JPH0739411B2

JPH0739411B2 - テノイル基で置換されたジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類

Info

Publication number: JPH0739411B2
Application number: JP62097259A
Authority: JP
Inventors: レインベルランディー; ゴーアイニスムーアジョージ
Original assignee: ライカ− ラボラトリ−スインコ−ポレ−テツド
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-20
Publication date: 1995-05-01
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: JPS638380A; EP0243071A2; DE3767200D1; US4677113A; EP0243071B1; EP0243071A3

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ロイコトリエン合成の抑制物質である化合物
に関するものである。本発明は、さらに、このような化
合物を使用する薬理学的方法、このような化合物を含む
医薬組成物及びこのような化学物を製造するための合成
中間体に関するものである。

〔従来の技術〕

ロイコトリエン類は、リポキシゲナーゼ酵素系の作用に
よりアラキドン酸から誘導された新規で生物学的に活性
な媒介物質である。ロイコトリエン類は、特に呼吸器平
滑筋に対して効能のある平滑筋収縮剤であるばかりでな
く、又他の組織に対しても同様である。加えて、ロイコ
トリエン類は、粘液生産を促進し、血管の浸透性の変化
を調整し、又人間の皮膚に対する効能ある炎症メディエ
イタである。通常の不安定な先駆物質たるロイコトリエ
ンA₄から誘導されるロイコトリエン類には、２種類のグ
ループがある。これらのうち、第１番目のグループは、
ペプチドーリピッドロイコトリエンであり、最も重要な
ものはロイコトリエンC₄及びD₄である。これらの化合物
は、全体としてアナフィラキシーのゆっくり反応する物
質として知られている生物学的に活性な物質の原因とな
る。

ロイコトリエン類の二番目のグループすなわち、ジヒド
ロキシ脂肪酸の中で最も重要な化合物は、ロイコトリエ
ンB₄である。この化合物は、好中球及び好酸球に対して
効能のある化学走化性剤であり、加えてこれら細胞の数
多くの他の機能を調整することができる。該化合物は、
又、リンパ球のような他の型の細胞へも影響し、例え
ば、抑制細胞及び天然キラー細胞（natural killer cel
le）の作用を調整することができる。ロイコトリエンB₄
は、生体内投与されると、ロイコサイトの蓄積を促進す
る他、効能のある痛覚過敏剤であり、好中球依存メカニ
ズムにより、血管の浸透圧変化を調整することができ
る。ロイコトリエンの上記２つのグループはともに、ア
ラキドン酸の酸化に続いてリポキシゲナーゼ酵素の作用
により形成される。例えば、D.M.バイレイ（Bailey）
ら、Ann.Rps.Med・Chem.17、203（1982）を参照。

呼吸状態ぜん息ロイコトリエン類は、人間の気管、気管支及び肺の柔組
織片（lung parenchymal strips）の効能ある痙攣原物
質であり、通常の志願者にエアロゾルとして投与する
と、生体能力の30％で、空気の流れの50％減少の誘発に
おいて、ヒスタミンの3800倍にあたる効能を示した。ロ
イコトリエン類は、動物の血管の浸透性増加を媒介し又
人間の気管支の外移植において粘液生産を増進させる。
さらに、ロイコトリエンB₄は、粘液生産のメディエイタ
となることができ、ぜん息肺における好中球および好酸
球蓄積の重要なメディエイタとなることができる。リポ
キシゲナーゼ生産物は、又乳様突起細胞脱顆粒（mast c
ell degranulatiou）の調節剤とも考えられ、最近の人
間の肺乳様突起細胞の研究により、コルチコステロイド
ではないが、リポキシゲナーゼインヒビターが抗体によ
り誘発された乳様突起細胞顆粒を抑制することができる
ことが提案された。インビトロの研究により、人間の肺
への抗原投与により、ロイコトリエンが放出されること
がわかった。加えて精製された人間の乳様突起細胞は、
多量のロイコトリエンを生産することができる。従っ
て、ロイコトリエンが人間のぜん息の重要なメディエイ
タである有力な証拠がある。リポキシゲナーゼインヒビ
ターは、従って、ぜん息の治療のための新しいクラスの
薬であろう。例えば、B.サムュエルソン（samuelsso
n）、サイエンス（Science）220 568−575（1983）参
照。

