JP5058439B2 - 新規2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエート、その調製およびその使用 - Google Patents
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Description
急性虚血性脳卒中は、よくみられる疾患であり、発症率が高く(1万人あたり12〜18例)、死亡率も高く(1万人あたり6〜12例)、人の健康をかなり危険にさらす。助かった患者には、しばしば後遺症が残り、患者の家族および社会に大きな負担がかかる。したがって、この疾患の予防および治療のための薬剤を開発することに非常に価値がある。1980年代から、数多くの研究者らがこの疾患(急性虚血性脳卒中)のメカニズムを研究しており、有効性が高くかつ毒性の低い薬剤を開発する目的で、エネルギー代謝、興奮毒、酸化損傷、カルシウム過負荷などの理論および他の多くの理論を提案している。しかしながら、理想的な治療剤は、まだ開発には至っていない。カルシウム拮抗剤、興奮性レセプター拮抗剤、フリーラジカルスカベンジャーなどの薬剤は、臨床的に使用されているが、有効性は不確かである。急性虚血性脳卒中を治療するためにt−PAなどの血栓溶解剤が使用され(発症から6時間以内)、効果はあるが、出血する危険性は解決されていない。そのため、虚血性脳卒中を治療するための新規な薬剤の開発は、なお関心の的である。
本発明の目的は、血小板凝集を有意に阻害し、かつ脳の微小循環を改善することができ、心臓虚血、脳虚血、心臓および脳の動脈閉塞に有効な新規な2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを提供することである。
等当量ラセミ体3−n−ブチル−イソベンゾフラン1−(3H)−オンを、加水分解および開環反応用溶媒媒質中に溶解し、等当量またはわずかに過剰量の一価塩基を添加する。その後、10〜100℃の温度下で加水分解および開環反応を0.5〜6時間行ない、一般式(I)の式中のMが一価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。
一般式(I)の式中のMが一価金属イオン(例えば、ナトリウムまたはカリウム)である2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを溶媒に溶解し、次いで、等当量またはわずかに過剰量の化学的に純粋な二価金属塩を添加し、10〜100℃の温度下で0.5〜10時間イオン交換反応を行ない、一般式(I)の式中のMが二価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。
(1)一般式(I)の式中のMが一価金属イオン(例えば、ナトリウムまたはカリウム)である2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを溶媒中に溶解し、次いで、この溶液に−20〜20℃、好ましくは−20〜0℃の温度で無機酸を添加してpH値を6.0〜2.0に調整して該2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを酸性化し、2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸を得る。
(2)反応が完了した後、溶液に有機抽出溶媒を添加し、遊離酸2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸を一般的な抽出法により−20〜0℃の温度で抽出する。2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸を含有する有機溶液を得、該溶液を−20〜10℃、好ましくは−20〜0℃の温度下で使用のために保存する。
(3)上記工程で得られた溶液に、2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸と等当量またはわずかに過剰量の一価塩基を含む溶液、例えば水酸化カリウムのアルコール溶液を、−10〜0℃の温度で添加し、本発明の式中のMがカリウムなどの一価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。反応を充分行なった後、調製方法1と同じ精製方法で、本発明の化合物、すなわち式中のMが一価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。
(4)上記工程(2)で得られた溶液に、該2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸と等当量またはわずかに過剰量の二価塩基または二価金属塩を含む溶液、例えば水酸化カルシウムのアルコール溶液を、−10〜0℃の温度下で添加し、本発明の式中のMが二価金属イオン、例えばカルシウムである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。反応を充分行なった後、調製方法2と同じ精製方法で、本発明の化合物、すなわち式中のMが二価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。
