ち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩とするこ
とができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は常法に従い、
医薬品製剤とすることができる。すなわち、　　、通常
用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品
添加物を混合し、常法に従い調剤し、種々の製剤、例え
ば錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を骨粗瓢症治療
剤として用いる場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍ
ｇを適宜な剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などに
し、分版経口投与するか、または大人１日当り１〜１０
０ｍｇを注射剤などとして非経口投与的に投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は鶏胚大腿骨を
用いた試験管内実験において、強い骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた
時に生じるラットの骨中のカルシウムおよびリンの含有
量の減少を著しく改善する作用を有し、骨粗髭症治療剤
として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例　１５．７−シメトキシー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン十オン（ａ）２−ベンゾイルオキシ−４，６−ジメトキシアセ
トフェノン２−ハイドロオキシ−４，６−シメトキシアセトフエノ
ン２．５ｇを乾燥ピリジン１２ｍ１に溶解し、水冷下に
攪拌しながら塩化ベンゾイル２．ＯｍＪを加える。

１０分間冷却下に攪拌したのち、水浴上で２０分間加温
する。冷却後、反応液を氷水に加え、希塩酸で弱酸性と
する。析出する結晶をろ取し、結晶をメタノール−水で
再結晶して２−ベンゾイル−４，６−シメトキシアセト
フエノン３．３ｇを得る。

融　　点：　　７６〜８０℃ （６）４．６−シメトキシー２−ハイドロオキシジベン
ゾイルメタン２−ベンゾイル−４，６−ジメトキシアセトフェノン３
．３ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０−に溶
解し、水冷下に攪拌しながら、６０％水素化ナトリラム
（油性）を加える。混合物を室温で３時間攪拌する。反
応液を２００ｍＡの氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出する。

ベンゼン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮し、油状の粗４，６−シメトキシー２−ハイドロオ
キシジベンゾイルメタンを得る。

（Ｃ）　　５．７−シメトキシー２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン十オン上記（ハ）で得られた粗４，６−シメトキシー２−ハイ
ドロオキシジベンゾイルメタン、酢酸ナトリウム１５　
ｇおよび酢酸６０ｍｊ２の混合物を４時間加熱還流する
。反応終了後６００ｍｊ２の氷水中に反応液を注ぎ、析
出結晶をろ取する。乾燥後エーテルに溶解し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、約半量まで濃縮する。析出結
晶をろ取し、５，７−シメトキシー２−フェニル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン８００ｍｇを得る。

融　点＝１４９〜１５１℃ 元素分析値：　　（ＣＩ７８Ｉ４０４として）０％　　
　　　Ｈ％理論値　　７２．３３　　　５．００実測値　　７２．３３　　　４．８７実施例　２（ａ）　　２．４．６−ドリベンゾイルオキシアセトフ
エノン２．４．６−）リハイドロオキシアセトフェノン
２．１ｇを乾燥ピリジン２０ｍ１．に溶解し、この溶液
に冷却下塩化ベンゾイル６屁を加え、次いで３０分間水
浴上で加熱する。反応液に氷水を加え、希塩酸を加えて
弱酸性とする。酸性混合物をクロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣
にメタノールを加え溶解し、冷却下析出結晶をろ取し、
２，４．６−）リベンゾイルオキシアセトフェノン４．
７ｇを得る。

融　　点：　　１１４〜１１６℃ （ハ）２，４−ジベンゾイルオキシ−６−ハイドロオキ
シジベンゾイルメタン２、４．６−　）リベンゾイルオキシアセトフエノン４
．７ｇを乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｎｆ
ｆｌに溶解し、これに水冷下撹拌しながら６０％水素化
ナトリウム（油性）０．４８ｇを加える。混合物を室温
で３時間攪拌する。反応液を３００　ｍｊ２の氷水に注
ぎ、次いで希塩酸を加えて弱酸性とする。析出結晶をろ
取し、黄色結晶の２．４−ジベンゾイルオキシ−６−ハ
イドロオキシジベンゾイルメタン４．０ｇを得る。

（Ｃ）　　５．７−ジハイドロオキシー２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２．４−ジベンゾイルオキシ−６−ハイドロオキシジベ
ンゾイルメタン４．７ｇ、酢酸ナトリウム１５　ｇおよ
び酢酸６０ｍ１の混合物を４時間加熱還流する。反応終
了後、反応液を冷却し、６００　ｍｉｄの氷水に注ぎ、
析出結晶をろ取する。得られた結晶を水洗し、メタノー
ル５０ｍｊ２に溶解する。この溶液に水酸化カリウム５
ｇと水１０ｍｆ２を加えて１時間沸騰水浴上で加熱する
。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣を１．ｉ
の水に溶解して、この溶液に炭酸ガスを吹き込む。析出
結晶をろ取し、乾燥後酢酸−水で再結晶して、５，７−
ジハイドロオキシー２−フェニル−４１（−１−ベンゾ
ピラン−４−オン０．１ｇｌ！る。