皮ふ病乾せん（psoriasis）乾せんは、人口の２〜６％に影響を及ぼす人間の皮ふ病
である。乾せん及びそれに関する皮ふの状態には適切な
治療法がない。ロイコトリエンがこれらの病気に関与し
ている証拠は、以下の通りである。前乳頭状の外傷の発
達において、最も初期の出来事の１つは、皮ふの患部
（site）での白血球の漸増である。ロイコトリエンB₄を
皮下注射することにより多量の好中球が蓄積する。人間
の乾せん皮ふにおけるアラキドン酸代射には、大きな異
常性がある。特に、高レベルの遊離アラキドン酸を、多
量のリポキシゲナーゼ生産物と同様測定することができ
る。ロイコトリエンB₄は、乾せんの外傷中で生物学的に
多量検出されたが、関係のない皮ふでは検出されなかっ
た。

アレルギー状態ロイコトリエン類は、アリルギー性鼻炎の患者の鼻を洗
浄して測定することができ、抗源投与により大きく増強
される。ロイコトリエン類は、粘液質生産及び、粘液浄
化を調節することにより又炎症性の白血球の蓄積のメデ
ィエイタとなることにより、乳様突起細胞脱顆粒を調節
することができ、この病気のメディエイタとなることが
できる。ロイコトリエンは、他の病気のメディエイタと
なることもできる。他の病気には、アトピー性皮膚炎、
痛風性関節炎、胆のう痙攣および潰瘍性大腸炎（ulceri
tive colitis）が含まれる。それらはさらに、ロイコト
リエンC₄及びD₄が冠状の及び脳性動脈の血管収縮薬とし
て働き、又これらの化合物が心筋に対して負の変力作用
を有することができるため、心血管の病気でメディエイ
タとしての役割を演ずることができる。さらに、ロイコ
トリエン類は、その白血球及びリンパ球作用を調節する
能力のため、重要な炎症性疾患のメディエイタである。

多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノール類が知られてい
る。一般にこれらの化合物は、酸化防止剤として有用で
ある。これらの化合物のいくつかは、又活性な消炎剤と
して知られている。

非置換のテノイル基又は一定の置換基で単に置換された
テノイル基により2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールの４
位が置換された化合物は公知である（例えば、米国特許
第4,172,082号及びそこで引用された文献を参照）。

カルボキシル基で置換されたテノイル基により、２、６
−ジ−ｔ−ブチルフェノールの４位が置換された化合物
は知られていない。

発明の内容本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる新規な抗アルルギ
ー性化合物：及びこの化合物の低級アルキルエステル類、（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキルエステル類、薬学的に受
容し得る（低級）アルキルエステル酸付加塩及び薬学的
に受容し得るカルボン酸塩から選ばれるカルボン酸塩誘
導体に関するものである。これらの化合物は、哺乳類の
ロイコトリエン生合成のインヒビターとして有効である
ので、アレルギー状態特にぜん息の治療のための治療薬
として有効である。本発明はさらに、式〔Ｉ〕の化合物
を使用する薬理学的方法に関し、またこのような化合物
を含有する医薬組成物に関するものである。

本発明は又、一般式〔II〕で表わされる新規化合物に関
するものである。

これらの化合物は、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を
製造するための有用な合成中間体である。

アルキルとの関連で使用される低級とは、１〜約４個の
炭素原子を有するアルキルをいう。最も好ましいアルキ
ル基は１〜２個の炭素原子を有するものである。

本発明のより好ましい化合物は、一般式〔Ｉ〕のもので
連結カルボニルがチオフェン環の２位の位置に結合し、
カルボキシル基がチオフェン環の５位の位置にある化合
物である。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、次の方法Ａに従って
製造することができる。

上記Ａの工程(1)では、一般式〔III〕の中間体と金属シ
アン化物塩、好ましくはシアン化第１銅（CuCN）とを、
ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン又はキノリン中で反応
させて〔II〕式の新規な中間体を提供する反応が含まれ
る。

方法Ａの工程(2)においては、一般式〔II〕の中間体は
加水分解され、シアノ基はカルボキシル基に変換され、
それにより〔Ｉ〕式の化合物が提供される。この加水分
解反応を、酸または塩基を用いて行うことができる。水
酸化ナトリウムのような無機塩基の中程度の濃度のもの
を過剰に用いることが好ましい。混合物は、低級アルコ
ールのような〔II〕式の中間体を溶解させるのに適した
溶媒で希釈される。次に混合物は〔II〕式の中間体が反
応し終るまで還流温度に加熱される。〔Ｉ〕式の生成物
は、通常の方法により容易に分離される。

