JPH02180A - ２，２‐ジメチルクロメン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

２，２‐ジメチルクロメン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物

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JPH02180A
JPH02180A JP63255046A JP25504688A JPH02180A JP H02180 A JPH02180 A JP H02180A JP 63255046 A JP63255046 A JP 63255046A JP 25504688 A JP25504688 A JP 25504688A JP H02180 A JPH02180 A JP H02180A
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compd
general formula
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JP63255046A
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Georges Garcia
ジョルジュ・ガルシア
Alain D Malta
アラン・デイ・マルタ
Patrick Gautier
パトリック・ゴウテイエ
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗高血圧作用及び抗不整脈作用を有するクロメ
ン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物に関
する。
（従来の技術） ベルギー特許Ａ３２９．６１１には抗高血圧作用を有す
るクロマン−３−オール誘導体の一連のものが記載され
ていて、これらの誘導体は第４位にＮＲ１Ｒ２基を有す
ることを特徴としている。ここでＲ４は水素原子又は適
宜置換された炭化水素基、Ｒ２は水素原子又はアルキル
基で、更にＮＲ，Ｒ２は炭１原子３乃至８を有し、非置
換又は１以上のメチル基で置換された複素環基の場合も
あり得るとされている。さらにこれらの誘導体は場合に
よってはその第６位又は第７位に多くのムエ能なｍ換基
が存在することによって特徴づけられている。
欧州特許屋７６．０７５にも抗高血圧作用を有するクロ
マン−３−オール誘導体が開示されていて、これらは第
４位に２−オキソピロリノン−１−イル基又は２−オキ
ソピペリツノ基含有すること、及び場合によっては第６
位又は第７位に７７ノ基その他の可能な多くの置換基を
有することを特徴としている。
欧州特許出願４９３５３５には２，２−ジメチルクロメ
ン誘導体が開示されておシ、第４位に２−オキソピペリ
ジノ基又は２−オギソビロリノンー１−イル基を有する
こと、及び場合によっては第６位又は第７位に多くの可
能な置換基を有することを特徴としている。
さらに１文献、ジャーナル・オプ・メディカル・ケ４ス
トリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｓｍ、　）　、　１９８６．
２９　。
第２１９４〜２２０１頁には上記の２つの欧州特許出願
に記載されたクロマノール誘導体とこれに対応するクロ
メン誘導体との抗高血圧性についての比較が記載されて
いる。自発的高血圧ラットの減少についての結果からク
ロマノール誘導体は対応するクロメン誘導体と同様の作
用を有することが確認されている。
（発明の開示） ところで、２．２−ジメチルクロメン誘導体であって、
第４位に２−オキノー１，２−ジヒドロピリド−１−イ
ル基を有するものが、抗高血圧性、抗不整脈性に極めて
すぐれ、かつ毒性も極めて小さいことがいまや見出され
た。
さらに意外にも、本発明の誘導体の抗高血圧作用は対応
するクロマン−３−オール誘導体よりも大きいことが見
出された。
本発明の第１の要点は下記一般弐山の２．２−ジメチル
クロメン誘導体： 及び上記ホスホノ基の薬理学的に許容し得る塩を提供す
るものである。
この薬理学的に許容し得る塩としては好ましくはナトリ
ウム又はカリウムの如きアルカリ金属、アルカリ土類金
属、又はトリエタノ−ルアばノ。
トリメタノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルピペリ
