CN111943898A - 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用 - Google Patents

苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯联四氮唑类衍生物，具有通式I或通式I’所示的结构，其中，R1为C3‑C5的烷基链或卤代烷基链，R2为一个或多个H、Cl、F或Br或其中两种或多种的组合，R3为H、F或CH3，R4为C1‑C2的烷基链；以及其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明同时公开了含有上述苯联四氮唑类衍生物的组合物以及其在制备预防和抗脑卒中中的应用。本发明发明人通过多次实验证实，本发明化合物对OGD/R造模的小鼠原代皮层神经元细胞显示出强大的保护活性。因此，本发明化合物可作为神经保护剂应用于治疗和预防脑卒中的药物中。

Description

苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及苯联四氮唑类衍生物、制备方法、含其的药物组合物及其在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍或抗血栓的药物中的应用。
背景技术
脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。急性缺血性卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％，也是脑卒中死亡的第一位原因。临床上主流的治疗策略是进行溶栓治疗，在患者发病的黄金三个小时内，对患者进行静脉r-tPA溶栓治疗效果最佳，也可采取动脉溶栓。其他常见的临床方法还有给予抗凝治疗，防止血栓的生成；采用神经细胞保护剂，减轻脑细胞缺血后的损伤；采用抗血小板药物治疗，防止血栓的生成，能够降低脑卒中复发的风险。神经保护剂药物包括抗氧化剂，钙通道拮抗剂和神经兴奋剂，其中已上市药物有石药公司的恩必普(丁苯酞)，其是我国在脑血管领域自主研发的新型药物，对急性期脑梗死有一定的治疗效果，但是其治疗效果仍有改善空间，并且丁苯酞为油状化合物，理化性质差，制备工艺难，给药途径局限。
此外尚无针对急性缺血性脑卒中的神经保护剂预防用药，因此需要具有新的结构特征和新的作用机制的新型化合物，该领域具有着广阔的市场以及临床需求。
药物研发中，生物电子等排体策略是一种常用的对化合物结构进行优化的策略，非经典的生物电子等排体，即近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。其包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类电子等排体涉及的范围相当广泛。羧基的一大类生物电子等排体为四氮唑环，它们具有相似的生理作用，在抗高血压，消炎，抗菌，血小板凝集抑制剂和哮喘的治疗等方面有着广泛的应用，如降压类药物-第一个有口服活性的强效非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(DuPont公司参考EXP7711在AT1受体拮抗上的功效，对其结构进行修改(羧基替换为四氮唑基)，于1994年成功上市了第一个可口服的AT1受体拮抗剂-氯沙坦(Losartan))，血小板凝集抑制剂类药物西洛他唑均引入了四氮唑类结构并取得了非常好的药理效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种制备上述苯联四氮唑类衍生物的方法。
本发明同时提供了一种含有上述苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明还提供了一种利用上述苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物制备预防和对抗脑卒中的药物中的应用。
本发明采用如下的技术方案：
本发明提供了一种苯联四氮唑类衍生物，具有通式(I)或(I’)所示的结构：
Figure BDA0002063325270000021
或其光学异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R1为C3-C5的烷基链或卤代烷基链；
R2为H，一个或多个Cl，一个或多个F，一个或多个Br，或由一个或多个Cl、一个或多个F、一个或多个Br中至少两种形成的组合；
R3为H、F或CH3；
R4为C1-C2的烷基链。
进一步地，作为优选，本发明苯联四氮唑类衍生物具有通式II-1、通式II-2所示的结构：
Figure BDA0002063325270000031
或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中，R2、R3、R4定义同上。
作为进一步优选，R2为H、Cl、F或Br。
进一步地，作为优选，所述的苯联四氮唑类衍生物具有通式III-1、通式III-2结构：
Figure BDA0002063325270000032
或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中，R2、R4定义同上。
作为优选，R1为丙基、丁基、戊基；
R2为H、Cl、F或Br；
R3为H、F或CH3；
R4为甲基、乙基。
进一步地，作为优选，所述的其药学上可接受的盐优选为与氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，三乙胺，叔丁胺中一种或多种构成的盐；更进一步优选为氢氧化钠，氢氧化钾的通式Ⅳa、Ⅳb结构：
Figure BDA0002063325270000041
或其光学异构体，其中，R2定义同上。
作为优选，所述的苯联四氮唑类衍生物包括如下化合物中的一种或多种：