〔III〕式の出発物質を、連結カルボニル基がチオフェ
ン環の２位に結合しており、既知化合物である35−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドと既知
の２−又は３−ブロモチオフェンとの標準的フリーデル
クラフト反応により製造することができる。該反応は、
触媒としての塩化アルミニウムや四塩化チタンのような
強力なルイス酸の存在下でおこなわれる。

〔III〕式の出発化合物では、連結カルボニルがチオフ
ェン環の３位に結合しているが、既知の2,6−ジ−ｔ−
ブチルフェノールとブロモチオフェン−３−カルボニル
クロリドとの標準的フリーデルクラフト反応により製造
することができる。塩化アルミニウムでは反応速度が速
すぎる場合に、比較的弱い四塩化チタンのような触媒が
好まれる。該ブロモチオフェンカルボニルクロリドは、
既知であるし、又、対応するブロモチオフェンカルボン
酸から従来の方法で製造できる。この方法を使用して
〔III〕式の化合物を製造することができ、該化合物で
は、連結カルボニルは、チオフェン環の２位の位置に結
合している。

〔III〕式の化合物は、既知の化合物2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−（２′−又は３′−テノイル）フェノールの直
接臭素化によっても製造することができる。

上記Ａに示した方法のかわりに、〔Ｉ〕式の化合物を既
知の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（２′−又は３′−テ
ノイル）フェノールのリチエーション（lithiation）に
より製造することができ、それには、リチエーションに
続き二酸化炭素で処理して、酸でクエンチ（quench）す
る。

周知のことではあるが、薬学的に受容し得る塩、例えば
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム及び他
の金属の塩並びに薬学的に活性な酸のアミン塩は活性の
点に関して酸と等価であり、ある場合には、吸収、調合
等に有利でさえある。本発明にかかる遊離酸の化合物の
薬学的に受容し得るカルボン酸塩は、好ましくはマイル
ドな条件下で上記酸と塩基を反応させ、次いで蒸発乾固
させて製造される。この塩基は有機物、例えば、ナトリ
ウムメトキシド若しくはアミンでも良く又は無機物、例
えば水酸化ナトリウムでもよい。あるいは、選定された
溶媒中第２のカチオンの塩がより不溶性である場合に
は、カルボン酸塩のカチオン、例えばナトリウムをカル
シウムやマグネシウムのような第２のカチオンで置き換
えることができる。

〔Ｉ〕式の化合物の他の有用な誘導体は、アルキルエス
テル、アルキルアミノアルキルエステル及びその塩を含
んでいる。エステル誘導体では、カルボン酸基の水素
は、アルキル又は置換アルキルにより置き換えられてい
る。

エステル誘導体は、N,N−ジメチルホルムミド中、上記
化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキル又はジアルキ
ルアミノアルキルクロリドでアルキル化することにより
得ることができる。

〔Ｉ〕式の化合物の抗アレルギー性生物活性は、一般に
種々の分析により証明することができるが、それらに
は、リポキシゲナーゼ活性及びロイコトリエン合成の阻
害を測定する試験管内分析、及び気管支収縮の阻害に関
する試験管内分析がある。上記５−（３′,5′−ジ−ｔ
−ブチル−４′−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−
２−カルボン酸を以下に記載するように試験して、抗ア
レルギー活性を示すことを発見した。

より具体的には、〔Ｉ〕式の化合物によるリポキシゲナ
ーゼ活性の阻害を証明するのにふさわしい分析には、例
えばモルモットの肺組織のような哺乳類の肺組織から単
離したリポキシゲナーゼを利用する。このような分析の
例は、ベン、アジズら、（Ben Aziz,et.al.）、アナリ
ティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）34、8
8（1970）に記載されている。リポキシゲナーゼ活性の
阻害は、す速く、感度の良い分光学的手法により測定さ
れる。