(5)上記工程(2)で得られた溶液に、2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸と等当量またはわずかに過剰量の有機塩基を含む溶液、例えば化学的に純粋なアニリンを、−10〜0℃の温度下で添加し、本発明の式中のMがアニリンなどの有機塩基である2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。反応を充分行なった後、調製方法2と同じ精製方法で、本発明の化合物、すなわち式中のMが二価金属イオンである2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートを得る。
以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(8.5g、0.045mol)をメタノール20mlに溶解し、KOH(2.6g、0.046mol)のメタノール溶液10mlを添加した。反応溶液を還流下で1時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色残渣を得て、これにクロロホルム20mlを添加した後、冷蔵庫にて結晶化させた。粗生成物をMeOH/CHCl3中で再結晶化させ、白色の粒状結晶(10.07g、収率=91.50%)を得た。
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(0.63g、3.3mmol)をメタノール10mlに溶解し、KOH(0.19g、3.4mmol)のメタノール溶液10mlを添加した。反応溶液を還流下で1時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色残渣を得て、これにクロロホルム5mlを添加した後、冷蔵庫にて結晶化させた。粗生成物をMeOH/CHCl3中で再結晶化させ、白色の粒状結晶(0.6g、収率=73.56%)を得た。
dl−2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム(1.96g、8.5mmol)を10mlのH2Oに溶解し、溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却した。pHを1N HClで2.0〜3.0に調整し、溶液を冷エーテル(3×20ml)で手早く抽出した。エーテル抽出物を合わせ、無水Na2SO4で低温にて3時間乾燥させた後、同じ温度の低温下で手早く濾過した。濾液に無水K2CO3(0.58g、4.2mmol)のメタノール溶液20mlを添加し、混合物を高速で攪拌して室温にした。エーテル溶液中に白色固体が現われ、溶液を24時間以上放置した後、白色固体を濾過し、乾燥させた(1.4g、収率=66.67%)。
dl−2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム(1.78g、7.7mmol)を約10mlのH2Oに溶解し、溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却した。pHを1N HClで2.0〜3.0に調整し、溶液を冷エーテル(3×20ml)で手早く抽出した。エーテル層を合わせ、無水Na2SO4で低温にて2時間乾燥させた後、同じ温度の低温下で手早く濾過した。濾液にKOH(0.43g、7.7mmol)のメタノール溶液10mlを滴下し、混合物を氷塩浴で放置して室温にした。残渣を減圧下で濃縮した後、MeOH/エーテル中で再結晶化させた。白色固体(1.3g、収率=68.42%)を得た。
融点 151〜152℃
IR(KBr)
3198cm−1(νOH)、2933cm−1(νCH3)、1577、1561(νCOO)
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)
7.65(dd,J=6.3Hz,2.7Hz,1H)、7.17〜7.05(m,3H)、4.32(t,1H)、3.40(s,1H)、1.80〜1.55(m,2H)、1.38〜1.04(m,4H)、0.81(t,3H)
元素分析C12H15O3K(FW246.35)
C(%) H(%) K(%)
計算値 58.51 6.14 15.87
測定値 58.24 6.01 15.84
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(4.6g、0.024mol)をメタノール20mlに溶解し、NaOH(0.86g、0.022mol)の水溶液10mlを添加した。反応溶液を還流下で2時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色残渣を得て、これは、クロロホルム、アセトン、エーテルまたはメタノールなどの溶媒中で結晶化しなかった。少量の残渣をエーテル/酢酸エチル(10:1)で固化し、白色固体を得り、これは、非常に吸湿性があり、濾過の際に粘着性が高い状態になった。黄色残渣をエーテルで数回洗浄し、無水ベンゼンで水分除去し、減圧下で乾燥し、白色の泡沫状固体(3.67g、収率=65.91%)を得た。