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-丙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-丙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-丙酸酯；
或上述化合物的其他光学异构体；或上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体地，根据通式I和通式I’，本发明优选的化合物为：
Figure BDA0002063325270000051
Figure BDA0002063325270000061
及其上述化合物的光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
或上述化合物的其他光学异构体；或上述化合物的药学上可接受的溶剂合物。
作为优选，所述药学上可接受的盐是与下列碱中的一种或多种所形成的盐：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，叔丁胺。
作为优选，所述的苯联四氮唑类衍生物包括：
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇钠盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇钾盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇锂盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇三乙胺盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇叔丁胺盐
或上述化合物的其他光学异构体；或上述化合物的药学上可接受的溶剂合物。
一种所述的苯联四氮唑类衍生物的制备方法，化合物(1)与酰基保护试剂反应，得到化合物(2)，化合物(2)再与叠氮钠反应，然后脱除保护基，得到化合物(3)，化合物(3)与格式试剂反应即可得到式(I)所示的化合物；可选择的式(I)所示的化合物经过进一步酯化，即可得到式(I’)所示的化合物。
Figure BDA0002063325270000071
作为优选，所述酰基保护试剂为乙二醇。
所述化合物(1)可以由式(1-1)所述的化合物为原料，经过溴代、水解得得到：
Figure BDA0002063325270000072
由化合物(1-1)制备化合物(1-2)时，溴代试剂采用NBS，可选择加入引发剂AIBN，反应溶剂为四氯化碳，反应温度为回流温度，反应时间为10～24小时。
其中溴代试剂与化合物(1-1)的摩尔比为1.5～3:1。反应完成后，直接加入水，进行第二步的水解反应，反应温度为回流温度。反应时间为15～30小时。
作为优选，所述化合物(1)与酰基保护试剂反应的温度为70～130℃；反应试剂可以选择甲苯，催化剂选择对甲苯磺酸。其中乙二醇与化合物(1)的摩尔比为1～10:1，进一步优选为2～8:1，更进一步优选为4～7:1。对甲苯磺酸与化合物(1)的摩尔比为0.03～0.2：1，进一步优选为0.05～0.1:1。
作为优选，所述化合物(2)与叠氮钠反应的温度为110～170℃。其中加入氯化铵，反应溶剂为DMF，反应完成后利用稀盐酸进行猝灭。所述叠氮钠与化合物(2)的摩尔比为2～10:1，进一步优选为4～7:1。氯化铵与化合物(2)的摩尔比为2～10:1，进一步优选为4～7:1。
所述格式试剂可以采用市售产品，也可以现场制备。可以由溴代C3-C5烷烃与镁反应得到，制备过程中，可加入碘颗粒。溴代C3-C5烷烃摩尔量计算，其与化合物(2)的摩尔比为2～10:1，进一步优选为4～7:1。
化合物(I’)可由化合物(I)经过简单的酯化反应得到，可以选择与酰氯或者羧酸或者酸酐进行酯化反应，所述羧酸可以为甲酸、乙酸；所述酰氯可以选择甲酰氯、乙酰氯；所述酸酐可以选择乙酸酐。酯化反应过程中，可以根据需要添加碱性或者酸性催化剂。
一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分为上述任一项技术方案所述的苯联四氮唑类衍生物。
一种上述任一项技术方案所述苯联四氮唑类衍生物在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍或抗血栓的药物中的应用。
术语说明：本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
术语“药学可接受衍生物”是指所选化合物的盐和溶剂合物。
本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)、通式(I’)等所示的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的苯联四氮唑类化合物的盐。所述的盐可以是有机碱盐、无机碱盐等，所述的有机碱盐包括甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，三乙胺，叔丁胺等；所述的无机碱盐包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明通式(I)和通式(I’)所示结构的苯联四氮唑类化合物及其优选化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等中的一种或多种，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。本发明药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供(I)和通式(I’)所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍、或抗血栓的药物中的用途。