〔Ｉ〕式の化合物の活性は、ロイコトリエン阻害につい
てのより具体的な試験で証明することができる。この試
験では、エム、シュタインホッフら（M.Steinhoff et a
l.）バイオキム・アクタ（Biochim・Acta.）68、28（19
80）の細胞から遊離したロイコトリエン生合成系を使用
したが、該系は均質化したラットの好塩基体白血病細胞
よりなる。ロイコトリエン合成を、アラキドン酸塩の添
加により開始した。溶液を遠心分離し、上澄液を、エリ
ングハウスら（Aeringhausら）、FEBSレター（lette
r）、146、111−114に記載のごとく開発されたラジオイ
ムノアッセイにより分析した。薬剤を、エタノール又は
ジメチルスルホキシド中に溶解させ、５分の間、前培養
した。フェニドン（Phenidone）を正の制御のため使用
した。本発明の化合物５−（３′、５′−ジ−ｔ−ブチ
ル−４′−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２−カ
ルボン酸は、15マイクロモルの濃度でIC₅₀を示した。

〔Ｉ〕式の化合物は、シクロオキシゲナーゼのインヒビ
ターとしては、相対的に不活性である。このことは、試
験管内で抗アレルギー活性を得るのに重要である。シク
ロオキシゲナーゼ活性を測定する便利な試験管内分析の
１つでは、スロムボクサンB₂（thromboxane B₂）の生産
量を人間の血液の全体クロット分析（a whole human bl
ood clotting assay）により測定する。スロムボクサン
B₂生産は、パトローノら（patrono,et al.）スロム・レ
ス（Thromb.Res.）17、317（1980）に記載されているよ
うにラジオイムノアッセイにより測定する。

〔Ｉ〕式の化合物の抗アレルギー活性を証明するのに用
いる生体内試験は、当業者に既知の任意の方法で良い。
好ましくは、感作された（sensitized）モルモットの気
管支収縮を抗源投与により測定するのがよい。この試験
は、一般的には、ピエチュタら（Piechuta et al.）イ
ミュノロジー（Immunology）、38、385（1979）に記載
されており、さらに具体的には、ハンマーベックアンド
スウィングル（Hammerbeck and Swingle）、イント．ア
ークス．アラージン．アプル．イムノ．（Ant.Archs・A
llergy Appl.Immuno.）74、84−90（1984）に記載され
ている。該試験は、以下のように修正して行なった。オ
スのハートレー（Hartley）モルモット（250−600g）を
例えばクロルフェニラミンのような抗ヒスタミン薬で前
処理し、次に腹膜組織内へ本発明化合物を抗源投与の15
分前、約１〜40mg/kgのレベルで投与し、又は同じ服用
量を経口で抗源投与の30分前に与えた。次に該モルモッ
トに10mg/mlの濃度で水又は卵白アルブミンの一方を使
用して噴霧投与した。上記動物を、さかさにしたデシケ
ーター（18×14cm）中におき、圧縮空気源からデシケー
ターの室内に空気を一定流量で送り、酸素不足を防止し
た。デシケーター室内を出てゆく空気の流れおよび呼吸
による変動を別の口で呼吸気流計フライシュ（Fleisc
h）No.0000（ベックマンインストルメント（Beckman In
struments）（株）シラーパーク（Schiller Park）III
より入手可能）によりモニターし、該気流計は、ベック
マンＲ型のダイノグラフ（dynograph）（ベックマン
（株）より入手可能）に接続した。第三の口から、デビ
ルビスネブライザー（Devilbiss nebulizer）（デビル
ビス社、ソマーセット（Somerset）、ペンシルベニア
（PA）より入手可能）を使用して、150mmHgで90秒間噴
霧投与した。特徴的呼吸パターンが上記室内で同時にお
こる２つの空気交換プロセスの合計について得られた。
交換プロセスの１つは、動物の中への吸気及び動物の中
からの呼気である。他方の交換プロセスは、呼吸活動に
よる上記室内への及び室内からの空気の流れに原因する
ものである。追跡図の上にスーパーインポーズされたも
のは特徴的なスパイク（ギザギザ）であり、それは誇張
された呼気活動のように見え、スパイクの周波数は、気
管支収縮性反応の厳しさと関連するものである。噴霧投
与開始４分後からの15分間にわたるギザギザ（notchin
g）の周波数を使用して種々の処置を比較した。ｔ値が
Ｐ＜0.05を達成できた場合は、効果が顕著であると考え
られる。化合物５−（３′、５′−ジ−ｔ−ブチル−
４′−ヒドロキシベンゾイル）−チオフェン−２−カル
ボン酸は、腹膜組織内へ投与した場合は、10mg/kgより
少ない量のED₄₀を示し、経口投与した場合は、25mg/kg
より少ないED₄₀を示す。本発明の医薬組成物は、哺乳類
のロイコトリエン生合成を阻害するのに又は、所望の処
置をするのに適した投薬型の十分量の〔Ｉ〕式の化合物
を含むであろう。組成物中の〔Ｉ〕式化合物の有効濃度
は、投与方法、投与型及び薬理学的効果並びに必要とさ
れるレベルにより異なるであろう。