融　　点：　　２８０〜２８５℃ 元素分析値：　　（ＣＩ５８Ｉ００４として）０％　　
　Ｈ％理論値　　７０．８６　　　３．９６実測値　　７０．６７　　　４．０３実施例　３骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」ページ１１１
〜１１４（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版）記載の方法に従い測定した。

町卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明の２−フェニル−４
日−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を添加したフェ
ノールレッドを含有しないＢＧＪｂ−ＨＷ２培養液（以
下培養液という）１ｍｌを用いて３７℃で１日間回転培
養法により前培養を行う。なお、本発明の化合物はジメ
チルスルホキサイドに溶解させた溶液を直接培養液に１
０００倍希釈し、１０−４モル濃度とする。

翌日、新鮮な培養液に”ＣａＣｌ２　を１　μｃｉ　／
　ｍｆ２の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその
１ｍｌに浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これ
により培養骨中の骨塩は４５Ｃａで標識される。培養終
了後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸
緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４
５Ｃａを取り除く。

この４ＳＣａの標識培養骨を再び培養液で回転培養法（
１０回回転時）により骨培養を行う。１２．２４．４８
．７２時間ごとに培養液から正確に一定量の培養液を分
取し、同時に残りの培養液を捨て、新鮮な培養液を加え
る。分取した培養液中の４ＳＣａ放射活性を液体シンチ
レーションカラクーで測定し、全培養液中の４５Ｃａの
放射活性を換算する。培養終了後、骨組織を１規定塩酸
中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、その放射活
性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ３４として求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示すものであり、本発明の
化合物の骨吸収抑制作用の効力を以下の式により求めた
。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力実施例　４骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ１０３
〜１１１（山根績、遠藤浩良絹集、ソフトサイエンス社
出版、１９８５年）記載の方法に従い測定した。

肩部９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の２−フェニル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体群、他方を対照群として用い、培養用平角試験管
の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−Ｈ１ｌ１
２培溶液（以下培養液という）２ｍｆ２を加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回転／時間）する
。本発明の化合物はジメチルスルホキサイドに溶解後直
接縮養液に１０−４モル濃度になるよう１０００倍希釈
する。１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で
交換しながら骨培養を６日間継続する。

本実験は各群６例で実施した。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量オルトクレゾールフクレインに
よりキレート法で定量する。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力実施例　５３週齢のライスクー系雄性ラット２０匹を用い、１群１
０匹ずつ２群に分け、１群にＣ’ａ欠乏欠乏性の１群に
Ｃａ欠欠乏色本発明の５，７−シメトキシー２−フェニ
ル−４日−１−ベンゾピラン−４−オン３００　ｍｇ　
／　ｋｇを与えて２週間飼育し、大腿骨の中のガルシウ
ムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例　６急性毒性５．７−シハイトロオキシー２−フェニルー４日−１−
ベンゾピラン−４−オンをＣＭＣにけんだくし、７週齢
ＩＣＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１０００．２００
０、　　　。

３０００　ｍｇ　／　ｋｇを経口投与し、７日間観察し
た。いずれの群のおいても死亡例はなく、中毒症状も認
められなかった。

実施例　７製剤の製造（ａ）錠剤５、７−　シハイドロオキシー２−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳糖９５ｇ、）
ウモロコシデンプン４０　ｇを混合し、次いで５％ハイ
ドロオキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合した
のち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム８ｇおよびステアリン酸カルシウムを加え混合
したのち、１０００錠に成形する。

ら）　カプセル剤５、７−　シハイドロオキシー２−フェニル−４８〜１
−ベンゾピラン−４−オン１００　ｇ、乳糖３９　ｇお
よびトウモロコシデンプン３５　ｇを混合し、さらに混
合物にタルク６ｇを加えて混合したのち、硬カプセル１
０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４８−１−オン誘導体力よびそれら
の薬理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管
内実験において、強骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を
示し、また、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラ
ットの骨中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著し
く抑制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ＞で表される２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は骨粗髭症
治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は水素原子または炭素数１
〜３のアルキル基である）で表される２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの
薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨粗
鬆症治療剤。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲
第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆
症治療剤。