本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍、或抗血栓的药物中的用途，特别是在制备治疗急性缺血性脑卒中中的应用。换言之，本发明提供苯联四氮唑类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗急性缺血性脑卒中中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗脑卒中药物包括但并非限定至少一种以下种类：自由基清除剂(如依达拉奉)；神经保护剂(如施普善)；抗血小板药物(如氯吡格雷、阿司匹林)；抗血栓药物(如利伐沙班)。
本发明发明人通过多次实验证实，本发明化合物对OGD/R造模的小鼠原代皮层神经元细胞显示出强大的保护活性。因此，本发明化合物可作为神经保护剂应用于制备治疗和预防急性缺血性脑卒中的药物中。
附图说明
图1为化合物对OGD/R造模的胎鼠原代皮层神经元细胞保护作用；其中t-test，与Control组相比，###：P<0.001。t-test，与Model组相比，***：P<0.001，*：P<0.05。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.中间体4-1-3的合成
Figure BDA0002063325270000101
在三颈瓶中加入(20g，0.1mol)原料4-1-1，(44.5g，0.25mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，(720mg，3mmol)AIBN(偶氮二异丁腈)，(20ml)四氯化碳，加热回流16h，冷却至室温，减压浓缩除去四氯化碳，得到含中间体4-1-2的混合物。混合物中加入(400ml)水，加热回流24h，乙酸乙酯萃取得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干乙酸乙酯，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:10)纯化得白色至淡黄色结晶中间体4-1-3约8.4g，收率40％，纯度大于99％。1H NMR 500MHz,CDCl3δ：7.26(d，1H，ArH)，7.92(dd，1H，ArH)，7.98(d，1H，ArH)，10.31(s，1H，H-CR＝O)。ESI(M+H)+＝210。
实施例2：中间体4-1-5的合成
Figure BDA0002063325270000111
步骤一：在单颈瓶中加入(4.2g，20mmol)中间体4-1-3，(6.2g，0.1mol)乙二醇，(20ml)甲苯，(275mg，1.6mmol)对甲苯磺酸加热回流，使用分水器分去水至分水器中水量不再增加，冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液至水层为中性或碱性，分去水层，有机层减压浓缩，得到4.5g浅黄色油状半固体中间体4-1-4，1HNMR(CDCl3)δ：1.32(m，4H，CH2)，5.77(s，1H，CH),7.69(d，1H，ArH)，7.77(dd，1H，ArH)，7.87(d，1H，ArH)。收率89％。纯度大于99％。
步骤二：单颈瓶加入中(1g，3.93mmol)中间体4-1-4，(1.28g，19.65mmol)叠氮化钠，(1.05g，19.65mmol)氯化铵，和(10ml)DMF，加热回流12h，冷却至室温，加入1N盐酸淬灭，室温搅拌1h，TLC确认脱去保护基后，乙酸乙酯萃取得到有机相，减压浓缩除去乙酸乙酯，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚：醋酸＝2:3:0.1)纯化得924mg中间体4-1-5，1HNMR(DMSO)δ：7.93(d，1H，ArH)，8.01(dd，1H，ArH)，8.18(dd，1H，ArH)，10.31(s，1H，H-CR＝O)。收率93％，ESI(M-H)-＝251。
实施例3：中间体4-1a-3的合成
Figure BDA0002063325270000112
参考实施例1的步骤，以(15g，0.1mol)5-氯-2-甲基-苯甲腈4-1a-1为原料，得7.1g白色固体4-1a-3，收率43％，纯度大于99％，ESI(M+H)+＝166。
实施例4：中间体4-1a-5的合成
Figure BDA0002063325270000113
参考实施例2的步骤一、二，用中间体4-1a-3代替中间体4-1-3，以中间体4-1a-4代替中间体4-1-4，得2.6g白色固体4-1a-5，收率63％(两步)，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝207。
实施例5：中间体4-1b-3的合成
Figure BDA0002063325270000121
参考实施例1的步骤，以(13.5g，0.1mol)5-氟-2-甲基-苯甲腈4-1b-1为原料，得7.4g白色固体4-1b-3，收率50％，纯度大于99％，ESI(M+H)+＝150。
实施例6：中间体4-1b-5的合成
Figure BDA0002063325270000122
参考实施例2的步骤一、二，用中间体4-1b-3代替中间体4-1-3，以中间体4-1b-4代替中间体4-1-4，得3.0g白色固体4-1b-5，收率80％(两步)，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝191。
实施例7：中间体4-2-3的合成
Figure BDA0002063325270000123
参考实施例2的步骤一、二，以(13g，0.1mol)2-甲酰基基苯甲腈4-2-3为原料，以中间体4-2-4代替中间体4-1-4，得8.8g白色固体4-2-5，收率60％(两步)，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝173。