ぜん息のような肺の状態を治療するには、投与（方法）
は吸入、座薬等により、経口、非経口的に行うことがで
きる。錠剤、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、カプ
セルは、遅効性又は持続性の投薬型も含めて適切な経口
投薬型である。吸入による投薬に使用される投薬型は、
噴霧又はスプレーでも良く、計量して投薬できる。

〔Ｉ〕式の化合物を、従来の方法、例えば、経口的に、
非経口的に、局所的に、皮下に吸引等して、アレルギー
又はアレルギー状態を治療することができる。経口及び
非経口投薬型については、肺の治療の所で記載する。局
所的投薬型には、軟こう、スプレー薬解放を制御したは
り薬（controlled release patch）、粉薬、溶液等があ
る。

炎症を治療するには、投薬方法は、経口、非経口で座薬
等によるのがよい。

幹せん、アトピー性皮膚炎等の皮膚病の治療には、経
口、局所、又は非経口投与が有用である。

病気の部分に局所に適用するには、軟膏、はり薬、解放
を制御したはり薬、等の投薬型が便利である。

心血管病の治療には、経口投与、腹膜組織内投与等の適
切な投薬方法を使用することができる。

上記の一般的投薬型に加えて、〔Ｉ〕式の化合物を種々
の用途及び徴候に又は制御した解放手段及び／又は解放
器具によりロイコトリエン合成を阻害する目的で投与す
ることができる。

適切な投薬型を製造するには、例えば希釈剤、担体等の
従来の複合操作及び複合成分を使用することができる。
適切な固体担体の例には、ラクトース、白土（Terra al
ba）、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシュム、ステアリン
酸等があげられる。適切な液体担体の例としては、シロ
ップ、ピーナツ脂、オリーブ脂、水等があげられる。同
様に、担体又はうすめ液は、周知となっている任意の時
間の遅効性物質：例えば、グリセリルモノステアレート
又はグリセリルジステアレートのようなものを単独で又
は例えばワックスと組み合わせて含有してもよい。

本発明を説明するため、以下に実施例を掲げるが、これ
ら実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−チオフェン−２−カルボン酸の合成パートＡ二硫化炭素300ml中の3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンゾイルクロリド26.9g（0.10モル）に、攪拌し
ながらゆっくりと塩化アルミニウム13.5gを加えた。こ
の混合物を少し加温し、２−ブロモチオフェン17.0g
（0.104モル）を１滴ずつ加えた。該反応混合物を室温
で48時間攪拌し、次に10％塩酸中にそそぎ込んだ。得ら
れた固体を集め、石油エーテルで洗浄し、次に活性炭で
脱色し、ヘキサン中再結晶して、薄黄色の結晶４−
（５′−ブロモ−２′−テノイル）−2,6−ｔ−ブチル
フェノール、融点126〜127.5℃、15.6gを得た。分析に
よると、理論値は、C₁₉H₂₃BrO₂Sに対して、％Ｃ＝57.7;
％Ｈ＝5.9で、実測値は、％Ｃ＝57.6;％Ｈ＝5.9であっ
た。

パートＢ窒素ふん囲気下、４−（５′−ブロモ−２′−テノイ
ル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールをピリジン２
中に溶解し、次いでシアン化第１銅64.5g（0.72モル）
を加え、得られた混合物を還流しながら30時間加熱し
た。ピリジンを減圧で除去し、残留物を10％塩酸２と
塩化メチレン１とで振り混ぜた。得られた混合物を、
無機塩を除去するためにロ過し、相を分離した。有機相
を10％塩酸及び水で洗浄し、次に蒸発させて固体を得
た。NMRスペクトルによると、この固体は、出発物質で
ある臭素化合物とシアン化生成物の1:1の混合物であっ
た。この物質をピリジン３中に溶かし、72時間シアン
化第１銅70gとともに還流した。反応は、上記のように
進行し固体を得た。この固体を活性炭で脱色し、エタノ
ール2.5中で再結晶し、薄ベージュの固体を得た。こ
の物質10gを、熱エタノール450ml中に溶解させた。熱エ
タノール溶液をろ過し、冷却後、４−（５′−シアノ−
２′テノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール、融
点145.5−147.5℃の薄黄色の結晶2.2gを得た。