ノ／又は第３ブチルアｉノの如き有機塩などが挙げられ
る。なお、ハロゲン原子のうち好ましいものは塩素及び
臭素である。
さらに、本発明の第２の要点は上記一般式（１）の化合
物の製造方法を提供するものであって、下記一般式（Ｉ
Ｉ）のクロマン−３−オール：（但し、２はハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基。
アセチル基、ホスホノ基、ノアルコキシホスホリル基、
炭素原子数１〜３のアルキル基）（但し　２／はハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基。
アセチル基又はノアルコキシホスホリル基）を水素化ア
ルカリ金属で脱水し、所望によりノアルコキシホスホリ
ル基をホスホノ基に変換し、ついで所望により、得られ
たホスホン酸を薬理学的に許容し得る塩に変換すること
からなるフロメツ誘導体の製造方法を提供するものであ
る。この最終反応生成物（１）は通常の方法により分離
し得る。
２′がノアルコキシホスホリル基の場合、これをハロダ
ン化（好ましくは臭化）トリメチル７リルを用いてのト
ランスエステル化及び水との反応によるノ（トリメチル
シリルエステル）の加水分解によって対応するホスホノ
基に変換することができる。これにより２がホスホノ基
の一般式（１）の化合物が得られ、これを薬理学的に許
容し得る塩。
例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、又はトリエタノ−ルアはン、ト
リメタノール、エタノールアミン、第３ブチルアミン又
はＮ−メチルビペリノン等の有機塩に変換することもで
きる。
クロマン−３−オールの脱水に水素化アルカリ金属１例
えば水素化ナトリ９ムを用い不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で温度５０〜１００℃でおこなわれる。
クロマン−３−オール（ＩＩ）を得るには下記一般式％
式％： （但し、２′は前記同様） を２−ヒドロキビリジンで処理すればよい。
このエポキシド（２）を開環させる反応は温度１０〜１
００℃、不活性有機溶媒、例えばノオキサノ、テトラヒ
ドロフラン、メチル第３ブチルエーテル、ツメチルスル
ホキ７ド又はツメチルホルムアミド中で塩基性縮合剤例
えば水素化ナトリウム又は水酸化第４級アンモニウム例
えば水酸化ペンノルトリメチルアンモニウムの存在下で
２こなうことができる。この反応条件下でのエポキシド
佃）の開環によシクａマン−３−オール誘導体のトラン
ス型が得られる。
上記一般式面のエポキシド出発物質は公知であり、公知
の方法によってつくることができる。上記エポキシド佃
）で２′がシアノ基のものはベルギー特許Ａ３５２，９
５５に記載されている。又、エポー１−シト■で２′が
ニトロ基、又はアセチル基のものはツヤ−ナル・オプ拳
メディカル・ケミスト！ｊ−（Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈ＠ｍ、）１９８３．２６．第１５８２−１
５８９頁に記載されている。エポキシド（２）で２′が
ハロゲノであるものは、文献１テトンヘドロン（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ）”１９８１．３７．（１５）、第２
６１３〜２６１６頁により製造し得る。
一般弐〇のエポキシドで２′がノアルコキシホスホリル
基のものは公知でなく、以下の９口くして得る。−ｆｆ
構造式（Ｖ）の６−７”クモ−２，２−ツメチルクロメ
ン（ツヤ−ナル・オプ・ケミカル・ソサイアテ４　（Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１９６０＋第３０９４〜３０
９８頁〕： を、塩化ニッケルの存在下、１８００で亜りん酸トリア
ルキルと反応させ、得られた下記一般式（■の化合物： （但し、ＡｔＫは炭素原子数１〜３のアルキル基）をジ
メチルスルホキシド水溶液中でＮ−プロモスククンイミ
ドと反応させる。
得られた下記一般式（ロ）のブロモヒドリン：（但し、
Ａ／、には前記同様） を水／有機溶媒混合物１例えば水／ジオキサン中にて、
室温でアルカリ化剤と８〜２０時間処理する。得られた
一般式（ｎ）のエポキシド（但し　２／は７アルコキシ
ホスホリル基）は通常の方法により単離される０例えば
反応混合物ｔ−ａ縮化し、残渣を溶媒（例えば塩化メチ