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(7.6g、0.04mol)をメタノール20mlに溶解し、ナトリウムメトキシド(0.92g、ナトリウム0.04mol)の新しいメタノール水溶液(20ml)を添加した。反応溶液を還流下で2時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色残渣(これは、クロロホルム、アセトン、エーテルまたはメタノールなどの溶媒中で結晶化しなかった)を得た。この黄色残渣をエーテルで数回洗浄し、無水ベンゼンで水分を除去し、減圧下で乾燥し、白色の泡沫状固体(6.4g、収率=69.56%)を得た。
dl−PHPB(1.0g、0.004mol)を10mlのH2Oに溶解し、溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却した。pHを1N HClで2.0〜3.0に調整し、溶液を冷エーテル(3×20ml)で手早く抽出した。エーテル抽出物を合わせ、無水Na2SO4で低温にて2時間乾燥させた後、同じ温度の低温下で手早く濾過した。濾液に無水Na2CO3(0.58g、4.2mmol)のメタノール溶液20mlを添加すると、溶液が濁り、氷塩浴中に3時間放置すると透明になった。反応溶液を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色残渣を得て、これをエーテルで数回洗浄し、無水ベンゼンで水分を除去し、減圧下で乾燥し、白色の泡沫状固体(0.4g、収率=42.78%)を得た。
dl−PHPB(2.4g、0.01mol)を20mlのH2Oに溶解し、溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却した。pHを1N HClで2.0〜3.0に調整し、溶液を冷エーテル(3×20ml)で手早く抽出した。エーテル抽出物を合わせた後、NaOH(0.39g、0.01mol)のメタノール溶液20mlを合わせ、得られた溶液を氷塩浴中に一晩放置した。減圧下での濃縮後、粘着性の黄色残渣を得て、これを上記のようにして処理し、白色の泡沫状固体(1.2g、収率=53.48%)を得た。
IR(膜)
3398cm−1(νOH)、2969cm−1(νCH3)、1558、1394cm−1(νCOO)
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)
7.70(dd,J=6.9Hz,1.8Hz,1H)、7.17〜7.07(m,3H)、4.39(t,1H)、1.65〜1.48(m,2H)、1.39〜1.10(m,4H)、0.83(t,3H)
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(1.2g、0.006mol)をメタノール15mlに溶解し、LiOH・H2O(0.26g、0.006mol)を添加した。反応溶液を還流下で2時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、白色の結晶(1.1g、収率=81.38%)を得た。
融点 134〜136℃
IR(KBr)
3323cm−1(νOH)、2931cm−1(νCH3)、1604、1414cm−1(νCOO)
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)
7.66(dd,1H)、7.17〜7.16(m,3H)、4.32(t,1H)、1.78〜1.54(m,2H)、1.27〜1.02(m,4H)、0.84(t,3H)。
元素分析C12H15O3Li(FW214.19)
C(%) H(%) Li(%)
計算値 67.29 7.06 3.24
測定値 67.34 6.87 3.26
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(1.4g、7.1mmol)をメタノール15mlに溶解し、NaOH(0.28g、7.0mmol)の水溶液20mlを添加した。反応溶液を還流下で2時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。塩化カルシウム(0.4g、4.5mmol)を40mlのH2Oに溶解し、溶液を上記反応溶液に滴下した。反応は、60℃の水浴中で2時間行ない、pHを1N HClで約7に調整した後、反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で10mlに濃縮すると、白色固体が現われた。現われた白色固体を含む溶液を30分間放置した後、濾過した。濾過ケークを水およびH2O/MeOH(1:1)でそれぞれ数回、塩化物イオンが検出されなくなるまで洗浄した。濾過ケークを加熱して乾燥させ、白色固体(1.08g、収率=33.23%)を得た。
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(1.1g、5.8mmol)を無水エタノール20mlに溶解し、NaOH(0.39g、9.8mmol)の水溶液10mlを添加した。反応溶液を還流下で2時間攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却し、1N HClでpH5.0〜6.0に酸性化し、さらにエタノール20mlを添加して析出している白色固体を溶解した。炭酸カルシウム粉末(0.33g、3.3mmol)を添加し、反応溶液を低温で激しく攪拌し、一晩放置した。反応溶液から白色固体が現われ、反応溶液を濾過した。濾過ケークをH2O/MeOHで数回洗浄した。濾過ケークを加熱して乾燥させ、白色固体(0.65g、収率=24.73%)を得た。