实施例8：目标化合物Ⅳ-1的合成
Figure BDA0002063325270000124
在三颈瓶中加入(688.836mg，5.028mmol)溴丁烷，碘粒(100mg，0.39mmol)，(100.56mg，4.19mmol)金属镁条，10ml无水四氢呋喃，氮气保护，加热回流12h，在三颈瓶中用15mL无水四氢呋喃溶解224mg中间体4-1-5，氮气保护，将所制备格式试剂在冰浴条件下注入，室温反应10h，所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚：醋酸＝1:2:0.06)纯化得248mg目标化合物Ⅳ-1，1HNMR(CDCl3)δ：0.79(t，3H，CH3)，1.24(m，6H，CH2)，7.69(d，1H，ArH)，7.77(dd，1H，ArH)，7.87(d，1H，ArH)。收率90％，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝310。
实施例9：目标化合物Ⅳ-1a的合成
Figure BDA0002063325270000131
参考实施例8的步骤，用中间体4-1a-5代替中间体4-1-5，得201mg目标化合物Ⅳ-1a，收率85％，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝265。
实施例10：目标化合物Ⅳ-1b的合成
Figure BDA0002063325270000132
参考实施例8的步骤，用中间体4-1b-5代替中间体4-1-5，得191mg目标化合物Ⅳ-1b，收率86％，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝249。
实施例11：目标化合物Ⅳ-2的合成
Figure BDA0002063325270000133
参考实施例8的步骤，用中间体4-2-3代替中间体4-1-5，得185mg目标化合物Ⅳ-2，收率90％，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝231。
实施例12：目标化合物Ⅳ-2a的合成
Figure BDA0002063325270000141
参考实施例8的步骤，用中间体4-2-3代替中间体4-1-5，用溴丙烷代替溴丁烷，得160mg目标化合物Ⅳ-2a，收率83％，纯度大于99％，ESI(M-H)-＝217。
实施例13：目标化合物Ⅳ-2b的合成
Figure BDA0002063325270000142
参考实施例8的步骤，用中间体4-2-3代替中间体4-1-5，用溴戊烷代替溴丁烷，得203mg目标化合物Ⅳ-2b，收率93％，ESI(M-H)-＝245。
实施例14：本发明公开化合物对OGD/R胎鼠原代皮层神经元细胞的保护作用
以未进行OGD/R造模的正常神经元细胞为对照组，仅进行OGD/R建模而未经药物处理的神经元细胞为模型组，以进行OGD/R建模且使用上市药物丁苯酞(NBP)处理的神经元细胞为阳性对照，进行OGD/R建模且使用本发明化合物处理的神经元细胞为实验组，采用CCK8法测定本发明得到的化合物对OGD/R造模的胎鼠原代皮层神经元细胞保护作用。
本发明化合物的OGD/R造模的神经元细胞保护作用的药理实验方法如下：
实验材料:
药物：受试药：本发明得到的单体化合物Ⅳ-1。阳性对照药：丁苯酞，购买自上海毕得医药科技有限公司。纯度>95％。
细胞株：第15天ICR胎鼠大脑皮层神经元。
培养基及添加剂：Neurobasal(NB培养液)，B27添加剂，GlutaMax添加剂，DMEM无糖，FBS，美国Gibco公司生产。
培养基配制方法：
NBM/B27培养基-低谷氨酰胺版：若用50mL离心管，则加入45mLNB培养液，0.9mLB27添加剂，1％双抗，11.25μL Glutamax添加剂；
NBM/B27培养基-高谷氨酰胺版：若用50mL离心管，则加入45mLNB培养液，0.9mLB27添加剂，1％双抗，27μL Glutamax添加剂；
药物配制方法：将药物(化合物Ⅳ-1)溶于DMSO中制成相应浓度的储备液，并按一定比例用培养基稀释。
细胞获得及培养：
将孕鼠断颈处死，置仰卧位，在其腹部开口，取其子宫。得到胎鼠置于HBSS中，使用手术剪及镊子将其脑去除并分离表面血管膜。
用胰酶及DNA酶37℃下消化细胞25-30min。消化完毕后用10％FBS+DMEM终止消化，随后移至DMEM中。用从大至小口径的移液枪头吹打细胞至无阻力后，收集上清液并离心。离心后弃上清，将沉淀用培养基(NBM/B27培养基-高谷氨酰胺版)稀释至50万个细胞/mL后接种于96孔板中(10万/孔，100μL/孔)。
将所得细胞于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，每三日半量换液(NBM/B27培养基-低谷氨酰胺版)，第七天OGD前2h给药。
给药：将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解制得20000μM贮备液，用培养基(NBM/B27培养基-低谷氨酰胺版)稀释，得到含有药液的培养基(20μM和2μM)，每孔吸去培养基50μL，加入含有药液的培养基50μL，终浓度为10μM(NBP组，即阳性对照组)，1μM(Ⅳ-1组)，10μM(Ⅳ-1组)共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育2小时，空白组及模型组不换液。
造模：
ODG：2小时后，将细胞培养基更换为无糖DMEM(事先放置于厌氧箱20min除去其中O2，洗三次)，放入厌氧箱(95％N2+5％CO2)，37℃培养2h。
R：2小时后，将从厌氧箱中取出，细胞培养基更换为NBM/B27培养基-低谷氨酰胺版。于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育24h。