レ／）で回収して不純物を除去し、水洗し濃縮する。
一般式（１）の化合物は平滑筋繊維の極性化を促進し、
門脈の血管拡張作用を有する。これらの抗高血圧作用は
動物中に認められた。
さらに１本発明の化合物は心筋細胞の再極性化を促進し
、抗不整脈作用も動物モデルにひいて平行して認められ
た。
又、本発明の化合物は薬理学的有効投与量において毒性
は全く認められなかった。
即ち、本発明の化合物は高血圧の治療、胃腸、呼吸器、
子宮及び泌尿器管の平滑筋繊維の収縮に関連する病理学
的疾患、例えば潰瘍、喘息、子宮早期収縮及び失頻に対
する治療、他の心そう血管の病理学的疾患、例えば７ノ
だす、心不全、脳及び末梢血管の病気の治療等に有効で
ある。さらに、本発明の化合物は心ぞう喘息の治療、脱
毛症の局部治療にも有効である。
本発明はさらに上記の本発明による化合物全有効ｔ’を
賦形剤とともに富む薬剤組成物全提供する。
この賦形剤は所望の薬剤形態及び投与方法によって任意
に選択される。
本発明の薬剤組成物は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈
１局所、経皮又は直腸を介して投与することができる。
一般式ｌ又はその適当な塩の有効敬を上記挾病の予防又
は治療のため通常の薬剤用担体と混合して動物、ヒトに
対し投与される。投与のための適当な単位の形」として
は錠剤、ゼラチンカプセル、粉体、粒状、溶液又は懸濁
液などであり、これらは経口、舌下及び頬用形状、皮下
、筋肉内又は静脈用形状及び直腸用として用＾られる。
局所用として、クリーム状、軟コウ状又はローノ、ン状
として用いることができる。
所望の予防又は治療効果を達成するための１日当、６ｏ
投与量は０．０１〜５　Ｉｎ９／ｋｌ？（体重）で適宜
変化させることができる。
各投与単位には本発明の有効成分の０．５〜２００ダ好
ましくは１〜５０ダを薬剤用担体とともに言ませること
ができる。この投与単位は１日当り１〜５回投与され、
１日当り０．５〜１０００１！、好ましくは５〜２５０
ｍ９投与されるようにする。
固体組成物を錠剤の形でつくる場合は上記有効成分を薬
剤用賦形剤、例えばゼラチン、でん粉。
ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メルク、アラ
ビアゴム等と混合する。この錠剤には蔗糖等をコーテン
グしたもの、又は遅延作用を持たせるように処理したり
、有効成分の所定量を連続的に解放するように処理して
もよい。
ゼラチンカプセルの形にする場合は、有効成分を希釈剤
と混合し、この混合物全注入し、軟質又は硬質ゼラチン
カプセルにすることもできる。
又、シロップ又はエリキシルの形態、又はドロップの形
態にして投与する場合、有効成分とともに甘味剤（好ま
しくは無カロリーのもの）、メチル・臂うペン又はプロ
ピルパラベン（防腐剤）、呈味剤、着色剤等を含ませる
ことができる。
水分散性顆粒又は粉体とする場合、有効成分に分散剤、
湿潤剤又はポリビニルピロリドンの９口き懸濁剤、さら
に甘味剤又は味調整剤を混合して用いることができる。
直腸投与用として直腸温度で溶けるパイングー例えばカ
カオバター又はポリエチレングリコールを用いた生薬が
使用される。
非経口投与用として、薬理学的に相客し得る分散剤又は
湿潤剤例えばプロピレングリコール又はブチレングリコ
ールを含む水性懸濁液、等浸透圧食塩溶液又は注射用無
菌溶液が用いられる。
上記有効成分はマイクロカプセルとして、又。
所望により１又はそれ以上の担体又は添加剤を含ませて
、製剤させることができる。
本発明の組成物は上記一般式（１）又はその薬理学的に
許容し得る塩のほかに他の有効成分１例えば精神安定剤
、その他上記疾患の治療に有効な薬剤を含ませることが
できる、 以下１本発明の実施例について説明するが、これらは本
発明を限定するものでない。又、実施例その他明細書に
おいて、本発明の製品をクロマノ誘導体として表わして
いるが、本発明の製品は２゜２−ツメチル−２Ｈ−クロ
メン誘導体であり１本明細書中で１クロメン”とは”２
Ｈ−クロメン”を表わし、′クロマン“とは１３，４−
ノヒドロー２Ｈ−りｏメｙ”を表わすものである。
（５）、６−ジエチルホスホノ−２，２−ツメチル−２
Ｈ−クロメン： ６−ブロモー２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１６／
ｌ−亜りん酸トリエチル１００ＭＩＶＣ溶解させた。こ
れに塩化ニッケル２Ｉを加え、この混合物をオートクレ