塩化カルシウム(0.12g、0.002mmol)を20mlのH2Oに溶解し、約60℃まで加熱した。この溶液にdl−PHPB(0.5g、0.001mol)の水溶液10mlを添加した。しばらくすると、白色固体が現われ、反応をさらに3時間継続した。その後、反応溶液を濾過し、濾過ケークを熱水で洗浄し、加熱下で乾燥させ、白色固体(0.21g)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、熱水で洗浄し、加熱して乾燥させ、さらに0.15gの白色固体を得た。合わせた白色固体は合計0.36gであった(収率=78.02%)。
IR(KBr)
3323cm−1(νOH)、2931cm−1(νCH3)、1604、1401cm−1(νCOO)
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)
7.56(d,1H)、7.24〜7.05(m,3H)、4.55(t,1H)、1.71〜1.52(m,2H)、1.26〜1.04(m,4H)、0.80(t,3H)
元素分析C24H30O6Ca(FW454.57)
C(%) H(%) Ca(%)
計算値 63.41 6.65 8.82
測定値 63.20 6.61 9.02
dl−3−n−ブチル−イソベンゾフラン−1−(3H)−オン(1.4g、7.1mmol)をメタノール15mlに溶解し、NaOH(0.28g、7.0mmol)の水溶液20mlを添加した。反応溶液を還流下で2時間連続的に攪拌した。その後、TLC解析(石油エーテル/アセトン=10:1)およびI2蒸気の呈色により、出発物質は消失していることが示された。反応溶液を氷塩浴中で約0℃まで冷却し、1N HClでpH3.0〜4.0に酸性化し、溶液を冷エーテル(3×20ml)で手早く抽出した。エーテル抽出物を合わせ、無水Na2SO4で低温にて乾燥させた後、濾過した。ベンジルアミン(0.9ml、8.24mmol)を反応溶液に添加し、反応溶液を氷塩浴中に一晩放置した。減圧下での濃縮後、粘着性の黄色残渣を得て、石油エーテル/エーテルの添加で白色固体(1.07g)を分離し、これを酢酸エチル中で再結晶化させ、白色結晶(0.61g、収率=26.28%)を得た。
融点 86〜88℃
IR(KBr) 3396cm−1(νNH)、2927cm−1(br,νOH)、1637cm−1(νC=C)、1515cm−1(νCOO)
1HNMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)
7.65〜7.13(m,9H)、4.67(t,1H,CH)、3.95(d,2H,CH2)、1.58〜1.66(m,2H,CH2)、1.14〜1.34(m,4H,CH2CH2)、0.82(t,3H,CH3)
元素分析C19H25NO3(FW315.41)
C(%) H(%) N(%)
計算値 72.35 7.99 4.44
測定値 72.32 7.98 4.76
(1)材料および方法
動物:雄ウィスター・ラット(250〜280g)、中国医学専門学校(Chinese Academy of Medical Sciences)の動物センター(Animal Center)提供。
薬剤:
dl−PHPBを二回蒸留水に溶解した。
塩化2,3,5−トリフェニルテトラゾリウム(TTC)は、北京化学工場(Beijing Chemical Plant)から購入した。
方法:中大脳動脈閉塞(MCAO):ラットをトリクロロアセトアルデヒド一水和物(350mg/kg、ip)で麻酔した。首中央の切開により左CCAを露出させ、周囲の神経を除いて注意深く解剖した。ICAおよびECAを摘出した。次いで、長さ4cm直径0.26mmのナイロン縫合糸を、近位ECAを通ってICA内に、分岐部から2.0mmの長さまで挿入した。傷口を縫合し、ラットを解放した。試験中、室温は24〜25℃に維持した。
群:
動物を2群に分けた。1)投与群:dl−PHPB(200mg/kg)およびHCl(pH1.6)0.5ml(ヒトの胃の模擬的酸性状態)を、虚血の30分前に経口投与(p.o)した。2)対照群:二回蒸留水およびHCl(pH1.6)0.5mlを虚血の30分前に経口投与(p.o)した。
梗塞形成の測定:
MCAOの24時間後、麻酔した動物を断頭した。各脳を速やかに取り出し、氷冷生理的食塩水(0〜4℃)内に維持した。10分後、嗅球、小脳および低位脳幹を除去した後、冠状断面を5個の薄片に切り分けた。切断の際、第1切片は、大脳の前極と視交差の結合線の中心点のところ、第2切片は視交叉部位のところ、第3切片は、漏斗茎部位のところ、そして第4切片は、漏斗茎と後葉の尾極との間のところとした。脳切片をTTC溶液(4%)およびK2HPO4(1M)の溶液5ml中に維持し、遮光し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベーション中、切片を7〜8分毎に裏返した。染色後、正常な脳組織は紅色で示されたが、梗塞形成組織は、白色で示された。梗塞形成組織を正常組織から摘出し、重量を測定した。梗塞形成面積を、全脳組織に対する梗塞形成組織の重量割合から計算する。