用CCK8试剂盒测定细胞活力：每孔加入10μLCCK8溶液后于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育2h，450nm测定各孔吸光度。
细胞存活率的计算公式为：细胞存活率％＝(用药组OD值-空白孔背景OD值)/(对照组细胞OD值-空白孔背景OD值)×100％。
试验数据由Graphpad Prism提供的数据分析软件进行分析，此处采用单因素分析。得到表1的数据，同时得到图1结果。
表1化合物对OGD/R造模的胎鼠原代皮层神经元细胞保护作用
Figure BDA0002063325270000161
t-test，与对照组相比，###：P<0.001。
t-test，与模型组相比，***：P<0.001，*：P<0.05。
由表1可知，此次药理实验，对照组与模型组有显著性差异，表明OGD/R造模成功，OGD/R处理后细胞存活率下降；模型组与各给药组均有显著性差异，表明阳性药NBP与目标化合物均对神经细胞有保护作用，可以提高其存活率。
由图1可知，两组目标化合物组与NBP组相比，细胞存活率均较高。其中，Ⅳ-1-1μM组与NBP-10μM组没有显著性差异；但Ⅳ-1-10μM组与NBP-10μM组存在显著性差异，且明显高于NBP-10μM组，可以认为目标化合物在低浓度下便展现了较高的神经保护作用。
综上所述，本发明所涉及的苯联四氮唑类衍生物具有广阔的预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍或抗血栓的药物应用前景。

Claims (10)

1.一种苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，具有通式(I)或(I’)所示的结构：
Figure FDA0002063325260000011
或其光学异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R1为C3-C5的烷基链或卤代烷基链；
R2为H，一个或多个Cl，一个或多个F，一个或多个Br，或由一个或多个Cl、一个或多个F、一个或多个Br中至少两种形成的组合；
R3为H、F或CH3；
R4为C1-C2的烷基链。
2.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，R1为丁基、戊基；
R2为H、Cl、F或Br；
R3为H、F或CH3；
R4为甲基、乙基。
3.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，所述的苯联四氮唑类衍生物包括如下化合物中的一种或多种：
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-乙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-丙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-丙酸酯；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-丙酸酯；
或上述化合物的其他光学异构体；或上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是与下列碱中的一种或多种所形成的盐：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，三乙胺，叔丁胺。
5.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，所述的苯联四氮唑类衍生物包括：
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇钠盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇钾盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇锂盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇三乙胺盐
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇叔丁胺盐
或上述化合物的其他光学异构体；或上述化合物的药学上可接受的溶剂合物。
6.一种权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于，化合物(1)与酰基保护试剂反应，得到化合物(2)，化合物(2)再与叠氮钠反应，然后脱除保护基，得到化合物(3)，化合物(3)与格式试剂反应即可得到式(I)所示的化合物；可选择的式(I)所示的化合物经过进一步酯化，即可得到式(I’)所示的化合物：
Figure FDA0002063325260000031
7.根据权利要求6所示的苯联四氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰基保护试剂为乙二醇。
8.根据权利要求6所示的苯联四氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物(1)与酰基保护试剂反应的温度为70～130℃；所述化合物(2)与叠氮钠反应的温度为110～170℃。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分为权利要求1-8任一项所述的苯联四氮唑类衍生物。
10.一种权利要求1-8任一项所述苯联四氮唑类衍生物在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍或抗血栓的药物中的应用。
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