ーブ内で２４時間１８０１１１：で還流させた。残る亜
りん酸トリエチル全濃縮させたのち、予想される製品を
１３０〜１４０℃、０．１ｍｓ＋Ｈｇで蒸留し、製品１
１．５Ｎｔ−得た。
（８）、トランス−３−１０モー６−ジエチルホスホ／
−２，２−ノＪチルクロマン−４−オール二上記製品１
１ｇを水１．３５ｄｉ含むツメチルスルホキシド６２ｄ
中に溶解させた。ついで、Ｎ−プロモスクシ／イミド１
２．２Ｉｉｉ温度２０°以下に保ったこの溶液中に少量
づつ添加した。この混合物を室温で３０分攪拌したのち
、水１００！／を加え、酢酸エチルを用いて抽出をおこ
なりた。硫酸ナトリウムを用いて乾燥させたのち、有機
質相を濃縮し、残渣をアセトン１００ｄ及び水５０ｍ１
で取り上げ、この混合物ｔ５時間還流させた。このアセ
トンｔ−濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、この抽出物
を硫酸ナトリ９ムを用いて乾燥させ、さらに濃縮させた
。予想される製品をインプロビルエーテルから結晶化さ
せた。この結晶’ｋＦ別し、乾燥させた。その結果、製
品３．２ＩＩが得られた。
このものの融点は１２４℃であった。
（Ｃ）、６−ジエチルホスホノ−２，２−ツメチル−３
゜４−エポキシクロマ／： 上記工程で得られた化合物２３ＩＩｔノオキサン９００
ｄ及び水１００ｄ中で水酸化ナトリウム１２１と混合さ
せた。室温で２４時間経過後、ノオキサンｔ−濃縮し、
残渣を水を取り上げ、エチルエーテルで抽出し、この抽
出液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。これｔ−１
１ｊｉｌＬ、予想製品１６．２Ｉを得た。
実施例１ ＳＲ４４８６６ （５）　トランス−６−ジアツー４−　（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメ
チルクロマン−３−オール： ６−７アノー２．２−ツメチル−３，４−エポキシクロ
マンＩＩを、水酸化ペンノルトリメチルアンモニウムの
３５％メタノールｆ＃Ｑ　Ｏ，２０ｒｎｌの存在下で、
ノオキサ：ｙｌＱｒｔ中で２−ヒドロ　ａキシピリノン
１１とともに４０時間還流した。この混合物を水３０ば
で取り上げ、析出物をＦ別し、これをイン７’ｏピルエ
ーテルで洗い、ついで無水エチルアルコール２０ａｔ　
２用いて再結晶させ、その結果、予想製品０．９１ｔ−
得た。融点＝２４３℃（分解）（毛細管） ＣＢ）　　５Ｒ４４８６６： 上記工程（Ａ）で得た製品１．７９と、水素化ナトリウ
ム１５０ダをテトラヒ）’０７５７５０ｄ中に含有させ
た混合物を２時間還流させた。ついで、このテトラヒド
ロフランを真空下で蒸発除去し、残ｉｔ氷水で取り上げ
、酢酸エチルを用りて抽出した。有機質相を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、ついで真空下で蒸発させ九、残渣
をイソプロピルエーテル／エチルエーテル混合物（５０
１５０，マ／ｖ　）中に取り上げた。濾過ののち、イソ
プロビルエーテルで洗い、真空下ｌｏｏ℃で乾燥し、そ
の結果。
予想製品ＳＯＯヤを得た。融点：］５１Ｃ実施例２ 仏）トランス−６−ノエチルホスホノー４−（１゜２−
ジヒドロ−２−オキソピリド−１−イル）−２，２−ツ
メチルクロマン−３−オール：６−ジエチルホスホノ−
２，２−ツメチル−３，４−二Ｉキシクロマン５．６＃
、２−ヒドロキシ−ピリジン２．５ｇ及び水酸化ぺ／ノ
ルトリメチルア／モニウム４滴を含む混合物１に４８時
間還流した。
ノオキサンを濃縮後、残渣を塩化メチレン中に取り上げ
混合物を水で２回洗い、硫酸す）　ＩＪウムを用いて乾
燥し、ついで濃縮、乾固させた。次にエチルエーテルを
加え、生成物を結晶化させた。酢酸エチルから再結晶さ
せた結果、予想製品１．５１１を得た。融点：１３０℃
（毛細管） ■）　　５Ｒ４５０１４ クロマン−３−オール（前記工椙で得たもの）２１ｉ１
ｔ−テトラヒドロフラノ１００ｄ中に溶解させた。次に
水素化ナトリウム１２０〜を少量づつ加え、この混合物
ｔ−８時間還流させ友。反応後、濃縮、乾燥させ、残渣
ｆ：塩化メチレンで３回抽出した。この有機質相を乾燥
、濃縮し、得られ次曲状物を、溶出剤として塩化メチレ
ノ／メタノール混合物（９８／２．マ／マ〕を用い比シ
リカカラムによるクロマトグラフィーで精製した。その
結果、ワックス状製品２００Ｉｖが得られ、この製品の
％徴＃ｉ　ＮＭＲスペクトル及び赤外スペクトルで確認