(2)結果:
永久性MCAOのラットにおける脳梗塞面積に対するdl−PHPBの効果
表1は梗塞形成面積を示し、dl−PHPB処置群の面積は19.83±3.53%であり、対照群の面積は26.99±3.51%である。梗塞形成は、対照と比較すると、処置群において有意に低減される(P<0.01)。
2−(α−ヒドロキシペンチル)安息香酸カリウム(dl−PHPB)は、MCAOにより誘起された脳組織損傷を有意に低減し、梗塞形成面積を有意に減少させた。
(1)材料および方法
動物:雄ウィスター・ラット(260〜280g)、中国医学専門学校の動物センター提供。
薬剤:
2−(1−ヒドロキシペンチル)安息香酸カリウム(dl−PHPB)
ADP、Shanghai Institute of Biochemistry, Acedemia Sinica から入手。
装置:血小板凝集測定器(PAT−4A型、目黒区、東京、日本)
群:動物を4群に分けた。
1)対照群:二回蒸留水(400mg/kg)を、血液サンプル採取の30分前に経口投与(p.o)した。
2)dl−PHPB(400mg/kg)を、血液サンプル採取の30分前に経口投与(p.o)した。
3)dl−PHPB(400mg/kg)を、血液サンプル採取の60分前に経口投与(p.o)した。
4)dl−PHPB(200mg/kg)を、血液サンプル採取の30分前に経口投与(p.o)した。
方法:
dl−PHPBの経口投与後、ラットの頸動脈から、それぞれ30分および60分の時点で採血した。富血小板血漿(PRP)および貧血小板血漿(PPP)を一般的な手順により調製した。Bornにより記載された方法にしたがって、PRP(200μl)を血小板凝集測定器に入れ、37℃で5分間プレインキュベートし、次いで、ADPを終末濃度5μmol/Lで添加し、血小板凝集を誘発させた。最大凝集は、ADPの添加の5分後に測定された。
(2)結果
表2は、ADPにより誘発された血小板凝集に対する阻害効果を示す。
2−(1−ヒドロキシペンチル)安息香酸カリウム(dl−PHPB)は、対照群と比較すると、血小板凝集を有意に阻害する。
(1)材料および方法
動物:雄ウィスター・ラット、250〜300g、中国医学専門学校の動物センター提供、無作為にグループ化。
薬剤:
dl−PHPB
NaCl、北京化学試薬第2工場から入手(Beijing Chemical Reagent Factory No.2)
KClおよびMgSO4、北京シャンガン化学試薬工場(Beijing Shuanghuan Chemical Reagents Factory)
KH2PO4、北京ユリ精製化学薬品株式会社(Beijing Yuli Fine Chemicals Co., Ltd.)
NaHCO3、北京化学試薬社(Beijing Chemical Reagents Company)
グルコース、北京グゥオファ化学試薬工場(Beijing Guohua Chemical Reagents Factory)
CaCl2、シグマ社
装置:
Langendoff灌流システム;
XD−7100ECG、上海医療用電子装置工場(Shanghai Medical Electronic Devices Factory)
方法:
(1)ラットを断頭後、速やかにラットの心臓を取り出し、4℃のK−H溶液中に入れ、大動脈を灌流システムに固定し、
(2)心臓をK−H溶液で、6〜8ml/分、37±0.5℃で、約60mmH2Oの圧力下で灌流し、
(3)2つの銅電極を心尖部、右心房底部に接続し、心電図を記録し、
(4)冠動脈の左前下行枝3/0ラインに穿孔し、
(5)心臓を10分間灌流し、正常心電図を記録し、
(6)冠動脈の左前下行枝を結紮し、15分間心筋虚血状態にし、
(7)ラインを挟み、灌流を再開し、心電図の変化を30分間(主に、VFおよび痙攣性VTに関して)記録し、
(8)dl−PHPBをpH1.5で所望の濃度まで溶解し、これをK−H溶液に添加して実験を行なう。
(2)結果:
表3は、摘出したラットの心臓における虚血再灌流により誘発された心臓不整脈に対するdl−PHPBの保護効果を示す。
dl−PHPBは、10−4mol/Lの濃度で、ラットの摘出した心臓における虚血再灌流により誘導された不整脈およびVTの持続時間を有意に短縮することができ、痙攣性心室頻拍の発生率を減少させ、心臓の虚血性傷害に対して有意な保護を示す。
この新規な2−(α−ヒドロキシペンチル)ベンゾエートは、心臓虚血、脳虚血、心臓および脳の動脈閉塞(閉塞)などの疾患の予防および治療に使用される医薬組成物の調製のために使用することができる。
Claims (6)
- Mがナトリウムイオンまたはカリウムイオンである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記式中、Mが、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンである、請求項3に記載の使用。
- 前記式中、Mが、カルシウムイオン、マグネシウムイオンまたは亜鉛イオンである、請求項3に記載の使用。
- 前記化合物が、タブレット、カプセル、注射剤または凍結乾燥注射剤に形成される、請求項3に記載の使用。
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