パートＣ４−（５′−シアノ−２′−テノイル）−2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノール2g、エタノール及び水酸化ナトリウ
ム水溶液の混合物を１時間還流温度で加熱した。反応混
合物を冷却し、次に10％塩酸で酸性とし、塩化メチレン
で抽出した。エクストラクトを乾燥し、蒸発させた。残
留物は、ヘキサンで粉末状とし、黄色の固体を得た。上
記生成物（the crude material）を希水酸化ナトリウム
中攪拌し、ろ過した。ろ液を酸性にし、1.9gの黄色固体
を得た。この物質をクロロホルム中に溶解し、次にシリ
カゲルカラムの上につけた。このカラムを、まずベンゼ
ンで溶離し、次にアセトンで溶離した。アセトンを蒸発
させて、ヘキサンと希水酸化ナトリウムの間で脂が分配
された。水性相を酸性とし、冷却してベージュ色の固体
1gを得た。この物質をエタノールから再結晶して、わず
かに灰色がかった白色の５−（３′,5′−ジ−ｔ−−ブ
チル−４′−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２−
カルボン酸、融点228−229.5℃を0.8g得た。分析：C₂₀H
₂₄O₄Sの理論値、％Ｃ＝66.6、％Ｈ＝6.7。実測値：％Ｃ
＝66.9、％Ｈ＝6.9。

実施例２２−（３′,5′−ジ−ｔ−−ブチル−４′−ヒドロキシ
ベンゾイル）チオフェン−３−カルボン酸の合成パートＡチッ素ふん囲気化、塩化アルミニウム13.5g（0.101モ
ル）を、少しずつ3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾイルクロリド26.8g（0.10モル）を二硫化炭素2
50mlに溶解させた溶液中に攪拌しながら加えた。15分間
攪拌後、３−ブロモチオフェン16.35g（0.10モル）の二
硫化炭素溶液を、一滴ずつ約20分間にわたり加えた。８
時間攪拌後、10％塩酸中に入れた。生成した黄色の油
は、小量の四塩化炭素を含むヘキサンにより粉末薬と
し、−20℃で一夜冷却し、オレンジ色の固体を得た。こ
の物質を活性炭で脱色しながら、ヘキサンから４回再結
晶することにより、黄色の４−（３′−ブロモ−２′−
テノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール融点116−
118℃、6.4gを得、該磁気共鳴分析により、構造のアサ
インメントを確認した。分析：C₁₆H₂₃BrO₂Sの理論値：
％Ｃ＝58.2、％Ｈ＝5.8。実測値：％Ｃ＝58.2、％Ｈ＝
6.1。

パートＢ実施例１のパートＢの方法により、パートＡで製造した
４−（３′−ブロモ−２′−テノイル）2,6−ジ−ｔ−
ブチルフェノールをシアン化第一銅と反応させて４−
（３′−シアノ−２′−テノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブ
チルフェノールを得ることができる。

パートＣ実施例１、パートＣの通常の方法により、上記パートＢ
で製造した４−（３′−シアノ−２′−テノイル）−2,
6−ジ−ｔ−ブチルフェノールを加水分解して、２−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）
チオフェン−３−カルボン酸を得ることができる。

実施例３−５〔III〕式の中間体は、2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール
を既知又は容易に調整することができるチオフェンカル
ボニルクロリドとフリーデルクラフト反応させて製造す
ることができた。この中間体を、第１表に示す。

実施例６−８実施例１のパートＢの一般的手法により、第２表に示す
〔III〕式の臭素中間体を、同様に第２表に示す〔II〕
式のニトリル中間体に変換することができる。

実施例９−11 実施例１のパートＣの方法により、第３表に示された
〔II〕式のニトリル中間体を、第３表に示す〔Ｉ〕式の
化合物に加水分解することができた。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭59−70685（ＪＰ，Ａ) 米国特許4172082（ＵＳ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕で表わされる化合物又は該化合物
の低級アルキルエステル、（低級）アルキルアミノ（低
級）アルキルエステル、薬学的に受容し得る（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキルエステル酸付加塩、及び
薬学的に受容し得るカルボン酸塩から選ばれる誘導体。
【請求項２】カルボキシル基がチオフェン環の５位の位
置にある特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
【請求項３】連結カルボニルがチオフェン環の２位の位
置にある特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。