された。
赤外スペクトルは塩化メチレンに製品２％の割合で溶解
した溶液を用いておこなった：　９ｇＱｃｍ−’（Ｃ−
０−Ｃ）　、　１０３０ｃＩｎ−’　ａｎｄ　１０５５
ｍ−’　（Ｐ−０−Ｃ）　。
１２４０６ｎ　（Ｐ−０）、１４９（ｋｍ　　、１５４
０ｍ　　ａｎｄ　　１６００ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）　−
１６７０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）　＋　２９６０３−’　
＊　２９７０ｃｍ−’　ａｎｄ　２９９０５−’　（Ｃ
−Ｈ）。
ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯ中に溶かした溶液を用い、
２５０即２でおこなった。
４′ ＮＭＲス（クトル （注〕 Ｓはシンクレフト。
Ｄはダブレット。
Ｔはトリプレット。
Ｍはマルチプレット、 Ｊは結合定数′ｌ！−表わしている。
実施例３ ＳＲ４５３７４ 込）　６−テロモー２．２−ツメチル−３，４−エポキ
シクロマン＝ ６−プロモー２．２−ジメチルクロメン６１１、ＤＭＳ
ｏ２０ｍ及び水５ｄを含む溶液をつくりた。次Ｋ、この
溶液にＮ−プロモスクシンイｉド５ＩＩｔ１０Ｃ以下に
て少量づつ加え、この混合物に１時間攪拌した。ついで
水１０Ｑａ／を加え、塩化メチレンで２回抽出をおこな
い、有機質相を水で洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、ついで濃縮して３．６−ノプロモー２．２−ツメチ
ルー４−ヒドロキ７クロマン５．４　＃　１に得た。
この化合物をジオキサン２００ＲＩＶｃｆｆｌ解し、水
酸化ナトリウムの１　ｏ＊ｇａｔ−２ｏａｔ、これに加
え、混合物を室温で１２時間攪拌した。このノオキサン
を濃縮し、残渣を塩化メチレノｌ　ＯＯ１ｌ！ｊで取り
上げ、有機質相を水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
したのち濃縮させた。得られた油状物を溶出液としてへ
Φサン／酢酸エチル混合物（９８／２）を用い、シリカ
カラムによるクロマトグラフィーで精製し、目的とする
エポキシド２．２１１ｔ”得た。
但）　トランス−６−プロモー４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリド−１−イル）−２，２−ジメチルク
ロマン−３−オール： 囚工程で得九化合物をＴＲＩＦ　２０　ａｊ中に溶解し
、２−ヒドロキシピリノン１．５　、！Ｆ　＆よび水酸
化ペンノルトリメチルアンモニウム０．２　ａ／　ｌこ
れに加え。
この混合物を２４時間還流させた。つ−で硫酸ナトリウ
ムで乾燥させたのち濃縮させた。この製品をインプロビ
ルエーテルから結晶化させ、目的物質１．５！Ｉを得た
。融点：２４８Ｃ （ｃ）　　５Ｒ４５３７４： （Ｂ）工程で得た製品１ｇをテトラヒドロフラノ２０ｍ
１Ｃ＠かした溶液に水素化ナトリウム７０ＩＩ９ｆ：少
量づつ加え、この混合物！６時間還流させた。ついで、
濃縮、乾固させ、残渣をエチルエーテルで取り上げ、水
で２回洗った。このエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮させた。ついで、イソプロピルエーテル／ヘキ
サン混合液（５０１５０）から結晶化させ目的物質６８
０１に９ｔ−得た。
融点：１２０℃、収率：４０．２％ 実施例４ チルエーテルで取り上げ、水洗し、エーテル相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。これを冷凍機内に４８時間放置
し、結晶化させ、この結晶ｔ−Ｗ別し、シクロヘキサン
で洗った。その結果、目的物質２００−νを得た。融点
：１１０℃、収率：３３係実施例５ ＳＲ４５４３５ 囚　トランス−６−クロロ−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメチルク
ロマン−３−オール： 実施例３と同様にして、６−クロロ−２，２−ツメチル
−３，４−エポキシクロマ／をつくり、これを２−ヒド
ロキシピリノンと反応させ、目的物質を得た。融点＝２
５０℃ 田Ｉ　　５Ｒ４５４３５： 八）で得た製品５００ｒｎ９、テトラヒドロフラン２０
ｄ及び水素化ナトリウム４０１９ｔ−ｆむ混合物ｔ−３
時間還流させた。ついで溶媒を除去し、残渣を工５Ｒ４
５５０９ 体）　トランス−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリド−１−イル）　−２，２−ツメチル−６−二トロ
クロマンー３−オール： ２．２−ジメチル−３，４−工Ｉキシー６−ニトロクロ
マン２．２ｇ、２−ヒドロキシピリノ７２ｇをテトラヒ
ドロ７ラン４０＃Ｉ７に溶かした混合物を水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム０．４ｎＬの存在下で１７時
間還流させた。鹸媒を除去したのち。
残渣を酢酸エチルで取り上げ、有機質相を水で洗った。
製品を結晶化させ、これを戸別し、水洗し、酢酸エチル
から結晶化させ目的物質（クロマノール）８００■を得
た。融点：２２４〜２２６℃（Ｂ）　　　Ｓ　Ｒ４５５
０９： （４）で得た製品２５０η、水素化ナトリウム２゜ダを
テトラヒドロフラン２０に／に溶かした溶液を３時間還
流させた。溶媒ｔ−揮散させ、残渣を氷水及びエチルエ
ーテルからなる混合物で取シ上げた。
デカン、チー７、ン及び水洗ののち、有機質相を濃縮し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ついで加熱インプ
ロピルエーテルから結晶化させて目的物質を１００η得
た。融点：１４８−１５０℃、収率：２５．３チ 実施例６ 囚　トランス−６ ドロー２−オキソ メチルクロマン− ６−アセチル− シクロマン２．１９ 一アセテルー４−　（１，２−ノヒ ビリドー１−イル）　−２，２−ノ ３−オール： ２．２−ツメチル−３，４−エポキ 、２−ヒドロキシ−ピリジン１．７ ｇｔ−テトラヒドロ７ラン４０ｒｌｌＶＣｆｌかした溶
液を水酸化ペンノルトリメチルアンモニウム０．４　ｍ
の存在下で１６時間還流させた。ついで、この混合物を
冷却し、形成された結晶全戸別し、テトラヒドロ７ラン
で洗った。真空下、６０℃で乾燥させた結果、目的物質
１．５ｇを得た。融点：２６０℃（Ｂ）　　ＳＲ４５５
１０： （４）で得た製品ＩＩＩをテトラヒドロフラｙ４０ｒＲ
１に溶かした溶液を水素化ナトリウム８０ダの存在下で
２４時間還流させた。この混合物を氷水で取り上げ、ｍ
ｔｍｔ揮散させたのち、エチルエーテルを用いて抽出を
おこない、得られた抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、製品ｔ−溶出液と
して塩化メチレン／メチルアルコール混合物（９９／１
　、　ｖ／ｖ　）　を用い、シリカを用いてのクロマト
グラフィーにより精製をおこなった。その結果、目的物
質２００ｎ、９に得た。
融点：１４４−１４５℃、収率：２１チ次に、本発明の
化合物を宮む薬剤組成物の製造例について述べる。
実施例７ コーティングされた錠剤 錠剤を湿式゛頂粒化法によりおこなった。エチルアルコ
ール及び純水を補助製造溶媒として用いた。
これらの溶媒を蒸発させたのち、ステアリン酸マグネシ
ウムヲ潤滑剤として外部相中に導入した。
ついで錠剤のコーティングをおこなった。
組成 ５Ｒ４４８６６：　　１　　η ９５チェチルア＃：７−ル：　　　０．０２）１１ミク
ロ結晶化セルロース　　　　　　　　　　：４８ｍ９ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　：　　６
９．８１ノｌステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　：１．２ａｆＪ純水ｑｓ（合計１２０ダとするため
の量）：１２０１＋１９コーテイング剤の組成 メチルヒドロキシプロピルセルロース（６ｅｐａ）　　
　　　　：０．１４Ｉｎ９二酸化チタン　　　　　　　
　　　　　　　：０．０４ダホリオキシエチレングリコ
ール６０００　　　　　　：　０．０２η純水　　　　
　　：１・８′ダ コーチ（ング錠剤のためのタルク　　　　：１２２ｔ〆
ｌのコーティング錠剤を得る菫 実施例８ 注射用形態 ５Ｒ４４８６６：　１　ｎａｇ ボリオギシエチレングリコール４００　　　：　０．５
ｍｌ注射用ＯＵ水　　　　　　　　　：　１．ｄとする
ための量実施例９ ＳＲ４４８６６：　１　　η ホｌＪ　フルヘー）　８０１′：　０．１ｍプロピレン
グリコール　　　　　　　　：０．１注射用の純水　　
　　　　　　　　　　：１ｒＩＬｔとするための貸本発
明の物質の生体内及び生体外薬理学的テスト（４）、（
Ｂ）、（Ｃ）　′に以下の如くおこなった。
次の化合物を参照化合物として用いた。
（ａ）、）ランス−６−ジアツー４−（２−オキソピ”
））ノー１−イｋ）−２，２−−）メチルークロマこれ
は欧州特許Ａ　７６０７５に記載されているもので、こ
れを以下“物質Ａ”と呼ぶ。
（ｂ）、６−ジアツー４−（２−オキソピロリノン−１
−イル）　−２，２−ジメチルクロメン：これは欧州特
許出願Ａ９５５３５に記載されているもので、これを以
下１物質Ｂ″と呼ぶ。
本発明の物質の作用を以下の対応するクロマン−３−オ
ールと比較した。
（ｃ）トランス−６−７アノー４−　（１，２−ジヒド
ロ−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメチルク
ロマン−３−オール（実施例１で得たもの：物質Ｃ）。
（ｄ）トランス−６−１０モー４−　（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメチ
ルクロマ／−３−オール（実施例３で得たもの：物質Ｄ
）。
（ｅ）トランス−６−クロロ−４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメチル
クロマン−３−オール（実施例４で得７’ｃ１７）：物
質Ｅ）。
（ｆ）トランス−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリド−１−イル）　−２，２−ツメチル−６−二トロ
クロマンー３−オール（実施例５で得たもの：物質Ｆ）
。
（ｇ）トランス−６−アセチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソピリド−１−イル）　−２，２−ツメチ
ルクロマン−３−オール（実施例６で得たもの：物質Ｇ
）。
オスのスプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌ
ｅｙ　）ラット（２５０〜３００．９）′ｌｔ気絶させ
、のどを切って出血させた。その門脈を１５腸離れた２
点でくくり、これを単離した。これを長手方向に切断し
、生理痔液（ＮａＣ６：１３７；ＫＣｔ：５．４；Ｍｇ
ＣＡ：ｉ、０５　；　ＣａＣ６２：　１．８　ｔ　Ｎａ
１（２ＰＯ４：　１．２　；　ＮａＨＣＯｓ　：１５．
５；グ／ｌ／　２　　Ｚ　：ｌ　１．５　（ｍｍ６１　
／ｌ　）、３７℃）ｔ−含む実験用セル内に垂直にして
設けた。ついで、これに酸素９５チ、二酸化炭素５チを
含むガス混θ物を泡立てさせながら導入した。
この門脈１５００　ｒＨ９の張力下に２いた。安定化期
間（約１時間３０分）ののち、自然収縮作用を等尺性セ
ンサーで記録した。各測定は４個の標本試料について連
続的におこなった。
連続的に物質の濃度を増加させ（１つの濃度について１
５分間）、自然収縮が完全に抑制されるまで、この濃度
を増大させた。結果を、自然収縮作用の５０俤抑制が生
じたときのモル濃度（ＩＣ５゜）で表１に示す。即ち１
表１は単離されたラットの門脈の自然収縮ＩＣ５，ｉ示
している。
表　　１ 試験された全ての化合物は門脈の自然収縮に対し町成り
の抑制作用を示し、その度合は参照物質より大きかった
。
本発明の各クロメン誘導体の作用は対応するクロマン−
３−オール誘導体よシも少なくとも１０倍大きく、比較
物質入とＢは同じような作用を示した・ （Ｂ）　　モルモット乳頭状筋 オスのアルピノ・チャールス・リバー（Ａｌｂｉｎ。
Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　）モルモット（３００〜
４０１）を気絶させ、のどを切断して流血させた。心そ
うを単離し、開き右乳頭筋を切り取り、実験セル（上述
と同様の組成からなる生理学的溶液を収容したもの）中
で活かして置い九。
この試料に、ステミ、レーク（周波数＝６０ピート／分
）に接続されたバイポーラ電極を介して刺激を与えた。
この心室活動電位を通常のマイクロエレクトロード法に
よシ測定した。テスト物質を３回連続的に濃度を増大さ
せながら（１濃度当り３０分の環流）導入した前後にお
ける活動′成位（ＡＰ）についての特徴的ｉ＋ラメータ
を測定シた。
ＡＰについて５０％減少させた物質濃度ｔ−（ＩＣ５ｏ
）として示した。その結果を表２に示す。
表　２ （ＡＰの期間の減少〕 この表から活動電位の期間が著るしく減少されることが
明らかに示きれている。特にＳＲ４４８６６の■Ｃ５０
の濃度は物質Ａよりも１０倍小さく、この再極性化相に
関係する膜浸透性に対する大きな電気物理学的作用を有
することを立証した。
テストされた化合物の゛成気物理学的プロファイルは静
止電位及び最大分極消失に対しては有意な作用のないこ
とを示していた。これはテスト化合物が局部麻酔作用を
有していないことを示している。
（Ｃ）　　電性自発高血圧うッ）　（Ｓ）［Ｒ）に対す
る抗高血圧作用 この実験は週令１１〜１２週間のオスＳＨＲ（ウィスタ
ー徨（Ｗｌ　ｓ　Ｌ・ｒ））についておこなった。即ち
、ペンドパルビタール麻酔下でカテーテルｔ−ｍ脈中に
実験の前日導入した。この実験において、この覚性動物
の拡張期血圧（ＤＰ）及び収縮期血圧（ｓｐ）をテスト
物質没前１時間から投与後２時間まで連続的に記録した
。脈拍０迅、）Ｆｉミノ４ルスから判断し、同一時間連
続的に記録した。
テスト物質はアラビアゴムの５チ水溶液中に懸濁させた
のち、体重１００＃当り２ｒｎｌの割合の量を経口投与
した。その結果を表３に示した。
表　　３ （血圧の減少） 本発明の物質は抗高血圧作用が極めてすぐれ、物質Ａと
同程度又はそれ以上に大きいものであった。
さらに１本発明の代表的な化合物は物質Ａよυも作用の
持続性も大きかった。
次に本発明の物質の抗不整脈作用について下記（至）の
テストをおこなった。
（Ｄ）　　電性ドッグに対する抗不整脈作用デ、ピース
等（Ｄｕｐｕｉｓ　ａｔ　ａｌ　）の方法（Ｂｒ、　Ｊ
。
Ｐｈａｒｍｍａｏｌｍ、　１９７６　、５８　Ｉ第４０
９頁）を周込た。
即ち、螺線状銅線を、胸郭を閉じた状態で冠状循環内に
挿入し、急性梗塞を生じさせた。ｇｃＧを遠隔計器で測
定し１期外収＃ｌを分析し、自動的にカウントし、その
間動物は内部テレビジ、７回路によりモニターした。テ
スト物質は期外収縮を少なくとも５０チ示す動物に経口
投与した。
本発明（７）　代表的化合物、　５Ｒ−４４８６６全０
．０３ｗ′ＩＫ９及び０．１　ｍ９Ａ９の投与量で経口
投与した結果、期外収縮の数が減少し、又は４５分ない
し２時間（動物によシ異なる）に亘シ血脈洞律動を回復
し町成りの抗不整脈作用を示すことが判つ九。
上記の生物学的データから本発明の化合物が強力な抗高
血圧作用及び抗不整脈作用を有することが確認された。
本発明の代表的物質５Ｒ４４８６６の急性毒性について
、１０匹のマウスの詳に種々の投与量を用い＋ｄ口投与
することにより調べ、これを物質人と比較した。
致死投与量（Ｉ、Ｄ）は２種の物質について計算した。
その結果を表４に示す。
表　　４ この表から、これら２種の物質の毒性はほぼ同等である
ことが理解されよう。しかし、５Ｒ４４８６６は多くの
テストにおいて薬効が物質Ａよシも１０倍程度高匹。こ
のことから、本発明の物質は参照物質よりも大きい治療
指数を有することが判明した。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式からなる２，２−ジメチルクロメン誘
    導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アセ
    チル基、ホスホノ基、ジアルコキシホスホリル基、炭素
    原子数１〜３のアルコキシ基） 及び上記ホスホノ基の薬理学的に許容し得る塩。
  2. （２）上記一般式の化合物が６−シアノ−４−（１，２
    −ジヒドロ−２−オキソピリド−１−イル）−２，２−
    ジメチルクロメンである請求項１記載の２，２−ジメチ
    ルクロメン誘導体。
  3. （３）請求項１記載のクロメン誘導体の製造方法であっ
    て、下記一般式（II）のクロメン−３−オール：▲数式
    、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｚ′はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ア
    セチル基又はジアルコキシホスホリル基）を水素化アル
    カリ金属で脱水し、所望によりジアルコキシホスホリル
    基をホスホノ基に変換し、ついで所望により、得られた
    ホスホン酸を薬理学的に許容し得る塩に変換することか
    らなる製造方法。
  4. （４）請求項１又は２に記載の２，２−ジメチルクロメ
    ン誘導体を有効成分として含む薬剤組成物。
  5. （５）該有効成分を１投与単位当り０．５乃至２００ｍ
    ｇ含み、薬剤用賦形剤と混合してなる請求項１記載の薬
    剤組成物。
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